ES2960492T3 - Procedimiento para la preparación de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidín-4-il)benzoico - Google Patents

Procedimiento para la preparación de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidín-4-il)benzoico Download PDF

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Abstract

La invención se refiere a procesos para preparar ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-il)benzoico que tiene la fórmula I: (I) Entre sus diversos usos, este compuesto es útil como intermedio para preparar ampreloxetina y sales. del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidm-4-il)benzoico
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidm-4-il)benzoico.
Estado de la técnica
La ampreloxetina es un inhibidor de la recaptación de la norepinefrina que presenta la fórmula siguiente:
La ampreloxetina también se conoce como TD-9855, o 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]-piperidina, y se da a conocer en las patentes US n.° 8.304.432, n.° 8.604.058, n.° 9.162.982, n.° 9.675.599, n.° 10.034.870 y n.° 10.206.913. Además, las patentes US n.° 8.304.433, n.° 8.592.596 y n.° 9.073.859 dan a conocer una sal hidrocloruro cristalina de ampreloxetina, y la patente US n.° 10.238.642 da a conocer métodos para el tratamiento de la hipotensión ortostática neurogénica mediante la utilización de ampreloxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Tanget al.(2010) Bioorg. Med. Chem. Lett. 20, 6088-6092 describen la preparación de una nueva serie de 1,1,1,3,3,3-hexafloro-2-propanoles sustituidos con tiazol y la evaluación de los mismos como inhibidores de la malonil-CoA descarboxilasa (MCD). Kozakaet al.(2012) Bioorg. Med. Chem. 20, 4936-491, describen las síntesis de una serie de análogos del vesamicol, o-yodo-trans-decalín-vesamicol (OIDV) u o-bromo-trans-decalín-vesamicol (OBDV) y las afinidades de los mismos para el transportador vesicular de la acetilcolina (VAChT, por sus siglas en inglés) y para los receptores a (o-1, a-2).
Dichas patentes dan a conocer que puede prepararse ampreloxetina y sales de la misma mediante la utilización de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidm-4-il)benzoico (también conocido como t-butil éster de ácido 4-(2-carboxifenil)piperidín-1-carboxílico) como intermediario de proceso. Este compuesto intermediario presenta la fórmula
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad de nuevos procedimientos eficientes de preparación de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidm-4-il)benzoico.
DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para la preparación de ácido 2-(1-(tercbutoxicarbonil)piperidín-4-il)benzoico (I). Entre sus diversos usos, dicho compuesto resulta útil como intermediario para la preparación de ampreloxetina y sales de la misma.
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
en donde el procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I:
1
con 3-oxobutanoato de un alquilo C<1>-<6>en presencia de piperidina para formar un compuesto de fórmula 2:
en la que cada R se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>;
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2 con un hidróxido de metal alcalino para formar, tras la acidificación del producto de reacción con un ácido, un compuesto de fórmula 3:
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con un reactivo de amonio para formar un compuesto de fórmula 4:
(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula 5 o una sal del mismo:
(e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 5 o una sal del mismo con dicarbonato de di-ferc-butilo para formar un compuesto de fórmula 6:
(f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con un reactivo de alquil-litio para formar un compuesto de fórmula 7:
(g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 7 con dióxido de carbono para formar el compuesto de fórmula
En una realización del procedimiento, cada grupo R es, independientemente, metilo o etilo. En otra realización, ambos grupos R son metilo. En otra realización, ambos grupos R son etilo.
En una realización del procedimiento, el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico. En una realización particular, el hidróxido de metal alcalino es hidróxido potásico.
En una realización del procedimiento, el ácido es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido acético. En una realización particular, el ácido es ácido clorhídrico.
En una realización del procedimiento, el reactivo de amonio es amoníaco, urea, hidróxido amónico, cloruro amónico o nitruro de magnesio. En una realización particular, el reactivo de amonio es urea.
En una realización del procedimiento, el agente reductor es complejo de borohidruro sódico/trifluoruro de borotetrahidrofurano o hidruro de litio y aluminio. En una realización particular, el agente reductor es complejo de borohidruro sódico/trifluoruro de boro-tetrahidrofurano.
En una realización del procedimiento, el reactivo de alquil-litio es n-butil-litio o ferc-butil-litio. En una realización particular, el reactivo de alquil-litio es n-butil-litio.
En una realización del procedimiento, el hidróxido de metal alcalino es hidróxido potásico; el ácido es ácido clorhídrico; el agente reductor es complejo de borohidruro sódico/trifluoruro de boro-tetrahidrofurano y el reactivo de alquil-litio es n-butil-litio.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
en donde el procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1:
con 3-oxobutanoato de etilo en presencia de piperidina para formar un compuesto de fórmula 2a:
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2a con un hidróxido potásico para formar, tras la acidificación del producto de reacción con ácido clorhídrico, un compuesto de fórmula 3:
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con urea para formar un compuesto de fórmula 4:
(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con complejo de borohidruro sódico/trifluoruro de borotetrahidrofurano para formar un compuesto de fórmula 5 o una sal del mismo:
(e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 5 o una sal del mismo con dicarbonato de di-rerc-butilo para formar un compuesto de fórmula 6:
(f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con n-butil-litio para formar un compuesto de fórmula 7:
(g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 7 con dióxido de carbono para formar el compuesto de fórmula En una realización, las etapas (d) y (e) se llevan a cabo en la misma mezcla de reacción sin aislamiento del producto de la etapa (d), generando de esta manera menos residuos y mejorando la eficiencia y rendimiento globales del procedimiento.
