JP2002114765A - ３−アミノ−４−カルボニルピラゾール化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品等の重要な中間体である３−アミノ−
４−カルボニルピラゾール化合物を、安価なアルデヒド
類およびアクリロニトリルから誘導される新規化合物を
経由して、簡便かつ高収率に目的物を合成する方法を提
供する。 【解決手段】 下記の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹はアルキル基、アリール基、又はヘテロ環
基を示し、ＨＸ¹はプロトン酸を示し、ｍは０ないし２
の整数を示す）で表わされる３−アミノ−４−カルボニ
ルピラゾール化合物の製造方法であって、下記の一般式
（II）： 【化２】 （式中、Ｒ¹は上記と同義であり、Ｒ²はアルキル基、ア
リール基、又はアルコキシ基を示す）で表わされる３−
アシルアミノ−４−カルボニルピラゾール化合物を脱ア
シル化する工程を含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品等の合成中
間体として有用な３−アミノ−４−カルボニルピラゾー
ル化合物および３−アシルアミノ−４−カルボニルピラ
ゾール化合物の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】３−アミノ−４−ベンゾイルピラゾール
化合物およびその塩類は、抗炎症、解熱、鎮痛などの作
用を有する医薬品として、また医薬品の合成中間体とし
て有用であることが特公昭４９−１０５０８号公報に記
載されている。また、米国特許明細書第４６５４３４７
号には、抗不安薬、骨格筋肉弛緩剤、沈静催眠薬、抗痙
攣薬などの医薬品の合成中間体として有用であることが
記載されている。その他にも医薬品の中間体などとして
有用であることが欧州特許２６４７７３号、同１２９８
４７号、ドイツ特許３４２２８７６号などに記載されて
いる。

【０００３】３−アミノ−４−ベンゾイルピラゾール化
合物の合成法はSynthesis, I、３３７頁、１９９７年、
Monatshefte fur Chemie Chemical Monthly,１２９、１
２０７頁、１９９８年およびドイツ特許３４２２８７６
号などに記載されている。それらによると、ベンゾイル
アセトニトリルを合成中間体とし、これにジメチルホル
ムアミドジメチルアセタールを反応させることにより、
中間体のＣ₆Ｈ₅ＣＯＣ(ＣＮ)：ＣＨＮ(ＣＨ₃)₂を合成す
る。この化合物にヒドラジンを反応させることにより、
目的の３−アミノ−４−ベンゾイルピラゾールを得るこ
とができる。しかしながら、この方法では中間体のＣ₆
Ｈ₅ＣＯＣ(ＣＮ)：ＣＨＮ(ＣＨ₃)₂に対するヒドラジン
の求核攻撃の位置が異なることにより生成する異性体で
ある４−シアノ−３−フェニルピラゾールが主生成物と
して副生するため、目的の３−アミノ−４−ベンゾイル
ピラゾール化合物は低収率（約３０％）であるという問
題点を有していた。

【０００４】また、３−アミノ−４−ベンゾイルピラゾ
ール化合物の合成法が特公昭４９−１０５０８号公報に
記載されている。それによると、３−アミノ−４−シア
ノピラゾール化合物とフェニルマグネシウムハライド化
合物とを反応させ、ついで生成する有機マグネシウム化
合物を温和な条件下で加水分解して３−アミノ−４−ベ
ンズイミドイルピラゾールを合成し、さらに得られた化
合物を加水分解することにより目的物が得られる。しか
しながら、この方法ではグリニャール試薬を使用するた
め、特別な製造設備が必要であるという問題点を有して
いた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、安価
な原料を使用し、反応工程が安全かつ簡便で、汎用性が
あり、しかも収率が高い３−アミノ−４−カルボニルピ
ラゾール化合物の製造方法を提供することにある。ま
た、新規の化合物である３−アシルアミノ−４−カルボ
ニルピラゾール化合物及びその製造方法を提供すること
も本発明の課題である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記の課題を
解決すべく鋭意研究を行った結果、安価なアクリロニト
リルとアルデヒド類から導かれる２−（１−ヒドロキシ
ルアルキル）アクリロニトリル化合物を合成中間体とし
て用い、さらに３−アミノ−４−（１−ヒドロキシルア
ルキル）ピラゾリン化合物を経由することにより前記の
課題を解決でき、安全かつ簡便な反応工程により、３−
アミノ−４−カルボニルピラゾール化合物および３−ア
シルアミノ−４−カルボニルピラゾール化合物を高い収
率で製造できることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

