HU228197B1 - Stable salts of 3,3-diphenylpropylamines derivatives and preparation thereof - Google Patents

Stable salts of 3,3-diphenylpropylamines derivatives and preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
HU228197B1
HU228197B1 HU0204034A HUP0204034A HU228197B1 HU 228197 B1 HU228197 B1 HU 228197B1 HU 0204034 A HU0204034 A HU 0204034A HU P0204034 A HUP0204034 A HU P0204034A HU 228197 B1 HU228197 B1 HU 228197B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
formula
compound
compounds
malic
Prior art date
Application number
HU0204034A
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Meese
Original Assignee
Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7929277&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228197(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanol Arznei Schwarz Gmbh filed Critical Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Publication of HUP0204034A2 publication Critical patent/HUP0204034A2/hu
Publication of HUP0204034A3 publication Critical patent/HUP0204034A3/hu
Publication of HU228197B1 publication Critical patent/HU228197B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

(57) Kivonat
A találmány 3,3-difenil-propil-aminok nagyon tiszta, kristályos, stabil származékainak szerves savval alkotott só formájára, az előállításukra alkalmas eljárásra és a nagyon tiszta, stabil közbenső termékekre vonatkozik.
Az eljárásra különösen a régió- és kemoszelektivitás és a nagy hozam jellemző, és a 3,3-difenilpropil-aminok fenolos monoésztereinek szerves sóit bocsátja rendelkezésre, amelyek különösen alkalmasak gyógyászati készítményekben való alkalmazásra. Előnyös vegyület az [R-(+)-2-(3-diizopropil-amino-1-fenilpropil)-4-(hidroxi-metil-fenil)]-izobutirát-hidrogén-fumarát. A találmány stabil, kristályos közbenső termékek felhasználására is vonatkozik.
X *
X$iss
3,S-Difenil-propil-amin-sxérmaKékok stabil sói és előállításuk
A találmány 3,3~difenil-propil~amin~sz&rmazékok só formában, levő stabil vegyületeire, ezen vegyületek előállítására alkalmas eljárásra, és nagyon tiszta, stabil közbenső termékekre vonatkozik.
A PCT/EF99Z03212 számú szabadalmi iratból a 3,3-difenil-propil-aminok új származékai ismertek.
Szék a vegyületek értékes előgyógyszerek vízelet-inkonti~ nencía és más görcsös panaszok kezelésére, amelyek a jelenleg hozzáférhető hatóanyagoknak azt a hátrányát szüntetik meg, hogy a biológiai membránokon át nem szívódnak fel megfelelően vagy előnytelen az anyagcseréjük. .
Emellett ezek az új előgyógyszerek az oxíbutinrnhoz és a tolterodinhoz viszonyítva jobb farmakokinetikai jellemzőkkel rendelkeznek.
Ezeknek az új 3,3-diíenil~propil~-smín-származékoknak a csoportjából az alifás vagy aromás karbonsavakkal alkotott
♦·«· ♦ «
(A) általános képietű észterek, az előnyösek, ahol a képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkílesöpört vagy helyettesítetlen vagy helyettesített fenilesöpört. Szék optikai izomerek formájában rácéin elegyként és az egyes enantiomerjeík alakjában fordulhatnak elő.
Az (Aj általános képietű vegyüietek azonban vízben nagyon kévésé oldódnak. Sz korlátozza ezeknek a vegyületeknek az orális adagolást követő biológiai hasznosíthatóságét.
Végül, az (A) általános képietű monoészterek hajlamosak az intermoiekaláris átészterezödésre.
Hosszabb tárolási időszak alatt ezért, ahogy a termékben az (A) általános képietű vegyüietek mennyisége· csökken, a diészterek és a szabad diói megjelenése mutatható ki.
Az (A) általános képietű vegyüietek sói úgy kaphatók, hogy az (A) általános képietű vegyüietek (bázis komponens) oldatait megfelelő oldószerekben savak oldataival tisztítjuk, azonban a kapott sók szilárd formában amorfnak és/vagy higroszkópesnak bizonyulhatnak, és közvetlenül nem is kristályoslthatók a szokásos oldószerekből. Az ilyen soknak nem megfelelő a kémiai stabilitása ahhoz, hogy mint értékes gyógyászatíiag hatásos anyagok galenikusan feldolgozhatők legyenek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a fentebb említett hátrányokat elkerülhetjük, ha az (A) általános képietű vegyületeket, miután egy speciális eljárással előállítottuk, egy H-X általános képietű, fiziológiásán kompatibilis szerves savval, ahol a képletben X jelentése a megfelelő savmaradék, * «
(!) általános képletö sóikká alakítjuk.
A jelen találmány feladata esért az űj 3> 3-difenil-propilamin-származékok nagyon, tiszta, kristályos, stabil vegyületeinek sóik alakjában való előállítása, amely sók az említett hátrányokkal nem. rendelkeznek, amelyek igen megfelelőek gyógyszerkészítményekben való alkalmazásra és gyógyszerkészítményekké
A találmány a továbbiakban az ilyen nagyon tiszta, kristályos, stabil vegyületek szerves sóik formájában való előállítására alkalmas eljárásra, ás nagyon tiszta, stabil közbenső termékek e célra történő £elhasználására vonatkozik.
Végül a találmány feladata a fentebb említett vegyületek előállítási eljárásának rendelkezésre bocsátása is, amellyel a termékek nagy hozammal és a megfelelő közbenső termékek kemovagy regioszelektíven kaphatók.
Ezt a feladatot oly módon oldjuk meg., hogy a 3, 3-difenilpropi.i-amin.ok nagyon tiszta, kristályos, stabil vegyülsteit állít luk elő
t $
X (1) általános képletü sóik formájában, a képletben R jelentése 1—·β srénatomos alkilcsoport, 3.-10 szénatomos cikioaikiiosoport, helyettesített vagy halyettesitstlsn. feni lesöpört,· és X~ jelenté se egy fiziológiailag kompatibilis szerves sav savmaradéka.
A találmánynak megfelelően az (1) általános képletü sók kiként a következő savak savmaradékait tartalmazhatják: ecetsav, proplonsav, halmitiftsav, sztearinsav,· maleínsav, fumársav, oxálsav, borostyánkősav, DL-almasav, L- f~) -almassv, D—(4)-almasav, DL-borkősav, L-(4)-borkősav, D- (-} -borkősav, citromsav, 1aszparaginsav, L-(4)--aszkorbinsav, D-(ej-glükuronssv, 2-oxoprepionsav (piroszőiősav), £nrán-2-karbonsav (mucinsav), benzoesav, 4-bidroxi-fcenzoesav, szalicilsav, vanillinsav, 4-hiároxífahéjsav, gallussav, hippursav (N-benzoil-glicin), acetursav (Hacetii-glicin), floretinsav [3- (4-h.idrcxi-fenil; -proplonsav], ftálsav, metán-szulfonsav vagy orotsa.v.