Se dan a conocer en la presente memoria otros aspectos y realizaciones de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En sus diversos aspectos y realizaciones, la presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de ácido 2-(1-ferc-butoxicarbonil)piperidm-4-il)benzoico (1).
Definiciones
Durante la descripción de la presente invención los términos siguientes presentan los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario.
Los términos singulares “un” o “una” y “el” o “ la” incluyen los términos plurales correspondientes, a menos que el contexto de uso indique claramente lo contrario.
El término “aproximadamente” se refiere a ±5 por ciento del valor especificado.
El término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se define de otro modo, dichos grupos alquilo habitualmente contienen entre 1 y 6 átomos de carbono. Entre los grupos alquilo representativos se incluyen, a título de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
En el caso de que se pretenda indicar un número específico de átomos de carbono para un término particular, se muestra el número de átomos de carbono precediendo al término. Por ejemplo, el término “alquilo C<1-3>” se refiere a un grupo alquilo que presenta 1 a 3 átomos de carbono, en el que los átomos de carbono se encuentran en cualquier configuración químicamente aceptable, incluyendo la configuración lineal o ramificada.
La expresión “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aceptable para la administración en un paciente (p. ej., con una seguridad aceptable para el uso especificado).
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal preparada a partir de un ácido y una base (incluyendo zwitteriones) que resulta aceptable para la administración en un paciente (p. ej., una sal que presenta una seguridad aceptable para un régimen de administración dado).
Todos los demás términos utilizados en la presente memoria se pretende que presenten su significado ordinario tal como será entendido por el experto ordinario en la materia a la que se refieren.
Condiciones de procedimiento
La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de ácido 2-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidín-4-il)benzoico (I).
En la primera etapa del procedimiento, se hace reaccionar 2-bromobenzaldehído (1) con aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes molares de 3-oxobutanoato de alquilo C<1-6>, tal como 3-oxobutanoato de metilo o 3-oxobutanoato de etilo, en la presencia de entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,4 equivalentes molares de piperidina para formar un 2,4-diacetil-3-(2-bromofenil)pentanodioato de dialquilo C<1-6>(2). Los materiales de partida para dicha reacción están disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de materiales disponibles comercialmente mediante la utilización de procedimientos convencionales. Dicha reacción habitualmente se lleva a cabo en un diluyente, tal como metanol, etanol y similares (normalmente, como diluyente se utiliza el alcohol correspondiente al grupo alquilo del 3-oxobutanoato de alquilo). La piperidina habitualmente se añade lentamente a una mezcla del 2-bromobenzaldehído y el 3-oxobutanoato de alquilo en el diluyente a una temperatura comprendida entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 20°C. A continuación, la solución resultante habitualmente se somete a calentamiento bajo reflujo, p. ej., a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 100°C, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas o hasta que la reacción se ha completado sustancialmente. Tras completarse la reacción, el producto puede aislarse mediante la utilización de procedimientos convencionales, tales como la filtración, la cromatografía, la recristalización y similares. Alternativamente, la mezcla de reacción puede utilizarse directamente en la siguiente etapa del procedimiento. A continuación, el 2,4-diacetil-3-(2-bromofenil)pentanodioato de dialquilo C<1-6>(2) se hace reaccionar con un exceso de hidróxido de un metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, para formar, tras la acidificación del producto de reacción con un ácido, ácido 3-(2-bromofenil)pentanodioico (3). Habitualmente se añade lentamente una solución acuosa del hidróxido de metal alcalino al 2,4-diacetil-3-(2-bromofenil)pentanodioato de dialquilo C<1-6>(2) en un diluyente, tal como metanol, etanol y similar, a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 100°C. A continuación, la mezcla de reacción resultante típicamente se somete a calentamiento a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 100°C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas o hasta que la reacción se haya completado sustancialmente. Seguidamente, la mezcla de reacción se acidifica a pH 1 a 2 con un ácido. Puede utilizarse cualquier ácido adecuado en esta reacción, incluyendo, aunque sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético y similares. Tras completarse la reacción, se aísla el producto mediante la utilización de procedimientos convencionales, tales como la filtración, la cromatografía, la recristalización y similares.
