KR100460414B1 - 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식(I)로 표시되는 로 표시되는 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체를 간편하고, 공업적으로 유용한 제조방법을 제공한다. 이 방법은 하기 반응식에 따라 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 일반식(Ⅲ)로 표시되는 화합물 및 산무수물을 반응시킴을 특징으로 한다.
(식중, R1및 R2는 각각 독립적으로 알킬기, 아르알킬기, 또는 아릴기를 나타낸다.)

Description

1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체의 제조방법 {PROCESS FOR PREPARING 1-SUBSTITUTED PYRROLE-3-CARBOZYLIC ACIE DERIAVATIVES}
본 발명은 의약품 또는 의약품의 합성을 위한 원료 또는 중간체로서 유용한 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
1-치환 피롤-3-카르복실산의 유도체는 과지혈증의 치료용 의약품, 말초 순환 장애의 개선을 위한 의약품, 또는 의약품의 합성을 위한 원료 또는 중간체로서 사용되는 중요한 화합물이다. 그러나, 2번, 4번 및 5번 위치가 모두 수소원자인 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체의 경제적이고, 공정이 간단한 산업적 제조방법은 전혀 알려져 있지 않았다.
특히, 피롤 고리의 3번 위치에서 의 친전자성 치환 반응을 유발시키는 방법은, 예를 들면 피롤-3-카르복실산 유도체의 제조방법으로서 보고되어있다[예, M. Kakushima et al., J. Org. Chem., Vol. 48, 3214(1983); C. Cativiela et al., Org. Prep. Proced. Int., Vol. 18, 283(1986); B. L. Bray et al., J. Org. Chem., Vol. 55, 6317(1990) 등]. 그러나, 피롤의 특성상, 피롤 고리상의 친전자성 치환 반응은 3번 위치에서만 반드시 일어나는 것은 아니고, 피롤-2-카르복실산 유도체와 같은 부산물을 분리해야만 되는 경우가 있을 수 있다. 또한, 이들 방법에 있어서, 아릴 술포닐기 또는 트리이소프로필 실릴기와 같은 특정 그룹이 먼저 1번 위치에 도입된 후, 3번 위치에서의 친전자성 치환 반응이 유도된다. 이러한 이유로, 1번 위치에서 알킬기 등이 치환된 화합물을 얻기 위해, 1번 위치에 일단 도입된 기는 목적 그룹이 도입되기 전에 제거되어야만 한다. 이러한 방법의 결점은 복잡하고 시간 소모적인 반응 공정이 요구된다.
피롤-3-카르복실산 유도체를 직접적으로 합성하는 다른 방법으로서는,-케토에스테르와 같은 원료를 환화반응시키는 방법(예를 들면, 일본국 특허 공개공보 제 1994-104658호), 수소화나트륨의 존재하에서 p-톨루엔술포닐 이소시아나이드 및 아크릴산을 반응시키는 방법(예, A. M. van Lausen et al., Tetrahedron Lett., Vol. 52, 5337 (1972))이 알려져 있다.
그러나, 이들 방법에 의해 제조된 피롤-3-카르복실산 유도체는 1번 위치에서 수소원자를 갖기 때문에, 1번 위치에서 알킬기 등이 치환된 화합물을 얻기 위해 목적 그룹을 도입시키는 추가 공정이 요구된다. 또한, 이 공정은 추가 공정을 요구한다. 또한, 후자의 방법은 고가의 시약이 요구되고, 제조된 목적 화합물의 수율이 낮기 때문에, 경제적으로 바람직하지 못하다.
이들 방법 이외에, 1번 위치에 치환기를 갖는 피롤-3-카르복실산 에스테르의 합성법으로 피로피올산(propiolic acid), 산무수물 및 α-아미노산 유도체를 반응시키는 것을 들 수 있다[예, Albert Padwa et al., J. Org. Chem., vol. 47, 786 (1982); Piero Dalla Croce et., Heterocycles, vol, 27, 2825(1988)]. 그러나, 이방법은 2번 위치 및/또는 5번 위치에 도입된 치환기를 갖는 화합물만이 제조된다.
즉, 2번, 4번 및 5번 위치에 모두 수소원자를 갖는 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체의 산업적으로 가치 있는 제조방법은 알려져 있지 않으며, 이에 따라, 2번, 4번 및 5번 위치가 모두 수소원자인 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체의 중요성은 아직까지 연구되고 있지 않다.
