JP6297590B2

JP6297590B2 - １−（［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを調製するための方法

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Publication number: JP6297590B2
Application number: JP2015550041A
Authority: JP
Inventors: チェン、ジュンリ; レン、イ; シェ、ジン; ワン、リン
Original assignee: Hua Medicine
Current assignee: Hua Medicine
Priority date: 2012-12-25
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2018-03-20
Anticipated expiration: 2033-12-20
Also published as: KR20150100809A; PL2938609T3; CN105051031B; WO2014102164A1; AU2013369473A1; PT2938609T; SG11201504951TA; CN105051031A; BR112015015229B1; IL239558A0; ZA201504601B; EP2938609B1; BR112015015229A8; ES2629313T3; CA2896155C; IL239558A; HUE032621T2; KR102122569B1; CY1119040T1; DK2938609T3

Description

発明の分野

本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ｒ¹およびＲ²は、水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、Ｃ_3〜6アルケニル、またはフェニルから独立に選択され；ここで、Ｃ_1〜6アルキル、シクロアルキル、Ｃ_3〜6アルケニルまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_1〜6アルコキシカルボニル、またはフェニルによって任意に置換されていてもよく；あるいは
Ｒ¹およびＲ²は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_3〜7シクロアルキルを形成している）
の化合物を調製するための方法に関し、これは、米国特許ＵＳ７７４１３２７Ｂ２に記載された薬剤活性化合物の合成および製造に有用である。

発明の背景

特許ＵＳ７７４１３２７Ｂ２は、式（Ｉ）のアミノピラゾール誘導体への種々の合成手法を開示した。

しかしながら、重要な中間体１−ニトロピラゾールが高エネルギー化合物であり、反応条件下で潜在的に爆発を起こしやすいことが判明した。その上、上述の合成手法の全収量は、収量の低い反応工程、いくつかの副生成物の形成、非選択的反応および不完全な変換に基づいて、少量から中程度であった。

したがって本発明の１つの目的は、技術的規模で適用でき、かつより高い収量および所望の純度で、安全でない中間体の使用を必要とせずに生成物を得ることを可能にする、代替の合成手法を見つけることである。

この目的は、後述のように本発明の方法を用いて達成することができる。

発明の詳細な説明

定義
ここで使用する用語「Ｃ_1〜6アルキル」は単独で、または組み合わせて、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する飽和、直鎖−または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどを表す。特定の「Ｃ_1〜6アルキル」基は、メチルおよびエチルである。より特定の「Ｃ_1〜6アルキル」基は、メチルである。

用語「アルコキシド」は単独で、または組み合わせて、アルキル−Ｏ^-基を表し、ここで、「アルキル」は、飽和、直鎖状−または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなど；例えばメトキシド、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、ｎ−ブトキシド、イソブトキシド、２−ブトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシド、ヘキシルオキシドなどを表す。特定の「アルコキシド」基は、ｔ−ブトキシド、メトキシドおよびエトキシドであり、より特定するとｔ−ブトキシドである。

用語「Ｃ_1〜6アルコキシ」は単独で、または組み合わせて、Ｃ_1〜6アルキル−Ｏ−基を表し、ここで、「Ｃ_1〜6アルキル」は、前記で定義した通り；例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシなどである。特定の「Ｃ_1〜6アルコキシ」基は、メトキシおよびエトキシであり、より特定するとメトキシである。

用語「フェニルＣ_1〜6アルキル」は、前記で定義したＣ_1〜6アルキル基を表し、ここで、Ｃ_1〜6アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、フェニル基によって置きかえられる。特定のＣ_1〜6アルキル基の例は、ベンジル、４−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルである。より特定のフェニルＣ_1〜6アルキル基は、ベンジルである。

用語「Ｃ_3〜7シクロアルキル」は、単独で、または組み合わせて、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。特定の「Ｃ_3〜7シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

用語「カルボキシ」は、単独で、または組み合わせて、−ＣＯＯＨ基を意味する。

用語「シアノ」は、単独で、または組み合わせて、−ＣＮ基を意味する。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。ハロゲンは特に、フッ素、塩素または臭素である。