【０００７】すなわち、本発明は、下記の一般式
（Ｉ）：

【化４】 （式中、Ｒ¹は置換若しくは無置換のアルキル基、置換
若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換
のヘテロ環基を示し、ＨＸ¹はプロトン酸を示し、ｍは
０ないし２の整数を示す）で表わされる３−アミノ−４
−カルボニルピラゾール化合物の製造方法であって、下
記の一般式（II）：

【化５】 （式中、Ｒ¹は置換若しくは無置換のアルキル基、置換
若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換
のヘテロ環基を示し、Ｒ²は置換若しくは無置換のアル
キル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若
しくは無置換のアルコキシ基を示す）で表わされる３−
アシルアミノ−４−カルボニルピラゾール化合物を脱ア
シル化する工程を含む方法を提供するものである。上記
方法において脱アシル化は好ましくは酸又はアルカリ条
件下で加水分解により行われる。

【０００８】また、本発明により、上記の一般式（II）
で表される３−アシルアミノ−４−カルボニルピラゾー
ル化合物の製造方法であって、下記の一般式(III)：

【化６】 （式中、Ｒ¹及びＨＸ¹は前記と同義であり、ｎは０ない
し２の整数を示す）で表わされる３−アミノ−４−（１
−ヒドロキシルアルキル）ピラゾリン化合物を、酸素の
存在下、一般式（IV）：(Ｒ²ＣＯ)₂Ｏ（式中、Ｒ²は前
記と同義である）で表される酸無水物又は一般式
（Ｖ）：Ｒ²ＣＯＸ²（式中、Ｒ²は前記と同義であり、
Ｘ²はハロゲン原子を示す）で表される酸ハロゲン化物
と反応させた後、塩基で処理する工程を含む方法が提供
される。

【０００９】さらに本発明により、上記の一般式（Ｉ）
で表される３−アミノ−４−カルボニルピラゾール化合
物の製造方法であって、下記の工程： (1)上記の一般式（III）で表される３−アミノ−４−
（１−ヒドロキシルアルキル）ピラゾリン化合物（式
中、Ｒ¹、ＨＸ¹、及びｎは前記と同義である）を、酸素
の存在下、上記の一般式（IV）で表される酸無水物（式
中、Ｒ²は前記と同義である）又は上記の一般式（Ｖ）
で表される酸ハロゲン化物（式中、Ｒ²及びＸ²は前記と
同義である）と反応させた後、塩基で処理して上記の一
般式（II）で表される３−アシルアミノ−４−カルボニ
ルピラゾール化合物（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同義で
ある）を製造する工程；及び(2)上記工程(1)で得られた
３−アシルアミノ−４−カルボニルピラゾール化合物を
脱アシル化する工程を含む方法が提供される。上記方法
において脱アシル化は好ましくは酸又はアルカリ条件下
で加水分解により行われる。

【００１０】さらに別の観点からは、本発明により、上
記の３−アシルアミノ−４−カルボニルピラゾール化合
物（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同義である）が提供され
る。

【００１１】

【発明の実施の形態】Ｒ¹が示すアルキル基は直鎖状、
分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでも
よいが、好ましくは、炭素数１ないし２０の直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ドデ
シル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基など）、又は
炭素数１ないし８のシクロアルキル基（例えば、シクロ
プロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基な
ど）を用いることができる（本明細書において特に言及
しない場合には他のアルキル基またはアルキル部分を有
する他の置換基についても同様である）。Ｒ¹が示すア
リール基は単環又は縮合環のいずれでもよく、好ましく
は炭素数６ないし２０のアリール基を用いることができ
る（本明細書において特に言及しない場合には他のアリ
ール基又はアリール部分を有する他の置換基についても
同様である）。例えば、フェニル基、１−ナフチル基、
２−ナフチル基などが好ましい。