A találmány egy további megvalósítási módjával összhangban (2) általános képletü
Hí
Íj Π * * * « -X * * ♦ X »♦ X ♦ ♦·
4> X X X ·'
XX X ♦ XX * xR-konfigurácíójű vegyületeket állítunk elő, a képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, helyettesített vagy helyettesit-etlen .fenilosoport, és X” jelentése egy fiziológiailag kompatibilis szerves s av s avma ra dé ka,
A találmány egy előnyös megvalósítási módjának megfelelően a (2) általános képletü sók X~ savmaradékként a következő savak maradékát tartalmazhatjak: ecetsav, propionsav, palmitínsav, sztearinsav, maleinsav, fumársav, oxálsav, borostyánkősav, DLaImasav, L-(-)-almasav, Q-(+)-almasav, Dl-borkősav, L-C*}borkősav, D-(-)-borkő-sav, citromsav, 1-aszparaginsav, L~C*}~ aszkorbinsav, .0-(-+)-glükuronsav, 2-o-xo-propion.sav (piroszőlősav), furán-2-karbonsav (mucinsavj·, benzoesav, 4-hidroxiberrzoesav, szaiíoilsav, vanillínsav, 4-hidroxi-fahéjsav, gallussav, hippursav C^-benzoil-glicin), hippursav-vCN-acetílglicin), floretlnsav (3-{4-hidroxi-fenil)·-propionsav], ftálsav, metán-s2ulfonsav vagy orotsav.
A találmány szerinti előnyös vegyület a kővetkező ső:
ÍR- H) -.2- (3~ (diizopropil-amíno-l-feníl-propíl) ~4~ {hidroximet í1-feníI)]-ízobut irát-hidrogén- f ümar á t.
Előnyösek továbbá azok' a vegyületek, amelyekben- R jelentése cikloprop.il-, ciki ofc-ut.il-, cíklopentil-, ciklchexil-·, 4-{I-cífc~ lopropíl-metsnoiloxi i -fenil-, 4- (l~cíklobutíl-me-tanoilcxi) fenil-, 4- (1-ciklohex.il-metanc-iloxi)-.fenil- vagy 4-(2,2-dÍmetilpropanoíicxi í --feníl-csoport..
A találmány szerinti vegyületekben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos szénhidrogén-csoportot jelent. Előnyös a metil-, etil-, propil-, izopropi1-, foutil-, izobatil-, pentil- és a hexilcsoport, A cikloalkilcsoport meghatározás gyűrűs szénhidrogén-csoportokra utal, amelyek 3-10 szénatomot tartalmaznak, és a hidrogén-atomok helyén megfelelő helyettesítőket Is tartalmazhatnak.
A ” feni lesöpört' -Cpis csoportot jelent, amely helyettesített vagy helyettesitetlen lehet. Megfelelő helyettesítő például a halogéné tóm, az al.ki.l-, az aikoxí-, a nítro- es az smitocsoport, Az elko-xicsoport” meghatározásban az alkilrész a korábban az í’slkiicsoport!t~-ra már megadottal azonos. Alkalmas halogénatom a fluor·-, a klór, a brom- és a jódatom.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására is vonatkozik.
Az eljárást kéme- és regioszelektivitás jellemzi.
Az (I) általános képletű vegyületeket, « X » 4 » * « · * » ♦ * * *
X « X *
X « ® *♦ φ φ ♦ ♦ Φ ·φ
ahol a képletben R jelentése 1-6 sxénatomos alkilcsoport, 3-10 ssénatorsoa cikloalkiiesoport, helyettesített vagy helyettesitatlen fenilcsoport, és X jelentése egy fiziológiailag kompatibilis szerves sav savmaradéka# oly módon állítjuk elő·, hogy
a) a (111) képletű vegyületet
sav nidrocénezosserre.
h3c (V;
OH í
Ö J 1 i (V> képietű vegyületté hasítjuk,, majd
b) sz így kapott (V) képietű vegyületet egy redukálőszerrsl (VI; képietű vegyületté
redukáljuk, azután
c) a (VI) képietű vegyületet egy acilezőszerrsl (A) általános képietű vegyülétté «·'♦·
aciiezzük, a képletben R jelentése a fenti, és
d) az (Aj általános képletű vegyületet egy fiziológiásán kompatibilis szervetlen vagy szerves savval (Ij általános képj tű vegyületté
X'
V í. } alakítjuk, a képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkii-esoport, helyetteeítetlen vagy helyettesített fenilcsoport, és X jelentése egy fiziológiásán kompatibilis szerves sav ssvrasradéka.
A találmánnyal összhangban az (I) általános képletű vegyületek előállítására a következő savakat alkalmazzak:
ecetsav, propionsav, palmitinsav, sztearinsav, maieinsav, ínnársav. oxálsav, borostyánkősav, DL-sÍrassav, L-(-}-sirassav, D1G ~ ( + ) - almasav, DL-borkősav, b-(e)-borkősav, D- (-) -borkö'sav, citroma av, L~aszparagi.nsav, L-( + )-aszkorblnsav, D-( + )-giüfcuronsav, 2-oxo-propionsav (píroszőlősav) , furá.n-2~kartoonsav (mucinsavj , bensossav, 4-hidroxi-bensoesav, szalicilsav,· vanillínsav, 4hidroxi-fabéjsav, gallussav, hippurssv iK-benzoíl-glícin), ecetársáv (N-acetíl-glicin.), floretinsav (3~ (4 “hidro.xi-fen.il) propíonsavl, £t álsav, metán-szulfonsav vagy orotsav.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módjával összhangban a (2) általános képletü R-konfigurációjű vegyületek
H.G
Ϊ
Hs*Jv xelőállítására Írunk le egy eljárást, a képletben R jelentése 1-6 szénatom©»· alkiicsoport,, 3-10 szánatomos cíkloaikilcsoport, helyettesített vagy helyettesitétién fenllcsoport, ás X jelentése fiziológiásán kompatibilis szerves sav savmaradáka, az eljárásra jellemző, hogy
a) a (3) képletü vegyületet *-·♦ « « » *
H^C-vo/\/%
hídrogénezőszerrei (5) képíetű vegyöletté
hasítjuk, majd
b) az így kapott {5} képíetű vegyüietet redukál©szerrel fű képíetű vegyöletté redukáljuk.,
Kertet kéolet sgyületté
vegyüietet se:
z-O'Szerre.i. í l >
KO'
X;
- /χ IL
Ύ R
U.
acilezzük, a képletben R jelentése a fenti, dl az (1) általános képletű vegyületet egy fiziológiásán kompatibilis szervetlen vagy szerves savval (2) általános képletű vegyü letté:
HO'YfY Ö H
X X
HfcJ
Υγ <x alakítjuk, ahol a képletben R jelentése 1~6 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos ciklo-alkilcsoport, helyettesitétlen vagy helyettesített fenilcsoport, és X jelentése egy fiziológiásán kompatibilis szerves sav savmaradéka.
A (2) általános képletű vegyületek előállítására az eljárás sál összhangban előnyösen a kővetkező savakat használjuk: ecetsav, propíonsav, oalmitinsav, sztearinsav, maié ínsav, fumársav., oxálsav, borostyánkösav, DL-almasav, 1-(-}-almasav, D~ «
* X * « X ♦ • * '♦
- ϋ)-almasav, DL-borkősav, L~( + )-borkősav, D-(~;-borkősav, citromsav, L-aszparaginsav, L- {·+) -aszkoxfeinsav, D~ (a)-glükuronsav, 2-oxo-proplonsav (piroszőlősav; , furán-2-karbonsav -ímcinsav) , benzoesav, 4-hidrosí-benzoesav, s2sli.ci.lsav, vanillinsav, 4hidroxi-fshéjsav, gallussav, híppursav (M-benzoíl-glícin) , acetersav (N-acet.il -glicín) , flórét insav (3-(4-hidroxi-fenii)propionsav], ftálsav, metán-szulfonsav vagy erőts.av.
Az (V), (5), (VI) és (6) képietű vegyüietek ismertek a NO
93743342 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésből. A (111) és (3) képietű vegyüietek a NO 94/11337 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismertek.