用語「ヒドロキシ」は、単独で、または組み合わせて、−ＯＨ基を意味する。

用語「カルボニル」は、単独で、または組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。

１個または数個のキラル中心を含有する一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、または単一の光学活性異性体のいずれかとして存在し得る。ラセミ化合物は、既知の方法によって鏡像異性体に分離することができる。特に、結晶化によって分離できるジアステレオマー塩は、光学活性酸、例えば、Ｄ−もしくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファ−スルホン酸などとの反応によってラセミ混合物から形成される。

詳細には、本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ｒ¹およびＲ²は、水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、Ｃ_3〜6アルケニル、またはフェニルから独立に選択され；ここで、Ｃ_1〜6アルキル、シクロアルキル、Ｃ_3〜6アルケニルまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_1〜6アルコキシカルボニル、またはフェニルによって任意に置換されていてもよく；あるいは
Ｒ¹およびＲ²は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_3〜7シクロアルキルを形成している）
の化合物を調製するための方法であって、
以下の工程
ａ）３−アミノピラゾールを保護して、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ³は、Ｃ_1〜6アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである；）
の化合物を形成する工程と、
ｂ）式（ＩＩ）の保護した３−アミノピラゾールを１−置換して、式（ＩＩＩ）

の化合物を形成する工程と、
ｃ）式（ＩＩＩ）の保護した３−アミノピラゾールを塩基性条件下で加水分解して、式（Ｉ）

の化合物を形成する工程と
を含む、方法を対象とする。

本発明は特に、式（Ｉａ）

の化合物を調製するための方法に関する。

本発明はさらに、１−（（Ｒ）２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

を調製するための方法に関する。

工程ａ）
工程ａ）は、３−アミノピラゾールを保護して、式（ＩＩ）

の化合物を形成することに関し、特にこの反応は、カルボキシル化剤を用いて２０〜１００℃の反応温度で行う。

適当な溶媒系と３−アミノピラゾールを反応容器に投入する。添加の順番は、利便性によって、または当業者によく知られている他の方法の問題点によって強いられる。

反応は、多くの非アルコール性溶媒中で実施できるが、特に、反応は、テトラヒドロフラン、酢酸、水、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルから選択される溶媒中で行う。より特定の溶媒は、酢酸エチルである。

３−アミノピラゾールと適切な溶媒を投入した後に、カルボキシル化剤を加える。特定の態様では、工程ａ）のカルボキシル化剤は、無水酢酸、塩化アセチル、無水安息香酸、塩化ベンゾイルまたは塩化ピバロイルである。より特定のカルボキシル化剤は、無水酢酸である。

カルボキシル化剤の量は通常、３−アミノピラゾールのモル当量に基づいており、特に１．０〜２．０モル当量である。

特に、反応温度は、４０〜８０℃である。より特定の反応温度は、６０℃である。

適切な時間の後、通常は１〜６時間後に、反応を特にＨＰＬＣによってモニターする。式（ＩＩ）のアミドは、当業者に既知の方法によって、例えばろ過などによって、単離することができる。生成物は、真空下、特に３０〜６０℃の範囲の温度で、恒量まで乾燥させる。

特に、３−アミノピラゾールの保護は、非酸性条件下、より特定すると塩基性条件下で脱保護できる保護基を用いて行う。このような保護基は、当業者に既知である。

工程ｂ）
工程ｂ）は、式（ＩＩ）の化合物をアルキル化して式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含み、この反応は、塩基とリチウム塩添加剤を加えた有機溶媒中でアルキル化剤を用いて７０〜１５０℃の温度で行う。

式（ＩＩ）の化合物と適当な溶媒系を容器に投入する。添加の順番は、利便性によって、または化学分野の当業者によく知られている他の方法の問題点によって強いられる。

その上、反応は多くの有機溶媒中で実施することができる。特定の態様では、工程ｂ）で使用する溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルスルホキシドである。また、より特定の溶媒はジメチルホルムアミドである。

式（ＩＩ）化合物と適切な溶媒の投入に続いて、塩基を添加する。工程ｂ）の特定の塩基は、アルコキシドの、ナトリウム、リチウム、またはカリウム塩である。より特定の塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。塩基の量は、通常式（ＩＩ）のモル当量に基づいており、特に１．０〜３．０モル当量である。

塩基の投入に続いて、リチウム塩を添加した。工程ｂ）で使用する特定のリチウム塩は、塩化リチウム、臭化リチウムまたはヨウ化リチウムである。特定のリチウム塩は、塩化リチウムである。リチウム塩の量は、通常、式（ＩＩ）のモル当量に基づいており、特に０．５〜３．０モル当量、より特定すると１．０〜１．５当量である。

