JP2001011059A - ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法 - Google Patents
５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、Ｃ型肝炎治療薬等の医薬原料とし
て有用な５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキ
サゾールを製造方法を提供する。 【解決手段】 ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）
−オキサゾールカルボン酸を、好ましくはプロトン性化
合物を含有する非プロトン性アミドの存在下で脱炭酸す
ることを特徴とする
て有用な５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキ
サゾールを製造方法を提供する。 【解決手段】 ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）
−オキサゾールカルボン酸を、好ましくはプロトン性化
合物を含有する非プロトン性アミドの存在下で脱炭酸す
ることを特徴とする
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗ガン剤中間体等
の医薬原料として有用な５−（２−置換−４−ニトロフ
ェニル）−オキサゾールの製造方法に関する。
の医薬原料として有用な５−（２−置換−４−ニトロフ
ェニル）−オキサゾールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】５−（２−置換−４−ニトロフェニル）
−オキサゾールの製造方法については、ＷＯ９７−４０
０２８号公報に２−メトキシ（又はクロロ）−４−ニト
ロベンズアルデヒドとトシルメチルイソシアニドとを反
応させる方法が記載されている。
−オキサゾールの製造方法については、ＷＯ９７−４０
０２８号公報に２−メトキシ（又はクロロ）−４−ニト
ロベンズアルデヒドとトシルメチルイソシアニドとを反
応させる方法が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、かかる方法で
は原料が高価であったり、トルエンスルフィン酸等の副
生物が生成しその処理に多大の費用が必要となる等の欠
点があり、工業的規模の実施において安価な原料が利用
でき、しかも副生物の少ない方法の開発が要請される。
は原料が高価であったり、トルエンスルフィン酸等の副
生物が生成しその処理に多大の費用が必要となる等の欠
点があり、工業的規模の実施において安価な原料が利用
でき、しかも副生物の少ない方法の開発が要請される。
【０００４】
【課題を解決するための手段】しかるに、本発明者は５
−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールカ
ルボン酸を脱炭酸する場合、かかる課題が解決でき５−
（２−置換−４−ニトロフェニル）−４−オキサゾール
を工業的有利に製造できることを見出し、本発明を完成
するに至った。
−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールカ
ルボン酸を脱炭酸する場合、かかる課題が解決でき５−
（２−置換−４−ニトロフェニル）−４−オキサゾール
を工業的有利に製造できることを見出し、本発明を完成
するに至った。
【０００５】
【発明の実施の形態】上記における置換基はメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のアルコキシ基やク
ロロ、ブロモ等のハロゲンであり、好ましくはメトキ
シ、エトキシ、クロロが有用である。
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のアルコキシ基やク
ロロ、ブロモ等のハロゲンであり、好ましくはメトキ
シ、エトキシ、クロロが有用である。
【０００６】具体的に本発明で目的とする化合物を例示
すれば、 ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−オキサゾ
ール ５−（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）−オキサゾ
ール ５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−オキサゾー
ル 等である。
すれば、 ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−オキサゾ
ール ５−（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）−オキサゾ
ール ５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−オキサゾー
ル 等である。
【０００７】一般式で示せば下記（１）式である。
【化１】 Ｒはアルコキシ基又はハロゲンである
【０００８】本発明では５−（２−置換−４−ニトロフ
ェニル）−４−オキサゾールカルボン酸（以下、オキサ
ゾールカルボン酸と略記する）を脱炭酸して目的物を得
る。脱炭酸に際しては、プロトン性化合物を含有する非
プロトン性アミドの存在下で反応を行う。 ここで非プロトン性アミドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ
−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ホルミルピペ
リジン等が挙げられ、これらの中でもＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドが沸点、収率、コスト面で有用である。本
発明の趣旨を逸脱しない範囲で必要に応じ他の溶媒を併
用しても差し支えない。
ェニル）−４−オキサゾールカルボン酸（以下、オキサ
ゾールカルボン酸と略記する）を脱炭酸して目的物を得
る。脱炭酸に際しては、プロトン性化合物を含有する非
プロトン性アミドの存在下で反応を行う。 ここで非プロトン性アミドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ
−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ホルミルピペ
