CZ302967B6 - Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminu a zpusob jejich výroby - Google Patents

Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminu a zpusob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ302967B6
CZ302967B6 CZ20021343A CZ20021343A CZ302967B6 CZ 302967 B6 CZ302967 B6 CZ 302967B6 CZ 20021343 A CZ20021343 A CZ 20021343A CZ 20021343 A CZ20021343 A CZ 20021343A CZ 302967 B6 CZ302967 B6 CZ 302967B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
formula
compound
crystalline
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20021343A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20021343A3 (cs
Inventor
Messe@Claus
Original Assignee
Schwarz Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7929277&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302967(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schwarz Pharma Ag filed Critical Schwarz Pharma Ag
Publication of CZ20021343A3 publication Critical patent/CZ20021343A3/cs
Publication of CZ302967B6 publication Critical patent/CZ302967B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Vysoce cisté, krystalické, stabilní slouceniny nových derivátu 3,3-difenylpropylaminu ve forme jejich solí obecného vzorce I a zpusob jejich výroby za použití vysoce cistých, stabilních meziproduktu obecného vzorce 1. Sloucenina obecného vzorce III se rozštepí hydrogenacním cinidlem za vzniku slouceniny obecného vzorce V, nacež se takto získaná sloucenina obecného vzorce V premení redukcním cinidlem za vzniku slouceniny obecného vzorce VI, která se premení acylacním cinidlem za vzniku slouceniny obecného vzorce A, která se premení fyziologicky kompatibilní anorganickou kyselinou za vzniku slouceniny obecného vzorce I. Zpusob je predevším charakterizován regio- a chemoselektivitou a vysokým výtežkem.

Description

Krystalické deriváty 3,3-<Iifenylpropylaniinů a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Předložený vynález se zabývá vysoce čistými, krystalickými, stabilními sloučeninami nových derivátů 3,3-difenylpropylaminů ve formě jejich soli, způsobem výroby těchto vysoce čistých, stabilních látek a použitím meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Některé deriváty 3,3-difenylpropylaminů jsou již známé.
Tyto jsou hodnotnými proléčivy při léčbě močové inkontinence a dalších občasných a prudkých zdravotních komplikací, které překonávají nevýhodu dosud účinných látek, jmenovitě nedostačující absorpci aktivní látky biologickými membránami nebo jejich nepříznivým metabolismem.
Navíc tato nová proléčiva mají vylepšené farmakokinetické charakteristiky oproti Oxybutininu a Tolterodinu.
Vhodné sloučeniny ze skupiny těchto nových derivátů 3,3-difenylpropylaminů jsou estery alifatických nebo aromatických karboxylových kyselin s obecným vzorcem A
ve kterém R symbolizuje C|-Cé-alky lovou skupinu, C^-Cio-cykloalky lovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu. Tyto sloučeniny se mohou vyskytovat ve svých optických izomemích formách nebo jako racemické směsi a ve formách jednotlivých enantiomerů.
Sloučeniny se strukturou obecného vzorce A mají nicméně malou rozpustnost ve vodě. Toto omezuje jejich orální biologickou dostupnost.
Nakonec monoestery struktury, jež je ukázána na obecném vzorci A mají tendenci k intermolekulámí transesterifikaci.
Během dlouhé doby skladování může proto množství sloučenin se strukturou obecného vzorce A klesat a může být detekován nárůst v diesterech a volných diolech.
Sole sloučenin obecného vzorce A mohou být v podstatě získány pokud jsou roztoky sloučenin obecného vzorce Al (základní složky) přečištěny roztoky kyselin ve vhodných rozpouštědlech, ale sole získané ve formě pevné látky se mohou projevit jako naprosto amorfní a/nebo hygroskopické a nemohou být přímo krystalizovány ani z normálních rozpouštědel. Takové sole mají ne- 1 CZ 302967 B6 adekvátní chemickou stabilitu na to, aby byly vyvíjeny v přirozený lék jako hodnotné farmaceuticky aktivní látky.
Překvapivě bylo v současnosti objeveno, že výše zmíněným nevýhodám se lze vyhnout, pokud sloučeniny se strukturou obecného vzorce A, pokud byly připraveny speciálním reakčním procesem, jsou přeměněny na příslušnou sůl s obecným vzorcem 1 pomocí fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny obecného vzorce H-X, ve kterém “X vyjadřuje příslušný zbytek kyseliny.
Podstata vynálezu
Problémem pro předložený vynález je proto zajistit vysoce čisté, krystalické, stabilní sloučeniny nových derivátů 3,3-difenylpropylaminů ve formě jejich solí, pomocí kterých se obejdou popsané nevýhody a které jsou vhodné k použití ve farmaceuticky-technických provedeních a mohou v nich být zpracovány.
Dalším problémem pro předložený vynález je zajistit způsob výroby těchto vysoce čistých, krystalických, stabilních sloučenin ve formě jejich solí a stejně tak zajistit vysoce čisté, stabilní meziprodukty.
Posledním problémem pro předložený vynález je zajistit způsob výroby výše zmíněných sloučenin, kterým bude získány chemicky nebo regioselektivně vysoké výtěžky produktů zpracování a příslušných meziproduktů.
Tento problém je vyřešen tím, že jsou zajištěny tyto vysoce čisté, krystalické, stabilní sloučeniny 3,3-d í feny I propyl aminů ve formě jejich solí s obecným vzorcem I
(1), . 7 , kde R vyjadřuje C|-C,,-alkv lovou, Cj-Cio-cykloal kýlo vou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou alkylem, alkoxylem, halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou, a X“ je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické kyseliny.
V souladu s návrhem vynálezu sole obecného vzorce I mohou obsahovat příslušný zbytek kyseliny X kyselin zmíněných níže:
kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná.
V souladu s další navrhovanou formou vynálezu jsou zajištěny R—konfigurované sloučeniny s obecným vzorcem 2
(2), kde R vyjadřuje Ci-C6-al kýlo vou, Cj-Cio-cykloalky lovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou alkylem, alkoxylem, halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou, a X” je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické kyseliny.
V souladu s výhodně navrženou formou vynálezu mohou sloučeniny ve formě svých solí obecného vzorce 2 obsahovat příslušný zbytek kyseliny X“ kyselin zmíněných níže: kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná.
Výhodnou sloučeninou předloženého vynálezu je sůl hydrát hydrochloridu R~(+}~2—(3-diisopropy lamí no-1-feny lpropyl)-4-hydroxymethy Ifenylisobutyrátesteru.
Dále jsou preferovány sloučeniny, ve kterých R zastává skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, 4—(l-cyklopropylmethanoyloxy)fenylovou, 4-(lcyklobutylmethanoyloxy)fenylovou, 4-( i-cyklohexylmethanoyloxy)fenylovou nebo 4-(2,2dimethyIpropanoyloxy)fenylovou a X” vyjadřuje chlorid.
Zvláštní preference je pro [(R)- 3-(2- {1—[4—(l-cyklopropylmethanoyloxy)fenyl]methanoyloxy}5-hydroxymethylfeny l)-3-feny Ipropyljdiisopropylamoniumchlorid, [(R)-3-(2-{ 1 -[4-(1 -cyklobutylmethanoyloxy)fenyl]methanoyloxy}-5-hydroxymethylfenyl)-3-fenylpropyl]diisopropylamoniumchlorid, [(R)- 3-(2- {1 — [4—(l-cyklohexylmethanoyloxy)fenyl]methanoyloxy}-5hydroxymethylfenyl)-3-fenylpropyl]diÍsopropylamoniunrcchIorid, [(R)—3—(2—{1-(4-(2,2dimethylpropanoyloxy)fenyl]methanoyloxy}-5-hydroxymethylfenyl)-3-fenylpropyl]diisopropylamoniumchlorid, {(R)~3-[2-(l-cykIobutylmethanoyloxy)-5-hydroxymethylfenyl]-3fenylpropyljdiisopropylamoniumchlorid, {(R)-3-[2-(l-cykIopentylmethanoyloxy)-5-hydroxymethylfenyl]-3-fenylpropyt}diÍsopropylamoniumchlorid.
U sloučenin předloženého vynálezu výraz „alkylová skupina“ výhodně zastává přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku. Speciální preference je pro methylovou, ethy- 3 CZ 302967 B6 lovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou a hexylovou skupinu. Výraz „cykloalkylová skupina“ vyjadřuje cyklickou uhlovodíkovou skupinu, která má mezi 3 až 10 atomy uhlíků, které mohou také obsahovat vhodné substituenty v místě vodíkových atomů.
Výraz „fenylová skupina“ vyjadřuje skupinu -C^Hs, která může být substituována nebo nesubstituována. Vhodné substituenty mohou být například alkylová, alkoxylová, halogenová, nitrátová nebo aminová skupina. Výraz „alkoxylová skupina“ má s ohledem na alkylovou složku stejný význam jako již výše zmíněná „alkylová skupina“. Vhodné halogeny jsou atomy fluoru, chlóru, bromu a jodu.