上記の混合物に、オキサナン（oxanane）誘導体であるアルキル化剤を加えた。特定の態様では、アルキル化剤は、

（式中、
Ｒ¹およびＲ²は、上記のように定義され、
Ｒ⁴は、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵は、Ｃ_1〜6アルキル、フェニル、またはＣ_1〜6アルキル、ハロゲンもしくはニトロから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているフェニルである）
である。

より特定のアルキル化剤は、

（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、上記のように定義される）
である。

さらに特定のアルキル化剤は、

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、上記のように定義される）
である。

式（ＩＩＩ）の化合物の形成は、特に７０〜１５０℃で行われる。そして工程ｂ）におけるより特定の反応温度は、９０〜１１０℃である。

反応は、ＨＰＬＣによってモニターすることができる。出発溶媒および温度に応じて、反応は、一般に３〜２４時間で完了し、余分の塩基とオキサナン誘導体の添加が必要であってもよい。蒸留による有機反応溶媒の除去後、反応を水の添加によって停止させることができる。式（ＩＩＩ）の生成物は、有機溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２−メチル−テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンを使用して抽出することができる。特定の抽出溶媒は、ジクロロメタンである。生成物は、結晶化およびろ過による単離が可能であり、あるいは抽出溶媒の除去後に、式（ＩＩＩ）の粗製生成物は工程ｃ）で直接使用することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ¹はメチルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³はメチルである）。

工程ｃ）
工程ｃ）は、式（ＩＩＩ）の１−アルキル化３−アミノピラゾールアミドを加水分解して、式（Ｉ）の化合物を形成することを含む。工程ｃ）は、４０〜１００℃の温度で塩基を含む溶媒中で行う。

式（ＩＩＩ）の化合物と適当な溶媒系を、容器に投入する。添加の順番は、利便性によって、または当業者によく知られている他の方法の問題点によって強いられる。

反応は、多くの有機溶媒中で実施できるが、工程ｃ）で使用する特定の溶媒は、メタノール、エタノールもしくは水またはそれらの混合物である。より特定の溶媒は、水である。

式（ＩＩ）化合物と適切な溶媒を投入した後に、塩基を添加する。特定の態様では、工程ｃ）で使用する塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムである。より特定の態様では、塩基は水酸化ナトリウムである。

塩基の量は通常、式（ＩＩＩ）のモル当量に基づいており、特に３〜６モル当量である。式（Ｉ）の化合物の形成は、特に４０〜１００℃で行う。より特定の態様では、工程ｃ）の反応温度は、６０〜８０℃である。

反応は、ＨＰＬＣによってモニターすることができる。出発溶媒および温度に応じて、反応は、一般に８〜４８時間で完了する。

本発明はまた、工程ａ）、ｂ）およびｃ）を含み、かつ以下の工程
ｄ）式（Ｉａ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させて、式（Ｖ）の化合物を得る工程

および、
ｅ）式（Ｖ）の化合物を脱保護して、（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド

を得る工程
をさらに含む、前記で定義した方法を包含する。

工程ｄ）
工程ｄ）は、式（Ｉａ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物をアミドカップリングして、式（Ｖ）の化合物を形成することを含む。工程ｄ）は、アミドカップリング試薬と触媒を含む溶媒中で−１０〜２５℃の温度で行う。

式（ＩＶ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、および適当な溶媒系を容器に投入した。添加の順番は、利便性によって、または当業者によく知られている他の方法の問題点によって強いられる。

反応は、多くの有機溶媒中で実施することができるが；工程ｄ）で使用する特定の溶媒は、塩化メチレンである。

上記混合物に、アミドカップリング試薬と触媒を加えた。特定の態様では、工程ｄ）で使用するアミドカップリング試薬は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、工程ｄ）で使用する触媒は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

式（Ｉａ）の化合物の量は、通常式（ＩＶ）のモル当量に基づいており、特に１．０〜２．０モル当量である。アミドカップリング試薬の量は、通常式（ＩＶ）のモル当量に基づいており、特に１．０〜３．０モル当量である。触媒の量は、通常式（ＩＶ）のモル当量に基づいており、特に０．０５〜１．１モル当量である。

