JP2021526142A - 2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)安息香酸を調製するためのプロセス - Google Patents
2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)安息香酸を調製するためのプロセス Download PDFInfo
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)安息香酸を調製するためのプロセスに関する。
前記プロセスは、
(a)式1の化合物:
(b)式2の化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させ、酸による反応生成物の酸性化後、式3の化合物:
(c)式3の化合物をアンモニア試薬と反応させ、式4の化合物:
(d)式4の化合物を還元剤と反応させ、式5の化合物:
(e)式5の化合物またはその塩を二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させ、式6の化合物:
(f)式6の化合物をアルキルリチウム試薬と反応させ、式7の化合物:
(g)式7の化合物を二酸化炭素と反応させ、式Iの化合物を形成するステップ
を含む。
前記プロセスは、
(a)式1の化合物:
(b)式2aの化合物を水酸化カリウムと反応させ、塩酸による反応生成物の酸性化後、式3の化合物:
(c)式3の化合物を尿素と反応させ、式4の化合物:
(d)式4の化合物を水素化ホウ素ナトリウム/三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体と反応させ、式5の化合物
(e)式5の化合物またはその塩を二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させ、式6の化合物:
(f)式6の化合物をn−ブチルリチウムと反応させ、式7の化合物:
(g)式7の化合物を二酸化炭素と反応させ、式Iの化合物を形成するステップ
を含む。
その様々な局面および実施形態において、本発明は、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)安息香酸(I)を調製するためのプロセスに関する。
本発明を記載する場合、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有する。
本発明は、2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)安息香酸(I)を調製するためのプロセスに関する。
DCM ジクロロメタン
DMF N、N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
IPA イソプロピルアルコール
IPAc 酢酸イソプロピル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
PET 石油エーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
2,4−ジアセチル−3−(2−ブロモフェニル)ペンタン二酸ジエチル(2a)の調製
エタノール(50kg)中の3−オキソブタン酸エチル(43.5kg、0.334kmol)の溶液に、2−ブロモベンズアルデヒド(1)(23kg、0.124kmol)を固体として約10分間かけて少しずつ加えた。次に、ピペリジン(2.5kg、0.0294kmol)を、温度を8℃から11℃に維持しながら、10分間かけて滴下し加えた。次に、混合物を加熱還流し、3時間還流した。TLC(PET:EtOAc 5:1)は、2−ブロモベンズアルデヒドの残りがないことを示した。化合物2aを含む反応混合物を30℃から50℃に冷却し、次のステップで直接使用した。
3−(2−ブロモフェニル)ペンタン二酸(3)の調製
水(115kg)中の水酸化カリウム(115kg、2.05kmol)の75℃から85℃の溶液に、実施例1からの反応混合物を約5時間かけて滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を約8時間還流した。TLC(PET:EtOAc 1:1)は、化合物2aがもはや存在しないことを示した。混合物を40℃に冷却し、真空下で濃縮してエタノールを除去した。残留物をMTBE(50kg)で抽出した。水層のpHを、温度を60℃未満に保ちながら、濃塩酸(245kg)でpH1〜2に調節した。酸性化の間に、固体物質が溶液から沈殿した。混合物を10℃から20℃に冷却し、30分間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾過ケーキを水(2×50kg)およびMTBE(1×5kg)で洗浄した。得られた固体を乾燥させ、化合物3(33kg、0.115kmol、収率92.4%)を淡黄色の固体として得た。
4−(2−ブロモフェニル)ピペリジン−2,6−ジオン(4)の調製
3−(2−ブロモフェニル)ペンタン二酸(3)(33kg、0.115kmol)および尿素(7.6kg、0.127kmol)の混合した混合物をオイルバス(浴温:190℃から200℃)で6時間撹拌した。TLC(DCM:MeOH 10:1)は、化合物3がもはや存在しないことを示した。混合物を100℃に冷却し、DMF(40kg)を注意深く加え、次に混合物を撹拌しながら室温に冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水(1×50kg)、エタノール(1×20kg)で洗浄し、乾燥させ、化合物4(20kg、0.075kmol、収率64.9%)を白色固体として得た。
4−(2−ブロモフェニル)ピペリジン(5)の調製