Předložený vynález také obsahuje způsoby výroby sloučenin v souladu s vynálezem sloučeniny obecného vzorce I stejně jako hodnotných meziproduktů.
Způsob je charakterizován chemo- a regioselektivitou.
Sloučeniny obecného vzorce 1
Χίο, kde R vyjadřuje C|- C6 alkýlovou, Ci-Cio-cykloalkýlovou skupinu substituovanou nebo nesubstítuovanou fenylovou skupinu a X” je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické jsou vyráběny tak, že
a) sloučenina obecného vzorce 111
(Π1) je rozštěpena hydrogenačním činidlem, aby vznikla sloučenina obecného vzorce V
-4CZ 302967 B6 nacez
b) takto získaná sloučenina obecného vzorce V je přeměněna redukčním Činidlem, aby poskytla sloučenina obecného vzorce VI
(VI), která
c) je přeměněna acyiačním činidlem, aby byla získána sloučenina obecného vzorce A
(A), kde R má význam vyjádřený výše,
d) a která je přeměněna fyziologicky kompatibilní anorganickou nebo organickou kyselinou, aby vznikla sloučenina obecného vzorce I
- 5 CZ 302967 B6
(1), kde R vyjadřuje C|CÓ-alkylovou. C-i-Cio-cykloalkylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a X~ je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické kyseliny.
Krystalická sloučenina obecného vzorce I se získá následnou krystalizací, odsátím krystalů ajejich usušením.
io V souladu s vynálezem na výrobu sloučenin obecného vzorce I jsou používány kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná.
V souladu s výhodným rozvojem vynálezu jsou dále popsány způsoby výroby R-konfigurovaných sloučenin obecného vzorce 2,
(2), kde R vyjadřuje Ci-Có-alkylovou, Cj-Cio-cykloalkylovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a X” je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny, tak že
a) sloučenina obecného vzorce 3
-6CZ 302967 B6
je rozštěpena hydrogenačním činidlem, aby vznikla sloučenina obecného vzorce 5
načež ιο
b) takto získaná sloučenina obecného vzorce 5 je přeměněna redukčním činidlem, aby poskytla sloučenina obecného vzorce 6
(6), která
- 7 CZ 302967 B6
c) je přeměněna acylačním činidlem, aby byla získána sloučenina obecného vzorce 1
kde R má význam vyjádřený výše,
d) a která je přeměněna fyziologicky kompatibilní anorganickou nebo organickou kyselinou, aby vznikla sloučenina obecného vzorce 2
kde R vyjadřuje Ci-Cň-al kýlovou, C3-Cio-cykloal kýlovou skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a X“ je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní anorganické nebo organické kyseliny.
Výhodně jsou k získání sloučenin obecného vzorce 2 a v souladu se způsobem používány kyselina chlorovodíková, kyselina bromo vodí ková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná.
Zvláště výhodně je na základě krystalického methy lesteru kyseliny R-(-)—4-benzyloxy-3-(3diisopropylamino~l-fenylpropyl)benzoové připraven vysoce Čistý meziprodukt methylester kyseliny R-(—)-3-( 3-d i isopropyl amino fenyl propyl)—4—hydroxy benzoové, který je redukován na R—(+)-2-( 3-dí isopropyl amino-1-fenyl propyl )-4-hy droxy methyl fenyl, který je nakonec vhod2? ným způsobem acylován a pak přeměněn fyziologicky kompatibilní anorganickou kyselinou pomocí samovolné krystalizace na příslušnou vysoce čistou, krystalickou stabilní sůl.
-8CZ 302967 B6
V závislosti na použitém chloridu kyseliny jsou získávány sloučeniny obecného vzorce l
kde R vyjadřuje C t-Có-alkylovou, především isopropylovou skupinu, Cj-Cjo-cykloalkylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu.
Aby byly získány sloučeniny v souladu s vynálezem ve formě svých solí, je rozhodující speciální reakční proces přes specifická stádia meziproduktu a individuálně identifikovatelné meziprodukty·
Toto je vysvětleno v reakčním diagramu l (viz obrázek 1), ve kterém je popsána přeměna s R konfigurovanou sloučeninou, aniž by byla restriktivní.
V tomto:
= methylester kyseliny R-(-)-^l—benzyloxy-3—(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4— hyd roxy benzoové = R-(+)-[ 4-benzyloxv-3--(3-diisopropy lam ino-1-feny !propyl)fenyl ] methanol = methylester kyseliny R-(-)-3 -(3 -di i sopropy lam i nořeny 1 propy I)—4-hvdroxy benzoové = R—(n)-2-3-(3-di isopropv lam ino-1-fenyl propy l)-4-hydroxy methyl fenol
- R-(+)-2-(3-di isopropy lamí no-1 -fenyl propy l)-4-hydroxy methy lfenyl i sobutyrátester
2a = hydrogenfumarát R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4—hydroxymethylisobutyrátesteru
2b - hydrát hydrochloridu R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylisobutyrátesteru
V souladu s reakčním procesem vysvětleném v provedení je přípravný stupeň 3 (methylester R— (-)-4-benzy I oxy-3-(3-d i i sopropy tam i no-1-feny I propy l)~4-hydroxy benzoové) připraven v krystalické čisté formě.
S využitím běžných metod, jako je BBn, AlClj, ale výhodněji cestou plynného vodíku přes Raneyův nikl v methanolu jako rozpouštědla při pokojové teplotě (RT), přípravný stupeň 3 je rozštěpen na 5 (methylester R-(-)-3-(3-d i i sopropy 1 am i nofe nyl propyl)-4- hydroxy benzoové). Takto se získá vysoce čistá, krystalická forma (teplota tání 143,7 °C).
Nakonec je 5 s použitím vhodného redukčního činidla jako je NaBH4/EtOH, výhodněji LiAlH4 redukován v inertním rozpouštědle při nízké teplotě (-78 °C až +10 °C) a je získána sloučenina 6
- 9 CZ 302967 B6 (R-( t-)-2-3-(3-diisopropylamino-1 -fenyl-propyl)-4-hydroxymetliylfenol). Sloučenina 6 je získána ve vysoce čistém stavu a může být krystalizována z vhodného rozpouštědla jakým je ethylacetát. Bezbarvý, pevný zrnitý materiál má teplotu tání 102,3 °C. Toto je překvapivé v tom, že je sloučenina 6 v dosavadním stavu techniky popsána jako amorfní pevná látka.
Sloučenina 6 je nyní acylována na fenoíický ester s velmi dobrým výtěžkem a regio- a chemoselektivitou. Tato reakce je provedena při pokojové teplotě nebo teplotách nižších s ekvivalentem kyselého chloridu v přítomnosti zásady ve vhodném rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla jsou ethylacetát, dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril nebo toluen.
io
Reakce je vhodněji prováděna s isobutyrylchloridem jako kyselým chloridem a tri ethy lam inem jako zásadou při výše zmíněných teplotách. Následně získaná sloučenina 1 (R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylisobutarátester) se vyskytuje v takové čistotě, že s roztokem kyseliny fumarové ve vhodném rozpouštědle začne samovolně tvořit hydrogen15 fumarátovou sůl 2a.
Tato sůl má vysokou teplotu tání 103 °C, je stabilní při pokojové teplotě, není hygroskopická a neobsahuje krystalická činidla. Může být rekrystalizována tak často, jak je požadováno.
2o Pokud se namísto kyseliny fumarové použije bezvodá kyselina chlorovodíková - například jako etherický roztok- tvorba soli proběhne tak, že je získán krystalický produkt (hydrát hydrochloridu R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1 -fenylpropyl)-4-hydroxymethylisobutyrátesteru).
Po další rekrystalizaci má produkt 2b teplotu tání v rozmezí 97 až 106 °C.
Na závěr může být produkt 2b výhodně získán následujícími variantami opačného reakčního procesu, začínajícího sloučeninou 6 reakčního diagramu 1. Produkt 2b může být tedy získán bez přídavku externí báze vychytávající kyselinu, jak je následně vysvětleno.
Roztoky sloučeniny 6 ( R-(+)-2-3-( 3~d i i sopropy lam i no-1-feny lpropyl}-4-hydroxy methyl fenol) jsou přikapávány do roztoků isobutyrátchloridu a tím za vhodných podmínek polarity rychle vykrystalizuje bezvodý produkt 2b. 2b je velmi hygroskopický.
Pokud je výše zmíněná reakce provedena ve vodném rozpouštědle, které obsahuje alespoň
1 molámí ekvivalent vody je získán stabilní a krystalický, hydrát obsahující produkt 2b, který má výše zmíněné charakteristiky teploty tání.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a 2 jsou v souladu s vynálezem vhodné jako materiál ke zvětšení objemu.
Zvláště výhodné jsou vysoce čisté sloučeniny obecného vzorce III, V, 3, 5, 6 a 7, které mohou být získány.
- 10CZ 302967 B6
Sloučeniny obecného vzorce III
(III).
Sloučenina obecného vzorce V
Sloučenina obecného vzorce VI
(VI).