En la etapa siguiente del procedimiento, se hace reaccionar ácido 3-(2-bromofenil)pentanodioico (3) con un reactivo de amonio, es decir, un reactivo que genera amonio. Puede utilizarse cualquier reactivo de amonio adecuado, incluyendo, aunque sin limitación, amoníaco, urea, hidróxido amónico, cloruro amónico, nitruro de magnesio y similares. En una realización, el reactivo de amonio es urea. En dicha realización, se hace reaccionar ácido 3-(2-bromofenil)pentanodioico (3) con aproximadamente 1 a aproximadamente 1,1 equivalentes molares de urea para formar 4-(2-bromofenil)piperidín-2,6-diona (4). Esta reacción se lleva a cabo habitualmente a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 180°C y aproximadamente 210°C, durante aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas o hasta que se haya completado sustancialmente la reacción. Tras completarse la reacción, el producto se aísla mediante la utilización de procedimientos convencionales, tales como la filtración, la cromatografía, la recristalización y similares.
A continuación, se pone en contacto la 4-(2-bromofenil)piperidín-2,6-diona (4) con un agente reductor para formar 4-(2-bromofenil)piperidina (5). Puede utilizarse cualquier agente reductor adecuado en dicha reacción, incluyendo, aunque sin limitación, complejo de borohidruro sódico/trifluoruro de boro-tetrahidrofurano, hidruro de litio y aluminio, y similares. En dicha reacción, habitualmente se añade lentamente 4-(2-bromofenil)piperidín-2,6-diona (4) a un exceso molar del agente reductor y un diluyente adecuado, tal como THF y similar, a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 0°C. Una vez se ha completado la adición, la mezcla resultante generalmente se somete a calentamiento a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 100°C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas o hasta que se haya completado sustancialmente la reacción. Tras completarse la reacción, el producto puede aislarse mediante la utilización de procedimientos convencionales, tales como la filtración, la cromatografía, la recristalización y similares. Alternativamente, la mezcla de reacción puede utilizarse en la etapa siguiente del procedimiento.
En la etapa siguiente del procedimiento, se hace reaccionar 4-(2-bromofenil)piperidina (5) con dicarbonato de di-fercbutilo para formar 4-(2-bromofenil)piperidín-1-carboxilato de ferc-butilo (6). Dicha reacción habitualmente se lleva a cabo mediante la puesta en contacto de 4-(2-bromofenil)piperidina (5) con aproximadamente 1 equivalente molar de dicarbonato de di-ferc-butilo en un diluyente, tal como<t>HF o THF/agua y similar. Habitualmente, dicha reacción se lleva a cabo en la presencia de carbonato de un metal alcalino, tal como carbonato sódico o carbonato potásico, o una amina orgánica estéricamente impedida, tal como N,N-diisopropiletilamina y similar. Dicha reacción habitualmente se lleva a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 30°C, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas o hasta que se haya completado sustancialmente la reacción. Tras completarse la reacción, se aísla el producto mediante la utilización de procedimientos convencionales, tales como la filtración, la cromatografía, la recristalización y similares.
A continuación, se hace reaccionar 4-(2-bromofenil)piperidín-1-carboxilato de ferc-butilo (6) con un reactivo de alquillitio para formarin sifu(2-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidín-4-il)fenil)litio (7), que seguidamente se hace reaccionar con dióxido de carbono para formar ácido 2-(1-(ferc-butoxicarbonil)-piperidín-4-il)benzoico (I). Puede utilizarse cualquier reactivo de alquil-litio adecuado en dicha reacción, incluyendo, aunque sin limitación, n-butil-litio o ferc-butil-litio. Dicha reacción normalmente se lleva a cabo en un diluyente anhidro, tal como THF y similar, mediante la utilización de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,3 equivalentes molares del reactivo de alquil-litio a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente -100°C y aproximadamente -60°C, durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 horas o hasta que se haya completado sustancialmente la reacción. A continuación, se añade en partes un exceso de hielo seco, habitualmente a lo largo de un periodo de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 horas y la mezcla resultante se somete a agitación durante aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas o hasta que se haya completado sustancialmente la reacción. Tras completarse la reacción, el producto se aísla mediante la utilización de procedimientos convencionales, tales como la filtración, la cromatografía, la recristalización y similares.
EJEMPLOS
Los ejemplos siguientes se proporcionan con el fin de ilustrar diversas realizaciones y aspectos representativos de la presente invención y no pretenden ser limitativos del alcance de la presente invención, a menos que se indique específicamente.
Todos los reactivos, materiales de partida y solventes utilizados en los ejemplos siguientes se adquirieron de proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, St. Louis, MO y sus filiales) y se utilizaron sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario.
Las abreviaturas siguientes presentan los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario:
DCM diclorometano
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
IPA alcohol isopropílico
IPAc acetato de isopropilo
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MTBE éter metil-terc-butílico
PET éter de petróleo
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Otras abreviaturas utilizadas en la presente memoria pero no definidas presentan su significado ordinario tal como lo entiende el experto ordinario en la materia a la que se refieren.
Los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrómetro de 300 MHz, a menos que se indique lo contrario. Los desplazamientos químicos se informan como valores 8 en ppm respecto al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Las constantes de acoplamiento (valores J) se proporcionan en hercios (Hz) y las multiplicidades se informan con las abreviaturas siguientes: s=singulete, d=doblete, t=triplete, q=cuarteto, m=multiplete, br=ancho, nd=no determinado.