THF(65kg)に、乾燥窒素雰囲気下で水素化ホウ素ナトリウム(5.7kg、0.151kmol)を少しずつ加えた。次に、三フッ化ホウ素エーテラート(28kg、0.200kmol)を、窒素下で3時間かけて−10℃から0℃で滴下して加えた。得られた混合物を−5℃から0℃で3時間撹拌した。4−(2−ブロモフェニル)ピペリジン−2,6−ジオン(4)(13kg、0.0485kmol)を、窒素下で−10℃から0℃で2時間かけて少しずつ加えた。混合物を−5℃から0℃で3時間撹拌し、次に7時間かけて65℃にゆっくりと加熱し、次に3時間還流した。TLC(DCM:MeOH 20:1)は、化合物4がもはや存在しないことを示した。混合物を20℃から30℃に冷却し、温度を30℃未満に保ちながら、水(10kg)を2.5時間かけて滴下して加えた。温度を50℃未満に保ちながら、6N塩酸水溶液(12kg)を1時間かけて滴下して加え、pHを1〜2に調節し、混合物を4時間加熱還流し、次に20℃から30℃に冷却した。反応混合物を次のステップで直接使用した。
4−(2−ブロモフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6)の調製
実施例5からの反応混合物に、炭酸カリウム(22kg)を加え、pHを12〜13に調節した。二炭酸ジ−tert−ブチル(9.7kg、0.0444kmol)を、反応温度を35℃未満に維持しながら、2時間かけて少しずつ加えた。得られた混合物を25℃から35℃で2時間撹拌した。TLC(DCM:MeOH 10:1)は、化合物5がもはや存在しないことを示した。混合物を真空下50℃で濃縮し、THFを除去した。残留物を濾過し、濾過ケーキをMTBE(1×60kg)で洗浄した。水層を分離し、MTBE(1×40kg、1×20kg)で抽出した。混合した有機層をブライン(1×30kg)で洗浄し、次に硫酸ナトリウム(5kg)、シリカゲル(600メッシュ、3kg)および木炭(4kg)を有機層に加えた。この混合物を1時間撹拌しながら加熱還流し、次に室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、化合物6(13.5kg、0.0397kmol、収率81.8%)を油として得、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)安息香酸(I)の調製
無水THF(80kg)中の4−(2−ブロモフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6)(13.5kg、0.0397kmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(n−ヘキサン中2.5M、13.75kg、0.0496kmol)を−85℃から−72℃で乾燥窒素下で1時間かけて滴下して加えた。得られた混合物を−75℃から−70℃で2時間撹拌した。ドライアイス(10kg、0.227kmol)を、−80℃から−69℃で、乾燥窒素下で2時間かけて少しずつ加えた。混合物を12時間かけて−58℃に温めた。TLC(PET:EtOAc 10:1)は、化合物6がもはや存在しないことを示した。反応温度を10℃未満に保ちながら水(50kg)を滴下して加えた。次に、混合物を真空下、35℃から45℃で濃縮し、THF(約60kg)を除去した。混合物の温度を20℃未満に保ちながら、残留物を10%水酸化ナトリウム水溶液(18.5kg)でpH10〜11に調節した。混合物をMTBE(2×50kg)で抽出した。混合物の温度を10℃未満に保ちながら、水層を3N塩酸水溶液(約40kg)でpH2〜3に酸性化した。酢酸エチル(50kg)を加え、混合物を30分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル(2×30kg)で抽出した。混合した有機層を、水(1×15kg)中の塩化ナトリウム(1×5kg)の水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム(5kg)で乾燥させ、濾過した。濾液を約40Lの容量に濃縮し、その間に沈殿物が形成した。石油エーテル(80L)を60℃で滴下し加え、得られた混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、化合物I(3.95Kg)を得た。濾液を濃縮し、粗化合物I(1.8kg)を得、EtOAc(3.6L)およびPET(7.2L)から結晶化し、化合物Iの第2の収集物(1.173kg)を得た。2つの収集物を混合し、化合物I(5.123kg、0.0168kmol、収率34.5%)を白色固体として得た。
4−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)安息香酸(I)(5.0g、16mmol、1.0当量)およびTHF(130mL、1.7mol)を、窒素下、室温で混合した。ボランジメチルスルフィド錯体(2.9mL、33mmol、2.0当量)を滴下して加え、混合物を5分間撹拌し、次に1時間還流で加熱した。混合物を室温に冷却し、MeOH(40mL)を滴下して加えることにより、反応をクエンチした。次に、混合物をロータリーエバポレーターによって濃縮し、得られた物質をMeOH(2×40mL)で共沸した。次に、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、塩酸水溶液(1M;2×50mL)、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、4−(2−ヒドロキシメチルフェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.8g)を透明な淡黄色の油として得、静置すると固化した。
4−[2−(トルエン−4−スルホニルオキシメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
4−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.4g、1.0mmol、1.0当量)およびトリエチレンジアミン(220mg、2.0mmol、1.4当量)をDCM(11mL、170mmol)に溶解した。混合物を窒素下で0℃で冷却し、p−トルエンスルホニルクロリド(290mg、1.5mmol、1.1当量)を加えた。得られた混合物を0℃で60分間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×25mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、表題化合物(500mg)を得、さらに精製することなく使用した。
