KR100515905B1 - 피롤아미드의 새로운 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 디알킬알루미늄 할라이드를 축합제로 사용함을 특징으로 하여 고수율로 중합체 부산물없이 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서
R, R2 및 R3 는 각각 명세서중에 정의한 바와 같다.

Description

피롤아미드의 새로운 제조방법 {New process for preparing pyrrole amide}
본 발명은 파네실 전이효소 억제활성을 통하여 우수한 항암효과를 갖는 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는데 핵심적인 중간체로서 유용하게 사용되는 하기 화학식 1의 화합물의 신규하고 효과적인 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서
A 는 각각 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알릴 또는 아르알킬을 나타내며,
R 은 수소, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고,
R1 은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내며,
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 O, S, SO2 또는 NR4 (R4 는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)에 의해 차단 또는 치환되거나 되지 않은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내거나, R2 및 R3 가 이들이 부착된 질소원자와 함께 O, S, SO2 또는 NR4 를 환원으로서 포함하는 5 내지 6원 복소환을 형성할 수 있다.
좀더 구체적으로, 본 발명은 디알킬알루미늄 할라이드를 축합제로 사용함을 특징으로 하여 고수율로 중합체 부산물없이 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 중간체로 사용하여 항암제로서 유용한 파네실 전이효소 억제제를 제조하는 방법에 대해서는 본 출원인에 의한 선행 특허문헌(참조: Ko, J. S. et al., 국제특허공개 WO 9928315 A1호 1999. 6. 10, p226)을 참고할 수 있다.
유기합성분야에는 아미드 그룹의 형성에 관한 많은 방법이 알려져 있으며, 그중 가장 보편적인 것으로서 아실화 반응을 언급할 수 있다. 아실화 반응을 좀더 구체적으로 분류하면, 첫째, 카복실산과 아민을 직접 가열, 축합하거나, 디알킬카보디이미드류 또는 유기인류 등의 축합제 존재하에 제조하는 방법이 있고, 둘째로는 카복실산 대신 산할라이드를 아민과 반응시켜 아미드 결합을 형성하는 방법이 있으며, 셋째로는 카복실산 안하이드라이드와 아민을 반응시키는 방법이 있고, 넷째로는 카복실산 에스테르를 이용하는 방법이 있다(참조: M. A. Ogliaruso and J. F. Wolfe, Synthesis of carboxylic acids, esters, and their derivatives, pp176-195, 1991, John Wiley and Sons).
이에 따라, 종래 본 발명자들은 실험실에서 상기 화학식 1의 피롤에스테르를 가수분해한 후 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC)등의 축합제 존재하에 아민과 반응시키거나, 티오닐클로라이드를 이용하여 산클로라이드를 제조한 후 적당한 아민과 함께 반응시켜 목적하는 화학식 2의 피롤아미드를 제조하여 왔다. 그러나, 축합제로서 사용하는 EDC는 매우 고가여서 산업적 생산에 이용하기에는 적합치 못하다는 단점이 있었으므로, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 에스테르를 가수분해하여 카복실산을 제조한 다음 촉매량의 디메틸포름아미드 존재하에 티오닐클로라이드와 반응하여 산클로라이드로 전환시키고 이를 아민과 반응시켜 아미드를 제조하는 방법이 선호되었다.
그러나, 실험실적으로 큰 문제가 없었던 산클로라이드 방법은 실제 대량생산에 적용되었을 때 공정진행시간이 길어짐에 따라 원치않는 부산물로서 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 중합체가 형성되는 문제점이 드러나게 되었다. 더구나 이 중합체 부산물은 반응 목적물로부터 완전히 제거되지 않았으므로 화학식 1의 화합물을 정제하기가 매우 어려웠고, 이 중합체의 형성을 효과적으로 줄이는 방법을 쉽게 찾을 수 없었다.
