JP2009504572A - キノリン誘導体の合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Arは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはC5−7シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、5〜12個の環原子を含有し、かつ、S、O、Nから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり;
Rは、直鎖または分枝鎖C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルC1−6アルキル基、OおよびNから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5員のヘテロ芳香環、ヒドロキシC1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアルキル、C1−6アシルアミノアルキル、C1−6アルコキシアルキル、C1−6アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニルであるか;または、Ar上に環化する場合、−(CH2)p−基であり、ここに、pは2または3であり;
R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはC1−6直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−(CH2)n−基を形成し、ここに、nは、3、4または5であり;またはR1はRと一緒になって、−(CH2)q−基を形成し、ここに、qは2、3、4または5であり;
R3は、水素、C1−6直鎖または分枝鎖アルキル、C1−6アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−C1−6アルキルアミノ、−O(CH2)r−NT2であってもよく、ここに、rは2、3または4であり、TはC1−6アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
を形成し;
R4は、ヒドロキシルであり;
R5は、分枝鎖または直鎖C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシまたはC1−6アルキルのうちの1つであり、あるいは芳香族性を有し、5〜12個の環原子を含有し、かつ、S、O、Nから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の調製方法を記載する。該化合物は、NK−3アンタゴニストであり、肺障害(喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道過敏性、咳)、皮膚障害および掻痒(例えば、アトピー性皮膚炎および皮膚麻疹および紅潮)、神経性炎症、CNS障害(パーキンソン病、運動障害、不安)、痙攣性障害(例えば、癲癇)、腎障害、尿失禁、眼炎症、炎症性疼痛、摂食障害(食物摂取阻害)、アレルギー性鼻炎、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病)、乾癬、ハンチントン病、および鬱病の治療に有用である。式(I)の範囲にある特に有用なNK−3受容体アンタゴニストは、(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドである。かかる化合物はおよびその製法は、WO 95/32948、WO96/02509およびUS6335448に開示されており、その開示は、出典明示により本明細書一部とされる。
本発明の目的は、式(I)の化合物の新規な調製方法、ならびに式(I)の化合物の調製において有用な新規中間体を提供することにある。したがって、一の態様において、本発明は、式(I)
[式中、
Arは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはC5−7シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、5〜12個の環原子を含有し、かつ、S、O、Nから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり;
Rは、直鎖または分枝鎖C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルC1−6アルキル基、OおよびNから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5員のヘテロ芳香環、ヒドロキシC1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアルキル、C1−6アシルアミノアルキル、C1−6アルコキシアルキル、C1−6アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニルであるか;または、Ar上に環化する場合、−(CH2)p−基であり、ここに、pは2または3であり;
R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはC1−6直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−(CH2)n−基を形成し、ここに、nは、3、4または5であり;またはR1はRと一緒になって、−(CH2)q−基を形成し、ここに、qは2、3、4または5であり;
R3は、水素、C1−6直鎖または分枝鎖アルキル、C1−6アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−C1−6アルキルアミノ、−O(CH2)r−NT2であってもよく、ここに、rは2、3または4であり、TはC1−6アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
を形成し;
R4は、ヒドロキシルであり;
R5は、分枝鎖または直鎖C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシまたはC1−6アルキルのうちの1つであり、あるいは芳香族性を有し、5〜12個の環原子を含有し、かつ、S、O、Nから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の調製方法であって、