【００１２】Ｒ¹が示すヘテロ環基としては、少なくと
も１個のヘテロ原子を環構成原子として含む芳香族又は
非芳香族のヘテロ環基を用いることができ、ヘテロ環基
は単環又は縮合環のいずれでもよい。ヘテロ原子として
は、例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子などから選
ばれる１又は２以上のヘテロ原子を用いることができ、
ヘテロ環基が環構成原子として２個以上のヘテロ原子を
有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよ
い。ヘテロ環基として、好ましくは芳香族ヘテロ環基
（好ましくは、炭素数が１ないし１０であり、５ないし
８員環の芳香族ヘテロ環基であり、例えば、４−ピリジ
ル基、２−フリル基、２−ピリミジル基、１−ピリジル
基、２−ベンゾチアゾリル基、１−イミダゾリル基、１
−ピラゾリル基）などが挙げられる。非芳香族ヘテロ環
基としては、１−ピロリジニル基などを用いることがで
きる。Ｒ¹としては、アルキル基、アリール基、芳香族
ヘテロ環基が好ましく、最も好ましいのはアリール基で
ある。

【００１３】Ｒ¹で表わされるアルキル基、アリール
基、又はヘテロ環基はさらに置換基を有していてもよ
い。置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に
限定されず、２個以上の置換基を有する場合にはそれら
は同一でも異なっていてもよい。Ｒ ¹上の置換基には、
さらに１個以上の他の置換基が存在していてもよい。好
ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば
フッ素、塩素、臭素など）、アルキル基（Ｒ¹について
説明したものと同様の基など）、アリール基（Ｒ¹につ
いて説明したものと同様の基など）、アルコキシ基（好
ましくは、炭素数１ないし１０のアルコキシ基であり、
例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、
イソプロピルオキシ基、１−ブトキシ基など）、アリー
ルオキシ基（好ましくは炭素数６ないし２０のアリール
オキシ基であり、例えば、フェノキシ基、２−メトキシ
フェノキシ基、４−ニトロフェノキシ基など）、芳香族
ヘテロ環オキシ基（好ましくは、炭素数１ないし１０の
芳香族ヘテロ環オキシ基であり、例えば２−フリルオキ
シ基、１−フェニルテトラゾール−５−オキシ基な
ど）、カルボンアミド基（好ましくは、炭素数２ないし
１６のカルボンアミド基であり、例えばアセトアミド
基、プロピオンアミド基、オクタノイルアミド基な
ど）、スルホンアミド基（好ましくは、炭素数１ないし
１５のスルホンアミド基であり、例えば、メタンスルホ
ンアミド基、プロパンスルホンアミド基、ブタンスルホ
ンアミド基、ベンゼンスルホンアミド基など）、カルボ
キシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基などが
挙げられる。もっとも、置換基の種類はこれらに限定さ
れることはない。

【００１４】Ｒ²が示すアルキル基は直鎖状、分枝鎖
状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよい
が、好ましくは、炭素数１ないし５の直鎖又は分枝鎖状
のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基な
どを用いることができる。Ｒ²が示すアリール基として
は、好ましくは炭素数６ないし１０のアリール基を用い
ることができ、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、
２−ナフチル基などを用いることができる。Ｒ²が示す
アルコキシ基としては、好ましくは炭素数１ないし５の
アルコキシ基を用いることができ、例えば、メトキシ
基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基な
どが挙げられる。Ｒ²としてより好ましいのはアルキル
基である。Ｒ²とで表される基はさらに置換基を有して
いてもよく、２個以上の置換基を有する場合には同じで
あっても異なっていてもよい。置換基の種類、個数、及
び置換位置は特に限定されないが、好ましい置換基とし
ては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素な
ど）、アルキル基（Ｒ²について説明したものと同様の
基など）、アリール基（Ｒ²について説明したものと同
様の基など）、カルボキシル基などが挙げられる。

【００１５】ＨＸ¹はプロトン酸を示すが、好ましい具
体例としては、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水
素、硫酸、炭酸等の無機酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロ
ロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、蓚酸、マ
レイン酸、安息香酸、フタル酸、等の有機カルボン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が
挙げられる。これらのプロトン酸は反応物により適宜選
択可能である。より好ましいプロトン酸としては、塩化
水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸を用いることができる。

【００１６】ｍおよびｎはそれぞれ独立に０ないし２の
整数を表す。一般式（Ｖ）で表される化合物中、Ｘ²は
ハロゲン原子を示し、より好ましいのは塩素原子または
臭素原子である。