Ejemplo 1
Preparación de 2.4-diacet¡l-3-(2-bromofen¡l)pentanod¡oato de dietilo (2a)
A una solución de 3-oxobutanoato de etilo (43,5 kg, 0,334 kmoles) en etanol (50 kg) se añadió en partes 2-bromobenzaldehído (1) (23 kg, 0,124 kmoles) en forma de sólido a lo largo de un periodo de aproximadamente 10 minutos. A continuación, se añadió piperidina (2,5 kg, 0,0294 kmoles) gota a gota a lo largo de un periodo de 10 minutos, manteniendo simultáneamente la temperatura entre 8°C y 11°C. Seguidamente, la mezcla se sometió a calentamiento bajo reflujo y se sometió a reflujo durante 3 horas. La cromatografía de capa fina (CCF) (PET:EtOAc 5:1) mostró que no quedaba 2-bromobenzaldehído. La mezcla de reacción que contenía compuesto 2a se enfrió hasta una temperatura de entre 30°C y 50°C y se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Ejemplo 2
Preparación de ácido 3-(2-bromofen¡l)pentanod¡o¡co (3)
A una solución de hidróxido potásico (115 kg, 2,05 kmoles) en agua (115 kg) a una temperatura de entre 75°C y 85°C se añadió la mezcla de reacción del Ejemplo 1 gota a gota a lo largo de un periodo de aproximadamente 5 horas. Tras completar la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante aproximadamente 8 horas. La CCF (PET:EtOAc 1:1) indicó que el compuesto 2a ya no estaba presente. La mezcla se enfrió a 40°C y se concentró al vacío para eliminar el etanol. El residuo se extrajo con MTBE (50 kg). Se ajustó el pH de la capa acuosa a un valor entre 1 y 2 con ácido clorhídrico concentrado (245 kg), manteniendo simultáneamente una temperatura inferior a 60°C. Durante la acidificación, precipitó de la solución un material sólido. La mezcla se enfrió hasta una temperatura de entre 10°C y 20°C y se sometió a agitación durante 30 minutos. A continuación, se filtró la mezcla y la torta de filtración se lavó con agua (2x50 kg) y MTBE (1x5 kg). Se secó el sólido resultante, proporcionando el compuesto 3 (33 kg, 0,115 kmoles, rendimiento de 92,4 %) en forma de un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 3
Preparación de 4-(2-bromofen¡l)p¡per¡dín-2.6-d¡ona (4)
Una mezcla combinada de ácido 3-(2-bromofenil)pentanodioico (3) (33 kg, 0,115 kmoles) y urea (7,6 kg, 0,127 kmoles) se sometió a agitación en un baño de aceite (temperatura del baño: entre 190°C y 200°C) durante 6 horas. La CCF (DCM:MeOH 10:1) indicó que el compuesto 3 ya no estaba presente. La mezcla se enfrió a 100°C y se añadió cuidadosamente DMF (40 kg) y después la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente bajo agitación. Se filtró la mezcla, se lavó la torta de filtración con agua (1x50 kg), etanol (1x20 kg) y se secó, proporcionando el compuesto 4 (20 kg, 0,075 kmoles, rendimiento de 64,9 %) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 4
Preparación de 4-(2-bromofenil)p¡per¡d¡na (5)
A THF (65 kg) se añadió borohidruro sódico (5,7 kg, 0,151 kmoles) en partes bajo una atmósfera de nitrógeno seco. A continuación, se añadió eterato de trifluoruro de boro (28 kg, 0,200 kmoles) gota a gota a una temperatura de entre -10°C y 0°C durante un periodo de 3 horas bajo nitrógeno. La mezcla resultante se sometió a agitación a una temperatura de entre -5°C y 0°C durante 3 horas. Se añadió en partes 4-(2-bromofen¡l)p¡per¡dín-2,6-d¡ona (4) (13 kg, 0,0485 kmoles) bajo nitrógeno a una temperatura de entre -10°C y 0°C a lo largo de un periodo de 2 horas. La mezcla se sometió a agitación a una temperatura de entre -5°C y 0°C durante 3 horas y después se calentó lentamente hasta 65°C a lo largo de un periodo de 7 horas y después se sometió a reflujo durante 3 horas. La CCF (DCM:MeOH 20:1) mostró que el compuesto 4 ya no estaba presente. La mezcla se enfrió hasta una temperatura de entre 20°C y 30°C y se añadió agua (10 kg) gota a gota a lo largo de un periodo de 2,5 horas, manteniendo simultáneamente una temperatura inferior a 30°C. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 6 N acuoso (12 kg) a lo largo de un periodo de 1 hora, manteniendo simultáneamente una temperatura inferior a 50°C, a fin de ajustar el pH entre 1 y 2, y la mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas y a continuación se enfrió hasta una temperatura de entre 20°C y 30°C. La mezcla de reacción se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Ejemplo 5