상기 관점에서, 본 발명의 발명자들은 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체의 발전된 제조방법 및 합성재료 또는 중간체로서 2번, 4번 및 5번 위치가 모두 수소원자인 1-치환 피롤-3-카르복실산의 유도체를 이용한 의약품의 합성을 위하여 예의 연구한 결과, 만약 원료로서 N-치환된-N-포르밀 글리신이 사용된다면, 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체를 단기간에, 고수율로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 목적은 일반식(Ⅱ)
(식중, R1은 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅲ)
(식중, R2는 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 및 산무수물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)
(식중, R1및 R2는 각각 독립적으로 알킬기, 아르알킬기, 또는 아릴기를 나타낸다.)로 표시되는 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적, 양상 및 이점은 이하의 설명으로부터 보다 명백해질 것이다.
본 발명의 방법에 의해 얻어지는 일반식(I)의 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체에 있어서, R1으로서는 바람직하기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 이소프로필기와 같은 직쇄 또는 분기쇄 알킬기, 벤질기 및 3,4-디메톡시페닐 메틸기와 같은 아르알킬기 및 페닐기, 2,6-디메틸페닐기 및 나프틸기와 같은 아릴기를 들 수있다. R2로서는 바람직하기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 이소프로필기와 같은 직쇄 또는 분기쇄 알킬기, 벤질기와 같은 아르알킬기 및 페닐기와 같은 아릴기를 들 수 있다.
본 발명의 방법은 하기의 반응식에 따라 일반식(Ⅱ) 화합물과 일반식(Ⅲ) 화합물 및 산무수물을 반응시키는 것을 특징으로 한다.
(식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다.)
산무수물로서는 무수 아세트산, 무수 프로피온산 등을 들 수 있고, 특히 무수 아세트산이 바람직하다.
출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기 반응식에 따라 일반식(IV)의 화합물과 산무수물 및 포름산을 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다.
(식중, R1은 전술한 바와 같다.)
상기 반응 중에 사용되는 화합물(IV)의 구체예로서는 사르코신 및 N-페닐글리신과 같은 N-치환 글리신을 들 수 있다.
화합물(Ⅱ)은 또한 간행물에 기재된 방법 또는 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 합성될 수 있다.
화합물(Ⅲ)의 프로피올산 에스테르는 그 자체로 공지된 화합물이거나 선행기술의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
화합물(Ⅱ) 및 화합물(Ⅲ)의 환화반응은 화합물(Ⅱ) 1몰에 대해 무수 아세트산과 같은 산무수물 1몰 이상 및 화합물(Ⅲ) 약 1∼5몰을 가하고, 이 혼합물을 교반하면서 약 4∼24시간 80℃ 내지 환류 온도에서 가열함으로서 수행된다. 이 반응은 산 무수물(바람직하게는 무수 아세트산) 중, 또는 산무수물 존재하에서 톨루엔과 같은 반응에 관여되지 않는 용매중에서 수행될 수 있다. 전자의 경우가 일반적으로 고수율을 달성하는데 바람직하다. 물론, 이들 반응물의 염이 화합물들 대신에 사용될 수 있다.
반응 혼합물로부터 목적하는 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체(I)를 얻기 위하여 증류, 재결정 및 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법을 각각 또는 2종 이상을 조합하여 이용할 수 있다.
얻어진 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체(I)는 의약품 또는 의약품의 원료 또는 합성 중간체로서 유용하다. 의약품의 합성을 위한 원료로서 사용될 때, 일반식(I)의 화합물은 각종 다른 반응이 진행되기 전에, 예를 들면 하기 반응식에 따라 R2기를 제거함으로써 화합물(I')로 전환시킬 수 있다.
(식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다.)
일반식(I)의 화합물을 일반식(I')의 화합물로 전환시키는 상기 반응은 공지 방법, 예를 들면, 일반식(I)의 화합물을 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하고, 염산과 같은 산과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 본 발명의 예시를 위해 주어진 이하의 실시예에 의해 더욱 명백해질 것이나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
[실시예]
참고예 1: N-포르밀사르코신의 합성 :
243.5g (2.733 mole)의 사르코신 및 1500g(32.58 mole)의 포름산을 반응용기에 넣고, 이 혼합물을 냉각 및 교반하면서 887.4g(8.691 mole)의 무수 아세트산을 30분에 걸쳐 적하하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반했다.