이에 전술한 방법의 문제점을 해소시키기 위해 노력하던 중 본 발명자들은 피롤에스테르 화합물의 가수분해를 거치지 않고 에스테르 화합물로부터 바로 아미드 화합물을 형성할 수 있는 방법들을 문헌에서 발견하였다. 이중 가장 온화한 조건에서 반응하는 방법으로는 야자와(Yazawa) 등이 발표한 보론트리브로마이드를 이용하는 방법(참조: H. Yazawa et al., Tetrahedron Lett., 1974, 3995-6]과 웨인렙(Weinreb) 등이 보고한 트리메틸알루미늄을 이용하는 방법(참조: S. M. Weinreb et al., Tetrahedron Lett., 1977, 4171-4, idem, Organic Synthesis, Coll. Vol. VI, 492-5)을 들 수 있다. 이 두 방법은 모두 온화한 조건에서 반응하는 장점이 있으며, 전자는 보론이 에스테르기를 활성화시켜 아민기의 공격을 수월하게 만들어 줌으로써 아미드를 형성하는 한편, 후자에 대해서는 아직 정확한 반응메카니즘이 알려지지 않았다. 전술한 산클로라이드 방법에서는 야자와의 방법과 유사한 기전으로 반응이 진행되며, 반응진행중에 활성화된 카복실기를 다른 분자에 있는 피롤기가 쉽게 공격하여 중합체가 형성되는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명자들은 야자와의 방법을 배제하고 웨인렙의 방법에 착안하였으며, 이 방법을 응용하여 본 발명에서 목적하는 아미드 화합물을 제조하는데 이용하고자 집중적인 연구를 수행한 결과 트리메틸알루미늄 대신에 디알킬알루미늄 할라이드를 먼저 아민과 반응시킨 후 이를 에스테르 화합물과 반응시키면 화학식 1의 아미드 화합물을 고수율로 중합체 부산물없이 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 불활성 용매중에서 하기 화학식 3의 아민 화합물을 디알킬알루미늄 할라이드와 반응시킨 후 여기에 하기 화학식 4의 에스테르 화합물을 가하여 반응시킴으로써 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
상기식에서
R 은 수소, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고,
R1 은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내며,
R2 및 R3 는 각각 독립적으로 O, S, SO2 또는 NR4 (R4 는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)에 의해 차단 또는 치환되거나 되지 않은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내거나, R2 및 R3 가 이들이 부착된 질소원자와 함께 O, S, SO2 또는 NR4 를 환원으로서 포함하는 5 내지 6원 복소환을 형성할 수 있다.
이러한 본 발명의 방법에 의함으로써 본 발명자들은 화학식 1의 아미드 화합물을 상기 언급한 중합체 부산물없이 고수율로 수득할 수 있었다.
본 발명의 목적화합물인 화학식 1의 화합물에서 각 치환기는 본 명세서에 정의된 것에 한정되지 않는다. 즉, 본 발명에 따른 방법을 적용하기에 특별히 곤란한 사정이 있다고 인정되는 경우를 제외하고는 아무런 문제없이 상기 정의되지 않는 치환기를 갖는 화학식 1의 화합물도 본 발명의 방법을 적용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 특징적으로 사용되는 디알킬알루미늄 할라이드는 반응중에 아민의 적절한 활성화제로서 작용하며, 이러한 작용에 의해 반응 후 중합체 부산물의 생성을 최소화하는 잇점을 부여한다. 디알킬알루미늄 할라이드에서 알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬이고, 바람직하게는 에틸 또는 이소부틸이며, 더욱 바람직하게는 에틸이다. 또한, 할라이드는 통상의 할라이드 그룹, 예를들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드일 수 있으며, 이중에서도 클로라이드가 가장 바람직하다.