式（Ｖ）の化合物の形成は、特に−１０〜２５℃で行われる。より特定の態様では、工程ｃ）の反応温度は、０〜１５℃である。

反応は、ＨＰＬＣによってモニターすることができる。反応温度に応じて、反応は、一般に１〜２４時間で完了する。反応は、水の添加によって停止させることができる。水相を除去した後、有機反応溶媒を蒸留によって除去した。式（Ｖ）のアミドは、当業者に既知の方法によって、例えばろ過などによって、単離することができる。生成物は、真空下、特に３０〜６０℃の範囲の温度で、恒量まで乾燥させる。

工程ｅ）
工程ｅ）は、式（Ｖ）の化合物からケタール保護基を除去して、（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを形成することを含む。工程ｅ）は、酸を含む溶媒中で０〜４０℃の温度で行われる。

式（Ｖ）の化合物と適当な溶媒系を容器に投入する。添加の順番は、利便性によって、または当業者によく知られている他の方法の問題点によって強いられる。

反応は、多くの有機溶媒中で実施することができるが；工程ｄ）で使用する特定の溶媒は、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、および２−メチルテトラヒドロフランである。より特定の溶媒は、２−プロパノールである。

上記混合物に酸を加えた。特定の態様では、工程ｄ）で使用する酸は水性ＨＣｌであり、濃度は１．０〜６．０Ｎである。

酸の量は、通常式（Ｖ）のモル当量に基づいており、特に１〜１０モル当量である。

（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの形成は、特に０〜４０℃で行われる。より特定の態様では、工程ｅ）の反応温度は、１５〜２５℃である。

反応は、ＨＰＬＣによってモニターすることができる。反応温度に応じて、反応は、一般に１〜２４時間で完了する。反応は、水の添加によって停止させることができる。生成物は、有機溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２−メチル−テトラヒドロフラン、またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどを使用して抽出することができる。特定の抽出溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。蒸留によって有機溶媒を除去した後、生成物をエタノールで希釈し、医薬品の製造のために直接使用することができる。

本発明を、それらに記載された特定の手順の範囲に本発明を限定するものとしてみなすべきではない以下の実施例によってさらに例示する。

［実施例］
例１
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミドの調製：

２Ｌガラスフラスコに、３−アミノピラゾール２００ｇ（２．３６ｍｏｌ）と酢酸エチル９００ｇを投入した。混合物を４５℃で３０分間撹拌して、均質な溶液を形成した。混合物に無水酢酸２４５ｇ（２．３６ｍｏｌ）を１．２時間にわたって加えた。混合物を６０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物のＨＰＬＣ分析から、３−アミノピラゾールの存在が示された。混合物に、約６０℃で１５分間にわたって追加の無水酢酸９．７ｇ（０．０９ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、約６０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、その温度で１５時間かき混ぜた。固体をろ過によって捕集し、酢酸エチル６３０ｇで洗浄した。固体を真空オーブン（４５〜５０℃／Ｐ≦−０．１ＭＰａ）中で約２４時間乾燥させて、Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミドの白色に近い（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体２９５．２ｇ（９４％収率）を得た。¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.26(s, 1H), 10.33(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.47(s, 1H), 1.99(s, 3H).
例２
Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミドの調製：

３Ｌフラスコに、Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド２００．０ｇ（１．６０ｍｏｌ）と無水ＤＭＦ１Ｌを投入した。撹拌した懸濁液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１７３．８ｇ（１．７５ｍｏｌ）を一度に加えた。混合物に、塩化リチウム８２．０ｇ（１．９１ｍｏｌ）を一度に加えた。混合物に、（Ｓ）−（−）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジメチル−１，３−ジオキソラン２６７ｇ（１．７５ｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。得られた混合物に、さらなるナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３１．６ｇ（０．３２ｍｏｌ）と、それに続く（Ｓ）−（−）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジメチル−１，３−ジオキソラン４８．５ｇ（０．３２ｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃でさらに５時間撹拌した。得られた混合物に、さらなるナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３１．６ｇ（０．３２ｍｏｌ）を加え、それに続いて（Ｓ）−（−）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジメチル−１，３−ジオキソラン４８．５ｇ（０．３２ｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を６０℃まで冷却し、減圧（６０〜２５ｍｂａｒ、６０℃）下で濃縮して、溶媒７２０ｇを除去した。残留物に、水１．６Ｌを加えた。得られた溶液をジクロロメタン（ＤＣＭ）３．２Ｌで抽出した。混合した有機相を２０重量％塩化ナトリウム溶液１．６Ｌで洗浄し、真空蒸留（３０〜４０℃（バッチ）／Ｐ＜−１００ｍｂａｒ）によって濃縮し、Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド５８５ｇ（重量％で補正した後は３１６ｇ、８２．８％収率）を赤褐色油として得て、それをさらに処理することなく直接後続の工程で使用した。¹H-NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ 10.37(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.44(s, 1H), 4.33-4.36(m, 1H), 4.08-4.11 (m, 2H), 3.98-4.02(m, 1H), 3.71-3.75(m, 1H), 1.98(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.26(s, 3H).
例３
１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの調製：