【００１７】一般式（Ｉ）で表わされる３−アミノ−４
−カルボニルピラゾール化合物の代表的具体例を以下に
示すが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。

【００１８】

【化７】

【００１９】

【化８】

【００２０】

【化９】

【００２１】

【化１０】

【００２２】

【化１１】

【００２３】本発明により提供される一般式（II）で表
わされる３−アシルアミノ−４−カルボニルピラゾール
化合物は遊離形態又は塩の形態のほか、それらの水和物
又はそれらの溶媒和物として存在する場合があるが、こ
れらはいずれも本発明の範囲に包含される。また、一般
式（II）で表わされる３−アシルアミノ−４−カルボニ
ルピラゾール化合物は、置換基の種類に応じて１個以上
の不斉炭素を有する場合もあるが、このような１個以上
の不斉炭素に基づく光学活性体、ジアステレオ異性体、
それらの任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明
の範囲に包含される。一般式（II）で表わされる３−ア
シルアミノ−４−カルボニルピラゾール化合物の代表的
具体例を以下に示すが、本発明はこれらによって限定さ
れるものではない。

【００２４】

【化１２】

【００２５】

【化１３】

【００２６】

【化１４】

【００２７】

【化１５】

【００２８】

【化１６】

【００２９】本発明の方法を下記のスキームに従って説
明する。

【化１７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＨＸ¹、Ｘ²、ｍ、及びｎは前記と同
義である。ａは０ないし２の整数を示す。）

【００３０】一般式（Ｉ）で表わされる３−アミノ−４
−カルボニルピラゾール化合物は、一般式（III）で表
わされる３−アミノ−４−（１−ヒドロキシルアルキ
ル）ピラゾリン化合物から２工程で合成することができ
る。一般式（III）で表わされる３−アミノ−４−（１
−ヒドロキシルアルキル）ピラゾリン化合物は、特開平
１０−２９９８０号公報に記載されている方法により、
容易に合成することができる。すなわち、アクリロニト
リルとアルデヒド類とをトリエチレンジアミン〔ジアザ
ビシクロ（２，２，２）−オクタン〕（ＤＡＢＣＯ）や
キンクリジン等の３個の環に共通して１個の窒素原子を
有する環状３級アミン化合物の存在下で反応させること
により、２−（１−ヒドロキシアルキル）アクリロニト
リル化合物を合成し、これにヒドラジンまたはその水和
物を反応させ、続いてプロトン酸を加えて反応させるこ
とにより、一般式（III）で表わされる３−アミノ−４
−（１−ヒドロキシルアルキル）ピラゾリン化合物を高
収率で合成することができる。

【００３１】一般式（III）で表される３−アミノ−４
−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物と一般
式（IV）で表される酸無水物または一般式（Ｖ）で表さ
れる酸ハロゲン化物との反応後、反応生成物を塩基で処
理することにより、一般式（II）で表される３−アシル
アミノ−４−カルボニルピラゾール化合物を製造するこ
とができる。この工程において、一般式（III）で表さ
れる化合物との反応に用いる酸無水物または酸ハロゲン
化物のモル比は、例えば２〜５０、好ましくは２〜３
０、より好ましいのは３〜１５の範囲であるが、このモ
ル比は試薬の種類などの条件により適宜選択できる。上
記反応は、酸素の存在下で行うが、通常は反応系内に空
気または酸素を導入しながら反応を行うことができる。
酸素を導入しながら反応を行うのがより好ましい。反応
後は、過剰に用いた酸無水物または酸ハロゲン化物を減
圧下で留去することが好ましい。

【００３２】続いて得られた生成物を塩基で処理する。
塩基の種類は特に限定されないが、好ましい塩基として
は、金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウム
等）、金属アルコキサイド（ナトリウムメトキサイド、
ナトリウムエトキサイド、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−
ブトキシナトリウム等）、金属水酸化物（水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等）、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナ
トリウム等を挙げることができる。使用する塩基の量
は、一般式（III）で表される３−アミノ−４−（１−
ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物に対してモル比
で１〜２０、より好ましくは１〜１０の範囲であるが、
このモル比は試薬の種類などの条件により適宜選択でき
る。上記反応において、反応後に残留する酸無水物また
は酸ハロゲン化物を除去しなかった場合は、一般的には
それらを中和するのに必要な量の塩基をさらに加える必
要がある。