목적하는 아미드 화합물을 제조함에 있어서 사용되는 화학식 3의 아민 화합물은 화학식 4의 에스테르 화합물에 대하여 1 내지 2 몰배량, 바람직하게는 1.2 내지 1.7몰배량, 가장 바람직하게는 1.3 내지 1.4몰배량 사용한다. 아민 화합물을 1몰배량 미만으로 사용하면 정량적인 반응이 진행될 수 없고, 2몰배량을 초과하여 사용하면 지나치게 과량으로 첨가됨으로써 비경제적일 뿐아니라 과량의 첨가에 따른 수율의 향상을 기대할 수 없기 때문이다. 한편, 아민화합물과 디알킬알루미늄 할라이드는 동몰량으로 사용하는 것이 적합하다.
불활성 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 범위내의 어떠한 용매라도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 벤젠 및 톨루엔중에서 선택된 1종 이상, 더욱 바람직하게는 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 및/또는 톨루엔을 사용한다. 이중에서도, 산업적 및 환경보호적 측면에서 톨루엔이 가장 적합하다. 본 발명에 따른 방법은 통상 질소대기하에서 진행시키며, 적합하게는 30 내지 120℃, 보다 적합하게는 60 내지 110℃, 가장 적합하게는 90℃의 온도에서 반응을 수행한다.
반응이 종결된 후 수득된 화학식 1의 아미드 화합물은 유기합성분야에서 보편적으로 사용되는 다양한 후처리방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 바람직하게는, 반응의 완결을 HPLC로 확인한 후 수산화나트륨 수용액을 반응액에 가하여 사용된 알루미늄 시약을 분해하고, 반응물 및 생성물의 물성에 따라 알맞은 분리 방법을 택하여 용이하게 회수한다. 대표적인 분리, 정제방법은 하기 실시예를 참고할 수 있다.
이상 설명한 본 발명의 방법에 따르면 산업적 대량생산에 의하여 고순도로 화학식 1의 아미드 화합물을 제조하는 것이 가능하므로, 본 발명은 화학식 1의 화합물 제조에 관한 종전의 기술을 크게 개선시켰다. 즉, 본 발명의 방법에서는 제거가 대단히 어려운 중합체 부산물의 생성이 현저히 억제되므로 항암제 물질의 중간체로서 사용되는 화학식 1의 화합물을 고순도로 제조하게 되고, 제조된 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 항암물질을 제조하는데 매우 효과적으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 3-(에톡시카보닐)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 제조
1-나프탈데히드(3.9g, 25mmol)와 트리에틸포스포노아세테이트(5.6g, 25mmol)를 디메톡시에탄(DME) 75㎖중에 잘 혼합한 다음 얼음수조에서 냉각시켰다. 약 5℃로 냉각된 반응 혼합용액에 칼륨-t-부톡사이드(KO-t-Bu; 3.14g, 28mmol)를 나누어 반응온도가 약 30℃를 넘지 않도록 천천히 첨가하였다. 반응물을 상온에서 약 2시간동안 교반한 후 얼음수조에서 다시 약 5℃로 냉각시켰다. 생성된 반응 현탁액에 토실메틸이소시아나이드(TosMIC; 5.86g, 30mmol)를 가하고 약 10분간 더 교반한 후 다시 칼륨-t-부톡사이드(3.93g, 35mmol)를 천천히 첨가하였다. 현탁액을 상온에서 약 4시간동안 교반한 다음 감압증류하여 디메톡시에탄을 약 50㎖ 제거하고 증류수 80㎖를 가하여 고체를 형성하였다. 상온에서 약 1시간 교반한 다음 여과하고, 잔류물을 증류수 25㎖로 3회 세척하고 건조하여 연한 베이지색 분말 5.62g(수율 84.8%, 2step)을 수득하였다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) 8.95(1H, br, s, -NH-), 7.87-7.79(3H, m), 7.50-7.35(4H, m, + 1H, s), 6.65(1H, s), 3.96(2H, q, J=7.8Hz), 0.79(3H, t, J=7.8Hz)
13C NMR(125MHz, CDCl3) 165.24, 133.77, 133.51, 133.46, 128.04, 127.51, 127.32, 126.66, 125.53, 125.47, 125.15, 124.71, 123.89, 119.34, 115.91, 59.50, 13.69
실시예 1: 3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 합성