a)式(IV)
で示される化合物を任意の塩基および任意の溶媒の存在下、1,1’−カルボニルジイミダゾールと接触させ;次いで、
b)工程a)の生成物を式(III)
で示される化合物と接触させることを特徴とする方法を記載する。
いくつかの態様において、本発明は、4−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−2−フェニル−3−キノリノールおよび3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸を含有する混合物を記載し、ここに、4−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−2−フェニル−3−キノリノールと3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のモル比は1/2より大きい。
[式中、
Arは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはC5−7シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、5〜12個の環原子を含有し、かつ、S、O、Nから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり;
Rは、直鎖または分枝鎖C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルC1−6アルキル基、OおよびNから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5員のヘテロ芳香環、ヒドロキシC1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアルキル、C1−6アシルアミノアルキル、C1−6アルコキシアルキル、C1−6アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニルであるか;または、Ar上に環化する場合、−(CH2)p−基であり、ここに、pは2または3であり;
R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはC1−6直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−(CH2)n−基を形成し、ここに、nは、3、4または5であり;またはR1はRと一緒になって、−(CH2)q−基を形成し、ここに、qは2、3、4または5であり;
R3は、水素、C1−6直鎖または分枝鎖アルキル、C1−6アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−C1−6アルキルアミノ、−O(CH2)r−NT2であってもよく、ここに、rは2、3または4であり、TはC1−6アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
を形成し;
R4は、ヒドロキシルであり;
R5は、分枝鎖または直鎖C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシまたはC1−6アルキルのうちの1つであり、あるいは芳香族性を有し、5〜12個の環原子を含有し、かつ、S、O、Nから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である]
で示される化合物の調製方法であって、式(II)
[式中、R3、R4、およびR5は上記の通りである]
で示される化合物を請求項1の式(III)
[式中、Ar、R、R1、およびR2は、上記の通りである]
で示される化合物と接触させることを特徴とする方法を記載する。
いくつかの具体例において、精製混合物は、さらに、活性炭を含む。
特に、(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドである式(I)の化合物に関して記載されているように、式(I)の化合物の製法は既知であるが、特に、以前の手法では低収率をもたらし、および/または副生成物の分離が困難であったところ、別の手法の発見が大いに望まれている。特に、以前に報告された式(I)の化合物、特に、(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドの製法の少なくとも1つでは、該生成物が少なくとも一部、環状オリゴマー化された中間体を介して得られ、該中間体が次いで完成した生成物まで進行することができたようである(US6335448参照)。しかしながら、少なくとも1つの環状オリゴマー生成物である式(I)の化合物の環状三量体は、さらなる反応に対して耐性があるようであり、かくして、該反応法において低収率をもたらす可能性がある。US6335448において、α−ヒドロキシ酸をカップリングする困難性が注目され、該文献は、その系の困難な反応性を回避する手段として、反応性環状オリゴマー化中間体の形成を教示した。本発明は、式(I)の所望の化合物をカップリング工程を介して調製するための方法を記載するが、従来法(例えば、DCCカップリング)の報告された低収率および副生成物除去の困難性の両方を回避すると同時に、明らかに少なくとも1つの比較的非反応性の種を生成することができる環状オリゴマー化反応を抑制する。最終生成物への経路において生成される反応性中間体としての環状オリゴマー化に依存する以前に開示された方法(US6335448に記載のように)とは対照的に、明らかに、本発明に開示される方法は、かかる生成を大いに、または完全に抑制し、かくして、非反応性環状三量体中間体の生成を最小限にするか、または回避するが、今だ非常に高収率の生成物を改善された分離容易性という追加の利点と共にもたらす。したがって、本発明は、式(I)
[式中、
Arは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはC5−7シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、5〜12個の環原子を含有し、かつ、S、O、Nから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり;