Különösen előnyösen a kristályos R- (-4 -•benzil oxí-3-(3diizopropÍl-amíno-1-fenii-propíl)benzoesav-metil-éssterböl a nagyon tiszta, kristályos [R-;~)-3~(3~dilzopropíi-amíno-l-fenilprepái;-i-nídroKÍ-henzoesavj-metii-észtert sültjük elő, amit R- (é) - 2 - (3'-4i i zop ropi ü amin o -1 - f en í l~prop i 15 - 4 - h i dr ο κi-~m e t í 1 ~ fenollá redukálunk, és végül megfelelő módon «díszünk, majd egy fiziológiásán kompatibilis szerves savval kezelünk, és spontán kristályosodás közben a megfelelő nagyon tiszta, kristályos stabil sőt kapjuk.
Az. alkalmazott sav-kloridtöl függően olyan t;
{1} általános képletű vegyölete két kapunk,· amelyekben R jelentése 1-6 .szénatomos alkilcsöpört, különösen izopropil-csoport., 3lö szénatomos cikloalkílcsoport vagy helyettesltetlen vagy helyettesített fenilesöpört.
A találmánnyal összhangban a vegyületek ső formában való előállítása szempontjából a speciális, az adott közbenső szakaszokon és az egyenként azonosítható közbenső termékeken kérésztől megvalósított eljárás döntő fontosságú.
Ezt az 1. .reakcióvázlaton mutatjuk meg, ahol az átalakítást
R~konfigurációjú vegyüi-etekkel írjuk le, de a 'korlátozás szándéka nélkül.
A reakciővázlaton feltüntetett vegyületek neve:
™ [R- <-) ~4-benzi.loxi~3- <3~diizopropilasaino-l“fenilpropil> bensoasav]-metil-észtér ~ R- (Ό - [4-bensilo3£Í-3- <3“díiaopröpilamino~l-fenilpropii) fenil]-metanol « [R~ <“} -3” (3-diiropropilamino-l-fenilpropil) -4-hídroxibeaaoesav]-metil-észtar
- R- {+> -2-(S-diizopropiXamimo-l-feniXpröpil} -4-hidroximetilfenol ™ [R~ (4·) -2- (3-diixopropilamino-l-fenilpropil] -4-hidxoximetilfenil]-izobutárat
2a - [R- (4-J ~2~ (S-díiropropilamino-l-fanilpropil} -4-hidromimetiltani! ] -i zofeu ti rá t~hi drogén - fumará t
2b ™ (+} -2-(S-diiKOpropilamíno-l-ffönilpropil)-4hidroximetilfenil] ~.i whxitiráfc-hidxcklorid-hidxát
X·*· ψ* »»« κ· * * «φ ♦ *
1, reakcióvázlst & reakcidlépésekben használt reagensek a következők: ii; LÍAIH4; (ii) Eaney»nikkel/H,; (iii) Me2CH-CöCl, Et2N; (iv) fumársav, (v) hidrogén-klorid; R jelentése iropropixcsoport.
bö cn x
U5-' VT ü
5$
(iii)
Clvn-w v)
2δ vagy
R~í~Pr a; Χ~€3 üjö b:X«Cl fts ismertetett eljárásnak megfelelően a (3) képletű kiindulási anyagot, az (R-)“4“benziloxi~3~O-diisopropii-ámínc-lfetil-propil)benzoesavj-metil-észtert kristályos, tiszta formáb a n a r 1 x t a u k e 1 o,
Szokásos eljárásokkal, példáéi BBxy, AICI3. alkalmazásával, de előnyösen hídrogéngázzal Raney-nikkel jelenlétében metanol oldószerben, szobahőmérsékleten a ;3) képletö kiindulási vegyületről a benzilcsoporfot iehasitjuk, így (5? képletű vegyületet, azaz s(R)~(~'í ~3~(3-diizopropil-amino-l-fenil-prcpil)-4-hidroxibenzoesav]-metil-észtert kapunk.. Ez. a vegyület nagyon tiszta, kristályos formában képződik, olvadáspontja 143,7 cC.
Ezután egy alkalmas redukálósserrel, például nátrium-bőr-bidrid/etanol rendszerrel, előnyösen iítíum-alumlnium~hldriddel az (5; képletű vegyületet közömbös oldószerben, alacsony, -78 cC és e 10 °C közötti hőmérsékleten redukáljuk, és igy a (6} képlete vegyületet, azaz az R- {a}-2-(3~biizopropii~amino~l~feniipropili-á-hidroxi-metil-fenolt kapjuk, A (6) képletű vegyületet nagyon tiszta állapotban kapjuk, és egy alkalmas oldószerből, például etil-acetátbói kristályosíthatjuk. A színtelen., tömör szemcsés anyag 102,3 aC~on olvad. Ez azért meglepő, mert a technika állásában a (5) képletű vegyületet amorf szilárd anyagként írják le.
A (6j képletű: vegyületet ezután nagyon jő hozammal és régió és kemoszerektív módon fenol-észterré aoilezzük. Ezt a reakciót szoba- vagy alacsony hőmérsékleten, ekvivalens mennyiségű sav-kioriddai bázis jelenlétében, alkalmas oldószerben valósítjuk meg. Alkalmas oldószer az etil-acetát, a diklórmetán, a tetrahidrofurán, az acetonitrii vagy a toluoi.
A reakciót előnyösen sav-klorídként izovajsav-kloriddal és bázisként trietil-am.inna.1 játszatjuk le a fentebb említett hőmérsékleten. A (1) képletű vegyület, azaz az R-(Ή-2-(3-diízö• » * ♦ * * ♦ * <··♦ :«.♦ propii-amino-1-fenil-propil>-4~hidroxi~isetil-fenii~izobutirát olyan tiszta fonsában. képződik,· hogy a fomársav megfelelő oldószerrel készült oldatával kezelve a (2 a) képletű hidrogénfumarát spontán kristályosodása indul meg,
Sz a só 1Ö3 ®C-on olvad, szobahőmérsékleten stabil, ne® higroszköpos és nem tartalmaz kristályosító szereket., & só akárhányszor át kristályosítható.
Λ találmány szerinti (1: és (2) általános képletű vegyületek alkalmasak nagy mennyiségben, ömlesztett anyagként való előállításra .
Különösen, előnyös., hogy a (112), (V), (VI), (.3.), (5), (7) képleté vegyületeket nagyon tiszta formában kaphatjuk, (III5 képletű vegyület (6; és
V) képletű vegyület fi , d .A ''•r 'OH
(V)
ÍV!) képletö vegyület
χΑρ/\, h (3) képletö vegyület
(5/ képiétu vegyulei yX v >?/ y. z \
X (δ) képletű vegyület γ ön (7) képletű vegyület
( (R) -3-(2-( 1- [4--(2,2--dímetii~propenciloxi j -fenil ] -raetanoiloxí} 5-(1-(4- (2, 2-diraetil-propanoil.oxi' -fenil] ~meta.no iloxi-metil}fenil)-3—fenii-propli 1-giizopropii-ammóninm-klorid
A fentebb említett (III), (V), (VI), (3[, (5), (6) és (7) képletű vegyületek különösen alkalmasak minden esetben mint igen ? 1 φ*
A * fiV » ·<
tiszta, kristályos stabil közbenső termékek gyógyászatilag használható vegyületek előállítására.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek közbenső termékként alkalmazhatók az [R-K) -2-{3“diizopropil-amino-l-feniIpr op i 1) - 4 - h idr ox 1 -met í 1 - f eni 11 - i z obn t. i r á t ~h i d r o gén - f urna r á t előállításában.