リジン等が挙げられ、これらの中でもＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドが沸点、収率、コスト面で有用である。本
発明の趣旨を逸脱しない範囲で必要に応じ他の溶媒を併
用しても差し支えない。
【０００９】プロトン性化合物としてはアルコール、カ
ルボン酸、フェノール及び水からなる群から選ばれる少
なくとも一種が用いられ、収率、取り扱い性、目的物の
単離の容易さ及びコストの点から特にアルコール、水が
好ましい。アルコールの例としてはメタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒ
−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、イソアミルアル
コール、ヘキサノール、オクタノール等の脂肪族アルコ
ール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール等の脂
環式アルコール、ベンジルアルコール、β−フェニルエ
チルアルコール等の芳香族アルコール、フルフリルアル
コール等の複素環式アルコール、エチレングリコール、
プロピレングリコール、ブタンジオール、ヘキサンジオ
ール、グリセリン、トリメチロールエタン、トリメチロ
ールプロパン、ネオペンチルアルコール等の脂肪族多価
アルコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリ
コール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコ
ール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリ
コール等のエーテル結合を含む多価アルコール等が挙げ
られる。
ルボン酸、フェノール及び水からなる群から選ばれる少
なくとも一種が用いられ、収率、取り扱い性、目的物の
単離の容易さ及びコストの点から特にアルコール、水が
好ましい。アルコールの例としてはメタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒ
−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、イソアミルアル
コール、ヘキサノール、オクタノール等の脂肪族アルコ
ール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール等の脂
環式アルコール、ベンジルアルコール、β−フェニルエ
チルアルコール等の芳香族アルコール、フルフリルアル
コール等の複素環式アルコール、エチレングリコール、
プロピレングリコール、ブタンジオール、ヘキサンジオ
ール、グリセリン、トリメチロールエタン、トリメチロ
ールプロパン、ネオペンチルアルコール等の脂肪族多価
アルコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリ
コール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコ
ール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリ
コール等のエーテル結合を含む多価アルコール等が挙げ
られる。
【００１０】カルボン酸の例としてはギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸、吉草酸、アジピン酸、安息香酸、シク
ロヘキサンカルボン酸等が挙げられる。フェノールの例
としてはフェノール、クレゾール、キシレノール、ｏ−
クロロフェノール等が挙げられる。非プロトン性アミド
の使用量は、オキサゾールカルボン酸１重量部に対して
５〜２０重量部、好ましくは８〜１５重量部であるが必
ずしもこの範囲に限られるものではない。プロトン性化
合物の使用量はその種類により大きく異なるので一概に
規定できないが、非プロトン性アミド１重量部に対して
０．０５〜２０重量部、好ましくは０．１〜１０重量
部、特に好ましくは０．１〜５重量部とすることが多
い。
ピオン酸、酪酸、吉草酸、アジピン酸、安息香酸、シク
ロヘキサンカルボン酸等が挙げられる。フェノールの例
としてはフェノール、クレゾール、キシレノール、ｏ−
クロロフェノール等が挙げられる。非プロトン性アミド
の使用量は、オキサゾールカルボン酸１重量部に対して
５〜２０重量部、好ましくは８〜１５重量部であるが必
ずしもこの範囲に限られるものではない。プロトン性化
合物の使用量はその種類により大きく異なるので一概に
規定できないが、非プロトン性アミド１重量部に対して
０．０５〜２０重量部、好ましくは０．１〜１０重量
部、特に好ましくは０．１〜５重量部とすることが多
い。
【００１１】上記の原料、非プロトン性アミド及びプロ
トン性化合物の仕込み方法は任意であり、これらを一括
仕込みする方法、いずれか１種又は２種を分割仕込みす
る方法、少なくとも１種を連続仕込みする方法等がいず
れも採用される。反応温度は１００〜２１０℃程度が適
当であり、通常は還流下に反応を行う。反応時間は０．
５〜１０時間程度とすることが多い。反応終了後は、減
圧蒸留等適宜の手段により非プロトン性アミド及びプロ
トン性化合物を除去する。濃縮物（残渣）は若干の不純
物を含むので再結晶、洗浄等により精製して目的物を得
る。
トン性化合物の仕込み方法は任意であり、これらを一括
仕込みする方法、いずれか１種又は２種を分割仕込みす
る方法、少なくとも１種を連続仕込みする方法等がいず
れも採用される。反応温度は１００〜２１０℃程度が適
当であり、通常は還流下に反応を行う。反応時間は０．
５〜１０時間程度とすることが多い。反応終了後は、減
圧蒸留等適宜の手段により非プロトン性アミド及びプロ
トン性化合物を除去する。濃縮物（残渣）は若干の不純
物を含むので再結晶、洗浄等により精製して目的物を得
る。
【００１２】本発明では脱炭酸に用いる原料のオキサゾ
ールカルボン酸も文献未載の新規化合物であり、それは
新規化合物のカルボアルコキシオキサゾール類を加水分
解して得られる。以下、本発明の原料の製法について説
明する。カルボアルコキシオキサゾール類は、下記式
（２）で示される化合物である。
ールカルボン酸も文献未載の新規化合物であり、それは
新規化合物のカルボアルコキシオキサゾール類を加水分
解して得られる。以下、本発明の原料の製法について説