Rは、直鎖または分枝鎖C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルC1−6アルキル基、OおよびNから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5員のヘテロ芳香環、ヒドロキシC1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアルキル、C1−6アシルアミノアルキル、C1−6アルコキシアルキル、C1−6アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニルであるか;または、Ar上に環化する場合、−(CH2)p−基であり、ここに、pは2または3であり;
R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはC1−6直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−(CH2)n−基を形成し、ここに、nは、3、4または5であり;またはR1はRと一緒になって、−(CH2)q−基を形成し、ここに、qは2、3、4または5であり;
R3は、水素、C1−6直鎖または分枝鎖アルキル、C1−6アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−C1−6アルキルアミノ、−O(CH2)r−NT2であってもよく、ここに、rは2、3または4であり、TはC1−6アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
を形成し;
R4は、ヒドロキシルであり;
R5は、分枝鎖または直鎖C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシまたはC1−6アルキルのうちの1つであり、あるいは芳香族性を有し、5〜12個の環原子を含有し、かつ、S、O、Nから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の調製方法であって、
a)式(II)
で示される化合物を
b)式(III)
で示される化合物と接触させることを特徴とする方法を提供する。
a)式(IV)
の化合物を任意の塩基および任意の溶媒の存在下、1,1’−カルボニルジイミダゾールと接触させ、次いで
b)工程a)の生成物を式(III)
の化合物と接触させることを特徴とする方法を記載する。
RがC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキルであり;
R1およびR2が各々、水素またはC1−6アルキルであり;R3が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルであり;R4が水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、フタロイルアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアシルアミノまたはアシルアミノであり;R5がフェニル、チエニル、フリル、ピロイルまたはチアゾリルである式(I)の化合物の製造に適用される。
いくつかの具体例において、溶媒の反応体に対する比率は、溶媒 対 反応体比が最小に維持されるように留意された一般的な選好で最適化される。例えば、使用される溶媒比率が高ければ高いほど、生じる廃液が多くなり、さらに、時々、有効な生成物の収率が低く、または低収量が観察される。したがって、ある特定の具体例において、式(IV)の反応体に対する溶媒の量は、重量/重量基準で、10:1未満に維持される。ある特定の具体例において、該比率は、7:1、または6:1、または5:1、または4:1、または4:1未満に維持される。
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドの調製
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口/吹出口を備え付けた1000mLの3口丸底フラスコに、3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸(60.0g,0.226mol,1.00当量)、MeCN(240mL,4容量)およびトリエチルアミン(41.0mL,0.294mol,1.30当量)を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、1,1’−カルボニルジイミダゾール(40.3g,0.249mol,1.10当量)を一度に加えた。該混合物を25℃に加熱し、同温で5時間維持した。次いで、S−1−フェニルプロピルアミン(33.6g,0.249mol,1.10当量)を25℃で一度に加えた。該混合物を75℃に加熱し、75℃で5時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸(180mL,3.0容量)を一度に加え、溶液温度を〜38℃に上昇させた。該混合物を38℃から0℃に約4.5時間かけてゆっくりと冷却し、懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで2回(2x120mL,2x2容量)、脱イオン水で1回(120mL,2容量)洗浄し、真空下、70℃で一晩乾燥させて、73.4gの(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た(収率84.8%)。
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口/吹出口を備え付けた1000mLの3口丸底フラスコに、3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸(60.0g,0.226mol,1.00当量)、ACN(240mL,4容量)およびトリエチルアミン(41.0mL,0.294mol,1.30当量)を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、1,1’−カルボニルジイミダゾール(40.3g,0.249mol,1.10当量)を一度に加えた。該混合物を50℃に加熱し、同温で5時間維持した。次いで、S−1−フェニルプロピルアミン(33.6g,0.249mol,1.10当量)を50℃で一度に加えた。該混合物を50℃で5時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸(180mL,3.0容量)を一度に加えて、溶液温度を〜39℃に上昇させた。該混合物を39℃から0℃へ約2時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで2回(2x120mL,2x2容量)、脱イオン水で1回(120mL,2容量)洗浄し、真空下70℃で一晩乾燥させて、71.2gの(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た(収率82.3%)。