Végül, az eljárást különösen, előnyösen úgy végezhetjük, hogy a (6) képlett vegyületet (Id. az 1. reakcióvázlatot> egy ekvivalens itovajssv-kloríddal trietil-am.in jelenlétében a megfelelő oldószerek, így az etíl~acetát, diklór-metán, tetrahidroiurán, acetonítril vagy toiuol valamelyikében régió- és kemoszelektív módon reagáltak juk,· és {R- (t) -2-(3-diizopropil-and no-l~f enilpropii) -4-hidroxi-metíl-fenil] -izobutirátot kapunk.
A találmánynak megfelelően az [R--( + )--2-(3-diizopropil-amino-l-fenil-propii)-4-hídroxi~metiI~£enil]-izobutirát különösen alkalmas arra, hogy fúrná rsavval megfelelő sót képezzen,
A fentiek alapján a találmány kitárjad egy (li'I), <V> vagy (VI5 képlett, vegyületnek mint közbenső terméknek a felhasználására a gyógyászatilag hasznosítható. (15 általános képietű vegyületek előállításához. Hasonló módon kiterjed a találmány egy (3.), (Sí, (S; vagy (75 képietű vegyületnek aint közbenső terméknek a felhasználására a gyógyászatilag hasznosítható (2) általános képietű vegyületek előállításához...
A következő megvalósítási módok a találmány bemutatására szolgálnak.
Minden vegyületet h'-l- és 1-J:C-KMR-spktroszkópiás eljárással (Sruker DrX 200) jellemeztünk. A megadott kémiai eltolódások a spektrumokban (50 MHz, ppm-ben megadva) a CDCls oldószer rezonanciára (77/10 ppm), az ’h-KME adatok (CDCi3; 200 MHz, ppm) a belső bátramét üszilánra vonatkoznak.
A vékonyréteg-kromatográfíás vizsgálatokat (DC, Rf-értéfc) 5x10 cm-es S< Merck szilikagél filmen (60E254) végeztük, és a foltokat fluroeszcencia alapján azonosítottuk vagy lúgos káliumpermanganát-oidattsl való permetezéssel tettük láthatóvá.
A kifejlesztő rendszerek a következők voltak:
(1) n-hexán; aceton:tríetil-amin. - 7Ό;20:10 térf ogati;
(2) toluol:acetonnmeiéről;ecetsav - 70:5:20:5 térfogati) .
Az optikai forgatást 589,3 nm-en a nátrium. D-vonalánál, szobahőmérsékleten, etanol oldószerben mértük (készülék.: Perkin Elmer Polariméter Typ 241), az olvadáspontokat eC~ban adjuk meg, ezek nem korrigáltak, és Met.tler FP készüléken vagy differenciális termoarallzissal (DSC) Per kin. Elmer Model DSC7 alkalmazásával határoztuk meg, az értékelés ífPyris<5 program segítségével történt.
Az ÜV/VIS méréseket egy Lamdda 7 módéi (Perkín-Slmer) spektrofotométeren 1 cm-es rétegvastagságnál végeztük. A fajlagos elnyelés 1 %-os oldatra vonatkozik (A1 /. .
Az IR-spektrumokat egy FT1R Serxes 1610 Perkín-S'lm-er spektrométeren vettük fel (felbontás 4 cm*1)-.
A gázkromatográfiás-tömegspektrometriás méréseket (GC-MS, m/t értekek és relatív intenzitás az alapiónra vonatkoztatva (!)) Fin.nigan T3Q 700 Tripla tömegspektrométeren. pozi tív (P-CI) vagy negatív (N-Ci) kémiai ionizációs mérés-móddal metánnal vagy ammőniumionnal mint reaktáns gázzal vagy ei-ektronimpa'kt ionizá2.:
ciöv-i vettük fel. A hidroxi-vegyületekefc trimetil-szilil-éterszármazék formájában mértük.
A kapcsolt folyadék-krömatográfiás-tcmegspektrometriás (IC· MS> méréseket Waters Xntegrity System, Thermabeam Mass Detector (El, '70 eV) segítségével végeztük,, m/z-értékeket és relatív intenzitást {%·> adunk meg egy 50-500 a.ntu. mennyiség-tartományban .
A (3), (4), (5), (6) arab számok zárójelben az 1. reakcióvázlat szerinti reakciókban használtakkal azonos jelölések.
1. [R- (-} -4-Senziloxi-3- (3-dlizopropiI-amíno-l-fen.il-propil) benzoesavl-metil-észter (3) előállítása
2,30 kg (4,77 mól) R- (~)•-4-benzíloxi-3-(3-diizopropil~amino -1-feniI-propil)-benzoesav-hídroklorid 26,4 liter metanollal és 0,25 liter tömény kénsavval készült oldatát lő órán át visszafolytat ás közben forraljuk, ezután az oldószer egyharmadát ledesztilláljuk,· a maradékot lehűtjük és keverés közben 5 kg jéggel és 2,5 liter 25 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal elegyítjük, · először 15 liter, majd 5 liter díklőrmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat tisztítjuk és forgó készülékben szárazra pároljuk. 1,39 kg (az elméleti 30,7 %~a) sötétsárga olajat kapunk, «·♦ ** < «**· « « * * **·..** φ<* * φ φ » φ ♦« * * ·»φφ amelynek tisztasága megközelítőleg 90 % (vékonyréteg-kromatográfia, NMR) . Vékonyréteg-kromstográfia (1) : 0,53 C-NMR (CDC.I3) : 20,SS? 20,65; 36,83; 41,84; 43,83; 51,82; 70,12; 11.1,09; 122,45; 125,23; 127,49; 123,02; 128,35? 128,50; 123, 22; 144,51; 159,87;
129,49; 133,20; 135,39;
Átkrlstályosítás
59,0 g olajos nyersterméket 150 ml forró metanolban oldunk. άζ oldathoz 15 ml desztillált. vizet adunk, ás az «legyet ö ’C-on állni hagyjuk, amikorra színtelen kristályok válnak ki. Ezeket kissürjük, kevés hideg metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 'Hozam: 41,8 g (az elméleti 60,6 %-a) , színtelen kristályos iO D anyag, amely 89,8 ::'C-on olvad; [1]
2. b~ í~ ) ~ (4~Benzíloxi-~3~ (3-diizopropil~aminc~l~fenii-»r .”. enr .1. ] -mszanox (4) er őé i I rt á s ;
* Jfr «8« » Φ g nyers (3) képletö vegyüietet 238 ml tiszta dietiléterben oldunk, és az oldatot keverés közben 1,8 g lítium-alumínium-hidrid 140 ml dietil-éterrel készült szuszpenzió-j-ába csepegtetjük. Az «'legyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4,7 ml vizet -csepegtetünk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk szűrjük és forgó bepár lóké szülékben szárazra, pároljuk. 26 g (az elméleti 98,9 %~ a) R-í-h-H-benziloxi-3-(3-díizopropílamino-l-fenilpropil)feniljmetanolt (4) kapunk színtelen olaj alakjában.
DC (2); 0,32; (II/0 ~ t 6,3 (c - 1,0, etanol) .
-C-NMR (CDCld : 20,53, 20,61; 36,87; 41,65; 44,14; 48,82; 05,12;
70,09; 111,80; 125,77; 125,97; 126,94; 127,55; 128,08; 128,37; 12:8,44; 1.33,27; 134, 05; 234,27; 137,21; 144,84.