【００３３】一般式（II）で表される３−アシルアミノ
−４−カルボニルピラゾール化合物を製造する工程にお
いて、酸無水物または酸ハロゲン化物との反応における
溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素（ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等）、塩素系溶媒（塩化メチレン、ク
ロロホルム等）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
等が挙げられるが、酸無水物または酸ハロゲン化物を反
応溶媒として用いてもよい。好ましい反応温度は、通常
３０〜１８０℃であり、より好ましい反応温度は４０〜
１６０℃の範囲であるが、反応温度は試薬の種類などの
条件により適宜選択できる。好ましい反応時間は、１〜
１０時間、より好ましくは１〜８時間であるが、使用す
る反応溶媒、用いる酸無水物または酸ハロゲン化物など
の条件により適宜選択可能である。反応後、塩基を用い
て処理する工程における好ましい反応温度は１０〜１２
０℃、より好ましくは１０〜８０℃の範囲である。また
好ましい反応時間は１０分〜７時間、より好ましくは１
０分〜５時間の範囲であるが、この場合の反応温度及び
反応時間も試薬の種類などの条件に応じて適宜選択でき
る。

【００３４】一般式（II）で表わされる３−アシルアミ
ノ−４−カルボニルピラゾール化合物を脱アシル化する
ことにより一般式（Ｉ）で表わされる３−アミノ−４−
カルボニルピラゾール化合物を製造することができる。
この工程において、好ましい方法は酸またはアルカリ条
件下でのアシル基の加水分解である。用いる酸としては
一般式（III）で表される化合物を製造するときに用い
る酸と同様のものを用いることができる。また、アルカ
リ条件下で加水分解する場合に用いる好ましい塩基とし
ては、例えば、金属水素化物（水素化ナトリウム、水素
化カリウム等）、金属アルコキサイド（ナトリウムエト
キサイド、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリ
ウム等）、金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カルシウム等）、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等など
が挙げられる。酸を用いて加水分解を行う場合におい
て、一般式（II）で表わされる３−アシルアミノ−４−
カルボニルピラゾール化合物に対して、用いる酸のモル
比は１〜５０、好ましくは１〜２０、より好ましくは１
〜１０の範囲である。塩基を用いて加水分解する場合に
おいて、一般式（II）で表わされる３−アシルアミノ−
４−カルボニルピラゾール化合物に対して、用いる塩基
のモル比は１〜５０、好ましくは１〜２０、より好まし
くは１〜１０の範囲である。もっとも、酸又は塩基の量
は反応種の種類などに応じて適宜選択できる。

【００３５】一般式（Ｉ）で表わされる３−アミノ−４
−カルボニルピラゾール化合物を製造する工程におい
て、使用される溶媒としては低級アルコール、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げら
れ、これらの溶媒に加えて加水分解に必要な理論上の水
を添加して脱アシル化反応を行うことができる。あるい
は水を反応溶媒として用いてもよい。反応溶媒の使用量
としては、一般式（II）で表わされる３−アシルアミノ
−４−カルボニルピラゾール化合物１重量部当り１〜５
０重量部、好ましくは１〜３０重量部、より好ましくは
１〜２０重量部の範囲であり、反応種の種類などの条件
に応じて適宜選択できる。

【００３６】一般式（Ｉ）で表わされる３−アミノ−４
−カルボニルピラゾール化合物を製造する工程におい
て、酸性条件における好ましい反応温度は、１０〜１２
０℃、より好ましくは２０〜１００℃の範囲であり、ア
ルカリ条件の場合における好ましい反応温度は、１０〜
１５０℃、より好ましくは２０〜１２０℃の範囲である
が、反応温度は酸性およびアルカリ性条件下のいずれの
場合にも反応種の種類などの条件に応じて適宜選択でき
る。この反応における好ましい反応時間は、酸性および
アルカリ性条件下のいずれの場合においても、３０分〜
１０時間、好ましくは３０分〜８時間であり、反応種の
種類や用いる酸または塩基の濃度などの条件に応じて適
宜選択される。