メカニカルスターラーと温度計を備えた５Ｌガラスフラスコに、Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド５８４ｇ（重量％で補正した後は３１５ｇ、１．２８ｍｏｌ）と精製水１．２Ｌを投入した。混合物を６０〜６５℃で３時間撹拌し、均質な溶液が形成された。バッチを４０〜４５℃に冷却後、ＮａＯＨ（固体）２１４ｇ（５．１４ｍｏｌ）を小分けして加えた。混合物を９０℃で２４時間撹拌した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、酢酸イソプロピル２ｋｇで抽出した。混合した有機相を真空蒸留（３５〜４５℃（バッチ）／Ｐ＜−０．１ＭＰａ）によって濃縮して、黄色油を得た。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル４１４ｇで、続いてヘプタン７５０ｇで希釈した。得られた懸濁液を２０〜２５℃で１５時間かき混ぜた。固体をろ過によって捕集し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン（１／２、ｖ／ｖ）１１００ｇで洗浄した。固体を真空オーブン（３０〜３５℃／Ｐ≦−０．１ＭＰａ）内で約２４時間乾燥させて、１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン２１５ｇ（２工程で６８％収率）を白色に近い（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.31(s, 1H), 5.38(s, 1H), 4.55(s, 2H), 4.26-4.32(m, 1H), 3.92-3.98 (m, 3H), 3.7-3.73(m, 1H), 1.31(s, 3H), 1.25(s, 3H).
例４
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミドの調製：

３−アミノピラゾール（９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に溶解させた。Ｎ−メチルモルホリン（２６．５ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。塩化ベンゾイル（３４．８６ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。室温で１６時間かき混ぜた後、混合物を減圧下で濃縮して、固体を得た。固体をメタノール（２００ｍｌ）中に溶解させた。ＮａＯＨ（２．５Ｍ、１２０ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）の水溶液をゆっくり加え、ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加えて均質な溶液を得た。室温で２０分間かき混ぜた後、混合物を減圧下で濃縮し、水（３００ｍｌ）に注いだ。沈殿物をろ過し、オーブン内で乾燥させて、淡黄色固体１７．５５ｇを得たが、収率は８７．７％であった。¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.45(s, 1H), 10.79(s, 1H), 7.99-8.02(m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.59(m, 3H), 6.65(s, 1H).
例５
Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミドの調製：

Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）と４−クロロ−ベンゼンスルホン酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル（６．７５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解させた。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。黄色懸濁液を、撹拌しながら２３時間加熱還流した。混合物を１０℃まで冷却し、水（８０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ^*２）で抽出し、有機層を１ＮＮａＯＨ（２０ｍｌ）、１０％水性ＮａＣｌ（４０ｍｌ^*２）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、粗製生成物を油として得た。シリコンカラム（ヘキサン／ＥＡ＝５：１からヘキサン／ＥＡ＝３：１）によって精製して、白色に近い（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体（３ｇ）を得た、収率：５０％。¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.86(s, 1H), 7.99-8.01(d, 2H), 7.67(s, 1H), 7.47-7.58(m, 3H), 6.63 (s, 1H), 4.4-4.42(m, 1H), 4.16-4.38(m, 2H), 4.01-4.05(m, 1H), 3.75-3.78(m, 1H), 1.33(s, 3H), 1.25(s, 3H).
例６
１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの調製：

Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、水（１ｍｌ）を一度に加えた。混合物を室温で３０分間かき混ぜた。ＮａＯＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、還流させながら１８時間かき混ぜた。ＵＰＬＣは、転化率が約２０％であることを示したので、混合物をさらに２０時間撹拌した。転化率は、依然として約４０％であった。追加分のＮａＯＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を混合物中に加えた。混合物を、還流させながらさらに２０時間撹拌した。転化率は、約７０％であった。さらなる検査は行わなかった。