Preparación de 4-(2-bromofen¡l)p¡per¡dín-1-carbox¡lato de tere-butilo (6)
A la mezcla de reacción del Ejemplo 5 se añadió carbonato potásico (22 kg) para ajustar el pH entre 12 y 13. Se añadió en partes dicarbonato de di-tere-butilo (9,7 kg, 0,0444 kmoles) a lo largo de un periodo de 2 horas, manteniendo simultáneamente una temperatura de reacción inferior a 35°C. La mezcla resultante se sometió a agitación a una temperatura de entre 25°C y 35°C durante 2 h. La CCF (DCM:MeOH 10:1) mostró que el compuesto 5 ya no estaba presente. La mezcla se concentró bajo vacío a 50°C para eliminar el THF. Se filtró el residuo y la torta de filtración se lavó con MTBE (1x60 kg). Se separó la capa acuosa y se extrajo con MTBE (1x40 kg, 1x20 kg). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (1x30 kg) y después se añadieron sulfato sódico (5 kg), gel de sílice (malla 600, 3 kg) y carbón (4 kg) a la capa orgánica. Esta mezcla se calentó bajo reflujo con agitación durante 1 hora y seguidamente se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró, proporcionando compuesto 6 (13,5 kg, 0,0397 kmoles, rendimiento de 81,8 %) en forma de aceite, que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 6
Preparación de ácido 2-(1-(terc-butox¡carbon¡l)p¡per¡dín-4-¡l)benzo¡co (I)
A una solución de 4-(2-bromofen¡l)p¡per¡dín-1-carbox¡lato de tere-butilo (6) (13,5 kg, 0,0397 kmoles) en THF anhidro (80 kg) se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en n-hexano, 13,75 kg, 0,0496 kmoles) a una temperatura de entre -85°C y -72°C durante un periodo de 1 hora bajo nitrógeno seco. La mezcla resultante se sometió a agitación a una temperatura de entre -75°C y -70°C durante 2 horas. Se añadió en partes hielo seco (10 kg, 0,227 kmoles) a una temperatura de entre -80°C y -69°C durante un periodo de 2 horas bajo nitrógeno seco. La mezcla se calentó a -58°C durante un periodo de 12 horas. La CCF (PET:EtOAc 10:1) indicó que el compuesto 6 ya no estaba presente. Se añadió gota a gota agua (50 kg), manteniendo simultáneamente una temperatura de reacción inferior a 10°C. A continuación, la mezcla se concentró bajo vacío a una temperatura de entre 35°C y 45°C para eliminar el THF (~60 kg). Se ajustó el residuo a pH 10-11 con hidróxido sódico acuoso al 10 % (18,5 kg), manteniendo simultáneamente una temperatura de la mezcla inferior a 20°C. La mezcla se extrajo con MTBE (2x50 kg). La capa acuosa se acidificó hasta pH 2-3 con ácido clorhídrico 3 N acuoso (~40 kg), manteniendo simultáneamente una temperatura de la mezcla inferior a 10°C. Se añadió acetato de etilo (50 kg) y la mezcla se sometió a agitación durante 30 minutos. Se separó la capa acuosa y se extrajo con acetato de etilo (2x30 kg). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro sódico (1x5 kg) en agua (1x15 kg), se secaron con sulfato sódico (5 kg) y se filtraron. El filtrado se concentró hasta un volumen de aproximadamente 40 l y durante este tiempo se formó un precipitado. Se añadió gota a gota éter de petróleo (80 l) a 60°C y la mezcla resultante se dejó que se enfriase hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró, proporcionando el compuesto I (3,95 kg). Se concentró el filtrado, obteniendo el compuesto I en bruto (1,8 kg), que se cristalizó a partir de EtOAc (3,6 l) y PET (7,2 l), para proporcionar la segunda producción de compuesto I (1,173 kg). Se agruparon las dos producciones, proporcionando el compuesto I (5,123 kg, 0,0168 kmoles, rendimiento de 34,5 %) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 (ppm) 8,00 (d, J=7,8 Hz, 1H); 7,55 (dd, J=0,9 y 7,8 Hz, 1H); 7,40 (d, J=7,5 Hz, 1H); 7,32 (dd, 7,8 y 0,9 Hz, 1H), 4,30-4,26 (m, 2H); 3,76-3,68 (m, 1H); 2,91-2,79 (m, 2H); 1,90-1,86 (m, 2H); 1,71-1,60 (m, 2H); 1,51 (s, 9H).
Los ejemplos siguientes indican cómo puede utilizarse el ácido 2-(1-(tere-butox¡carbon¡l)p¡per¡dín-4-¡l)benzo¡co (I) para preparar ampreloxetina (o 4-[2-(2,4,6-tr¡fluoro-fenox¡met¡l)fen¡l]p¡per¡d¡na) y sales de la misma.