Sloučenina obecného vzorce 3
io Sloučenina obecného vzorce 6
- 12 CZ 302967 B6
Sloučenina obecného vzorce 7
[(R)—3—<2—{l-[4-(2,2-dimethyl--propanoyloxy> fenyj] niethaneoyioxy>- 5 {l-[4-(2.2-dimethylpropanoyloxy)-fenyl]-methaneoyloxy)-methaneoyloxymethyl}-fenyl-propyl]diisopropylamoniumchlorid.
Výše zmíněné sloučeniny III, V, VI, 3, 5, 6 a 7 jsou zvláště vhodné k použití v každém případě jako vysoce čisté, krystalické, stabilní meziprodukty při výrobě farmaceuticky užitečných sloučenin.
Zvláště prospěšné jsou sloučeniny používané jako meziprodukty při výrobě hydrátu hydrochloridu R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-ťenylpropyl)~4-hydroxymethylťenylisobutyrátesteru.
Na závěr lze provést způsob zvláště výhodnou cestou přeměny sloučeniny obecného vzorce 6 (viz reakční diagram 1) ekvivalentem isobutyry (chloridu v přítomnosti triethylaminu s využitím jednoho z příslušných rozpouštědel ethylacetátu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo toluenu regio— a chemoselektivně na
F<{-)-2(3-diisopropylarnino-l-fenylpropyl)-4—hydroxymethylfenylisobutarátester.
V souladu s vynálezem je R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl isobutarátester zvláště výhodný k přeměně pomocí kyseliny fumarové nebo kyseliny chlorovodíkové s tvorbou příslušné soli.
Následující provedení vysvětlují vynález.
Příklady provedení vynálezu
I. obecně
Všechny sloučeniny byly zcela charakterizovány 'H a l3C NMR spektroskopií (Bruker DPX 200). Stanovené chemické záměny v UC NMR spektru (50 MHz, ppm stanovené hodnoty) se vztahují k resonancím rozpouštědla CDC13 (77,10 ppm). 'HNMR data (CDC13, 200 MHz, ppm) se vztahují k internímu tetramethylsilanu).
Chromatografie na tenké vrstvě (DC, Rf dán) byla provedena na 5x10 cm E. Merc filmech silikagelu (60F254) a skvrny byly zviditelněny pomocí fluorescenčního vymazání nebo pomocí postřiku alkalickým roztokem manganistanu draselného.
- 13 CZ 302967 B6
Absorpční systémy byly: (1), π-hexan/aceton/triethy lamin/ (70/20/10, obj./obj.-%), (2), toluen/aceton/methanol/kyselina octová (70/5/20, obj./obj
Optická rotace byla měřena při vlnové délce 589,3 nm (sodíková D dráha), při pokojové teplotě s použitím ethanolu jako rozpouštědla (zařízení: Perkin Elmer Polarimetr typ 241), teploty tání nejsou upravovány a byly určeny na Mettler FP zařízení nebo diferenciacní termoanalýzou (DSC) na Perkin Elmer modelu DSC7 s využitím „Pyris“ vyhodnocovacího software.
UV/VIS měření byla provedeny na spektrofotometru model Lambda 7 (Perkin Elmer) s tloušťkou io vrstvy 1 cm. Stanovená specifická absorpce je pro 1% roztok (A1%i cm).
IR spektra byla zaznamenána na Perkin-Elmer FTIR spektrofotometru série 1610 (rozlišení 4 cm“1).
Plynová chromatografíe hmotnostní spektrometrie (GC- MS, m/z hodnoty a relativní intenzita s ohledem na (%) iontů zásady) byly provedeny Finnigan TSQ 700 trojitým hmotnostním spektrofotometrem způsobem pozitivního (P-Cl) nebo negativního (N—Cl) měření chemické ionizace s methanem nebo amoniakem jako reaktantem nebo přes ionizaci vzniklou účinkem elektronů. Hydroxylové sloučeniny byly měřeny jako trimethylsilylether deriváty.
Oupled kapalná chromatografíe.hmotnostní spektrometrie (LC-MS): Waters Integrity System, Thermabeam Mass Detector (El, 70 eV), m/z - hodnoty a relativní intensity (%) byly stanoveny přes kvantitativní rozmezí od 50 do 500 a.m.u.
Arabské číslice v závorkách (3), (4), (5), (6) se vztahují ke stejným ustanovením v reakčním diagramu 1.
Příklad 1
Příprava methyl esteru kyseliny R-()-4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-lfenylpropyl)-4hydroxybenzoové vzorce 3
Roztok hydrochloridu kyseliny R (--)-A- benzyloxy-3—(3-diisopropyiamino—l-fcnylpropyl)-4— hydroxybenzoové (2,30 kg, 4,77 mol) je zahříván v 26,4 litrech methanolu a 0,25 litru koncentrované kyseliny sírové po dobu 16 hodin s recyklací. Potom je třetina rozpouštědla oddestilována, ochlazena a za míchání smíšena s 5 kg ledu a 2,5 litry 25% vodného roztoku uhličitanu sod40 ného. Zbytek je nejprve extrahován 15 litry a potom dalšími 5 litry dichlormethanu. Organické fáze jsou přečištěny a zakoncentrovány na rotační odparce, dokud nejsou vysušeny. Je získáno 1,99 kg (90,7 % teoreticky) tmavě žlutého oleje s přibližnou čistotou 90 % (DC, NMR).
DC (1):0,58
- 14CZ 302967 B6 'C-NMR (CDCb): 20,55; 20,65; 36,83; 41,84; 43,83; 51,82; 70,12; 111,09; 122,46; 125,28;
127,49; 128,02; 128,35; 128,50; 129,22; 129,49; I33,2é; 136,39; 144,51; 159,87; 167,09.
Rekrystalizace
69,0 olejnatého surového materiálu bylo rozpuštěno v 150 ml vroucího methanolu. Po přidání ml destilované vody ponecháno stát při 0 °C a hned potom se vysráženy bezbarvé krystaly.
Tyto byly odfiltrovány, promyty malým množstvím studeného methanolu a usušeny za vakua, io Výtěžek: 41,8 g (60,6 % oproti teorii) bezbarvých krystalů, teplota tání 89,9 °C, [I]D 20 - 30,7 (c= 1,0, ethanol).
Příklad 2
Příprava R—(+)-[4-benzyloxy-3-(3--diisopropylamino-l-fenylpropyl)fenyl]methanolu vzorce 4
(4).
Surový produkt (3) (28 g) je rozpuštěn v 230 ml čistého diethyletheru a za míchání je nakapán do suspenze 1,8 g lithiumaluminium hydridu v diethyletheru (140 ml).
Po 18 hodinách míchání při pokojové teplotě, je přidáno formou kapání 4,7 ml vody. Organická fáze je oddělena, vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a zakoncentrována na rotační odparce do vysušení. 26 g (98,9 % oproti teorii).
R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenyl-propyl)-fenyl]methanol (4) je získán jako bezbarvý olej.
DC (2) : 0,32, [1]D 20 +6,3 (c=l,0, ethanol).
i3C-NMR (CDCh): 20,53; 20,61; 36,87; 41,65; 44,14; 48,82; 65,12; 70,09; 111,80; 125,77; 125,97; 126,94; 127,55; 128,08; 128,37; 128,44; 133,27; 134,05; 134,27; 137,21; 144,84.
- 15 CZ 302967 B6
Příklad 3
Příprava methylesteru kyseliny R-(-)-3-(3-diisopropylaminofenylpropyl)-4-hydroxybenzoové 5 vzorce 5
Do míchané suspenze 5 g Raneyova niklu (promytého vodou a potom methanolem) v 200 ml io methanolu je přidáno 10 g (21,8 mmol) methylesteru kyseliny R-(-)-4-benzvloxy-3-(3-diisopropylamino— l-fenylpropyl)-4-hydroxybenzoové (3). Po krátkém zahřátí, za účelem vše úplně rozpustit, je aparatura umístěna pod atmosférou plynného vodíku. Po třech hodinách míchání za normálního tlaku a při pokojové teplotě je pomocí chromatografie na tenké vrstvě prokázána úplná přeměna. Zbytek je vypláchnut plynným dusíkem a po přidání trochu aktivního uhlí je filtrován. Po zakoncentrování methanolického roztoku na rotační odparce zůstane 6,0 g (75 % oproti teorii) methylesteru kyseliny R—(—)-3—(3-diisopropylaminofenylpropyl)—4-hydroxybenzoové (5) ve formě bezbarvých krystalů o čistotě 99,6 % (HPLC).
Teplota tání 143,7 °C, DSC 144,7 °C.
[I]D 20 -26,6 (c=0,93, ethanol).
13C-NMR (CDCb): 18,74; 19,21; 19,62; 33,12; 39,68; 42,36; 48,64; 51,42; 117,99; 120,32; 126,23; 127,81; 128,85; 129,39; 130,26; 132,21; 144,06; 162,43; 167,35.