明する。カルボアルコキシオキサゾール類は、下記式
（２）で示される化合物である。
【化２】 ここでＲ1はアルコキシル基又はハロゲンを、Ｒ2はアル
キル基を示す 該化合物は下記式（３）及び（４）で示される安息香酸
類とイソシアノ酢酸エステルとを反応させて製造され
る。
キル基を示す 該化合物は下記式（３）及び（４）で示される安息香酸
類とイソシアノ酢酸エステルとを反応させて製造され
る。
【００１３】
【化３】 ここでＲ1はアルコキシル基又はハロゲンを示す
【化４】 ここでＲ2はアルキル基を示す
【００１４】具体的に該化合物を例示すれば、 ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−カル
ボエトキシオキサゾール ５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−カルボ
エトキシオキサゾール ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−カル
ボメトキシオキサゾール ５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−カルボ
メトキシオキサゾール ５−（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）−４−カル
ボエトキシオキサゾール 等である。
ボエトキシオキサゾール ５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−カルボ
エトキシオキサゾール ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−カル
ボメトキシオキサゾール ５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−カルボ
メトキシオキサゾール ５−（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）−４−カル
ボエトキシオキサゾール 等である。
【００１５】カルボアルコキシオキサゾール類は式
（３）の安息香酸類、通常はそのクロライドと式（４）
のイソシアノ酢酸エステル類とを、塩基の存在下で有機
溶媒中で、反応させて得られる。反応温度は通常０〜５
０℃、反応時間は２〜４時間が適当である。塩基として
はトリエチルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基、
第三級ブトキシカリウム等のアルコラート、リチウムハ
イドライド等のアルカリ金属水素化物等の無機塩基が挙
げられ、好ましくはトリエチルアミンが用いられる。該
塩基はイソシアノ酢酸エステル類に対して通常等モル以
上、好ましくは４〜６倍モル使用される。
（３）の安息香酸類、通常はそのクロライドと式（４）
のイソシアノ酢酸エステル類とを、塩基の存在下で有機
溶媒中で、反応させて得られる。反応温度は通常０〜５
０℃、反応時間は２〜４時間が適当である。塩基として
はトリエチルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基、
第三級ブトキシカリウム等のアルコラート、リチウムハ
イドライド等のアルカリ金属水素化物等の無機塩基が挙
げられ、好ましくはトリエチルアミンが用いられる。該
塩基はイソシアノ酢酸エステル類に対して通常等モル以
上、好ましくは４〜６倍モル使用される。
【００１６】溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等
が使用される。該溶媒は単独で又は混合して用いられ、
通常安息香酸類の１重量部に対して約３〜１０重量倍用
いられる。反応生成液からは濃縮、蒸留、晶析等の常套
手段でカルボアルコキシオキサゾール類が取得され、適
宜精製される。
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等
が使用される。該溶媒は単独で又は混合して用いられ、
通常安息香酸類の１重量部に対して約３〜１０重量倍用
いられる。反応生成液からは濃縮、蒸留、晶析等の常套
手段でカルボアルコキシオキサゾール類が取得され、適
宜精製される。
【００１７】脱炭酸に用いるオキサゾールカルボン酸は
かかるカルボアルコキシオキサゾール類を加水分解して
得られる。加水分解は水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の無機塩基の存在下で水又は含水アルコール中で、
室温〜５０℃の温度、１〜５の反応時間で行われる。該
無機塩基はカルボアルコキシオキサゾール類に対して通
常等モル以上、好ましくは１．２〜１．５倍モル使用さ
れる。
かかるカルボアルコキシオキサゾール類を加水分解して
得られる。加水分解は水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の無機塩基の存在下で水又は含水アルコール中で、
室温〜５０℃の温度、１〜５の反応時間で行われる。該
無機塩基はカルボアルコキシオキサゾール類に対して通
常等モル以上、好ましくは１．２〜１．５倍モル使用さ
れる。
【００１８】
【実施例】以下、本発明を実例を挙げて詳述する。
「％」は重量基準である。 実施例１ （原料の調製１） ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−カル
ボエトキシオキサゾールの合成 ２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸１７．７ｇ（０．０
９モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌに溶
解し、チオニルクロライド１１．９ｇ（０．０９モル）
を１時間かけて滴下し２−メトキシ−４−ニトロ安息香
酸クロライドを合成した。これとは別にＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５０ｍｌにトリエチルアミン３０．４ｇ
（０．３モル）、イソシアノ酢酸エチル１１．３ｇ
（０．１モル）を溶解し０℃に保持しながら、これに先
の酸クロライドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を
滴下し４時間反応した。反応終了後、反応生成液を瀘過