질소대기하의 차가운 톨루엔 70㎖에 N-메틸피페라진(4.0g, 40mmol)을 넣고 교반하면서, 디에틸알루미늄 클로라이드(4.81g, 40mmol)를 적가하였다. 상온에서 약 30분간 교반한 후 제조예 1에서 수득한 3-(에톡시카보닐)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(7.0g, 26.6mmol)을 분말상태로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 약 90℃에서 가열하여 완전한 용액상태로 만든 후 동온도에서 약 24시간동안 반응시켰다. HPLC로 제조예 1의 화합물이 다 소모된 것을 확인한 다음, 얼음조에서 냉각시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 70㎖와 n-부탄올 50㎖를 천천히 가하여 상온에서 약 10분간 교반하였다. 반응물을 정치한 다음 수층을 버리고, 유기층은 1N 수산화나트륨 수용액 40㎖로 수회 세척하고, 마지막으로 소금물로 세척하였다. 수득된 유기층을 1N 염산수용액 50㎖로 추출한 다음 6N 수산화나트륨 수용액을 상기 추출한 산성 수용액에 잘 교반하면서 적가하여 고체를 형성시켰다. pH가 약 10으로 조절되었으면 상온에서 약 10분간 교반하고, 여과한 다음, 증류수 25㎖로 2회 세척하고 건조시켜 연한 베이지색 분말상의 표제화합물 6.35g(수율 74.7%, HPLC=99.1%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) 10.33(1H, br, s, -NH-), 8.11(1H, d, J=8.3Hz), 7.82(1H, d, J=7.8Hz), 7.75(1H, d, J=7.8Hz), 7.4(4H, m), 7.09(1H, s), 6.83(1H, s), 3.40(2H, br, s), 2.99(2H, br, s), 2.01(2H, br, s), 1.89(3H, s), 1.14(2H, br, s)
13C NMR (125MHz, CDCl3) 167.94, 134.01, 133.28, 132.18, 128.25, 127.53, 127.17, 126.00, 125.85, 125.60, 125.62, 121.14, 121.19, 118.87, 118.26, 53.92, 46.96, 45.64, 41.82
실시예 2: 4-(나프탈렌-1-일)-3-(피롤리딘-1-일)카보닐-1H-피롤의 합성
질소대기하에 톨루엔 40㎖와 피롤리딘(1.38g, 19.5mmol)을 혼합한 다음 얼음수조에서 냉각시켰다. 혼합액에 디에틸알루미늄 클로라이드(2.36g, 19.5mmol)를 적가하고 상온에서 약 30분간 교반한 후 제조예 1에서 수득한 3-(에톡시카보닐)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(4.0g, 15mmol)을 분말상태로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 약 90℃에서 가열하여 동온도에서 약 40시간동안 반응시켰다. HPLC로 제조예 1의 화합물이 다 소모된 것을 확인한 다음, 얼음조에서 냉각시켰다. 여기에 1N 염산수용액 40㎖를 천천히 가하고 상온에서 약 10분간 교반하였다. 반응액을 여과하여 밝은 베이지색 분말을 얻고 디이소프로필에테르 20㎖로 2회 세척하여 건조시킴으로써 표제화합물을 4.0g(수율 88.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) 9.74(1H, br, s, -NH-), 8.18(1H, d, J=7.8Hz), 7.83(1H, dd, J1=8.5Hz, J2=1.4Hz), 7.74(1H, d, J=7.3Hz), 7.42(4H, m), 7.14(1H, s), 6.89(1H, s), 3.32(2H, br, s), 2.78(2H, br, s), 1.53(2H, br, s), 1.38(2H, br, s)
FAB MS: [M+H]=291, [M-pyrrolidine+H]=220
실시예 3: 4-(나프탈렌-1-일)-3-(피페리딘-1-일)카보닐-1H-피롤의 합성
피페리딘(1.66g, 19.5mmol), 디에틸알루미늄 클로라이드(2.36g, 19.5mmol) 및 제조예 1에서 수득한 3-(에톡시카보닐)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(4.0g, 15mmol)을 반응시키는 점을 제외하고는 실시예 2에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 93% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) 9.71(1H, br, s, -NH-), 8.16(1H, d, J=8.3Hz), 7.83(1H, d, J=8.7Hz), 7.76(1H, d, J=7.8Hz), 7.42(4H, m), 7.11(1H, s), 6.86(1H, s), 3.34(2H, br, s), 2.93(2H, br, s), 1.18(2H, br, s), 1.13(2H, br, s), 0.42(2H, br, s)
FAB MS: [M+H]=305, [M-pyrrolidine+H]=220
실시예 4: 3-(모폴린-4-일)카보닐-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤의 합성