2- . (8-(-) -3- (3-D.ilzopropiI.-ami.no-l-fen.il-propll) -4-hldroxibenzoesavj-metil-észter (5) előállítása
Vízzel, majd metanollal mosott 5 g Raney-nikkei 200 ml metanollal készült szuszpenziójához. 10 g (21,8 mmol) R- (-)-4benzíloxi-3- {3-diizopropil-amlno-l-fenil-propil) -benzoesavm.eti.l-észtert (3.) adunk. Az eiegyet rövid Ideig melegítjük, amíg az összes szilárd anyag feloldódik, majd a készüléket hidrogénatmoszféra alá helyezzük, és az elegyet környezeti nyomáson és szobahőmérsékleten három órán át keverjük, ez idő alatt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az átalakulás teljesen végbemegy, Az eiegyet nitrogéngázzal átöblítjük és aktív szén hozzáadása után szűrjük. A metanoios- oldatot forgó készülékben bepároljuk, Így 6,0 g (az elméleti 75 %-a) (R-(-) -3~(3-diizopropílsmino-l-fenll-propíi)-4-hídroxi-benzoesavl-metil-észtert (5) kapunk színtelen kristályok alakjában, a termék tisztasága HPLC vizsgálat szerint 99,6 %.
Olvadáspont; 14 3,7 °C; DSC 144,7 °C |X]b2S ~ -26,6 (c « 0,93, etanoi) , nC-NMR vCDCIa; 18,74; 19,21; 19,62; 33,12; 39,68; 42,36; 48,64; 51,42; 117,99; 120,32; 126,23; 127,81; 1.22,85; 129,39; 130,26;
1.32,21; 144,06; 162,43; 167,35.
4. R-(t)-2~(3-Dilzopropi1-amino· fenol {6} előállítása
a) Az R- H j - (4-fcen.zilox.i-3- (3-díizopropil-amino-l-f eníipropilj fenil)-metanol (4) közbenső termékből kiindulva
19,7 g (45,7 mmolí R~ (4-benziloxi-3-(3-diís.opropilaml.no-~-1-1
Az oldathoz 5 g Raney-nikkelt adunk, a készüléket hídrogéngázzal átöblítjük, és az eiegyet szobahőmérsékleten £ napon át keverenil-propili-feni!]-metanolt 220 ml metanolban oldunk.
jük. Ezután további 5 g Raney-níkkelt adunk az eiegyhez, és a keverést szobahőmérsékleten, hídrogéngáz atmoszféra alatt xöég 2 napon át folytatjuk, majd a katalizátort kiszűrjük, és a szürletét forgó készülékben szárazra pároljuk. A világossárga olajos maradékot 100 mi diet.il-éterben feloldjuk, két alkalommal 100100 ml viszel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 14,1 g {az elméleti 90,4 %-a) R-(+)-2-(3di izopropil -amino-1-feni.i-propil> -4-hidroxi-meti I- fenolt kapunk krémszínű amorf szilárd anyag alakjában.. Az átkrístályositást a c) «lati. leírtak szerint végezzük.
fo': Az R~ (-} -3- {.3-diizopropil-amino-l-feníl-propii) -4-hidroxibenzoesav-metil-észter (5) közbenső termékből kiindulva mi .száraz tetrahídrofurán és 3 ml 1 mólos 'tetrahidrofurá nos iitíum-álum.íni.um~hidrid-O'ldat kevert elegyéhez szobahőmérsékleten, lassan. 370 mg íl, 0 mmol) [R-{-)-3-{3-diizopropil.araino—l-~f enil-propii) -4-hi.droxi-benzoesav] -meti.l-észte.r 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük nitrogéngát atmoszféra alatt. A hidrid feleslegét néhány csepp telített vizes nátrium-karbonát-oldattal elbontjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, forgó készülékben bepótoljuk és nagy vákuumban szárítjuk. Ily módon 274 g (az elméleti 74 %-a) halványsárga olajat kapunk, amely lassan amorf tömeggé szilárdul, ej átkristályos-ítás
1,0 g (6) nyers terméket etil-acetáthan oldunk, majd az oldatot forgó készülékben bspároljük, így a dióit az idegen oldószerektől, a dietii-étertől vagy tetrahidrofurántől megszabadítjuk, majd a maradékhoz enyhe melegítés közben 1,5 mi etilacetátot adunk. Az elegyek addig keverjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk, majd az oldatot -szobahőmérsékletre hűtjük, és néhány oltőkrístáiyt adunk hozzá. Ezeket a kristályokat úgy kapjuk, hogy a nyers (6) közbenső vegyületet HPLC eljárással tisztítjuk, a fő frakciókat összegyűjt jük,. bepároljuk, és a maradékot néhány órán st nagy vákuumban szárítjuk, Amikor a kristályosodás megkezdődik, az anyagot ~lö ’C-on hagyjuk állni. A kristályokat dégen szívatással kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. Színtelen kristályokat kapunk 84 %-os hozammal.
Olvadáspont: 102,3- cC
K ·> ...
fIUz0 “ +21,3 £c 1,0, etanol.) , iS:C~NMR {CDCb) : 19,53; 19,96; 33,30; 39, 52? 42,1-0; 48,00; 35, 40; 113,58? 126,31? 126,57; 127,16; 127,54; 128,57; 132,63; 132,83;
1-4 4,So·.; o 5, 52 .
5. ÍR-( + )-2-13-Dliropropi1-aminometii-fen.il ]-izobutirát (1) előállítása
XX ♦ χ ♦ «» X ·* < *
65,0 g (190,3 mmol) R-( + )-2-O-diizopropil-amino-l-fenilpropi1}-4-hidroxi-metil-fenol (6) és 20,4 g (201,7 mmol) trietil-amin 750 ml dlklór-metánnal készült oldatát keverés és hűtés közben 23,4 g (201,7 mmol) isovajsav-kiorid 250 ml diklórmetánnal készült oldatához csepegtetjük, Az adagolás befejezése után az elegyek még 15 percig 0 δΡ~οη, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, és egymást követően £50 ml viszel és 5 %os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és forgó készülékben szárazra pároljuk, Az {«- (X -2~(3-diizopropíl-amino-l-fenil-prepái) -4-hidroxi-metilfenil]-izobutirátot színtelen viszkózus olaj alakjában kap hozam: 77,1 g (az elméleti SS, 4 %-a) .
(]c“ ~ 4-2,7 (c - 1, u3p „wp .·r r\··^ i \ » ί ο λ i *· i α *. 7Γ·. & * ο η > * > λ o $ * i í \ \ χ.. \/v a. J } v 1, ..· f \J λ. y X -1 ? s / X V f 1. g .x .* s ts ? X v / •p ,·>* „ ή -V Λ· A ó> $ y o ; 4 i f $ o <
‘2,32; 43,90; 48,78; 64,68; 1 .27,96; 128,54; 136,88; 138, 82; 143,92; 147, 90; 175, 96. h [,R- (t) -2- (3~Dli2opropll~araino~Í~fenílpropll) -4- (hidroxi
22,57; 1.25,59; 126,15; 126,86;
met i1-£ en 11Π-i zehu t i rá t-hidrogén-fumarát előá11it ás a
un p^' pn X
41,8? g {102 mmolí (8-(+)-2-C3~áiizopropíi-amíno-l-fenil~ készült oldatához melegítés közben ii,Sl g (102 mmol) fúrná rsavat, majd a sav feloldódása után az oldathoz keverés közben, zavarosodásig kb. 20-30 ml cíklohexánt adunk. A színtelen homogén elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten, majd néhány órán át 0 “C-os hagyjuk állni. A kivált színtelen kristályokat szívatással kiszűrjük, kevés ciklohexán:2~butan.cn - 90:10 térfogatarányú eleggyel mossuk és vákuumban 36 ’C-on szárítjuk, 44,6 g propil)-4~{hidroxi~metil~fenil}]-izobutirát-hidrogén-fumarátot kapunk színtelen lemezek, alakjában.