【００３７】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例によって限
定されることはない。 実施例１（例示化合物Ｎ−１の合成） （１）２−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ア
クリロニトリルの合成 ベンズアルデヒド４０ｇ（０．３７７モル）、アクリロ
ニトリル２０ｇ（０．３７７モル）およびＤＡＢＣＯ２
１．１ｇ（０．１８８モル）を混合し、室温で５時間攪
拌した後、反応液を一夜放置した。酢酸エチル３００ｍ
ｌおよび水４００ｍｌを加え、濃塩酸１７ｍｌ（０．１
９８モル）を添加して中和した。水洗を１回行った後、
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
剤を濾過により除去した後、溶媒を減圧留去してオイル
状の２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチルアク
リロニトリル６０．１ｇ（収率１００％）を得た。生成
物の構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよびマススペクトルにより確
認した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）（多重
度、積分値）７．２０〜７．４６（ｍ，５Ｈ），６．０
０（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．１２
（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ，１Ｈ）

【００３８】（２）３−アミノ−４−（１−ヒドロキシ
−１−フェニルメチル）ピラゾリン２塩酸塩の合成 ヒドラジン１水和物１８．５ｇ（０．３７モル）にメタ
ノール１５０ｍｌを加え、氷冷して内温を５℃以下に保
ちながら２−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）
アクリロニトリル５７．７ｇ（０．３６２モル）を３０
分かけて滴下した。同温度で２時間攪拌した後、メタノ
ールを減圧留去した。濃縮物にイソプロピルアルコール
３００ｍｌを加えて水冷下で攪拌し、内温を２５℃以下
に保ちながら塩化水素ガス１５ｇ（０．４１モル）をバ
ブリングにより導入した。同温度で３０分攪拌した後、
１時間加熱還流を行うと結晶が析出した。水冷下で１時
間攪拌したのち、減圧濾過して３−アミノ−４−（１−
ヒドロキシ−１−フェニル）メチルピラゾリン２塩酸塩
６５．５ｇ（収率６８．４％）を得た。融点は１５８〜
１６１℃であった。生成物の構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよび
マススペクトルにより確認した。

【００３９】（３）３−アセチルアミノ−４−ベンゾイ
ルピラゾールの合成 ３−アミノ−４−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチ
ル）ピラゾリン２塩酸塩４ｇ（０．０１５１モル）に無
水酢酸５０ｍｌを加え、空気を送り込みながら加熱還流
を３０時間行った。無水酢酸を減圧下で留去した後、メ
タノール２０ｍｌを添加した。ナトリウムメトキサイド
の２８％メタノール溶液１５ｍｌを添加して、室温で１
時間攪拌した。メタノールを減圧留去した後、酢酸エチ
ルおよび水を加え、塩酸を添加して中性とした。酢酸エ
チル層を１回水洗した後、乾燥した。乾燥剤を除去し、
酢酸エチルを減圧留去した。メタノールで晶析し、析出
した結晶を濾過して目的の３−アセチルアミノ−４−ベ
ンゾイルピラゾール２．５６ｇ（収率７３．８％）を得
た。融点は１８４〜１８５℃であった。生成物の構造は
¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲおよびマススペクトルによ
り確認した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）
（多重度、積分値）１１．５０〜１３．５０（ｂｒ，１
Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），７．８０〜７．９２
（ｍ，３Ｈ），７．４５〜７．６６（ｍ，３Ｈ），２．
３３（ｓ，３Ｈ）、¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃）δ（ｐ
ｐｍ）１９１．１０（ｓ），１７０．０７（ｓ），１４
４．１５（ｓ），１４０．６１（ｓ），１３８．８３
（ｓ），１３２．３４（ｓ），１２８．６６（ｄ），１
２８．４４（ｄ），１０５．９５（ｓ），２３．８４
（ｓ）