Příklad 4
Příprava R- ( -)- 2 <3 diisopropylamino- l fenylpropyl)—4—hydroxymethyllenolu vzorce 6
- 16CZ 302967 B6
a) Začíná se od stadia meziproduktu (4), R-(+)-[4-benzy loxy-3-{3-di isopropy lam ino-1fenylpropyl)fenyl]methanolu. R-(+)-[4—benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)fenyl]methanol (19,7 g, 45,7 mmol) je rozpuštěn v 220 ml methanolu a Raneyova niklu (5 g). Aparatura je promyta plynným vodíkem a zbytek je míchán 2 dny při pokojové teplotě. Následuje přidání dalších 5 g Raneyova niklu, míchání po další dva dny při pokojové teplotě v podmínkách plynného vodíku. Následuje odfiltrování katalyzátoru zakoncentrování vysušením na rotační odparce. Olejovitý světle žlutý zbytek je rozpuštěn v 100 ml diethyletheru, dvakrát promyt 100 ml vody, vysušen síranem sodným, zfiltrován a vysušením zakoncentrován. Je získáno 14,1 g (90,4 % oproti teorii) R-(+)-2-3-(3-d i isopropy lam i no-1-fenyl propy l)-4-hydroxymethylfenolu ve formě amfotemí pevné látky krémově zabarvené. Rekrystalizace viz c).
b) Začíná se od stadia meziproduktu (5), methy lester kyseliny R-(-)-3-( 3—d i isopropy lamí nofenytpropyl>-4-hydroxybenzoové. Roztok methylesteru kyseliny R-(-)-3-(3-diisopropylamÍnofenylpropyl)—4-hydroxybenzoové 370 mg (1,0 mmol) v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu je pomalu a za pokojové teploty nakapán do míchané směsi vysušeného tetrahydrofuranu (10 ml) a 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (3 ml) (za ochranných podmínek plynného dusíku). Nadbytek hydridu je rozložen přidáním po kapkách nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Následuje oddělení organické fáze, taje zákoneentrována na rotační odparce a pak vysušena za vysokého vakua. Je získáno 274 mg (74 % oproti teorii) světle žlutého oleje, který se pomalu mění v amfotemí pevnou látku.
c) Rekrystalizace:
Surový produkt 6 (1,0 g) je rozpuštěn v ethylacetátu a opět zakoncentrován na rotační odparce. Diol uvolněný při tomto způsobu cizích rozpouštědel (diethylether nebo tetrahydrofuran, viz výše) má 1,5 ml ethylacetátu přidaného slabým zahřátím. Míchání je prováděno až po jasných výsledcích roztoku, následuje chlazení na pokojovou teplotu a přidání pár očkovacích krystalů. Ty jsou získány přečištěním suroviny 6 přes HPLC, shromážděním hlavní frakce, jejím zakoncentrováním a vysušením po několik hodin ve vysokém vakuu. Jakmile definitivně začala jasná krystalizace, je směs ponechána při -10 °C. Krystaly jsou odsáty, zchlazeny a vysušeny ve vakuu. Jsou získány bezbarvé krystaly s výtěžkem 84 %.
Teplota tání 102,3 °C
DC(1): 0,57 [I]D 20 = +21,3 (c=l,0, ethanol).
I3C-NMR (CDCh): 19,58; 19,96; 33,30; 39,52; 42,10; 48,00; 65,40; 118,58; 126,31; 126,57; 127,16; 128,57; 132,63; 132,83; 144,55; 155,52.
- 17CZ 302967 B6
Příklad 5
Příprava R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4~hydroxymethylfěnylisobutarátesteru 5 vzorce 1, kde R znamená isopropyl
Roztok R-(x)-2-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylťenolu (6) (65,0 g, ío 190,3 mmol) a triethylaminu (20,4 g, 201,7 mmol) je přidán za podmínek míchání a chlazení do
750 ml dichlormethanu obsahujícího roztok isobutyrátchloridu (23,4 g, 201,7 mmol) v 250 ml dichlormethanu. Následuje další míchání dalších 15 minut pri 0 °C a pak 30 minut při pokojové teplotě a pak další po promytí vodou (250ml)a5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze je oddělena a zákon centrována na rotační odparce do vysušení. Je získán R15 (+)-2-(3-dÍisopropylamino-l-fenylpropyl)~4—hydroxym ethyl feny l-isobutyrátester jako bezbarvý, viskózní olej, výtěžek: 77,1 g (98,4 oproti teorií).
DC (1): 0,26, [I]D 20 + 2,7 (c-1,0, ethanol).
'C-NMR (CDCh): 19,01; 19,95; 20,59; 21,12; 34,28; 36,89; 41,88; 42,32; 43,90; 48,78; 64,68; 122,57; 125,59; 126,16; 126,86; 127,97; 128,54; 136,88; 138,82; 143,92; 147,90; 175,96.
Příklad 6
Příprava hydrogen fumarátu R-(+)-2-( 3-d i i sopropy lam i no-1-fenyl pro pyl)-^—hydroxy methy 1fenylisobutarátesteru
C02
Roztok 41,87 g (102 mmol) R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l -fenylpropyl> 4- hvdroxymethylfenylisobutarátesteru je za zahřívání přidán do 90 ml 2-butanonu obsahujícího kyselinu fumarovou (1 1,81 g, 102 mmol). Po rozpuštění kyseliny následuje pomalé přidání cyklohexanu (20 až 30 ml) za podmínek míchání až k počátku zákalu. Bezbarvý homogenní zbytek je zpocát30
- 18CZ 302967 B6 ku ponechán 18 hodin při pokojové teplotě a potom po několik hodin při teplotě 0 °C. Bezbarvé krystaly, které vykrystalizovaly, jsou odsáty, promyty malým množstvím cyklohexanu/2-butanonu (90:10 % obj.) a vysušeny za vakua při 30 °C. Je získáno 44,6 g (83,1 % oproti teorii) hydrogen fumarátové soli R-(+)--2-{3-diÍsopropylamino~l-fenylpropyl)-4~-hydroxymethylfenyliso5 butyrátesteru ve formě bezbarvých vloček.
Teplota tání 98,8 °C, druhá krystalizace ze stejné směsi rozpouštědla poskytne produkt s teplotou tání 103 °C.
[I]D 2° +6,0 <c= 1,0, ethanol).
Elementární analýza: Vypočtená pro C30H41NO7 (molární hmotnost 527,66) C 68,29 %, H 7,82 %, N 2,65 %, O 21,2 %, nalezené C 68,29 %, H 7,9 %, N 2,72 %, O 21,0 %.
UV/VIS při Σ v nm (A1 cm): 191 (1306), 193 (1305), 200 (1143), 220 (456).
IR: 3380, 2978, 2939,2878, 2692,2514, 1756, 1702, 1880, 1618, 1496, 1468. 1226, 1040, 1019, 806.
2ϋ 'H-NMR (CDCb): 1,198, 1,285, 1,287 (CH3). 2,541 (CHC-O); 3,589 (NCH); 4,585 (CH2OH); 6,832 ( CH, fumarát); 6,84 - 7,62 (aiyl, -CH), ''C-NMR (CDCIi): 17,79, 18,95, 19,16, (CH3), 31,63 (CH2CH), 34,09 (CH-CX)); 41,87 (OCH2); 122,23, 126,48, 126,77, 127,56, 140,46, 140,52, 142,35, 147,54 (Aryl CH); 135,54 (-CH, fumarát); 170,48 (C=O, fumarát); 175, 62 (i-Pr-C-O).
MS v přímém přívodu m/z (%): 396 (9), 380 (1), 223 (2), 165 (2), 114 (100), 98 (4), 91 (3), 84 (3), 72 (10), 56(7).
Příklad 7
Příprava hydrátu hydrochloridu R-(+>-2-(3-diisopropvlamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylisobutyrátesteru
Roztok R-(+)-2-(3-dnsopropylamino-l-fenylpropyi)-4-hydroxymethylfenylisobutyrátesteni (8,54 g, 25,0 mmol) v 50 ml dichlormethanu je pomalu nakapán při 0 °C do míchaného roztoku isobutyrátchloridu (2,66 g, 25,0 mmol) v 100 ml dichlormethanu. Po hodině je odstraněno chlazení, probíhá znovu míchání další hodinu. Následuje odsátí těkavých složek na vakuové rotační odparce a zbyde bezbarvá amorfní pevná látka. Tento zbytek je rozpuštěn v acetonu (17 ml), s vodou v množství od 0,45 do 0,50 g a je přidán diethylether (přibližně 20-25 ml) dokud nevznikne jasný zákal. Po krátkém zpracování ultrazvukem začne okamžitá krystalizace a za
- 19CZ 302967 B6 míchání je přidáno dalších 80 ml diethyletheru. Vysrážené bezbarvé krystaly jsou odsáty a vysušeny přes noc ve vakuu přes pentoxid fosfority. Je získáno 10,5 g (93,7 % oproti teorii) hydrátu hydrochloridu R-(+>--2(3diisopropy lamino-l-fenylpropyl)--4-hydroxymethylfenylisobutyrátesteru s čistotou 97 % (HPLC).