例７
２，２−ジメチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミドの調製：

３−アミノピラゾール（９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に溶解させた。トリエチルアミン（２７ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。塩化ピバロイル（３０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。室温で６時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で濃縮して、固体を得た。固体をメタノール（２００ｍｌ）中で溶解させた。水性ＮａＯＨ（２．５Ｍ、１２０ｍｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で３０分間かき混ぜた。溶媒を減圧下で蒸発除去した。スラリーを水（３００ｍｌ）中に移した。固体をろ過し、乾燥させて、表題生成物（１３．５ｇ）を黄色固体として得た、収率：７６％。¹H-NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ 12.3(s, 1H), 9.77(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.49(s, 1H), 1.2(s, 9H).
例８
Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの調製：

２，２−ジメチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７ｍｌ）中に溶解させた。（Ｓ）−４−クロロメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。最後に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、Ｎ₂雰囲気下で撹拌しながら２３時間１００℃まで加熱した。ＵＰＬＣは、混合物中に２，２−ジメチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミドが２６％残留していることを示した。さらなる２，２−ジメチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミド（０．７６ｇ、５ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４９ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃でさらに２４時間かき混ぜた。ＨＰＬＣは、２，２−ジメチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオンアミドが９．４％残留していることを示し、Ｎ１／Ｎ２アルキル化生成物の選択性は２．８：１であった。ＤＭＦを減圧下で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×１２ｍｌ）で抽出し、有機層を１０％水性ＮａＣｌ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、油を得て、それをシリコンカラム（ヘキサン／ＥＡ＝５：１からヘキサン／ＥＡ＝３：１）によって精製して、白色に近い（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体（０．８４ｇ）を得た、収率：３０％。¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.85(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.47(s, 1H), 4.36-4.39(m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 4.0-4.02(m, 1H), 3.73-3.75(m, 1H), 1.33(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.19(s, 9H).
１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの調製：

Ｎ−［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解させ、水（３ｍｌ）を一度に加えた。ＮａＯＨ（１．６７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を７０℃で４０時間かき混ぜた。ＨＰＬＣは、転化率が２．８％であることを示した。さらなる検査は行わなかった。

例９
（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの調製

２００Ｌガラス内張反応器に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）４６．３ｋｇを投入した。反応器に、さらなるジクロロメタン１１２．０ｋｇ、それに続く（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチルペンタン酸１１．９ｋｇ（３６．８ｍｏｌ）と１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン８．０ｋｇ（４０．６ｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４４ｋｇを加えた。４℃まで冷却した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１４．０ｋｇを４回に分けて（５．０ｋｇ＋３．１ｋｇ＋３．８ｋｇ＋２．１ｋｇ）バッチ温度を４〜１０℃に維持しながら３時間にわたって加えた。混合物を４〜１２℃でさらに５時間撹拌した。２．５時間におけるＨＰＬＣ分析は、反応の完了を示した。混合物を５００Ｌガラス内張反応器に移した。バッチ温度を１０℃未満に調整した後、水１１９．０ｋｇを加えることによって反応を停止させた。水相を分離し、有機溶媒を真空蒸留によって最終体積が約３０Ｌになるまで除去した。残留物に酢酸エチル１０６．０ｋｇを加えた。混合物を３０分間かき混ぜ、０〜１０℃に冷却し、５重量％クエン酸溶液、１０重量％炭酸ナトリウム溶液および２．５重量％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を真空蒸留によって１８〜３０℃で最終体積が約３０Ｌになるまで除去した。残留溶液に、ｎ−ヘプタン６４．７ｋｇを２．５時間にわたって加えた。バッチ温度を０〜５℃に調整した後、混合物を４．５時間撹拌した。固体をヌッチェフィルター中に捕集し、ｎ−ヘプタン１６．２ｋｇですすぎ、窒素流で４０〜４５℃で２０時間乾燥させて、（（Ｓ）−２−［４−（２−クロロフェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド１７．２ｋｇ（８８．１％収率）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, エタノールを除去) δ ppm 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.05 (br. s., 3 H), 1.06 (br. s., 3 H), 1.36 - 1.64 (m, 2 H), 1.68 - 1.84 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 4.20 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.90 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.37 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.46 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 10.81 (s, 1 H).
例１０
（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの調製