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口/吹出口を備え付けた1000mLの3口丸底フラスコに、3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸(60.0g,0.226mol,1.00当量)、ACN(240mL,4容量)およびトリエチルアミン(41.0mL,0.294mol,1.30当量)を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、1,1’−カルボニルジイミダゾール(40.3g,0.249mol,1.10当量)を一度に加えた。該混合物を37℃に加熱し、同温で5時間維持した。次いで、S−1−フェニルプロピルアミン(33.6g,0.249mol,1.10当量)を37℃で一度に加えた。該混合物を63℃に加熱し、63℃で5時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸(180mL,3.0容量)を一度に加えて、溶液温度を〜39℃に上昇させた。該混合物を39℃から0℃へ約5時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで2回(2x120mL,2x2容量)、脱イオン水で1回(120mL,2容量)洗浄し、真空下70℃で一晩乾燥させて、70.3gの(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た(収率81.2%)。
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口/吹出口を備え付けた1000mLの3口丸底フラスコに、3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸(60.0g,0.226mol,1.00当量)、ACN(240mL,4容量)およびトリエチルアミン(41.0mL,0.294mol,1.30当量)を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、1,1’−カルボニルジイミダゾール(40.3g,0.249mol,1.10当量)を一度に加えた。該混合物を25℃に加熱し、同温で5時間維持した。次いで、S−1−フェニルプロピルアミン(33.6g,0.249mol,1.10当量)を25℃で一度に加えた。該混合物を50℃に加熱し、50℃で5時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸(180mL,3.0容量)を一度に加えて、溶液温度を〜39℃に上昇させた。該混合物を39℃から0℃へ約5.5時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで2回(2x120mL,2x2容量)、脱イオン水で1回(120mL,2容量)洗浄し、真空下70℃で一晩乾燥させて、76.4gの(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た(収率88.3%)。
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口/吹出口を備え付けた1000mLの3口丸底フラスコに、3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸(60.0g,0.226mol,1.00当量)、ACN(240mL,4容量)およびトリエチルアミン(41.0mL,0.294mol,1.30当量)を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、1,1’−カルボニルジイミダゾール(40.3g,0.249mol,1.10当量)を一度に加えた。該混合物を50℃に加熱し、同温で5時間維持した。次いで、S−1−フェニルプロピルアミン(33.6g,0.249mol,1.10当量)を50℃で一度に加えた。該混合物を75℃に加熱し、75℃で5時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。室温で、氷酢酸(180mL,3.0容量)を一度に加えて、溶液温度を〜38℃に上昇させた。該混合物を38℃から0℃へ約5時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで2回(2x120mL,2x2容量)、脱イオン水で1回(120mL,2容量)洗浄し、真空下70℃で一晩乾燥させて、69.1gの(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た(収率79.9%)。
窒素雰囲気下における反応容器に、3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸(60.0kg,1当量)およびアセトニトリル(2400L,4容量)を入れた。トリエチルアミン(29.8kg,1.3当量)を周囲温度で加えた。反応混合物を20〜35℃で〜20分間、濁った茶色溶液が得られるまで攪拌した。1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(40.3kg,1.1当量)を一度に加えた。反応混合物を40〜50℃に加熱し、40〜50℃で2〜4時間維持した。反応を工程間モニタリング(In-Process-Monitoring)(IPM)試料のHPLC分析によってモニターした。IPM試料は、HPLC等級のメタノールで直ちにクエンチした。IPM結果が3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸メチルと3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸の比率98:1以上を示す場合、最初の反応は完了した。S−1−フェニルプロピルアミン(33.6kg,1.1当量)を40〜50℃で一度に加えた。反応物を窒素下で70〜75℃に加熱し、70〜75℃で2〜3時間維持した。IPM結果が(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドの3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸メチルに対する比率が99.5:1を越えるとき、反応は完了したと考えられた。反応混合物を20〜25℃に冷却し、インラインフィルターで濾過した。氷酢酸(1800L,3容量)を上記反応混合物に加え、同時に、工程温度を40〜55℃に維持した。反応混合物を35〜45℃で〜1時間攪拌し、次いで、約0℃に1分あたり〜1℃の速度でゆっくりと冷却した。得られたスラリーを約0℃で2時間攪拌した。粗生成物を遠心における濾過によって単離した。湿ったケークを冷アセトニトリル(約0℃,120L,2容量)で2回洗浄し、脱イオン水(120L,2容量)で洗浄した。粗生成物を真空オーブン中、60〜70℃で乾燥させた。収量:69.2kg,80.1%;および73.9kg,85.5%。