[I]D 20 + 4,3 (c= 1,03, ethanol).
nC-NMR (CDCfl): 16,94; 17,35; 18,24; 18,40; 18,87; 19,05; 31,20; 33,99; 41,64; 45,41; 54,18; 54,42; 63,83; 122,25; 126,50; 126,70; 126,96; 127,34; 128,60; 133,80; 140,55; 142,17; 147,88;
io 175,79.
Příklad 8
Fenolický monoester
Specifikace obecné práce pro výrobu fenolických monoesterů.
Do roztoku 120,3 mg (0,352 mmol) R-(+)-2-3-(3-di isopropy lam ino-1-feny lpropyl)-4hydroxymethylfenolu (6) v 6 ml dichlormethanu je za míchání při 0 °C nakapán roztok chloridu kyseliny (0,352 mmol) v 2 ml dichlormethanu. Potom je přidán triethylamin-dichlormethan (49,1 μ1/0,353 mmol - 2 ml). Po 18 hodinách při pokojové teplotě je pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjištěno, že je přeměna dokončena. Zbytek je postupně promyt 5 ml vod, vodným roztokem hydrogenuhlíčítanu sodného, 5 ml vody, vysušen přes síran sodný a následuje filtrace do vysušení. Potom je to vysušeno za vysokého vakua do konstantní hmotnosti.
Následující sloučeniny jsou mimochodem vyráběny použitím této metody;
R=CH2CH(CH3)2
2-(3-dnsopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylhydrochlorid esteru kyseliny R(+)-3-methylmáselné
Bezbarvý olej se 70% výtěžkem a >95% čistoty (NMR).
bC-NMR (CDCb): 20,45; 20,59; 22,54; 25,70; 36,74; 42,18; 43,27; 43,96; 48,90; 64,67; 122,66; 125,60; 126,20; 126,79; 127.95; 128,37; 136,83; 138,86; 143,83; 147,82; 171,37.
DC(I): 0,76.
R=CH2C(CH3)3
2 (3 diisopropylamino-1 fenylpropvl)-4-hydroxymethylfenylhydrochlorid esteru kyseliny R(+)-3,3-dimethylmáselné, volná báze Bezbarvý olej se 69,7% výtěžkem a >95% čistoty (NMR).
- 20CZ 302967 B6 r'C-NMR (CDCb): 20,40; 20,53; 29,73; 30,99; 36,62; 42,17; 44,01; 47,60; 49,01; 64,65; 122,64;
125,60; 126,20; 126,80; 127,96; 128,36; 136,85; 138,90; 143,80; 147,82; 170,55.
DC (1):0,75.
R=(CH3hC (3--diisopropylamirKy- l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylhydrochlorid esteru kyseliny R(+>-3-pivalové
Bezbarvé krystaly, teplota tání 165 až 6 °C.
' C NMR (DMSO—dft --39.7 ppm): 16,52; 16,88; 17,98; 18,11; 26,87; 31,46; 41,71; 45,33; 53,89; 53,98; 62,65; 122,61; 122,97; 125,94; 126,09; 126,57; 126,75; 127,87; 128,58; 131,80; 134,94; 141,02; 142,69; 147,17; 155,32; 163,92; 176,21.
R-CC;Hs
2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylhydrochl0rÍd esteru kyseliny R(')-3-cyklopropan karboxylové
Bezbarvá voskovitá látka.
''C-NMR (DMSO—dó-39.7 ppm): 173,02; 172,49; 172,37; 153,10; 147,12; 142,72; 142,03; 140,78; 136,60; 134,79; 134,35; 129,55; 129,13; 128,80; 128,67; 127,87; 126,96; 126.74; 125,94; 125,84; 124,37; 123,71; 122,80; 62,64; 53,92; 45,34; 41,65; 31,44; 18,05; 16,66; 12,84; 9,58; 9,28; 8,49; 7,89.
r=c-c4h7
2-(3-di isopropy lamino-i-ícnylpropyl)-4-hydroxy methy Iťenylhydroch lorid esteru kyseliny R(+)-cy k I obutan karboxy I ové
Bezbarvá voskovitá látka.
bC-NMR (DMSO-dó-39,7 ppm): 173,53; 147,12; 142,81; 140,74; 134,77; 128,65; 127,81; 126,74; 125,99; 125,87; 122,75; 62,63; 53,92; 45,34; 41,42; 37,38; 31,54; 25,04; 24,92; 18,03; 16,68; 16,61.
r=c-c5h9
2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)—4-hydroxymethylfenylhydrochIorid esteru kyseliny R(+)-cyk 1 opentan karboxy 1 ové
Bezbarvá voskovitá látka.
BC-NMR (DMSO—d,,A9,7 ppm): 174,80; 147,22; 146,86; 140,76; 134,72; 128,66; 127,80; 126,73; 126,04; 125,88; 122,71; 62,62; 53,94; 45,37; 43,24; 41,39; 31,54; 29,78; 29,59; 25,64; 25,59; 18,07; 16,64.
R=C-C6Hn (3 diisopropylamino-l -fenylpropyl)-4—hydroxymethylťenylhydroehlorid esteru kyseliny R(+)-cyklohexankarboxylové
-21 CZ 302967 B6
Bezbarvá voskovitá látka.
nC-NMR (DMSO-d6-39,7 ppm): 174,08; 147,15; 142,85; 140,77; 134,78; 128,66; 127,77; 126,74; 126,06; 125,87; 122,69; 62,61; 53,91; 45,36; 42,26; 41,24; 31,53; 28,74; 28,62; 25,48; 25,04; 24,98; 18,05; 16,67; 16,60.
R“4—(Cd LCO3)—C6I14
2-(3-diisopropylamino-l-fenytpropyl)-4-hydroxymethy!fénylhydrochlorid esteru kyseliny R(-)-cyklohexankarboxylové
Bezbarvé krystaly, teplota tání 195 až 8 °C.
H-NMR (DMSO—d6): 9,87 (s, IH může být nahrazeno D2O, NH), 8,19-8,12 (m, 2H, fenyl-H),
7,55 (d, J - 1,0 Hz, IH, fenyl-H3), 7,4 - 7,13 (m, 9H, fenyl-H), 5,28 (br s, IH může být substituováno D2O, OH), 4,53 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J= 7,6 Hz, IH, CH), 3,61 - 3,50 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 2,97 - 2,74 (m, 2H, CH2), 2,67 (q, J - 7,4 Hz, 2H, CH2), 2,56 - 2,43 (m, 2H, CH2), 1,23 - 1,13 (m, 15H, 2xCH(CH3)2, CH3).
R=4-(i~C3H7CO2)-C6H4
2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)—4—hydroxymethylfenylhydrochlorid esteru kyseliny R(+)-4-(isopropylkarbonyloxy)benzoové
Bezbarvé kiystaly, teplota tání 202 až 4 °C.
'H-NMR (DMSO-dň): 9,73 (s, 1H může být nahrazeno D2O, NH), 8,19 - 8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,42 - 7,14 (m, 9H, fenyl-H), 5,27 (br s, 1H může být substituováno D2O, OH), 4,53 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J- 7,6 Hz, IH, CH), 3,61 - 3,50 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 2,99 - 2,78 (m, 3H, CH2, CH(CH3)2), 2,67 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 2,54 - 2,47 (m, 2H, CH2), 1,29 - 1,13 (m, 18H, 3xCH(CH3)2).
R-4-(t-C4H9CO2)-CĎH4
2-( 3-d i i sopro py 1 am i no-1-feny lpropylýA—hydroxy methy 1 feny lester kyseliny R—(-)—4—t—butylkarbony 1 oxyben zoové Bezbarvý olej.
'H-NMR (DMSO-dfi): 8,19 - 8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,45 - 7,33 (m, 3H, fenyl-H), 7,25 - 7,09 (m, 7H, fenyl-H), 5,20 (t, J = 7,5 Hz, IH, CH), 2,95 - 2,80 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 2,38 - 2,25 (m, 2H, CH2), 2,09 - 2,03 (m, 2H, CH2), l ,33 (s, 9H, (CH3), 0,82 - 0,76 (m, 12H, 2xCH(CH})2).
Hydrochlorid: bezbarvé krystaly, teplota tání 165 až 6 °C.
'H-NMR (CDCI3); 8,22 - 8,16 (m, 2H, fenyl-H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, IH, fenyl-H); 7,27 - 7,02 (m, 9H, fenyl-H), 4,83 -4,60 ( m', 2H, CH2), 4,01 - 3,94 (m, IH, CH), 3,66- 3,54 (m, 2H), 2xCH(CH3)2), 2,99 - 2,78 (m, 3H, CH2, CH(CH3)2), 2,67 (q, J=7,4 Hz, 211, CH2), 2,54 - 2,47 (m, 2H, CH2), 1,29- 1,13 (m, 18H, 3xCH(CH3)2).
R-4-(c-C3H5CO2X6H4
2-( 3 -d i i so pro py lam i no 1 -feny lpropyl)-4-hydroxy methyl fenyl hydrochlorid esteru kyseliny R(+)^cyklopropyikarbonyloxybenzoové
-22 CZ 302967 B6
Bezbarvé krystaly, teplota tání 208 až 213 °C.
