JP6297590B2 - 1−([1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−1h−ピラゾール−3−イルアミンを調製するための方法 - Google Patents
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Description
R1およびR2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜6アルケニル、またはフェニルから独立に選択され;ここで、C1〜6アルキル、シクロアルキル、C3〜6アルケニルまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、またはフェニルによって任意に置換されていてもよく;あるいは
R1およびR2は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜7シクロアルキルを形成している)
の化合物を調製するための方法に関し、これは、米国特許US7741327 B2に記載された薬剤活性化合物の合成および製造に有用である。
ここで使用する用語「C1〜6アルキル」は単独で、または組み合わせて、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を含有する飽和、直鎖−または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、2−エチルブチルなどを表す。特定の「C1〜6アルキル」基は、メチルおよびエチルである。より特定の「C1〜6アルキル」基は、メチルである。
R1およびR2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜6アルケニル、またはフェニルから独立に選択され;ここで、C1〜6アルキル、シクロアルキル、C3〜6アルケニルまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、またはフェニルによって任意に置換されていてもよく;あるいは
R1およびR2は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜7シクロアルキルを形成している)
の化合物を調製するための方法であって、
以下の工程
a)3−アミノピラゾールを保護して、式(II)
を含む、方法を対象とする。
工程b)は、式(II)の化合物をアルキル化して式(III)の化合物を形成することを含み、この反応は、塩基とリチウム塩添加剤を加えた有機溶媒中でアルキル化剤を用いて70〜150℃の温度で行う。
R1およびR2は、上記のように定義され、
R4は、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−O−SO2−R5であり、ここでR5は、C1〜6アルキル、フェニル、またはC1〜6アルキル、ハロゲンもしくはニトロから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているフェニルである)
である。
である。
である。
工程c)は、式(III)の1−アルキル化3−アミノピラゾールアミドを加水分解して、式(I)の化合物を形成することを含む。工程c)は、40〜100℃の温度で塩基を含む溶媒中で行う。
e)式(V)の化合物を脱保護して、(S)−2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド
をさらに含む、前記で定義した方法を包含する。
工程d)は、式(Ia)の化合物と式(IV)の化合物をアミドカップリングして、式(V)の化合物を形成することを含む。工程d)は、アミドカップリング試薬と触媒を含む溶媒中で−10〜25℃の温度で行う。
工程e)は、式(V)の化合物からケタール保護基を除去して、(S)−2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミドを形成することを含む。工程e)は、酸を含む溶媒中で0〜40℃の温度で行われる。
例2
N−[1−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アセトアミドの調製:
例3
1−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンの調製:
例4
N−(1H−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミドの調製:
例5
N−[1−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミドの調製:
例6
1−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンの調製:
例8
N−[1−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミドの調製:
1−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンの調製:
(S)−2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸[1−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミドの調製
例10
(S)−2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−アミドの調製
以下に、出願当初の請求項の記載を実施の態様として付記する。
[1] 式
R 1 およびR 2 は、水素、C 1〜6 アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 3〜6 アルケニル、またはフェニルから独立に選択され;ここで、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、C 3〜6 アルケニルまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1〜6 アルコキシカルボニル、またはフェニルによって任意に置換されていてもよく;あるいは
R 1 およびR 2 は、それらが結合している炭素と一緒になって、C 3〜7 シクロアルキルを形成している)の化合物を調製するための方法であって、以下の工程a)3−アミノピラゾールを保護して、式(II)