２００Ｌガラス内張反応器に、２−プロパノール４２．７ｋｇと（（Ｓ）−２−［４−（２−クロロフェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド１３．６ｋｇ（２７．０ｍｏｌ）を投入した。懸濁液を２５〜３０℃で固体が溶解するまでかき混ぜた。バッチ温度を１５℃未満に調整した後、２．０Ｎ塩酸５９．５ｋｇを、バッチ温度を９〜１７℃に維持しながら３．５時間にわたって加えた。混合物を１８〜２３℃に温め、５．５時間かき混ぜた。２時間におけるＨＰＬＣ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を５００Ｌガラス内張反応器に移し、精製水２８．６ｋｇとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１６６．１ｋｇで希釈した。水相を分離し、有機相を１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１０．７重量％塩化ナトリウム溶液、続いて１．０重量％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を２００Ｌガラス内張反応器に移した。溶媒を、真空蒸留によって１０〜２６℃で約２７Ｌの体積まで除去した。得られた油をエタノール１０７．６ｋｇで希釈し、溶媒を真空蒸留によって１２〜３０℃で除去して、エタノールに溶解した（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド１９．８５ｋｇ（重量％によって補正して１０．０４ｋｇ、８０．４％収率）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.33 - 1.50 (m, 1 H), 1.49 - 1.67 (m, 1 H), 1.68 - 1.85 (m, 1 H), 3.16 - 3.32 (m, 2 H), 3.70 - 3.93 (m, 2 H), 4.09 (m, J = 13.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.21 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 18.4 Hz, 1 H), 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.88 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 10.78 (s, 1 H).
以下に、出願当初の請求項の記載を実施の態様として付記する。
［１］式

（式中、
Ｒ ¹ およびＲ ² は、水素、Ｃ _1〜6 アルキル、Ｃ _3〜7 シクロアルキル、Ｃ _3〜6 アルケニル、またはフェニルから独立に選択され；ここで、Ｃ _1〜6 アルキル、シクロアルキル、Ｃ _3〜6 アルケニルまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ _1〜6 アルコキシカルボニル、またはフェニルによって任意に置換されていてもよく；あるいは
Ｒ ¹ およびＲ ² は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ _3〜7 シクロアルキルを形成している）の化合物を調製するための方法であって、以下の工程ａ）３−アミノピラゾールを保護して、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ ³ は、Ｃ _1〜6 アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである）の化合物を形成する工程と、ｂ）前記式（ＩＩ）の保護した３−アミノピラゾールを１−置換して、式（ＩＩＩ）

の化合物を形成する工程と、ｃ）前記式（ＩＩＩ）の保護した３−アミノピラゾールを塩基性条件下で加水分解して、式（Ｉ）

の化合物を形成する工程とを含む、方法。
［２］式（Ｉａ）

の化合物を調製するための、［１］に記載の方法。
［３］前記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物が、１−（（Ｒ）２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

である、［１］または［２］に記載の方法。
［４］工程ａ）を、カルボキシル化剤を用いて２０〜１００℃の反応温度で行う、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］前記反応を、テトラヒドロフラン、酢酸、水、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルから選択される溶媒中で行う、［４］に記載の方法。
［６］前記カルボキシル化剤が、無水酢酸、塩化アセチル、無水安息香酸、塩化ベンゾイルまたは塩化ピバロイルである、［４］または［５］に記載の方法。
［７］前記反応温度が、４０〜８０℃であることを特徴とする、［４］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］工程ｂ）を、塩基とリチウム塩添加剤を加えた有機溶媒中でアルキル化剤を用いて７０〜１５０℃の温度で行う、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］工程ｂ）で使用する前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルスルホキシドである、［８］に記載の方法。
［１０］工程ｂ）の前記塩基が、アルコキシドの、ナトリウム、リチウム、またはカリウム塩である、［８］または［９］に記載の方法。
［１１］工程ｂ）で使用する前記リチウム塩が、塩化リチウム、臭化リチウムまたはヨウ化リチウムである、［８］〜［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］工程ｂ）の前記アルキル化剤が、