空気駆動式機械的スターラー、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素取入口/吹出口を備え付けた1000mLの3口丸底フラスコに、3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸(32.0g,0.121mol,1.00当量)、ACN(128mL,4容量)およびトリエチルアミン(21.8mL,0.156mol,1.30当量)を攪拌しながら室温で加えた。該混合物を室温で、溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、1,1’−カルボニルジイミダゾール(21.5g,0.133mol,1.10当量)を一度に加えた。該混合物を50℃に加熱し、同温で2時間維持した。次いで、S−1−フェニルプロピルアミン(17.9g,0.133mol,1.10当量)を50℃で一度に加えた。該混合物を75℃に加熱し、75℃で4時間維持し、室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をブフナー漏斗中における1ミクロン紙で濾過した。濾液を30℃に加熱した。氷酢酸(1ミクロン紙で濾過前、96mL,3.0容量)を一度に加えて、溶液温度を〜47℃に上昇させた。該混合物を47℃から0℃へ約3時間かけてゆっくり冷却し、該懸濁液を真空下、濾紙で濾過した。ケークを冷アセトニトリルで2回(2x64mL,2x2容量)、脱イオン水で1回(64mL,2容量)洗浄し、真空下60℃で一晩乾燥させて、37gの(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドを薄黄色〜オフホワイト色固体として得た(収率82.3%)。m.p.122〜125℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):9.81(s,1H),9.15(d,1H),7.96−8.02(m,3H),7.44−7.63(m,8H),7.36−7.42(m,2H),7.26−7.32(m,1H),5.01−5.08(q,1H),1.72−1.84(m,3H),0.93−0.98(t,3H)
(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドの再結晶化
反応容器に、粗(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド(120kg,1当量)、活性炭(6kg,5%w/w,60−100メッシュ)および酢酸n−プロピル(960L,8容量)を入れた。内容物を穏やかに熱還流し(95〜100℃)、約30分間維持した。次いで、該懸濁液を約70〜80℃に冷却し、セライトパッドおよびインラインフィルターで濾過した。反応器、フィルターおよびラインを熱酢酸n−プロピル(120L,1容量,70−80℃)で洗浄した。濾液を大気圧蒸留(102〜107℃)によって約4容量まで濃縮した。該溶液を74〜78℃に冷却し(1.0〜1.5℃/分)、(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドの種結晶(840g,0.7%w/w)を加え、75℃で60分間維持した。内容物を75〜150分かけて−2〜2℃に冷却し(0.5〜1.0℃/分)、少なくとも30分間維持した。得られたスラリーを約0.5〜1.0バールG圧下、フィルタードライヤー中で濾過した。反応器によってケークをヘプタン(240L,2容量)で2回洗浄した。固体生成物をフィルタードライヤー中、0.5〜1.0バールG圧下、周囲温度で乾燥させた。白色結晶性固体の収量105.8kg、88.0%。
空気駆動式機械的スターラーおよび温度計を備え付けた250mLの3口フラスコに、30gの(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドを加えた。酢酸n−プロピル(1ミクロン紙で濾過前、120mL,4容量)を加え、得られたスラリーを100℃に加熱した。透明溶液を得た後、該溶液を100℃から0℃に2〜3時間かけて冷却した。結晶を真空下で濾過し、ヘプタン(60mL,2容量)で洗浄し、次いで、真空下、60℃で一晩乾燥させて、25gの(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドを得た(収率83%)。
上記の記載は、好ましい具体例を包含する本発明を十分に開示する。本明細書中に特に開示された具体例の修飾および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載があれば、本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、いずれの実施例も単なる例示として解釈されるべきであり、如何なる方法においても本発明の範囲を制限するものではない。排他的所有権または特権が請求される本発明の具体例は、添付の請求の範囲に定義されるとおりである。
Claims (25)
- 式(I):
[式中、
Arは、置換されていてもよいフェニル基、またはナフチルもしくはC5−7シクロアルカジエニル基、または芳香族性を有し、5〜12個の環原子を含有し、かつ、S、O、Nから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり;