Olvadáspont; 98,8 ’C, az ugyanebből az oldószerből végzett második kristályosítás után a kapott termék 103 cC-on olvad.
Elemanalízis a C30H41NO összegképlet {molekulatömeg 527,66} alapszámított: C: 68,29 %; H: 7,85 %; h: 2,65 %; 0:
C: 68,29%; H: 7, $6 ·> -7 -p. £ , Q M c;.
0V/VIS 2 nm-nél ÍJV X ; 191 {1306} ; 133 (1305); 200 (1143); 220 (456),
12: 3380, 2978, 2939, 2878, 2692, 2514, 1?S ''· Ο £.
.0. 4Ú. \·· χ ι μ o caí:
.£, ν hí ν f -·* ν X S f ki ν ν * AH-HMR (CDCI3} 1,198; 1,235; 1,287 (CHH ; 2,541 (CHC-O); 3,53' (NCH); 4,585 (OH^OH); 6,832 {«CH, fúrnarét}; 6,84-7,62 {aril,
(CDC13):; 1 7,73; 1 .8,95; 19,16 (C Ή 5 ' i » 1 d /?> ·· .^XJ : f -i- / \.·Χ> \ k.·::’ ÍX-^2 > < 34,09
(CH-C-O); 4.1,87 CHCHs ) ; 45, 83 (NCHb; 54 ,23 (NCH); í ;>. 7$ ’ ···' y · ÍOCH;; ?
122,23 ; 120,48 126,77; 127,56; 140,4 6; 140,52; 142 *o C A r 3 y 147, 54
(arii CH); 135, 54 z Λ ~\^rz romárát); 170, 48 Z í’ ''h);5 y' át) ; 175,62
/η rt y·';O *· ·—^'«κΛί -
MS a közvetlen he 7* néi, m/z (%): 41 1 .· *· Λ x ·; a · ; r y u . 9), · 380 (1),
223 (2), 165 (2 γ ? / 114 {1 00}, 98 (4), 9 1 (3), 84 (3), 72 107 56
7, Fenolé-s monoésztar
A fsnclos monoész .berek előállítási eljárásának általános leírása 120,3 mg <0,352 mmol) R~<t) -2-<3-diiz-opropil.-amirxo-~l-'f.-eniipropii)™4-hidromi~fenoi (6) 5 ml díklőr-metánnal készült oldatához keverés közben 0 *ϋοη 0,352 nmtl sav 2 ml dlklórrasbánnal készült oldatát csepegtetjük, majd diklór-metános trietii-amínoldatot (49,1 uÍ/0<353 mmol - 2ml) adunk. Az ©legyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, ez alatt az idő alatt a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint az átalakulás teljesen végbemegy. Az eiegyet 5 ml vízzel, 0,1 n sósavval, 5 mi % %-os vizes nátrium-hidrooén-karbonát-oldatfsí, végül 5 ml viszel mossuk,
nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrés után szárazra pároljuk. Ezután tömegállandóságíg nagy vákuumban szárítjuk.
Ezzel az eljárással - példaként - a következő vegyületeket állítjuk elő:
R ~ CH2CH(CH3)2
R- >) -3-Hetll-vaj sav-ju- (.3-dlzopropil-amlno-l-f.en.l'l-propi.l.)-4i-h idrox i~m.e 111-feníl j -észter
Színtelen olaj, hozam: 70 % és a tisztaság >95 % (NMR).
i3C~HMR (CDCI3) : 20,45; 20,59; 22,54; 25,70;: 36,74; 42,18;
43,27; 43,96; 48,90; 64, 67; 122,66; 125,60; 126,20; 126,79;
127,95; 123,37; 136,83; 138,86; 143,83; 147,32; 171,37.
DC (I; : 0,76.
R - CS2C(CHs) .3
R~{e)-3,3-Símet11-vaj sav- [2- 3-dlízopropí l-am-lno-l-fenilpropil) -4-hidroxi-metál-f er i1j-észter, szabad bázis
Színtelen olaj; hozam; 69,67 % és a tisztaság >95 % (HtlR) . nC~.RMR (CDCrd : 20,40; 20,53; 29,73; 30,29; 36,62 ; 42,17; 44,01; 47,60; 42,01; 64,65; 122,64; 125,60; 126,20; 126, 80; 127,96;
128,36; 136,85; 138,90; 143,80; 147,82; 170,55.
DC (1): 0,75,
R — 4~ {terc-C^RgCös)-CgSi
R-;t)-4-(terc-Sutilkarboniloxi|benzoesav-[2-(3-diízopropí1amino-l-fenllpropll)-í-hldroxlmetílfonil)-észter, szabad bázis
Színtelen olaj, hi-NMR íDdSO-dü ) ; 3,19-8,12 (m, 2H, fenil-H); 7,45-7, 33 (m, 3H, feníl-H); 7,25-7, 09 (m, 7H, taníi-H); 5,20 ít, J 5,6 Hz, 1H,
OH); 4,50 (ο, o - 5
Hz, 2H, CH2); 4,20 ít, 0' - 7,5 Hz, 1H, CH) ;
Azonos diászterek előállításának általános leírása '7, 30 g (21,4 mól) R-(t)-2-(3-diizopropíl-amlno-i-fenil-pj
A, '3 a idroxi-fenol (6) 100 ml dikiőr-metánnal készült és 0 :a hűtött oldatához keverés közben 43/2 rámol sav-kJ dik'lőr-mebánnal készült oldatét csepegtetjük, majd diklőrmstános trietíl-amin-oidatöt (6,86 ml/43,2 mmol-50 ml) adunk hozzá. Az elegyet 1-3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az átalakulás teljesen végbemegy. Az elegyet agymást követően 100 ml vízzel, 0,1.
Psavva .1, 5 ml 5 e~os vizes nátri; um-hidrog-
5 ml vizz el mossuk, nátrium-szui. fáton szá
.n szárazz ágig szár a pároljuk. Ezt követőé; z nagy vé
Ezzel a módszerrel ··· példaként - a .töve'
j uk, ma]d szurés mhan. tömeoállanállltjuk elő:
S. ™ íáetxlcsoporfc κ «
** ** * * « ** «χχ * * »χ »κ
R-(-)-Scetsav-[2-{3-diiaopropil-amno>-l~fenll~propiIl-4-acetoxiisetϊ1-fenil}-észter, szabad bázis
Halványsárga olaj, tisztasága (H.PLC) : 95,2 %.
C-NME (CDClt: 20,36; 20, 69; 20,94; 20,99; 36,41; 42,27; 43,69;
48,79; 65,39; 122,89; 126,28; 127,17; 127,92; 128, 36; 133,69;
136,95; 143,61; 148,46; 168,97; 170,76.
1C-MS; 425 (15%, M'Í , 410 (97 %), 382 (4 %), 308 (3 %), 266 (7 %), 223 (27 %), 195 (13 2), 165 (8 %), 114 (100 %(„
Lajci3 - -33,1 (e, 1, CHpONO .
DC (1); 0,79.
R ~ Ciklohexilcsoporfc
R- (-(- ) -Ciklohexán-karbonsay-(2- (3-diizcprepi.l-amino- 1 -fenilp rgpi1)~4CÍklohexii~karbsnlloxi~metil-fenli] -észter
Halványsárga olaj, tisztasága (NME): >95 %.