（式中、
Ｒ ¹ およびＲ ² は、［１］または［３］のように定義され、
Ｒ ⁴ は、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−Ｏ−ＳＯ ₂ −Ｒ ⁵ であり、ここでＲ ⁵ は、Ｃ _1〜6 アルキル、フェニル、またはＣ _1〜6 アルキル、ハロゲンもしくはニトロから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されているフェニルである）である、［８］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］工程ｂ）の前記アルキル化剤が、

（式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ² およびＲ ⁴ は、［１２］のように定義される）である、［１２］に記載の方法。
［１４］工程ｂ）の前記反応温度が９０〜１１０℃である、［８］〜［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］工程ｃ）を、４０〜１００℃の温度で塩基を含む溶媒中で行う、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］工程ｃ）で使用する前記溶媒が、メタノール、エタノールもしくは水、またはそれらの混合物である、［１５］に記載の方法。
［１７］工程ｃ）で使用する前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムである、［１５］または［１６］に記載の方法。
［１８］工程ｃ）の前記反応を、６０〜８０℃で行う、［１５］〜［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］以下の工程
ｄ）式（Ｉａ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させて、式（Ｖ）の化合物を得る工程

および
ｅ）式（Ｖ）の化合物を脱保護して、（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを得る工程をさらに含む、［１］〜［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ ¹ はメチルであり、Ｒ ² はメチルであり、Ｒ ³ はメチルである）の化合物。
［２１］先に記載されているような発明。

Claims

式

（式中、
Ｒ¹およびＲ²は、水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、Ｃ_3〜6アルケニル、またはフェニルから独立に選択され；ここで、Ｃ_1〜6アルキル、シクロアルキル、Ｃ_3〜6アルケニルまたはフェニルは、任意にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_1〜6アルコキシカルボニル、またはフェニルによって置換されており；あるいは
Ｒ¹およびＲ²は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_3〜7シクロアルキルを形成している）
の化合物を調製するための方法であって、
ａ）３−アミノピラゾールを保護して、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ³は、Ｃ_1〜6アルキル、シクロアルキルまたはフェニルである）の化合物を形成すること、
ｂ）前記式（ＩＩ）の保護した３−アミノピラゾールを１位の位置で置換して、式（ＩＩＩ）

の化合物を形成すること、
ｃ）前記式（ＩＩＩ）の保護した３−アミノピラゾールを塩基性条件下で加水分解して、式（Ｉ）

の化合物を形成すること
を含む、方法。
式（Ｉａ）

の化合物を調製するための、請求項１に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が、１−（（Ｒ）２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

である、請求項１に記載の方法。
ａ）を、カルボキシル化剤を用いて２０〜１００℃の反応温度で行う、請求項１に記載の方法。
前記反応を、テトラヒドロフラン、酢酸、水、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルである溶媒中で行う、請求項４に記載の方法。
前記カルボキシル化剤が、無水酢酸、塩化アセチル、無水安息香酸、塩化ベンゾイルまたは塩化ピバロイルである、請求項４に記載の方法。
前記反応温度が、４０〜８０℃である、請求項４に記載の方法。
ｂ）を、塩基とリチウム塩添加剤を加えた有機溶媒中でアルキル化剤を用いて７０〜１５０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
ｂ）で使用する前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルスルホキシドである、請求項８に記載の方法。
ｂ）の前記塩基が、アルコキシドの、ナトリウム、リチウム、またはカリウム塩である、請求項８に記載の方法。
ｂ）で使用する前記リチウム塩が、塩化リチウム、臭化リチウムまたはヨウ化リチウムである、請求項８に記載の方法。
ｂ）の前記アルキル化剤が、

（式中、
Ｒ ⁴は、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵は、Ｃ_1〜6アルキル、フェニル、または独立してＣ_1〜6アルキル、ハロゲンもしくはニトロである１〜３個の置換基によって置換されているフェニルである）
である、請求項８に記載の方法。
ｂ）の前記アルキル化剤が、

である、請求項１２に記載の方法。
ｂ）の前記反応温度が９０〜１１０℃である、請求項８に記載の方法。
ｃ）を、４０〜１００℃の温度で塩基を含む溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
ｃ）で使用する前記溶媒が、メタノール、エタノールもしくは水、またはそれらの混合物である、請求項１５に記載の方法。
ｃ）で使用する前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムである、請求項１に記載の方法。
ｃ）の前記反応を、６０〜８０℃で行う、請求項１５に記載の方法。
式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ¹はメチルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³はメチルである）
の化合物。