し瀘液を濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−により精製し、５−（２−メトキシ−４−ニト
ロフェニル）−４−カルボエトキシオキサゾール１７．
２ｇ（０．５９モル）を得た。２−メトキシ−４−ニト
ロ安息香酸に対して６５．３％の収率であった。
「％」は重量基準である。 実施例１ （原料の調製１） ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−カル
ボエトキシオキサゾールの合成 ２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸１７．７ｇ（０．０
９モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌに溶
解し、チオニルクロライド１１．９ｇ（０．０９モル）
を１時間かけて滴下し２−メトキシ−４−ニトロ安息香
酸クロライドを合成した。これとは別にＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５０ｍｌにトリエチルアミン３０．４ｇ
（０．３モル）、イソシアノ酢酸エチル１１．３ｇ
（０．１モル）を溶解し０℃に保持しながら、これに先
の酸クロライドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を
滴下し４時間反応した。反応終了後、反応生成液を瀘過
し瀘液を濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−により精製し、５−（２−メトキシ−４−ニト
ロフェニル）−４−カルボエトキシオキサゾール１７．
２ｇ（０．５９モル）を得た。２−メトキシ−４−ニト
ロ安息香酸に対して６５．３％の収率であった。
【００１９】該化合物の特性値は以下の通りであった。 ＭＰ：１０６〜１０７℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ+） １Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＣＤＣｌ3）：１．３２
（ｔ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｑ，
２Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１
Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＣＤＣｌ3）：１４．
２， ５６．３， ６１．４， １０６．３，１１
５．３， １２２．５， １３０．２， １３２．１，
１５０．１， １５０．３， １５０．６， １５８．
０，１６１．３
（ｔ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｑ，
２Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１
Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＣＤＣｌ3）：１４．
２， ５６．３， ６１．４， １０６．３，１１
５．３， １２２．５， １３０．２， １３２．１，
１５０．１， １５０．３， １５０．６， １５８．
０，１６１．３
【００２０】（原料の調製２） ５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−オキ
サゾールカルボン酸の合成 メタノール５０ｍｌに５−（２−メトキシ−４−ニトロ
フェニル）−４−カルボエトキシオキサゾール１５．０
ｇ（０．０５１モル）と２５％水酸化ナトリウム９．８
ｇ（０．０６１モル）を加え４０℃で加水分解反応を４
時間行った。反応液を瀘過し５−（２−メトキシ−４−
ニトロフェニル）−４−オキサゾールカルボン酸ナトリ
ウム塩が粗ケーキとして得られた。これを水１０００ｍ
ｌに溶解し３５％塩酸で系のｐＨを２とした。析出した
結晶を瀘過して単離し５−（２−メトキシ−４−ニトロ
フェニル）−４−オキサゾールカルボン酸１２．２ｇ
（０．０４６モル）を得た。５−（２−メトキシ−４−
ニトロフェニル）−４−カルボエトキシオキサゾールに
対する収率は９０．２％であった。
サゾールカルボン酸の合成 メタノール５０ｍｌに５−（２−メトキシ−４−ニトロ
フェニル）−４−カルボエトキシオキサゾール１５．０
ｇ（０．０５１モル）と２５％水酸化ナトリウム９．８
ｇ（０．０６１モル）を加え４０℃で加水分解反応を４
時間行った。反応液を瀘過し５−（２−メトキシ−４−
ニトロフェニル）−４−オキサゾールカルボン酸ナトリ
ウム塩が粗ケーキとして得られた。これを水１０００ｍ
ｌに溶解し３５％塩酸で系のｐＨを２とした。析出した
結晶を瀘過して単離し５−（２−メトキシ−４−ニトロ
フェニル）−４−オキサゾールカルボン酸１２．２ｇ
（０．０４６モル）を得た。５−（２−メトキシ−４−
ニトロフェニル）−４−カルボエトキシオキサゾールに
対する収率は９０．２％であった。
【００２１】該化合物の特性値は以下の通りであった。 ＭＰ：２１５℃（ｄｅｃｏｍｐ．） ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４ １Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３
５（ｂ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．７９
（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，
１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＤＭＳＯ−ｄ６）：５
６．５， １０６．６， １１５．２， １２２．７，
１３０．５， １３２．３， １４９．１， １４９．
７，１５２．１， １５７．７， １６２．５，
５（ｂ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．７９
（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，
１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＤＭＳＯ−ｄ６）：５
６．５， １０６．６， １１５．２， １２２．７，