:'C-KME (CDClji ; 20, 30; £5,1.7; 25,58; 25,73; 28,97; 29,12; 41,70; 43,15; 44,03; 48,64; 65,37; 122,67; 125,88; 126,24; 127,06;
127,31; 127,90; 128,37; 134,03; 136, 85; 143,55; 148,33; 174,20;
175,72.
DC Π) : 0,96.
R - Izopropilcsoporfc
E- ; a) — 1 zovajsav- ; 2- ('3-dllzppropil-am.ino-í-feniI-propli) - 4Í z ebu t iriioxi-metil-fenilj-észter
Szabad bázis: halványsárga olaj, tisztasága (HPLC): 95,6 %. ”C-NMR (CDClt : 18,96; 19,08; 20,59; 33,98; 34,20; 36, 86; 41,72; 43, 72; 48,72; 65,58; 122,65; 126,19; 126,73; 127,91; 128,11;
128,36; 133,91; 136,96; 143,81; 148,41; 175,15; 176,77.
* Λ ν i ! ·
Kidrogén-£uma.rát-só: színtelen szirup, tisztasága (H8LC}; 94, iSC~NMR (COC13) : 17,89; 18,07; 18,94; IS, 97; 19,07; 31,22; 33, 93; 34,13; 41,73; 45,62; 53,93; 65,33; 122,93; 123,32; 127,45;
z\ ·-> r- ·“. . —, ·») λ -x ’X? ί*' ·5 ·*·, ! ..· > χ > ! .·· / ‘-ί Ι * > ./ /»-»,* j .< · . χ έ» í f X G y <·· ' f >»· -*.· f -I. cí. ·.» £ f f .A» v* ·
142, 04; 148,44;
70, 24; 173,71; 176,79.
. Vegyes dlászterek
O
csepegtetjOt, nem azonos R’^-vel
A vegyes diészterek előállítási eljárásának általános leírása 5,30 mmol (A) általános képletü fenolos monoészter 40 ml díklór-metánnal készült és 0 eC-ra hűtött oldatához keverés közben 3,33 mmol savklorid. 15 ml díklór-metánnal készült oldatát majd dikiór-metános triatil-amin-oldatot (0,589 15 mii adunk hozzá, Az elegyek 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, szén idő alatt a vékonyréteg-kromatográfiás· vizsgálat szerint az átalakulás teljesen végbemegy. Az elegyet egymást követően 50 ml vízzel,· 0,2 n sósavval,· 5 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5- ml vízzel mossuk, nátri*♦ ♦ ♦ ΑΦ χ ♦ * ·. Μ Α » >*·«** um~szul£áton szárítjuk, majd szűrés után szárazra pároljuk., i maradékot nagy vákuumban. tömegállandóságíg szárítjuk,
A következő vegyületet ezzel az eljárással állítjuk elő &’ ~ CH(CH3) 2
ÍV
W -Izovajsav-:[2 - 3 - dl 1z © ρ ropj .1 - amino-1-feni1 acet.oxl-metilfen.il} -és zter
Színtelen olaj.
DC Cl): 0,56.
i2:C-NMR (CDCls) ;. 19,12; 20,65; 21,05? 34,24; 37,02; 41,79; 43,7:9 48,72; 65,98; 122,75; 125,93; 126,22; 127,94; 128,39; 128,84;
133, 55; 137,04; 1 43, 84 ; 148,58; 1.70, 84; 175,18.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK (I) általános kéoletű vegyületek, a képletben R jelentése 1~6 széna fontos alkilcsoport, 3-10 szénatomos ciklolakiicsoport, helyettesített vscv helyetteX « ** * ΦΧ sítetien fonilcsoport, és X~ jelentése agy fiziológiásán kompati bilis szerves sav -savmaradéka,
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy X minden esetben az ecetsav, proplonsav, palmitínsav, szte. arinsav, maleinsav, fúrnársav, oxálsav, borostyánkősav, DL-almasav., L~ (-)·-aimasav, D-( + )-almasav, OL-borkősav, L- B·)-bcrkősav, D-(-)-borkősav, citromsav, L-aszparaginsav, L-(+)-aszkorbinsav, E>- (tj -glükuronsav, 2-oxo-propion.sav ip-íroszőiősav), furán-2-karbonsav í®ucinsav), benz-oesav, 4-hidroxi~ benzoesav, szaiicilsav, vanillinsav, 4-hidroxi-fahéj sav, galltssav, hippursav (N-benzoil-glicin), a c© túrsav (b—acetii-giícin), floretinsav [3- 4.-híd.roxi~f©ni.i}propionsav], ftálsav, metánszui.fon.sav vagy orotsav savmaradéka,
  3. 3'·« As < és 55 ? * erénvpo^ti 'ZsxxritLx icözüi s bl'XX 0 t -X A
    X'X.
    xW η;».
    f 2) általános képleté vegyületek, azzal jellemezve, hogy R lentése 1-6 szén-atomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cíklolakil csoport, helyettesitett vagy heiyettesítetlen fenilesöpört, és .
    X * φ X » » φ:
    ♦ κ ♦ φ *«β jelentése egy fiziológiásán kompatibilis szerves sav savara rátáké ,
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyüietek, aszal jellemezve, hogy X jelentése minden esetben az ecetsav, propionsav, pelmitinsav, szteamsav, maleinsav, fumáreav, oxáisav, borostyánkősav, Dl-almasav, L--almasav, D- Hj -almasav, DL-borkösav, L(r)-borkősav, D~{-}-borkosav, citromsav, L-aszparaginsav, L- .( + >aszkorbinsav, D-(e) -glükuronsav, 2~oxo-p.ropion.sav (píros-zÓlősav), furán-2-karbonsav (mnoinsav), bertzoesav, 4hidroxi-benzoesav, szalicilsav, vanillínsav, 4-hidroxi-fahajsav, gallussav, hipprrsav (N-benzoil-glicin), acetursav (N-acstilglícir), floretinsav [3- (4-hidroxí-fenil)-propionsav], ftálsav, aetán-szulfonsav vagy orotsav savmaradéka»
  5. 5. Az 1,-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyüietek közül az ÍR-(t)-2-(3~diizopropii-amino~l-fenil~propil) -4-(hidroxímet11-fenil)j-izobutirát-hidrogén-fumarát.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület kristályos alakban.
  7. 7. Eljárás (I) általános képletü vegyüietek «y « * » « * » ** előállítására, a képletben R jelentése 1-6 szénatomos alk.ilcsoport, 3-1Ö szénatomos cikloelkilcsoport, helyettásított vagy helyettesítőtlen fenilcsoport, és X* jelentése egy fiziológiásán kompatibilis szerves sav savmaradéka, azzal jellemezve, hogy
    a) a (111) képletű vegyületet ' Τ' T Τ' V egv hídrooénesőszerrel zX
    ÍV; képletű vegyöletté hasítjuk, majd
    b) az így kapott ÍV) képletű vegyületet egy redukálószerrel
    V^QM ** * * «« » 9 *8 « * * * « Λ β« «β * « * * «8 ** * « »««
    Λ »
    «VI képietű vegyületté redukáljuk., ezután
    c) a (VI) képietű vegyületet egy aeiiezőszerre képietű vegyülétté ilszzük,
    d) az komat ífoil •a képletben R jelentése a. fenti, és (A) általános képietű vegyületet egy fiziológiásán ..s szerves savval (I) általános képietű vegyületté alakítjuk, a képletben H jelentése l-β szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos oikloalkil-csoport, helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport, és X~ jelentése egy fiziológiásén kom r ve a sav savsiaradéka.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Cl) általános képletü vegyületek előállítására a következő savakat használjuk: ecetsav, propionsav, paixnitinsav, sztearinsav, maieínsav, fuiaársav, oxálsav, borostyánkősav, DL-almasav,
    L~ (-)-almasav, D-jaj-a ima sav, Dl-borkősav, I-(e)-borkősav, g--borkősav, citromsav, L-ászparaginsav, 1-(+}-aszkorbinsav, D~ í e i -giükuronsav, 2-oxo-propionsav (piroSsőlösav), furán-2karbonsav jmucineav), benzoesav, 4-hidroxí-benzoesav, szalicil'sníilinsav, 4-hídroxi-fahéjssv, gallus-sav, .hippursav (N~
    benzoíl-glícin), aceturssv (N-acetil-gl: hidroxi-fenil)-propionsav], ftálsav, aetán-szulfo-nsav vagy orotsav.