'H-NMR (DMSO-dó): 9,04 (s, IH může být nahrazeno D3O, NH), 8,15 - 8,09 (m, 2H, fenyl-H),
7,53 ('ď, IH, fenyl-H3), 7,42- 7,13 (m, 9H, fenyl-H), 5,25 (brs, IH může být substituováno DO, OH), 4,52 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J = 7,5 Hz, IH, CH), 3,62 - 3,53 (m, 2H, 2xCH(CH3)3), 3,05 - 2,70 (m, 2H, CH3), 2,51 - 2,37 (m, 2H, CH3), 2,01 - 1,89 (m, IH, cyklopropykCH), 1,20 - 1,05 (m, 16H, 2xCH(ČHí)2), 2 x cyklopropyl-CH2).
,3C-NMR (DMSO-cU-39,7 ppm): 172,71; 163,93; 154,92; 147,16; 142,69; 141,03; 134,97; 131,76; 128,60; 127,86; 126,76; 126,56; 126,06; 125,94; 122,95; 122,65; 62,65; 54,00; 53,89; 45,33; 41,63; 31,49; 18,10; 17,98; 16,69; 16,51; 12,86; 9,52.
R=44c-C4H7CO3)-C6H4
2-(3~diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylhydrochlorid esteru kyseliny R(+)-cyklobutylkarbonyloxybenzoové
Bezbarvé krystaly, teplota tání 201 až 6 °C.
'H-NMR (DMSO-d6): 9,50 (s, 1Η může být nahrazeno D2O, NH), 8,17-8,12 (m, 2Η, fenyl-H),
7,54 (d, J = 1,4 Hz, IH, fenyl-H3), 7,42 - 7.14 (m, 9H, fenyl-H), 5,25 (brs, IH může být substituováno D->O, OH), 4,52 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J= 7,5 Hz, IH, CH), 3,62 - 3,47 (m, 3H, cyklobutyl-CH, 2xCH(CH02), 3,00- 2,70 (m, 2H, CH2), 2,51 - 2,26 (m, 6H. CH2, 2xcyklobutyl-CH3), 2,11 - 1,59 (m, 2H, cyklobutyl-CH,), 1,22 - 1,12 (m, 12H, 2xCH(CH3)3). R-44c-C6H11CO2H36H4
2-( 3-d i iso propy I amino-1 -feny lpropyl)-4-hydroxy methyl fenyl hydrochlorid esteru kyseliny R(+)—4-cyklohexylkarbonyloxy benzoové Bezbarvé krystaly, teplota tání 212 až 217 °C.
'H-NMR (DMSO-de): 9,34 (s, 1H může být nahrazeno D3O, NH), 8,16 - 8,12 (m, 2H, fenyl-H),
7,54 (d, J = 1,4 Hz, IH, fenyl-H3), 7,39 - 7,14 (m, 9H, fenyl-H), 5,26 (Y, IH může být substituováno DO, OH), 4,53 (d, J - 4,2 Hz, 2H, CH2), 4,22 (t, J = 7,5 Hz, IH, CH), 3,62 -3,48 (m, 2H, 2xCH(CHj)3), 3,00- 2,60 (m, 3H, cyklohexyl-CH, CH2), 2,51 - 2,40 (m, 2H, CH2), 2,071,98 (m, 2H, cyklohexyl-CH2), 1,80 - 1,11 (m, 2 OH, 4xcyklohexyl CH2), 2xCH(CH3)3).
Příklad 9
Identické diestery
Přesný popis běžného postupu při výrobě identických diesterů
-23 CZ 302967 B6
Do roztoku 7,30 g (21,4 mmol) R-(+)-2-3—(3-diisopropylamino—lfenylpropyl)-4-hydroxymethylfenolu (6) ve 100 ml dichlormethanu je za míchání při 0 °C přikapán roztok chloridu kyseliny (49,2 mmol) v 50 ml dichlormethanu.
Potom je přidán triethylamín-dichlormethan (6,86 ml/49,2 mmol - 50 ml). Po 1 až 3 hodinách při pokojové teplotě chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že je přeměna hotova. Zbytek je postupně promyt v tomto pořadí 100 ml vody, vodným roztokem OJN kyseliny chlorovodíkové, 5 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody, vysušen přes síran sodný a následuje filtrace a zakoncentrování vysušením. Potom je zbytek usušen za vysokého vakua do konstantní hmotnosti.
Následující sloučeniny jsou mimochodem vyráběny použitím této metody:
R^methyl
2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoxymethylfenylester kyseliny R-(-)-octové, volná báze
Světle žlutý olej, čistota (HPLC): 95,2 %.
C-NMR (CDCI,): 20,36; 20,69; 20,94; 20,99; 36,41; 42,27; 43,69; 48,79; 65,89; 122,89; 126,28; 127,17; 127,92; 128,36; 133,69; 136,95; 143,61; 148,46; 168,97; 170,76.
LC-MS: 425( 15%, M+), 410 (97 %), 382 (4 %), 308 (3 %), 266 (7 %), 223 (27 %), 195 (13 %), 165(8%), 114(100%).
M 20 = -33,1 (c=l.CH,CN).
DC(1): 0,79.
R=cyklohexyí
2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-cyklohexylkarbonyloxymethylfenylester kyseliny R(+>-cyklohexan karboxylové
Světle žlutý olej, čistota (NMR): > 95 %.
C-NMR (CDC1,): 20,30; 25,17; 25,58; 25,73; 28,97; 29,12; 41,70; 43,15; 44,03; 48,64; 65,37; 122,67; 125,88; 126,24; 127,06; 127,31; 127,90; 128,37; 134,03; 136,85; 143,55; 148,33; 174,20; 175,72.
DC(1): 0,96.
R“isopropyl
2-(3-diisopropylamino-l -fenylpropylý-4-isobutyryl methyl fenyl ester kyseliny R-J+>-isomáselné
Volná báze: světle žlutý olej, čistota (NMR): > 95,6 %.
,3C-NMR (CDCb): 18,96; 19,08; 20,59; 33,98; 34,20; 36,86; 41,72; 43,72; 48,72; 65,58; 122,65; 126,19; 126,73; 127,91; 128,11; 128,36; 133,91; 136,96; 143,81; 148,41; 175,15; 176,77.
DC(1): 0,74.
-24CZ 302967 B6
Sůl hydrogenfumarát: bezbarvý sirup, 94,4 % HPLC čistota.
13C-NMR (CDCb): 17,89; 18,07; 18,94; 18,97; 19,07; 31,22; 33,93; 34,13; 41,78; 45,62; 53,93; 65,33; 122,93; 126,82; 127,45; 127,53; 127,91; 128,75; 134,74; 135,29; 135,42; 142,04; 148,44; 170,24; 175,71; 176,79.
R-4-<e-CcHitCO2)--C6H4
2-(3-diisopropy lam ino-1 -feny lpropyl>'4-<4-t-butylkarbonyloxy methy lbenzoová kyselina hydrochloridů esteru kyseliny R—4—t-butylkarbonyloxybenzoové Bezbarvé krystaly, teplota tání 105 až 7 °C.
nC-NMR (DMSO-O: 16,49; 16,71; 17,97; 18,06; 26,84; 31,36; 38,45; 41,70; 45,24; 53,79; 53,96; 55,09; 66,11; 122,47; 122,62; 123,59; 126,42; 126,83; 127,21; 127,70; 127,88; 128,02; 128,62; 131,17; 131,86; 134,48; 135,64; 142,52; 148,35; 154,86; 155,39; 163,80; 165,09; 176,14; 176,19.
Příklad 10
Směsné diestery
R' není roven R
Přesný popis běžného postupu při výrobě směsných diesterů
Do roztoku 5,3 mmol fenolického esteru obecného vzorce A ve 40 ml dichlormethanu je za míchání při 0 °C přikapán roztok chloridu kyseliny (5,83 mmol) v 15 ml dichlormethanu. Potom je přidán triethylamin-dichlormethan (0,589 g/5,82 mmol - 15 ml). Po 18 hodinách při pokojové teplotě chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že je přeměna hotova. Zbytek je postupně promyt v tomto pořadí 50 ml vody, vodným roztokem 0, IN kyseliny chlorovodíkové, 5 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody, vysušeny pres síran sodný a následuje filtrace a zakoncentrování vysušením. Potom je zbytek usušen za vysokého vakua do konstantní hmotnosti.
R' -CH(C4L)2 R CIL
2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-acetoxymethylfenyIester kyseliny R-{+)-isomáselné Bezbarvý olej.
-25 CZ 302967 B6
DC(1): 0,56.
nC-NMR (CDCh): 19,12; 20,65; 21,05; 34,24; 37,02; 41,79; 43,79; 48,72; 65,98; 122,75; 5 125,98; 126,22; 127,94; 128,39; 128,84; 133,55; 137,04; 143,84; 148,58; 170,84; 175,18.
Hydrochlorid : bezbarvé krystaly r'C -NMR (CDCh): 16,89; 17,04; 18,31; 18,92; 20,95; 31,49; 34,07; 41,64; 46,17; 54,55; 65,49; io 122,91; 126,61; 126,93; 127,48; 127,83; 128,74; 134,50; 134,88; 141,61; 148,44; 170,67; 175,63.