【００４０】実施例２（例示化合物Ｎ−１４の合成） （１）２−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）
アクリロニトリルの合成 ヒドロシンナムアルデヒド５０ｇ（０．３７３モル）、
アクリロニトリル２０．４ｇ（０．３８４モル）および
ＤＡＢＣＯ２０．９ｇ（０．１８６モル）を混合し、水
冷下で３時間攪拌した後、反応液を一夜放置した。酢酸
エチル３００ｍｌおよび水４００ｍｌを加え、濃塩酸１
７ｍｌ（０．１９８モル）を添加して中和した。水洗を
２回行った後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。乾燥剤を濾過により除去した後、溶媒を減圧
留去してオイル状の２−（１−ヒドロキシ−３−フェニ
ル）プロピルアクリロニトリル５２．４ｇ（収率７５．
０％）を得た。生成物の構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよびマス
スペクトルにより確認した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ（ｐｐｍ）（多重度、積分値）７．０５〜７．３８
（ｍ，５Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，
１Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ），３．００（ｓ，１
Ｈ），２．５９〜２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２〜
２．１０（ｍ，２Ｈ）

【００４１】（２）３−アミノ−４−（１−ヒドロキシ
−３−フェニルプロピル）ピラゾリン２塩酸塩の合成 ヒドラジン１水和物１０．６ｇ（０．２１２モル）にメ
タノール１２０ｍｌを加え、氷冷して内温を５℃以下に
保ちながら２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル）プロ
ピルアクリロニトリ３７．０ｇ（０．１９８モル）を１
時間かけて滴下した。同温度で２時間攪拌した後、メタ
ノールを減圧留去した。濃縮物にイソプロピルアルコー
ル２５０ｍｌを加えて水冷下で攪拌し、内温を２５℃以
下に保ちながら塩化水素ガス１８ｇ（０．４９３モル）
をバブリングにより導入した。同温度で３０分攪拌した
後、２時間加熱還流を行うと結晶が析出した。水冷下で
１時間攪拌したのち、減圧濾過、乾燥して３−アミノ−
４−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ピラゾ
リン２塩酸塩４５．６ｇ（収率７８．４％）を得た。融
点は１６５〜１６７℃であった。生成物の構造は¹Ｈ−
ＮＭＲおよびマススペクトルにより確認した。

【００４２】（３）３−アセチルアミノ−４−フェネチ
ルカルボニルピラゾールの合成 ３−アミノ−４−（１−ヒドロキシ−３−フェニル）プ
ロピルピラゾリン２塩酸塩４ｇ（０．０１３7モル）に
無水酢酸４０ｍｌを加え、空気を送り込みながら加熱還
流を４５時間行った。無水酢酸を減圧下で留去した後、
メタノール１5ｍｌを添加した。ナトリウムメトキサイ
ドの２８％メタノール溶液１０ｍｌを添加して、室温で
１時間攪拌した。メタノールを減圧留去した後、酢酸エ
チルおよび水を加え、塩酸を添加して中性とした。酢酸
エチル層を１回水洗した後、乾燥した。乾燥剤を除去
し、酢酸エチルを減圧留去した。メタノールで晶析し、
析出した結晶を濾過して目的の３−アセチルアミノ−４
−フェネチルカルボニルピラゾール０．８８ｇ（収率２
５％）を得た。融点は１８６〜１８８℃であった。生成
物の構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよびマススペクトルにより確
認した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）（多重
度、積分値）１１．５０〜１３．５０（ｂｒ，１Ｈ），
１２．８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１
１〜７．４０（ｍ，５Ｈ），３.２０〜２.９７（ｍ，４
Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ）

【００４３】実施例３（例示化合物M−１の合成） ３−アセチルアミノ−４−ベンゾイルピラゾール２．０
ｇ（０．００８７モル）にエタノール１２ｍｌおよび濃
塩酸４ｍｌ（０．０４６６モル）を加え、加熱還流を１
時間行った。エタノールを減圧下で留去した。酢酸エチ
ル１５ｍｌおよび水２０ｍｌを加え、続いて炭酸水素ナ
トリウムを加えて中性とした。水洗を１回行った後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後、
溶媒を減圧留去した。アセトニトリルで晶析して目的の
３−アミノ−４−ベンゾイルピラゾール１．５０ｇ（収
率９２．０％）を得た。融点は１５８〜１６１℃であっ
た。生成物の構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよびマススペクトル
により確認した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）（多重度、積分値）１０．５０〜１２．５０（ｂ
ｒ，１Ｈ），７．６９〜７．９５（ｍ，２Ｈ），７．３
９〜７．６５（ｍ，４Ｈ），６．１５（ｂｒ，２Ｈ）