１３０．５， １３２．３， １４９．１， １４９．
７，１５２．１， １５７．７， １６２．５，
【００２２】（本発明の目的化合物の製造）５−（２−
メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−オキサゾールカ
ルボン酸１３．２ｇ（０．０５モル）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１３０ｇに溶解し、水を１．３ｇ（Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドに対して１％）添加して１４
０℃で４時間脱炭酸反応を行った。続いてＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを除去してカラムクロマトグラフィー
により、精製して黄色の結晶６．８ｇを得た。この結晶
はＧＣ−ＭＳ分析によりｍ／ｚ＝２２０、１Ｈ−ＮＭＲ
分析により５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）
−オキサゾールであることを確認した。５−（２−メト
キシ−４−ニトロフェニル）−４−オキサゾールカルボ
ン酸に対する収率は６１．８％であった。
メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−オキサゾールカ
ルボン酸１３．２ｇ（０．０５モル）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１３０ｇに溶解し、水を１．３ｇ（Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドに対して１％）添加して１４
０℃で４時間脱炭酸反応を行った。続いてＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを除去してカラムクロマトグラフィー
により、精製して黄色の結晶６．８ｇを得た。この結晶
はＧＣ−ＭＳ分析によりｍ／ｚ＝２２０、１Ｈ−ＮＭＲ
分析により５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）
−オキサゾールであることを確認した。５−（２−メト
キシ−４−ニトロフェニル）−４−オキサゾールカルボ
ン酸に対する収率は６１．８％であった。
【００２３】実施例２ （原料の調製１） ５−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−カルボ
エトキシオキサゾールの合成 実施例１の原料の調製１において２−メトキシ−４−ニ
トロ安息香酸の代わりに、２−クロロ−４−ニトロ安息
香酸１８．１ｇ（０．０９モル）を用いた以外は、同様
の実験を行った。５−（２−クロロ−４−ニトロフェニ
ル）−４−カルボエトキシオキサゾールが１７．４ｇ
（０．０５９モル）得られた。２−クロロ−４−ニトロ
安息香酸に対する収率は６５．２％であった。
エトキシオキサゾールの合成 実施例１の原料の調製１において２−メトキシ−４−ニ
トロ安息香酸の代わりに、２−クロロ−４−ニトロ安息
香酸１８．１ｇ（０．０９モル）を用いた以外は、同様
の実験を行った。５−（２−クロロ−４−ニトロフェニ
ル）−４−カルボエトキシオキサゾールが１７．４ｇ
（０．０５９モル）得られた。２−クロロ−４−ニトロ
安息香酸に対する収率は６５．２％であった。
【００２４】該化合物の特性値は以下の通りであった。 ＭＰ：１４０〜１４１℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ−３５．５） １Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒）：ＣＤＣｌ3 １．３１（ｔ，３Ｈ）、４．３４（ｑ，２Ｈ）、７．７
９（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ
ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＣＤＣｌ3）：１４．
１， ６１．８， １２１．４， １２５．１，１３
０．８， １３２．７， １３３．３ １３５．７，
１４９．２， １５０．５， １５１．１， １６０．
７，
９（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ
ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＣＤＣｌ3）：１４．
１， ６１．８， １２１．４， １２５．１，１３
０．８， １３２．７， １３３．３ １３５．７，
１４９．２， １５０．５， １５１．１， １６０．
７，
【００２５】上記の原料を用いて実施例１の原料の調製
２及び本発明の目的化合物の製造に準じて、実験を行っ
た。この結晶はＧＣ−ＭＳ分析によりｍ／ｚ＝２２４、
１Ｈ−ＮＭＲ分析により５−（２−クロロ−４−ニトロ
フェニル）−オキサゾールであることを確認した。５−
（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−オキサゾー
ルカルボン酸に対する収率は５９．８％であった。
２及び本発明の目的化合物の製造に準じて、実験を行っ
た。この結晶はＧＣ−ＭＳ分析によりｍ／ｚ＝２２４、
１Ｈ−ＮＭＲ分析により５−（２−クロロ−４−ニトロ
フェニル）−オキサゾールであることを確認した。５−
（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−オキサゾー
ルカルボン酸に対する収率は５９．８％であった。
【００２６】
【発明の効果】本発明は、抗ガン剤中間体等の医薬原料
として有用な５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−
４−オキサゾールが５−（２−置換−４−ニトロフェニ
ル）−４−オキサゾールカルボン酸を脱炭酸する場合、
工業的有利に製造できる。
として有用な５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−
４−オキサゾールが５−（２−置換−４−ニトロフェニ
ル）−４−オキサゾールカルボン酸を脱炭酸する場合、
工業的有利に製造できる。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年５月２４日（２０００．５．２