[a]D 2í) = +14.6 (c = hCHiCh)-

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    20 1. Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminů obecného vzorce 1
    0), ve kterém R znamená Ci-Có-alkylovou skupinu, C3-Cio-cykloalkylovou skupinu nebo fenylo25 vou skupinu případně substituovanou C ^alkylem, Ci^alkoxylem, halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou, a X” je kyselý zbytek fyziologicky kompatibilní anorganické kyseliny.
  2. 2. Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém X znamená kyselý zbytek kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforeč30 né, kyseliny sírové, kyseliny dusičné.
  3. 3. Krystalické deriváty 3,3-xlifenylpropy laminu podle nároků 1 a 2 obecného vzorce 2
    -26CZ 302967 B6
    HC
    X“ (2), ve kterém R znamená C]-C6-alky lovou skupinu, Cj-Cto-cykloalkýlovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou Ct_6alkylem, C|6alkoxvlem. halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou, a X” je kyselý zbytek fyziologicky kompatibilní anorganické kyseliny.
  4. 4—(1—cyklopropy lmethanoyloxy)feny lovou, 4-(l-cyklobutylmethanoyloxy)feny lovou, 4-( 1cyklohexylmethanoyloxy)fenylovou nebo 4-( 2,2-di methy lpropanoyloxy)feny lovou a X“ znamená chlorid.
    4. Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminu podle nároku 3, obecného vzorce 2, ve kterém X znamená kyselý zbytek kyseliny chlorovodíkové, kyseliny brom o vodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové a kyseliny dusičné.
  5. 5 aminovou skupinou, a X je kyselý zbytek fyziologicky kompatibilní anorganické kyseliny, vyznačující se tím, že
    a) sloučenina obecného vzorce 3 io se rozštěpí hydrogenačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5 načež
    b) se takto získaná sloučenina obecného vzorce 5 přemění redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6
    - 30CZ 302967 B6 která
    c) se přemění acyiačním činidlem, kterým je příslušný kyselý chlorid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1 ve kterém R má význam vyjádřený výše,
    d) a která se přemění fyziologicky kompatibilní anorganickou kyselinou za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce 2.
    5. Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároků 3 a 4, kterými jsou hydrát hydrochloridu R—(-}-2{3—di isopropy lamino—1--feny Ipropy 1)4- hydroxymethylfenylisobutyrátesteru.
  6. 6. Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároků 3 a 4, obecného vzorce 2, ve kterém R znamená skupinu cyklopropylovou, cyklobuty lovou, cyklopenty lovou, cyklohexy lovou,
  7. 7. Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároků 1 až 6 ve formě sypkého materiálu.
  8. 8. Způsob výroby krystalických derivátů 3,3-difenylpropylaminů podle nároku 1 obecného vzorce I
    HO' (i), ve kterém
    R znamená C]-C<j-alkylovou skupinu, C3-Cio-cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou Ci_6alkylem, C, 6alkoxylem. halogenem, nitrátovou nebo aminovou sku-27CZ 302967 B6 pinou, a X je kyselý zbytek fyziologicky kompatibilní anorganické kyseliny, vyznačující se tím, že (lil) se rozštěpí hydrogenačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V načež
    h) se takto získaná sloučenina obecného vzorce V přemění redukčním činidlem za vzniku slou 15 čeniny obecného vzorce VI která (VI),
    -28 CZ 302967 B6
    c) se přemění acylačním činidlem, kterým je příslušný kyselý chlorid za vzniku sloučeniny obecného vzorce A ve kterém R má význam vyjádřený výše,
    d) a která se přemění fyziologicky kompatibilní anorganickou kyselinou za vzniku derivátu jo obecného vzorce I (i), ve kterém R znamená C(-C6-alkylovou, C3-Ci0-cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupi15 nu případně substituovanou C|.č,alkylem, C,_^alkoxylem, halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou, a X je kyselý zbytek fyziologicky kompatibilní anorganické kyseliny, přičemž se
    20 e) krystalická sloučenina obecného vzorce I se získá následnou krystalizací, odsátím krystalů ajejich usušením.
  9. 9. Způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se tím, že pro výrobu derivátů 33 difenylpropylaminů obecného vzorce I se jako fyziologicky kompatibilní anorganická kyselina
    25 použije kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová nebo kyselina dusičná.
  10. 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako meziprodukty použijí vysoce čisté, krystalické, stabilní deriváty vzorců lil, V a VI.
    30
  11. 11. Způsob podle nároku 8 krystalických derivátů 3,3—difenylpropylaminů podle nároku 3 obecného vzorce 2
    -29CZ 302967 B6 χ· (2), ve kterém R znamená C|-Cň-alkylovou skupinu, C^-Cďo-cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou C|_6alkylem, C[_6alkoxyiem, halogenem, nitrátovou nebo
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako meziprodukty použijí vysoce čisté, krystalické, stabilní deriváty vzorců 3, 5 a 6.
  13. 13. Způsob podle nároku 1l, kde derivátem 3,3-difenylpropylaminu je hydrát hydrochloridu R(+)-2-( 3-d i isopropy lam i no-1-feny 1 propy l)-4-hydroxy methy Ifeny li sobuty ráte steru, vyznačující se tím, že se jako meziprodukty použijí vysoce čisté, krystalické, stabilní deriváty vzorců 3, 5 a 6.
  14. 14. Způsob výroby podle nároku ll, vyznačující se tím, že pro výrobu krystalických derivátů 3,3-difenylpropylaminů obecného vzorce 2 se jako fyziologicky kompatibilní anorganická kyselina použije kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová a kyselina dusičná.
  15. 15. Způsob podle nároků 8 až 14, vyznačující se tím, že jako hydrogenační činidlo se použije Raneyův nikl/H? výhodně v methanolu jako rozpouštědle.
  16. 16. Způsob podle nároků 8 až 14, vyznačující se tím, že jako redukční činidlo se použije NaBH4/EtOH, výhodně LiAlH4/THF.
    -31 CZ 302967 B6
  17. 17. Způsob podle nároků 8 až 14, vyznačující se tím, že jako acylační čin id lo se použije isobutyryIchlorid ajako zásada se použije triethylamin.
  18. 18. Způsob podle nároků 11 až 14, v y z n a č u j í c í se t í m , že sloučenina obecného vzor5 ce 6 se regio- a chemoselektivně přemění ekvivalentním množstvím isobutyryIchloridu v přítomnosti triethylaminu s použitím jednoho z příslušných rozpouštědel, kterým je ethylacetát, dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril nebo toluen na R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4—hydroxymethylisobutyrát.
    io
  19. 19. Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároků 1 až 4, kde R je isopropyl.
CZ20021343A 1999-11-16 2000-11-15 Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminu a zpusob jejich výroby CZ302967B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19955190A DE19955190A1 (de) 1999-11-16 1999-11-16 Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021343A3 CZ20021343A3 (cs) 2002-09-11
CZ302967B6 true CZ302967B6 (cs) 2012-01-25

Family

ID=7929277

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021343A CZ302967B6 (cs) 1999-11-16 2000-11-15 Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminu a zpusob jejich výroby
CZ20060247A CZ302497B6 (cs) 1999-11-16 2000-11-15 Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060247A CZ302497B6 (cs) 1999-11-16 2000-11-15 Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6858650B1 (cs)
EP (3) EP1690536B1 (cs)
JP (6) JP4083431B2 (cs)
KR (2) KR100536095B1 (cs)
CN (1) CN1215045C (cs)
AT (3) ATE337293T1 (cs)
AU (1) AU778132B2 (cs)
BR (1) BRPI0015610C1 (cs)
CA (1) CA2389749C (cs)
CY (2) CY1106204T1 (cs)
CZ (2) CZ302967B6 (cs)
DE (5) DE29923134U1 (cs)
DK (3) DK1690536T3 (cs)
EA (1) EA005588B1 (cs)
ES (3) ES2303708T3 (cs)
GE (1) GEP20084430B (cs)
HK (3) HK1045148B (cs)
HU (2) HU227608B1 (cs)
IL (2) IL149567A0 (cs)
IS (2) IS2124B (cs)
MX (1) MXPA02004603A (cs)
NO (2) NO323920B1 (cs)
NZ (1) NZ519230A (cs)
PL (1) PL201422B1 (cs)
PT (3) PT1481964E (cs)
SI (3) SI1481964T1 (cs)
SK (3) SK287430B6 (cs)
UA (2) UA73324C2 (cs)
WO (1) WO2001035957A1 (cs)
ZA (1) ZA200203315B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10315878B4 (de) 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
US8034823B2 (en) * 2005-02-22 2011-10-11 Savvipharm Inc Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts
KR100647068B1 (ko) 2005-09-15 2006-11-23 하나제약 주식회사 라세믹ｎ,ｎ-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민의 제조방법
PT2029567E (pt) * 2006-05-24 2010-11-08 Pfizer Ltd Processo para a produção de derivados de benzopiran-2-ol
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
JP5257353B2 (ja) * 2006-05-31 2013-08-07 シュウォーツ ファーマ リミテッド 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
ES2370943T3 (es) * 2006-06-09 2011-12-23 Ucb Pharma Gmbh Composiciones farmacéuticas estabilizadas que comprenden fesoterodina.