얻어진 담황색 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 잔류물에 50㎖의 물을 가하고, 생성된 혼합물을 감압하 증발시켰다. 상기 조작을 반복한 후, 잔류물에 50㎖의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 감압하 증발시켰다. 상기 조작을 반복한 후, N-포르밀 사르코신의 시드 결정을 가하여 잔류물을 결정화시켰다. 펌프로 용매를 완전히 제거한 후, 1200㎖의 에틸아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 70℃의 고온 수욕에서 결정이 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 시드 결정을 다시 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 침전된 결정을 여과 수집하여 278.6g의 표제 화합물(수율 87.1%)을 얻었다.
성질 : 무색 분말상 결정
융점 : 85.0∼87.0℃
참고예 2: N-벤질-N-포르밀글리신의 합성 :
19.33g(100 mmole)의 N-벤질글리신에틸에스테르 및 109.6g (2.38 mole)의 포름산을 반응용기에 넣었다. 그런 다음, 냉각 교반하면서 32.46g (316 mmole)의 무수 아세트산을 15분에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 계속해서 0℃에서 1시간 및 실온에서 2시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 그 잔류물에 500㎖의 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 탄산칼륨 수용액, 15% 시트르산 수용액 및 포화 염수의 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하여 21.70g의 담황색 유상 물질을 얻었다.
얻어진 유상 물질에 98㎖의 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 및 실온에서 2시간동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 에틸에테르로 세척하고, 수층을 교반하면서 6N 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 하였다. 염화나트륨을 첨가후, 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축시켰다. 얻어진 미정제 결정을 클로로포름-이소프로필 에테르로부터 재결정하여 17.27g(수율 89.4%)의 표제 화합물을 얻었다.
성질 : 무색 프리즘상 결정
융점 : 124.0∼127.0℃
참고예 3: N-포르밀-N-페닐글리신의 합성 :
7.565g (50 mmole)의 N-페닐글리신 및 54.78g (1.19 mole)의 포름산을 반응 용기에 넣고, 이 혼합물을 냉각 교반하면서 16.23g (159 mmole)의 무수 아세트산을 약 10분에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 3시간 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압하 농축시켜 미정제 결정을 얻었다. 이 결정을 에탄올-이소프로필에테르로부터 재결정하여 7.47g (수율 83.4%)의 표제 화합물을 얻었다.
성질 : 담황색 분말상 결정
융점 : 169℃(분해)
실시예 1: 에틸 1-메틸-3-피롤카르복실레이트(1)의 합성 :
참고예 1에서 제조한 117.1g (1몰)의 N-포르밀사르코신, 98.10g(1몰)의 에틸프로피올레이트 및 638㎖의 무수 아세트산 혼합물을 130℃ 유욕상에서 마그네틱 스터러를 사용하여 22시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시켰다. 잔류물에 100㎖의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 이 과정을 반복하여 갈색 유상 물질을 얻었다. 상기 유상 물질을 감압하 증류하여 109.19g (수율 71.3%)의, 4 mmHg에서 103∼104℃의 비점을 갖는 분획으로서의 무색 또는 담황색 표제 화합물을 얻었다.
NMR(내부 표준물질로서 TMS를 사용하여 CDCI3중에서 측정 / 400MHz / δPPM):
실시예 2 : 에틸 1-메틸-3-피롤카르복실레이트(2)의 합성 :
15.64g (0.134 mole)의 N-포르밀사르코신, 49.00g (0.499 mole)의 에틸 프로피올레이트 및 107㎖의 무수 아세트산을 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 18.08g (수율 88.4%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3: 메틸 1-메틸-3-피롤카르복실레이트의 합성 :
실시예 1에서 제조한 9.52g (0.0813 mole)의 N-포르밀사르코신 25.56g (0.034 mole)의 메틸 프로피올레이트 및 65㎖의 무수 아세트산의 혼합물을 130℃ 유욕상에서 마그네틱 스터러를 사용하여 24시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하 농축시켰다. 잔류물에 30㎖의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 이 과정을 반복하여 갈색 유상 물질을 얻었다. 상기 유상 물질을 감압하 증류하여9.01g(수율 79.6%)의 4mmHg에서 93∼96℃의 비점을 갖는 분획으로서의 무색 또는 담황색 표제 화합물을 얻었다.