4−[2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル)フェニル]ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調製
4−[2−(トルエン−4−スルホニルオキシメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.1g、4.7mmol、1.0当量)をMeCN(46mL、890mmol)に溶解し、炭酸カリウム(1.9g、14mmol、3.0当量)および2,4,6−トリフルオロフェノール(1.0g、7.0mmol、1.5当量)に加えた。混合物を50℃で一晩振とうし、次に室温に冷却した。上澄みを炭酸カリウムおよび他の固体から分離した。TFA(7mL、90mmol、20.0当量)を上澄みに加え、混合物を室温で一晩振とうした。次に、溶液を濃縮し、残留物を1:1の酢酸/水(5.0mL)に溶解した。追加の酢酸(2.0mL)を加え、混合物を濾過し、分取HPLCによって精製して、表題化合物(1.3g、純度97.5%)を得た。MS m/z: [M+H]+ calcd for C18H18F3NO, 322.13; found 322.2.
4−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
4−(2−カルボキシフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.0g、160mmol、1.0当量)とTHF(100mL、1.0mol)を室温で窒素下で混合した。THF中のボラン−THF錯体(1.0M、32.7mL、32.7mmol、2.0当量)を10分かけて滴下して加えた(5℃の発熱、ガス発生)。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次に50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、MeOH(30mL)をゆっくりと加えることにより反応をクエンチした(穏やかな発熱、著しいガス発生)。次に、混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮した。得られた物質をMeOH(2×50mL)で共沸した。粗生成物をEtOAc(100mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、4−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.4g)を透明な淡黄色の油として得、静置すると固化した。
4−(2−メタンスルホニルオキシメチルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
4−(2−ヒドロキシメチルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(50.0g、172mmol、1.0当量)をDCM(500mL、8000mmol)に溶解した。混合物を窒素下で0℃で冷却し、メタンスルホン酸無水物(44.8g、257mmol、1.5当量)を一度に加えた。ジイソプロピルエチルアミン(47.8mL、274mmol、1.6当量)を5分間かけて滴下して加え、混合物を0℃で90分間撹拌した。水(400mL、20mol)を加え、混合物を5分間撹拌した。相を分離し、有機層を水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、表題化合物(70g)をどろどろした油として得、さらに精製することなく使用した。
4−[2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
4−(2−メタンスルホニルオキシメチルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(27.0g、60.6mmol、1.0当量)をMeCN(540mL)に溶解し、炭酸カリウム(25g、180mmol、3.0当量)および2,4,6−トリフルオロフェノール(13.5g、90.9mmol、1.5当量)に加えた。混合物を50℃で6時間激しく撹拌し、加熱から除き、一晩撹拌した。混合物を室温で冷却し、EtOAc(700mL)および水(700mL)で希釈した。相を分離し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液(1.0M;2×400mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1×400mL)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、溶媒を除去して、粗製の4−[2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(25.0g)を得た。粗生成物をより小規模の行程(run)と混合して合計30gにし、クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%EtOAc)で精製し、4−[2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(22.0g)を得た。
4−[2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル)フェニル]ピペリジン塩酸塩の調製
4−[2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(22.0g、31.3mmol、1.0当量)をEtOH中の1.25M HCl(250mL、310mmol、10.0当量)と混合した。混合物を室温で8時間撹拌し、次に−10℃で約48時間保存した。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度が高いスラリーにEtOAc(80mL)を加え、続いて室温で2時間撹拌した。結晶の最初の収集物を濾過により単離し、濾過ケーキをEtOAc(20mL)で洗浄し、乾燥し、表題化合物(8.5g、純度>99%)を白色の固体として得た。濾液のHPLCは、生成物の約25%の面積を示す。2番目の収集物において、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた固体(約10g)をEtOAc(40mL)で、最初は室温、次に60℃、そして再び室温でスラリー化し、塩酸塩として表題化合物(1.7g、純度>99%)を得た。