Ejemplo 7
Preparación de ferc-butil éster de ácido 4-(2-hidroximetilfenil)piperidín-1-carboxílico
Se agrupó ácido 2-(1-(ferc-butoxicarbonil)piperidín-4-il)benzoico (I) (5,0 g, 16 mmoles, 1,0 eq.) en THF (130 ml, 1,7 moles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota complejo de borano-sulfuro de dimetilo (2,9 ml, 33 mmoles, 2,0 eq.) y la mezcla se sometió a agitación durante 5 minutos y después se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y la reacción se desactivó mediante la adición de MeOH (40 ml) gota a gota. A continuación, la mezcla se concentró mediante evaporación rotatoria y el material resultante se destiló azeotrópicamente con MeOH (2x40 ml). Después, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M, 2x50 ml), seguido de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2x50 ml), seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico (1x50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, rindiendo f-butil éster de ácido 4-(2-hidroximetilfenil)-piperidín-1 -carboxílico (4,8 g) en forma de un aceite amarillo pálido transparente que formó un sólido al dejar en reposo.
RMN 1H (CDCla) 8 (ppm) 7,34-7,22 (m, 3H); 7,19 (dt, J=1,6 Hz, 7,2, 1H); 4,73 (s, 2H); 4,32-4,14 (m, 2H); 3,00 (tt, J=4,0 Hz, 12,0, 1H); 2,80 (t, J=11,6 Hz, 2H); 1,78-1,56 (m, 4H); 1,47 (m, 9H).
Ejemplo 8
Preparación de terc-butil éster de ácido 4-[2-tolueno-4-sulfon¡lox¡met¡l)fen¡l1p¡per¡dín-1-carboxílico
Se disolvió f-butil éster de ácido 4-(2-hidroximetilfenil)piperidín-1-carboxílico (0,4 g, 1,0 mmol, 1,0 eq.) y trietilendiamina (220 mg, 2,0 mmoles, 1,4 eq.) en DCM (11 ml, 170 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C bajo nitrógeno y se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (290 mg, 1,5 mmoles). Las mezclas resultantes se sometieron a agitación a 0°C durante 60 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (2x25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró mediante evaporación rotatoria, rindiendo el compuesto del título (500 mg), que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (CDCla) 8 (ppm) 7,81 (t, J=2,0 Hz, 1H); 7,79 (t, J=2,0 Hz, 1H); 7,37-7,32 (m, 4H); 7,25-7,21 (m, 1H); 7,21-7,13 (m, 1H); 5,12 (s, 2H); 4,34-4,12 (m, 2H); 2,81-2,61 (m, 3H); 2,45 (s, 3H); 1,70-1,52 (m, 4H); 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 9
Preparación de sal de ácido trifluoroacético de 4-[2-(2.4.6-tr¡fluorofenox¡met¡l)fen¡l1p¡per¡d¡na
Se disolvió ferc-butil éster de ácido 4-[2-(tolueno-4-sulfon¡lox¡metil)fen¡l]p¡per¡dín-1-carboxíl¡co (2,1 g, 4,7 mmoles, 1,0 eq.) en MeCN (46 ml, 890 mmoles) y se añadió a carbonato potásico (1,9 g, 14 mmoles, 3,0 eq.) y 2,4,6-trifluorofenol (1,0 g, 7,0 mmoles, 1,5 eq.). La mezcla se sometió a agitación a 50°C durante la noche y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se separó el sobrenadante del carbonato potásico y otros sólidos. Se añadió TFA (7 ml, 90 mmoles, 20,0 eq.) al sobrenadante y la mezcla se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se concentró la solución y el residuo se disolvió en ácido acético/agua 1:1 (5,0 ml). Se añadió ácido acético adicional (2,0 ml) y la mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa, rindiendo el compuesto del título (1,3 g, pureza de 97,5 %). EMm/z:[M+H]+ calculado para C<18>H<18>FaNO, 322,13; observado: 322,2.
RMN 1H (CDCh) 8 (ppm) 9,83 (br.s, 1H); 9,32 (br.s, 1H); 7,46-7,39 (m, 2H); 7,32 (d, J=6,8 Hz, 1H); 7,26-7,21 (m, 1H); 6,76-6,66 (m, 2H); 5,07 (s, 2H); 3,69-3,50 (m, 2H); 3,38 (t, J=11,6 Hz, 1H); 3,20-3,02 (m, 2H); 2,19 (q, J=12,8 Hz, 2H); 2,12-2,01 (m, 2H).
Ejemplo 10
Preparación de ferc-butil éster de ácido 4-(2-h¡droximet¡lfen¡l)p¡per¡dín-1-carboxíl¡co
Se agrupó ferc-butil éster de ácido 4-(2-carboxifenil)piperidín-1-carboxílico (5,0 g, 160 mmoles, 1,0 eq.) y THF (100 ml, 1,0 mol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió complejo de borano-THF a THF (1,0 M, 32,7 ml, 32,7 mmoles, 2,0 eq.) gota a gota durante 10 minutos (exoterma en 5°C, producción de gas). La mezcla de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se calentó a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y la reacción se desactivó mediante adición lenta de MeOH (30 ml) (exoterma suave, producción significativa de gas). A continuación, se concentró la mezcla mediante evaporación rotatoria. El material resultante se destiló azeotrópicamente con MeOH (2x50 ml). El producto en bruto se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml), seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, rindiendo ferc-butil éster de ácido 4-(2-hidroximetilfenil)piperidín-1-carboxílico (4,4 g) en forma de un aceite amarillo pálido transparente que formó un sólido al dejar en reposo.