모폴린(1.70g, 19.5mmol), 디에틸알루미늄 클로라이드(2.36g, 19.5mmol) 및 제조예 1에서 수득한 3-(에톡시카보닐)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-피롤(4.0g, 15mmol)을 반응시키는 점을 제외하고는 실시예 2에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물을 91% 수율로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) 9.44(1H, br, s, -NH-), 8.10(1H, d, J=8.3Hz), 7.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.80(1H, d, J=7.8Hz), 7.42(4H, m), 7.21(1H, s), 6.91(1H, s), 3.34(2H, br, s), 3.07(2H, br, s), 2.37(2H, br, s), 1.81(2H, br, s)
FAB MS: [M+H]=307, [M-pyrrolidine+H]=220

Claims (7)

  1. 불활성 용매중에서 하기 화학식 3의 아민 화합물을 디알킬알루미늄 할라이드와 반응시킨 후 여기에 하기 화학식 4의 에스테르 화합물을 가하여 반응시킴으로써 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 1]
    상기식에서
    R 은 수소, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고,
    R1 은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내며,
    R2 및 R3 는 각각 독립적으로 O, S, SO2 또는 NR4 (R4 는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다)에 의해 차단 또는 치환되거나 되지 않은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내거나, R2 및 R3 가 이들이 부착된 질소원자와 함께 O, S, SO2 또는 NR4 를 환원으로서 포함하는 5 내지 6원 복소환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 디알킬알루미늄 할라이드가 디에틸알루미늄 클로라이드 또는 디이소부틸알루미늄 클로라이드인 방법
  3. 제1항에 있어서, 불활성 용매가 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 벤젠 및 톨루엔중에서 선택된 1종 이상인 방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 불활성 용매가 톨루엔인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응을 약 30 내지 120℃의 온도에서 수행하는 방법.
  6. 제1항에 있어서 화학식 3의 아민 화합물을 화학식 4의 에스테르 화합물에 대하여 1 내지 2 몰배량으로 사용하는 방법.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서, 아민 화합물이 N-메틸피페라진아민인 방법.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62252762A (ja) * 1986-01-21 1987-11-04 Nippon Shinyaku Co Ltd ピログルタミド誘導体
US5418236A (en) * 1993-12-23 1995-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Anxiolytic aroyl piperidinyl and piperazinylacyl pyrroles
JPH10101645A (ja) * 1996-09-20 1998-04-21 Adir 新規なｎ−置換環状アミン、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62252762A (ja) * 1986-01-21 1987-11-04 Nippon Shinyaku Co Ltd ピログルタミド誘導体
US5418236A (en) * 1993-12-23 1995-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Anxiolytic aroyl piperidinyl and piperazinylacyl pyrroles
US5565456A (en) * 1993-12-23 1996-10-15 Ortho Pharmaceuctical Corporation Anxiolytic aroyl piperidinyl and piperazinylacyl pyrroles
JPH10101645A (ja) * 1996-09-20 1998-04-21 Adir 新規なｎ−置換環状アミン、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物

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