Rは、直鎖または分枝鎖C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル基またはフェニルC1−6アルキル基、OおよびNから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5員のヘテロ芳香環、ヒドロキシC1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアルキル、C1−6アシルアミノアルキル、C1−6アルコキシアルキル、C1−6アルキルカルボニル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル、アミノカルボニル、C1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニルであるか;または、Ar上に環化する場合、−(CH2)p−基であり、ここに、pは2または3であり;
R1およびR2は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素またはC1−6直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または一緒になって、−(CH2)n−基を形成し、ここに、nは、3、4または5であり;またはR1はRと一緒になって、−(CH2)q−基を形成し、ここに、qは2、3、4または5であり;
R3は、水素、C1−6直鎖または分枝鎖アルキル、C1−6アルケニル、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−C1−6アルキルアミノ、−O(CH2)r−NT2であってもよく、ここに、rは2、3または4であり、TはC1−6アルキルであるか、またはヘテロサイクリック基
を形成し;
R4は、ヒドロキシルであり;
R5は、分枝鎖または直鎖C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールであり、ここに、任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシまたはC1−6アルキルのうちの1つであり、あるいは芳香族性を有し、5〜12個の環原子を含有し、かつ、S、O、Nから選択される4個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩形態の調製方法であって、
a)式(IV)
で示される化合物を任意の塩基および任意の溶媒の存在下、1,1’−カルボニルジイミダゾールと接触させ;次いで、
b)工程a)の生成物を式(III)
で示される化合物と接触させることを特徴とする方法。 - 式(I)の化合物が(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式(IV)の化合物が3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸またはその塩もしくは溶媒和物であり、式(III)の化合物がS−1−フェニルプロピルアミンまたはその塩もしくは溶媒和物である請求項1記載の方法。
- 溶媒が使用され、該溶媒がエーテル、芳香族炭化水素、アルキルニトリルまたはエステルを含む請求項2記載の方法。
- 溶媒がテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンまたはn−プロピルアセテートを含む請求項3記載の方法。
- 溶媒がアセトニトリルを含む請求項4記載の方法。
- 工程a)が塩基の存在下に行われる請求項3記載の方法。
- 塩基がアミンである請求項6記載の方法。
- アミンが2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、2,3−ルチジン、ピラジン、ピリジン、N−メチルピロール、DBN(1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン)、DBU(ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)、イミダゾール、DMAP(4−ジメチルアミノピリジン)、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、2,6−ジメチルピペリジン、トリブチルアミン、およびジシクロヘキシルアミン、およびその組み合わせからなる群から選択される請求項7記載の方法。
- アミンがイミダゾール、N−メチルモルホリン、およびトリエチルアミン、およびその組み合わせからなる群から選択される請求項8記載の方法。
- アミンがトリエチルアミンである請求項9記載の方法。
- トリエチルアミンが1当量より多く使用される請求項10記載の方法。
- 酸を反応混合物に加える請求項9記載の方法。
- 酸が氷酢酸である請求項12記載の方法。
- 工程a)において、3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、1,1’−カルボニルジイミダゾール、トリエチルアミン、およびアセトニトリルを含む反応混合物を40〜50℃に加熱し、ここに、該トリエチルアミンが1当量より多く存在する、請求項5記載の方法。
- 工程b)において、S−1−フェニルプロピルアミンを工程a)由来の反応混合物に加え、約70〜75℃に加熱する請求項14記載の方法。
- 反応混合物を氷酢酸で処理する請求項15記載の方法。
- 式(II)の化合物が4−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−2−フェニル−3−キノリノールである請求項17記載の化合物。
- 請求項18記載の化合物および3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸を含有する混合物であって、請求項18記載の化合物と3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸のモル比が1/2より大きい混合物。
- 式(IV)の化合物が3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸である請求項20記載の方法。
- エステルを含む溶媒系中において(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドの混合物を加熱し、次いで、冷却し、生成物を単離することを特徴とする、(−)−(S)−N−(α−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミドの精製方法。
- エステルが酢酸n−プロピルである請求項23記載の方法。
- 混合物がさらに活性炭を含有する請求項24記載の方法。
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