[2] 式(Ia)
[3] 前記式(I)または(Ia)の化合物が、1−((R)2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン
[4] 工程a)を、カルボキシル化剤を用いて20〜100℃の反応温度で行う、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の方法。
[5] 前記反応を、テトラヒドロフラン、酢酸、水、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルから選択される溶媒中で行う、[4]に記載の方法。
[6] 前記カルボキシル化剤が、無水酢酸、塩化アセチル、無水安息香酸、塩化ベンゾイルまたは塩化ピバロイルである、[4]または[5]に記載の方法。
[7] 前記反応温度が、40〜80℃であることを特徴とする、[4]〜[6]のいずれか一項に記載の方法。
[8] 工程b)を、塩基とリチウム塩添加剤を加えた有機溶媒中でアルキル化剤を用いて70〜150℃の温度で行う、[1]〜[7]のいずれか一項に記載の方法。
[9] 工程b)で使用する前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノンまたはジメチルスルホキシドである、[8]に記載の方法。
[10] 工程b)の前記塩基が、アルコキシドの、ナトリウム、リチウム、またはカリウム塩である、[8]または[9]に記載の方法。
[11] 工程b)で使用する前記リチウム塩が、塩化リチウム、臭化リチウムまたはヨウ化リチウムである、[8]〜[10]のいずれか一項に記載の方法。
[12] 工程b)の前記アルキル化剤が、
R 1 およびR 2 は、[1]または[3]のように定義され、
R 4 は、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−O−SO 2 −R 5 であり、ここでR 5 は、C 1〜6 アルキル、フェニル、またはC 1〜6 アルキル、ハロゲンもしくはニトロから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているフェニルである)である、[8]〜[11]のいずれか一項に記載の方法。
[13] 工程b)の前記アルキル化剤が、
[14] 工程b)の前記反応温度が90〜110℃である、[8]〜[13]のいずれか一項に記載の方法。
[15] 工程c)を、40〜100℃の温度で塩基を含む溶媒中で行う、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の方法。
[16] 工程c)で使用する前記溶媒が、メタノール、エタノールもしくは水、またはそれらの混合物である、[15]に記載の方法。
[17] 工程c)で使用する前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムである、[15]または[16]に記載の方法。
[18] 工程c)の前記反応を、60〜80℃で行う、[15]〜[17]のいずれか一項に記載の方法。
[19] 以下の工程
d)式(Ia)の化合物を式(IV)の化合物と反応させて、式(V)の化合物を得る工程
e)式(V)の化合物を脱保護して、(S)−2−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル]−4−メチル−ペンタン酸[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミドを得る工程をさらに含む、[1]〜[18]のいずれか一項に記載の方法。
[20] 式(III)
[21] 先に記載されているような発明。
Claims (19)
- 式
R1およびR2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜6アルケニル、またはフェニルから独立に選択され;ここで、C1〜6アルキル、シクロアルキル、C3〜6アルケニルまたはフェニルは、任意にハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、またはフェニルによって置換されており;あるいは
R1およびR2は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜7シクロアルキルを形成している)
の化合物を調製するための方法であって、
a)3−アミノピラゾールを保護して、式(II)
b)前記式(II)の保護した3−アミノピラゾールを1位の位置で置換して、式(III)
c)前記式(III)の保護した3−アミノピラゾールを塩基性条件下で加水分解して、式(I)
を含む、方法。 - a)を、カルボキシル化剤を用いて20〜100℃の反応温度で行う、請求項1に記載の方法。
- 前記反応を、テトラヒドロフラン、酢酸、水、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルである溶媒中で行う、請求項4に記載の方法。
- 前記カルボキシル化剤が、無水酢酸、塩化アセチル、無水安息香酸、塩化ベンゾイルまたは塩化ピバロイルである、請求項4に記載の方法。
- 前記反応温度が、40〜80℃である、請求項4に記載の方法。
- b)を、塩基とリチウム塩添加剤を加えた有機溶媒中でアルキル化剤を用いて70〜150℃の温度で行う、請求項1に記載の方法。
- b)で使用する前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノンまたはジメチルスルホキシドである、請求項8に記載の方法。
- b)の前記塩基が、アルコキシドの、ナトリウム、リチウム、またはカリウム塩である、請求項8に記載の方法。
- b)で使用する前記リチウム塩が、塩化リチウム、臭化リチウムまたはヨウ化リチウムである、請求項8に記載の方法。
- b)の前記反応温度が90〜110℃である、請求項8に記載の方法。
- c)を、40〜100℃の温度で塩基を含む溶媒中で行う、請求項1に記載の方法。
- c)で使用する前記溶媒が、メタノール、エタノールもしくは水、またはそれらの混合物である、請求項15に記載の方法。
- c)で使用する前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムである、請求項1に記載の方法。
- c)の前記反応を、60〜80℃で行う、請求項15に記載の方法。
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