4−[2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル)フェニル]ピペリジン塩酸塩の調製
塩化アセチル(83.5mL、1170mmol)をEtOH(140mL、2.4mol)にゆっくり加えた。EtOH(100mL、2.0mol)に溶解した4−[2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(55.0g、117mmol)を加え、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度が高いスラリーにEtOAc(300mL)を加え、続いて部分的に溶媒を除去して約100mLにした。EtOAc(200mL)を加え、得られたスラリーを1時間撹拌し、濾過し、乾燥し、表題化合物(28.0g、純度約99%)を得た。濾液を濃縮し、粘度が高いペーストにし、IPAc(100mL)を加え、1時間撹拌し、濾過し、乾燥し、5.0gの塩酸塩(純度約99%)をさらに得た。
Claims (17)
- 式Iの化合物:
前記プロセスが、
(a)式1の化合物:
ここで、各Rは、独立してC1−6アルキルから選択されるステップ
(b)前記式2の化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させ、酸による反応生成物の酸性化後、式3の化合物:
(c)前記式3の化合物をアンモニア試薬と反応させ、式4の化合物:
(d)前記式4の化合物を還元剤と反応させ、式5の化合物:
(e)前記式5の化合物またはその塩を二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させ、式6の化合物:
(f)前記式6の化合物をアルキルリチウム試薬と反応させ、式7の化合物:
(g)前記式7の化合物を二酸化炭素と反応させ、前記式Iの化合物を形成するステップ
を含む、式Iの化合物を調製するプロセス。 - 各R基が、独立して、メチルおよびエチルから選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 両方のR基が、メチルである、請求項1に記載のプロセス。
- 両方のR基が、エチルである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである、請求項1から4のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化カリウムである、請求項1から5のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または酢酸である、請求項1から6のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記酸が、塩酸である、請求項1から7のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記アンモニア試薬が、アンモニア、尿素、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム、または窒化マグネシウムである、請求項1から8のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記アンモニア試薬が、尿素である、請求項1から9のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム/三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または水素化アルミニウムリチウムである、請求項1から10のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム/三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体である、請求項1から11のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記アルキルリチウム試薬が、n−ブチルリチウムまたはtert−ブチルリチウムである、請求項1から12のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記アルキルリチウム試薬が、n−ブチルリチウムである、請求項1から13のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化カリウムであり;前記酸が、塩酸であり;前記アンモニア試薬が、尿素であり;前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム/三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体であり;前記アルキルリチウム試薬が、n−ブチルリチウムである、請求項1に記載のプロセス。
- 式Iの化合物:
前記プロセスが、
(a)式1の化合物:
(b)前記式2aの化合物を水酸化カリウムと反応させ、塩酸による反応生成物の酸性化後、式3の化合物:
(c)前記式3の化合物を尿素と反応させ、式4の化合物:
(d)前記式4の化合物を水素化ホウ素ナトリウム/三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体と反応させ、式5の化合物:
(e)前記式5の化合物またはその塩を二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させ、式6の化合物:
(f)前記式6の化合物をn−ブチルリチウムと反応させ、式7の化合物:
(g)前記式7の化合物を二酸化炭素と反応させ、前記式Iの化合物を形成するステップ
を含む、プロセス。 - ステップ(d)およびステップ(e)が、ステップ(d)の前記生成物を単離することなく、同じ反応混合物中で実施される、請求項16に記載のプロセス。
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