Ejemplo 11
Preparación de terc-butil éster de ácido 4-(2-metanosulfoniloximetilfenil)piperidín-1-carboxílico
Se disolvió terc-butil éster de ácido 4-(2-hidroximetilfenil)piperidín-1-carboxílico (50,0 g, 172 mmoles, 1,0 eq.) en DCM (500 ml, 8000 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C bajo nitrógeno y se añadió en una porción anhídrido metanosulfónico (44,8 g, 257 mmoles, 1,5 eq.). Se añadió gota a gota diisopropiletilamina (47,8 ml, 274 mmoles, 1,6 eq.) a lo largo de 5 minutos y la mezcla se sometió a agitación a 0°C durante 90 minutos. Se añadió agua (400 ml, 20 moles) y la mezcla se sometió a agitación durante 5 minutos. Se separaron las fases y la capa orgánica se lavó con agua (300 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el solvente, rindiendo el compuesto del título (70 g) en forma de un aceite espeso, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm) 7,37-7,43 (m, 3H); 7,31 (d, 1H); 7,22 (m, 2H); 5,38 (s, 2H); 4,28 (m, 2H); 2,92 3,10 (m, 1H); 2,92 (s, 3H); 2,80-2,92 (m, 2H); 1,63-1,81 (m, 4H); 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 12
Preparación de terc-butil éster de ácido 4-[2-(2.4.6-tr¡fluorofenox¡met¡l)fen¡l1p¡per¡dín-1-carboxílico
Se disolvió terc-butil éster de ácido 4-(2-metanosulfoniloximetilfenil)piperidín-1-carboxílico (27,0 g, 60,6 mmoles, 1,0 eq.) en MeCN (540 ml) y se añadió a carbonato potásico (25 g, 180 mmoles, 3,0 eq.) y 2,4,6-trifluorofenol (13,5 g, 90,9 mmoles, 1,5 eq.). La mezcla se sometió a agitación vigorosa a 50°C durante 6 horas, se retiró de la fuente de calor y se sometió a agitación durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (700 ml) y agua (700 ml). Se separaron las fases y la capa orgánica se lavó con solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 2x400 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (1x400 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. A continuación, se eliminó el solvente, rindiendo terc-butil éster de ácido 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidín-1-carboxílico en bruto (25,0 g). El producto en bruto se agrupó con tandas a escala más pequeña hasta un total de 30 g y se purificó mediante cromatografía (EtOAc al 0-10 % en hexanos), rindiendo terc-butil éster de ácido 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidín-1-carboxílico (22,0 g).
Ejemplo 13
Preparación de hidrocloruro de 4-[2-(2.4.6-tr¡fluorofenox¡met¡l)fen¡l1p¡per¡d¡na
Se agrupó terc-butil éster de ácido 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidín-1-carboxílico (22,0 g, 31,3 mmoles, 1,0 eq.) con HCl 1,25 M en EtOH (250 ml, 310 mmoles, 10,0 eq.). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 8 horas, después se almacenó a -10°C durante aproximadamente 48 horas. Se eliminó la mayor parte del solvente mediante evaporación rotatoria. Al lodo espeso resultante se añadió EtOAc (80 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se aisló una primera producción de cristales mediante filtración y la torta de filtración se lavó con EtOAc (20 ml) y se secó, rindiendo el compuesto del título (8,5 g, pureza>99 %) en forma de un sólido blanco. La HPLC del filtrado mostró ~25 % área de producto. Para la segunda producción, se eliminó el solvente mediante evaporación rotatoria y el sólido resultante (~10 g) se mantuvo en suspensión en EtOAc (40 ml), en primer lugar a temperatura ambiente y después a 60°C, y nuevamente a temperatura amiente, rindiendo el compuesto del título en forma de una sal hidrocloruro (1,7 g, pureza>99 %).
Se agruparon dos lotes de la sal hidrocloruro (18,5 g, 51,7 mmoles) con EtOAc (75 ml, 770 mmoles). El lodo espeso pero fluido resultante se calentó a 65°C durante 30 minutos, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado en el matraz y la torta de filtración se lavaron con EtOAc (20 ml) y los sólidos se secaron bajo alto vacío a temperatura ambiente durante la noche, rindiendo la sal hidrocloruro cristalina (18,2 g, pureza de 99,3 %).