NMR(내부 표준물질로서 TMS를 사용하여 CDCI3중에서 측정 / 400MHz / δPPM):
실시예 4 : 에틸 1-벤질-3-피롤카르복실레이트의 합성 :
참고예 2에서 제조한 1.93g (10 mmole)의 N-벤질-N-포르밀글리신, 3.56g (37.2 mmole)의 에틸 프로피올레이트 및 10㎖의 무수 아세트산 혼합물을 130℃ 유욕상에서 자석 교반기를 사용하여 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시켰다. 잔류물에 15㎖의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 이 과정을 반복하여 갈색 유상 물질을 얻었다. 상기 유상 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 머크사제 No.9385; 용출액, 에틸아세테이트:핵산=1:3v/v)로 정제하여 2.156g (수율 94.0%)의 담황색 표제 화합물을 얻었다.
NMR(내부 표준물질로서 TMS를 사용하여 CDCI3중에서 측정 / 400MHz / δPPM):
실시예 5: 에틸 1-페닐-3-피롤카르복실레이트의 합성 :
참고예 3에서 제조한 2.69g (15 mmole)의 N-포르밀-N-페닐글리신 5.47g (55.8 mmole)의 에틸 프로피올레이트 및 15㎖의 무수 아세트산 혼합물을 130℃ 유욕상에서 마그네틱 스터러를 사용하여 22시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하 농축시켰다. 잔류물에 22㎖의 톨루엔을 가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 이 과정을 반복하여 갈색 유상 물질을 얻었다. 상기 유상 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 머크사제 No. 9385; 용출액, 에틸아세테이트:핵산 =1:5v/v)로 정제하여 2.894g (수율 89.6%)의 담황색 표제 화합물을 얻었다.
NMR(내부 표준물질로서 TMS를 사용하여 CDCI3중에서 측정 / 400MHz / δPPM):
참고예 4:
실시예 1에서 제조한 7.66g (50 mmole)의 에틸 1-메틸-3-피롤카르복실레이트 및 37.5㎖ (75 mmole)의 2N 수산화나트륨 수용액을 반응용기에 넣고, 2시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 교반하면서 약 7㎖의 6N 염산 용액을 첨가하였다. 15g의 염화나트륨을 참가한 후, 혼합물을 어름-아세톤 욕에서 1시간동안 교반시키고, 침전된 결정을 수집하였다. 결정을 냉수로 세척하고, 감압하에 건조하여 5.77g (수율 92.2%)의 무색 또는 담황색 분말상 결정의 1-메틸-3-피롤카르복실산을 얻었다.
본 발명의 방법중에 이용된 반응이 피롤 고리상의 치환 반응이 아니기 때문에, 상기 방법은 피롤-2-카르복실산 유도체의 부산물을 함유하지 않는다. 따라서, 부산물을 분리하는 복잡한 단계를 위한 과정이 전혀 요구되지 않는다. 본 발명의 방법의 다른 이점은 1번 위치에 도입된 치환된 알킬기 등을 갖는 피롤-3-카르복실산 유도체를 직접적으로 제조할 수 있다는데 있다.
더욱이, 위험한 시약을 전혀 사용하지 않고, 반응 공정의 수가 적어 조작이 더 간단하고, 제조시간이 상당히 단축된다. 또한, 원료물질을 저렴하고, 손쉽게 구할 수 있어서 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체를 고수율로 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체는 이들 유도체를 원료 물질로 사용하는 의약물을 개발하기 용이하게 한다.

Claims (3)

  1. 일반식(Ⅱ)
    (식중, R1은 직쇄 또는 분기쇄의 C1-C4알킬기, 벤질기, 하나 이상의 메톡시기로 치환된 벤질기, 페닐기, 하나 이상의 메틸기로 치환된 페닐기, 나프틸기를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅲ)
    (식중, R2는 직쇄 또는 분기쇄의 C1-C4알킬기, 벤질기, 하나 이상의 메톡시기로 치환된 벤질기, 페닐기, 하나 이상의 메틸기로 치환된 페닐기, 나프틸기를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물 및 산무수물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)
    (식중, R1및 R2는 각각 독립적으로 직쇄 또는 분기쇄의 C1-C4알킬기, 벤질기, 하나 이상의 메톡시기로 치환된 벤질기, 페닐기, 하나 이상의 메틸기로 치환된 페닐기, 나프틸기를 나타낸다.)
    로 표시되는 1-치환 피롤-3-카르복실산 유도체의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 산무수물이 무수 아세트산인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 반응이 무수 아세트산중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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