４）
４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｃ型肝炎治療薬等
の医薬原料として有用な５−（２−置換−４−ニトロフ
ェニル）−オキサゾールの製造方法に関する。
の医薬原料として有用な５−（２−置換−４−ニトロフ
ェニル）−オキサゾールの製造方法に関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】該化合物の特性値は以下の通りであった。 ＭＰ：１４０〜１４１℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ−３５．５） １Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＣＤＣｌ3）：１．３１
（ｔ，３Ｈ）、４．３４（ｑ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，
１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，１
Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＣＤＣｌ3）：１４．
１， ６１．８， １２１．４， １２５．１，１３
０．８， １３２．７， １３３．３ １３５．７，
１４９．２， １５０．５， １５１．１， １６０．
７，
（ｔ，３Ｈ）、４．３４（ｑ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，
１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，１
Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、溶媒ＣＤＣｌ3）：１４．
１， ６１．８， １２１．４， １２５．１，１３
０．８， １３２．７， １３３．３ １３５．７，
１４９．２， １５０．５， １５１．１， １６０．
７，
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】
【発明の効果】本発明は、Ｃ型肝炎治療薬等の医薬原料
として有用な５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−
４−オキサゾールが５−（２−置換−４−ニトロフェニ
ル）−４−オキサゾールカルボン酸を脱炭酸する場合、
工業的有利に製造できる。
として有用な５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−
４−オキサゾールが５−（２−置換−４−ニトロフェニ
ル）−４−オキサゾールカルボン酸を脱炭酸する場合、
工業的有利に製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA11 BB14 BC01
Claims (3)
- 【請求項１】 ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）
−４−オキサゾールカルボン酸を脱炭酸することを特徴
とする５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサ
ゾールの製造方法。 - 【請求項２】 ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）
−オキサゾールが５−（２−メトキシ−４−ニトロフェ
ニル）−オキサゾールである請求項１記載のオキサゾー
ルの製造方法。 - 【請求項３】 ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）
−オキサゾールが５−（２−クロロ−４−ニトロフェニ
ル）−オキサゾールである請求項１記載のオキサゾール
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11181932A JP2001011059A (ja) | 1999-06-28 | 1999-06-28 | ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11181932A JP2001011059A (ja) | 1999-06-28 | 1999-06-28 | ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001011059A true JP2001011059A (ja) | 2001-01-16 |
| JP2001011059A5 JP2001011059A5 (ja) | 2006-07-06 |
Family
ID=16109425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11181932A Pending JP2001011059A (ja) | 1999-06-28 | 1999-06-28 | ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001011059A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997040028A1 (en) * | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme |
| WO1998040381A1 (en) * | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of impdh enzyme |
-
1999
- 1999-06-28 JP JP11181932A patent/JP2001011059A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997040028A1 (en) * | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme |
| WO1998040381A1 (en) * | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of impdh enzyme |
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