Ejemplo 14
Preparación de hidrocloruro de 4-[2-(2.4.6-tr¡fluorofenox¡met¡l)fen¡l1p¡per¡d¡na
Se añadió lentamente cloruro de acetilo (83,5 ml, 1170 mmoles) a EtOH (140 ml, 2,4 moles). Se añadió terc-butil éster de ácido 4-[2-(2,4,6-trifluorofenoximetil)fenil]piperidín-1-carboxílico (55,0 g, 117 mmoles) disuelto en EtOH (100 ml, 2,0 moles) y la mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La mayor parte del solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. Al lodo espeso resultante se añadió EtOAc (300 ml), seguido de la eliminación parcial de solvente hasta ~100 ml. Se añadió EtOAc (200 ml) y el lodo resultante se sometió a agitación durante 1 hora, se filtró y se secó, rindiendo el compuesto del título (28,0 g, pureza ~99 %). Se concentró el filtrado hasta formar una pasta espesa y se añadió IPAc (100 ml), se sometió a agitación durante 1 hora, se filtró y se secó, rindiendo adicionalmente 5,0 g de la sal hidrocloruro (pureza ~99 %).
Se agruparon dos lotes de la sal hidrocloruro (83,0 g, 230 mmoles, pureza ~99 %) con EtOAc (250 ml, 2,6 moles). El lodo resultante se calentó a 70°C y después se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente, seguido de la agitación durante la noche. El lodo fluido resultante se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc (50 ml), seguido del secado bajo alto vacío durante aproximadamente 48 horas, rindiendo la sal hidrocloruro cristalina (81,0 g, pureza>99 %).
La sal hidrocloruro cristalina (50,0 g, 1,40 moles, pureza>99 %) se disolvió en IPA (250 ml, 3,3 moles) y el lodo resultante se calentó a 75°C. Se añadió agua (25 ml, 1,4 moles). Se observó la disolución completa en 5 minutos y la temperatura interna de la solución era 65°C., La solución se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente y después se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron bajo aire durante 2 horas, rindiendo un producto semiseco. A continuación, los sólidos se secaron bajo alto vacío a temperatura ambiente durante aproximadamente 48 horas, rindiendo la sal hidrocloruro cristalina del título (44,1 g, pureza de 99,5 %).

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
    en el que el procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1:
    con 3-oxobutanoato de un alquilo C<1-6>en presencia de piperidina para formar un compuesto de fórmula 2:
    en la que cada R se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>; (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2 con un hidróxido de metal alcalino para formar, tras la acidificación del producto de reacción con un ácido, un compuesto de fórmula 3:
    (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con un reactivo de amonio para formar un compuesto de fórmula 4:
    (d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula 5 o una sal del mismo:
    (e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 5 o una sal del mismo con dicarbonato de di-ferc-butilo para formar un compuesto de fórmula 6:
    (f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con un reactivo de alquil-litio para formar un compuesto de fórmula
    (g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 7 con dióxido de carbono para formar el compuesto de fórmula I.
  2. 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que cada grupo R se selecciona independientemente de entre metilo y etilo.
  3. 3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que ambos grupos R son metilo.
  4. 4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que ambos grupos R son etilo.
  5. 5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico.
  6. 6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el hidróxido de metal alcalino es hidróxido potásico.
  7. 7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el ácido es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido acético.
  8. 8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el ácido es ácido clorhídrico.
  9. 9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el reactivo de amonio es amoníaco, urea, hidróxido amónico, cloruro amónico o nitruro de magnesio.
  10. 10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el reactivo de amonio es urea.
  11. 11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el agente reductor es complejo de borohidruro sódico/trifluoruro de boro-tetrahidrofurano o hidruro de litio y aluminio.
  12. 12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el agente reductor es complejo de borohidruro sódico/trifluoruro de boro-tetrahidrofurano.
  13. 13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el reactivo de alquil-litio es n-butillitio o ferc-butil-litio.
  14. 14. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el reactivo de alquil-litio es n-butillitio. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el hidróxido de metal alcalino es hidróxido potásico; el ácido es ácido clorhídrico; el reactivo de amonio es urea; el agente reductor es complejo de borohidruro sódico/trifluoruro de boro-tetrahidrofurano y el reactivo de alquil-litio es n-butil-litio. El procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, según se define en la reivindicación 1:
    en el que el procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1:
    con 3-oxobutanoato de etilo en presencia de piperidina para formar un compuesto de fórmula 2a:
    (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2a con hidróxido potásico para formar, después de la acidificación del producto de reacción con ácido clorhídrico, un compuesto de fórmula 3:
    (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con urea para formar un compuesto de fórmula 4:
    (d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con complejo de borohidruro sódico/trifluoruro de borotetrahidrofurano para formar un compuesto de fórmula 5 o una sal del mismo:
    (e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 5 o una sal del mismo con dicarbonato de di-ferc-butilo para formar un compuesto de fórmula 6:
    (f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 6 con n-butil-litio para formar un compuesto de fórmula 7:
    (g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 7 con dióxido de carbono para formar el compuesto de fórmula I. 17. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que la etapa (d) y la etapa (e) se llevan a cabo en la misma mezcla de reacción sin aislamiento del producto de la etapa (d).
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