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
US7985873B2 (en) 2006-06-09 2011-07-26 Ucb Pharma Gmbh Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
KR101488740B1 (ko) * 2006-06-12 2015-02-03 유씨비 파마 게엠베하 새로운 키랄 중간체, 그 키랄 중간체의 제조방법 및 톨테로딘, 페소테로딘 또는 그 활성대사물질의 제조에서 그키랄 중간체의 사용
IES20060435A2 (en) 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
US20100217034A1 (en) * 2007-09-21 2010-08-26 Actavis Group Ptc Ehf Process for the Preparation of Fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
US20110086103A1 (en) * 2008-04-04 2011-04-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel mandelate salt of fesoterodine
US20110171274A1 (en) * 2008-07-21 2011-07-14 Actavis Group Ptc Ehf Fesoterodine Substantially Free of Dehydroxy Impurity
IT1392082B1 (it) * 2008-12-10 2012-02-09 Chemi Spa Nuove forme solide della fesoterodina fumarato
MX2011011937A (es) 2009-05-11 2012-01-27 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodina en la forma de una sal del acido tartarico.
IT1394217B1 (it) 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
IT1394219B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
US20120220655A1 (en) 2009-09-03 2012-08-30 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Crystalline forms of fesoterodine fumarate and fesoterodine base
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) * 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
IT1397920B1 (it) * 2010-02-08 2013-02-04 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di fesoterodina fumarato e procedimento per la sua preparazione
WO2011117884A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
JP5812500B2 (ja) 2010-04-30 2015-11-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 新規なβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
WO2011145019A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Improved process for diphenylpropylamine derivatives
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
US9012678B2 (en) * 2010-08-25 2015-04-21 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
IT1403094B1 (it) * 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI590821B (zh) 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
US9422228B2 (en) 2012-05-04 2016-08-23 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically pure fesoterodine derivatives
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari
CN116472262A (zh) * 2020-10-27 2023-07-21 威娜德国有限责任公司 化妆品级品质的2-甲氧基甲基-对苯二胺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994011337A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
WO1998043942A1 (en) * 1997-03-27 1998-10-08 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
CZ296605B6 (cs) * 1998-05-12 2006-04-12 Schwarz Pharma Ag 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostredky,zpusob jejich výroby a pouzití

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU540707B2 (en) * 1980-11-14 1984-11-29 Eli Lilly And Company N-methyl-3-(2methyl phenoxy)-o-phenylpropyl amine
IL66831A0 (en) * 1981-10-05 1982-12-31 Kefalas As Indane derivatives
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
EP0445749B1 (en) * 1990-03-08 1996-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-Monosubstituted cyclopentenylamines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH0483431A (ja) * 1990-07-26 1992-03-17 Seiko Epson Corp 選択呼出受信機
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994011337A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
WO1998043942A1 (en) * 1997-03-27 1998-10-08 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
CZ296605B6 (cs) * 1998-05-12 2006-04-12 Schwarz Pharma Ag 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostredky,zpusob jejich výroby a pouzití

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Palmer et al:"Determination of tolterodine and the 5-hydroxymethyl metabolite in plasma, serum and urine using gas chromatography-mass spectrometry", J. Pharm. Biomed. Anal 1997 Sep.;16(1)str. 155-165 *

Also Published As

Publication number Publication date
SK288185B6 (sk) 2014-04-02
CZ20021343A3 (cs) 2002-09-11
AU778132B2 (en) 2004-11-18
CZ302497B6 (cs) 2011-06-15
ES2236032T7 (es) 2012-06-14
UA77322C2 (en) 2006-11-15
JP5717824B2 (ja) 2015-05-13
JP5290351B2 (ja) 2013-09-18
IS2673B (is) 2010-09-15
HK1045148B (zh) 2005-05-06
CN1390194A (zh) 2003-01-08
SK287430B6 (sk) 2010-09-07
KR100563149B1 (ko) 2006-03-21
KR100536095B1 (ko) 2005-12-12
SI1481964T1 (sl) 2006-12-31
JP2011148824A (ja) 2011-08-04
EA005588B1 (ru) 2005-04-28
CY1106204T1 (el) 2011-06-08
PL201422B1 (pl) 2009-04-30
JP4083431B2 (ja) 2008-04-30
WO2001035957A8 (de) 2001-06-21
NO332637B1 (no) 2012-11-26
HK1095736A1 (en) 2007-05-18
EP1230209B3 (de) 2011-10-05
JP2010180242A (ja) 2010-08-19
CA2389749C (en) 2009-03-31
BRPI0015610C1 (pt) 2021-05-25
HUP0204034A3 (en) 2004-12-28
BR0015610A (pt) 2002-07-30
AU2666701A (en) 2001-05-30
DE19955190A1 (de) 2001-06-21
JP2014111589A (ja) 2014-06-19
SI1230209T1 (en) 2005-06-30
NO20065380L (no) 2002-05-15
IL149567A0 (en) 2002-11-10
JP2010180243A (ja) 2010-08-19
MXPA02004603A (es) 2004-09-10
DE50015163D1 (de) 2008-06-26
EP1690536B1 (de) 2008-05-14
NO20022314L (no) 2002-05-15
EP1481964A1 (de) 2004-12-01
ATE337293T1 (de) 2006-09-15
ZA200203315B (en) 2003-09-23
EP1230209B1 (de) 2005-01-12
HUP0204034A2 (hu) 2003-03-28
US6858650B1 (en) 2005-02-22
PT1230209E (pt) 2005-05-31
ES2270240T3 (es) 2007-04-01
ATE286872T1 (de) 2005-01-15
HU228197B1 (en) 2013-01-28
PT1481964E (pt) 2006-12-29
SK6572002A3 (en) 2002-12-03
NO323920B1 (no) 2007-07-23
DE50013365D1 (de) 2006-10-05
NZ519230A (en) 2004-11-26
IS6351A (is) 2002-04-19
HU227608B1 (en) 2011-09-28
JP2003514018A (ja) 2003-04-15
DE29923134U1 (de) 2000-06-29
HU0900587D0 (en) 2009-11-30
SI1690536T1 (sl) 2008-08-31
HK1045148A1 (en) 2002-11-15
IS2124B (is) 2006-07-14
EA200200511A1 (ru) 2002-10-31
BRPI0015610B1 (pt) 2016-04-19
BR0015610B8 (pt) 2017-10-31
UA73324C2 (uk) 2005-07-15
CY1110389T1 (el) 2015-04-29
ES2236032T3 (es) 2005-07-16
SK288384B6 (sk) 2016-08-01
ATE395056T1 (de) 2008-05-15
HUP0900587A3 (en) 2010-04-28
PT1690536E (pt) 2008-07-14
DK1230209T3 (da) 2005-05-30
DE50009239D1 (de) 2005-02-17
GEP20084430B (cs) 2008-07-25
DK1690536T3 (da) 2008-09-01
EP1690536A2 (de) 2006-08-16
CA2389749A1 (en) 2001-05-25
JP2007137895A (ja) 2007-06-07
IL149567A (en) 2007-08-19
PL356766A1 (en) 2004-07-12
KR20050100711A (ko) 2005-10-19
DK1481964T3 (da) 2006-11-27
EP1690536A3 (de) 2006-08-23
IS8382A (is) 2006-03-29
CN1215045C (zh) 2005-08-17
EP1230209A2 (de) 2002-08-14
JP5503393B2 (ja) 2014-05-28
JP5650924B2 (ja) 2015-01-07
WO2001035957A3 (de) 2001-12-27
EP1481964B1 (de) 2006-08-23
KR20020059744A (ko) 2002-07-13
NO20022314D0 (no) 2002-05-15
WO2001035957A1 (de) 2001-05-25
ES2303708T3 (es) 2008-08-16
HK1067114A1 (en) 2005-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302967B6 (cs) Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminu a zpusob jejich výroby
US11897843B2 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
US7482489B2 (en) Enantiomerically pure (R)-albuterol dibenzoyltartrate and protected analogs thereof
JP5406194B2 (ja) Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法
EP3242879B1 (en) Novel process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (dpp-4) enzyme inhibitor
CA2210337C (en) Resolution of racemates of 2-aryl-2-alkyl-.omega.-alkylaminoalkane-nitriles
US7763754B2 (en) Process for producing (1RS,3RS,6RS)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexane-1,3-diol
FURUKAWA et al. Asymmetric Synthesis of β-Amino-α, α-dimethyl-β-phenylpropionic Acid. The Reactions of Chiral Schiff Bases with Dimethylketene and with Reformatsky Reagent
CN113429328A (zh) 手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物及其制备方法
EP2177221A1 (en) Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
JP2002080472A (ja) アルキルオキシアミノフラノン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20201115