【００４４】実施例４（例示化合物M−１４の合成） ３−アセチルアミノ−４−フェネチルカルボニルピラゾ
ール２．０ｇ（０．００７８モル）にエタノール１２ｍ
ｌおよび濃塩酸４ｍｌ（０．０４６６モル）を加え、加
熱還流を１時間行った。エタノールを減圧下で留去し
た。酢酸エチル３０ｍｌおよび水３０ｍｌを加え、続い
て炭酸水素ナトリウムを加えて中性とした。水洗を１回
行った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を
除去した後、溶媒を減圧留去した。ｎ−ヘキサンで晶析
して目的の３−アミノ−４−ベンゾイルピラゾール１．
６０ｇ（収率９５．０％）を得た。融点は１０７〜１０
８℃であった。生成物の構造は¹Ｈ−ＮＭＲおよびマス
スペクトルにより確認した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ（ｐｐｍ）（多重度、積分値）７．６０（ｓ，１
Ｈ），７．１０〜７．４１（ｍ，５Ｈ），６．０５〜
７．００（ｂｒ，３Ｈ），２．８２〜３．１６（ｂｒ，
４Ｈ）

【００４５】

【発明の効果】本発明により、医薬品等の重要な中間体
である３−アミノ−４−カルボニルピラゾール化合物を
製造するにあたり、安価なアルデヒド類およびアクリロ
ニトリルから誘導される新規な３−アシルアミノ−４−
カルボニルピラゾール化合物を経由して、簡便かつ高収
率に目的物を合成することができる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹は置換若しくは無置換のアルキル基、置換
   若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換
   のヘテロ環基を示し、ＨＸ¹はプロトン酸を示し、ｍは
   ０ないし２の整数を示す）で表わされる３−アミノ−４
   −カルボニルピラゾール化合物の製造方法であって、下
   記の一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ¹は置換若しくは無置換のアルキル基、置換
   若しくは無置換のアリール基、又は置換若しくは無置換
   のヘテロ環基を示し、Ｒ²は置換若しくは無置換のアル
   キル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は置換若
   しくは無置換のアルコキシ基を示す）で表わされる３−
   アシルアミノ−４−カルボニルピラゾール化合物を脱ア
   シル化する工程を含む方法。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の３−アシルアミノ−４
   −カルボニルピラゾール化合物の製造方法であって、下
   記の一般式(III)： 【化３】 （式中、Ｒ¹及びＨＸ¹は前記と同義であり、ｎは０ない
   し２の整数を示す）で表わされる３−アミノ−４−（１
   −ヒドロキシルアルキル）ピラゾリン化合物を、酸素の
   存在下、一般式（IV）：（Ｒ²ＣＯ）₂Ｏ（式中、Ｒ²は
   前記と同義である）で表される酸無水物又は一般式
   （Ｖ）：Ｒ²ＣＯＸ²（式中、Ｒ²は前記と同義であり、
   Ｘ²はハロゲン原子を示す）で表される酸ハロゲン化物
   と反応させた後、塩基で処理する工程を含む方法。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の３−アミノ−４−カル
   ボニルピラゾール化合物の製造方法であって、下記の工
   程： (1)請求項２に記載の３−アミノ−４−（１−ヒドロキ
   シルアルキル）ピラゾリン化合物（式中、Ｒ¹、ＨＸ¹、
   及びｎは前記と同義である）を、酸素の存在下、請求項
   ２に記載の酸無水物（式中、Ｒ²は前記と同義である）
   又は請求項２に記載の酸ハロゲン化物（式中、Ｒ²及び
   Ｘ²は前記と同義である）と反応させた後、塩基で処理
   して請求項１に記載の３−アシルアミノ−４−カルボニ
   ルピラゾール化合物（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同義で
   ある）を製造する工程；及び(2)上記工程(1)で得られた
   ３−アシルアミノ−４−カルボニルピラゾール化合物を
   脱アシル化する工程を含む方法。
4. 【請求項４】 脱アシル化を酸又はアルカリ条件下で加
   水分解により行う請求項１又は３に記載の方法。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の３−アシルアミノ−４
   −カルボニルピラゾール化合物（式中、Ｒ¹及びＲ²は前
   記と同義である）。