  9. 9, Eljárás a (2) általános képletü vegyületek hí .ί.
    r \r íti w
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képletű vegyületek előállításához a kővetkező savakat használjuk: ecetsav, propíonsav, paimítinsav, sztearinsav, maleinsav, fumársav, oxálsav, borostyánkősav, OL-s imasav,
    L-(-)-almasav, D-(rí-almasav, DL~borkősav, L-(a)-borkősav,
    D-(-}-borkősav, citromsav, L-aszparagínsav, L~( +}-aszkorbinsav,
    D-(a}-glükaronsav, 2-oxo-propionsav (piroszölősav), farán-2karbonsav (mucínsav?, beazoesav,f4-hidrozi-benzoasav, szalicilsav, vsniliinsav, 4-hidroxí-fahéjsav, gailussav, hipparsav (Kbsnzoil-glicin}, acetnrsav (N-scetil-glicin), íiorstinsav [3-(4hidroxi-fenil)propionsav}, ftálsav, mstán-szalíonsav vagy orotsav.
  11. 11. A 7,-10. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Raney-hikkei/Ha hidrogénezőszert előnyösen metanolban mint oldószerben a lka .Ima szűk.
  12. 12.. A 7.-10. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálás-zárként NaSR</EtOH, előnyösen LiAlH^/THF rendszert használunk.
    12)
    X'
    Xelőállítására, a képletben B jelentése 1-6 szénat-oa-os alkil csoport, 3-10 szén-atomos cikloalkilcsoport, helyettesített
    V * ** . * · *»· helyettesítőt len fenílcsoport.,· és X“ jelentése egy fiziológiásán kompatibilis szerves sav savmaxadéka.,· azzal jellemezve, hogy a; a (35 képletű vegyületet h3öw xhA x\ drogénezoszerrel
    XV Xhi
    H x^
    -v hpletü vegyületté hasítjuk, majd az így kapott (5) képletű vegyületet redukál ó-szerrel (5) sétiét:
    yuiSime (6;
    redukáljuk,
    ο) a {6} képletü vegyületet acilezőszerrel <1 képletü veoyületté .talánoí ncr γ p
    K« ‘ y-n
    X\ (1) acilezzük, a képletben. R jelentése a fenti,
    d) az (1) általános képletü vegyületet egy fiziológiásán kompatibilis szerves .savval ** ♦* * * * ♦ ♦ \ + * β 4 ♦ » β * * * ,ζ}
    Χ\
    Υ«»
    Λ (2ί általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol. a képletben R jelentése 1~6 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos ci.kloalkiicsoport., helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport, és X“ jelentése· egy fiziológiásán kompatibilis szerves sav savmaradéka,
  13. 13, A 7.-10:.. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve., hogy aciiezőszerként izovajsav-kloridot és bázisként, triet-iiamint használunk.
  14. 14, A 9.-13. igénypontok szarinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (6) képlet δ vegyületet ekvivalens izov-a.j sav- klór iddal triótil-amin jelenlétében/ az eti.l~a.c-etát, diklőr-metán, tetrahidrofurán, acetonitril vagy foluol közül választott oldószerben régió- és kemoszelektiv módon [R-ptj-2-{3-diisopropilamino-l-fenil-propil) -4- (hidr-o-xi-metil-fenii}} -ízobutiráftá a.la
  15. 15, A 9.-14. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (R- (t) -2- (3-diíz-opropíl-amino-l-fení 1-propil) -4(hidroxi-rtetil-tenil) 1 -izobutírátot fumársavval sóvá alakítjuk.
  16. 16, A {111} képletű vegyület
    HX 'v ; j.. il) \f'· 3
    az képíetű vegyület
    A/ vagv vegyuiet / ,7 7 Λ *, V Λ í felhasználása közbenső termékként az 1. igénypont szerinti (1) általános képleté, gyógyászatilag alkalmazható vegyületek előál1 :t -b ::s o n -f' di _ V V_. k »fc . »1. o
    -» X
    4S
    A (3} képletű vegyüle:
    Hű tz. (5} képletű (&· KéDietü vegyü;
    V Cí. M V vület * ♦ ♦ « * A** **♦ ♦ X
    XX ί' χ- íA) 1Λ θ'!
    igényper általános képletü, gyégyászatilag alkalmazható vegyüíetek előál1. X X 3 S >5. X S »
    18v Egy 16. vagy 17. igénypont szerinti vegyület felhasználása közbenső termékként (R-{+>-2~ (S-diízopropil-amino-l-fenilpropil)-4-íhidroxi-metíi-fenil)]-izobutirát-hidrogén-fumarát arcaiértasára.
    v ΧΚΟ.ΟΛ
HU0204034A 1999-11-16 2000-11-15 Stable salts of 3,3-diphenylpropylamines derivatives and preparation thereof HU228197B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19955190A DE19955190A1 (de) 1999-11-16 1999-11-16 Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
PCT/EP2000/011309 WO2001035957A1 (de) 1999-11-16 2000-11-15 Stabile salze neuartiger derivate von 3,3-diphenylpropylaminen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0204034A2 HUP0204034A2 (hu) 2003-03-28
HUP0204034A3 HUP0204034A3 (en) 2004-12-28
HU228197B1 true HU228197B1 (en) 2013-01-28

Family

ID=7929277

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0900587A HU227608B1 (en) 1999-11-16 2000-11-15 Stable salts of 3,3-diphenylpropylamines and preparation thereof
HU0204034A HU228197B1 (en) 1999-11-16 2000-11-15 Stable salts of 3,3-diphenylpropylamines derivatives and preparation thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0900587A HU227608B1 (en) 1999-11-16 2000-11-15 Stable salts of 3,3-diphenylpropylamines and preparation thereof

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6858650B1 (hu)
EP (3) EP1481964B1 (hu)
JP (6) JP4083431B2 (hu)
KR (2) KR100536095B1 (hu)
CN (1) CN1215045C (hu)
AT (3) ATE337293T1 (hu)
AU (1) AU778132B2 (hu)
BR (1) BRPI0015610C1 (hu)
CA (1) CA2389749C (hu)
CY (2) CY1106204T1 (hu)
CZ (2) CZ302967B6 (hu)
DE (5) DE29923134U1 (hu)
DK (3) DK1481964T3 (hu)
EA (1) EA005588B1 (hu)
ES (3) ES2303708T3 (hu)
GE (1) GEP20084430B (hu)
HK (3) HK1067114A1 (hu)
HU (2) HU227608B1 (hu)
IL (2) IL149567A0 (hu)
IS (2) IS2124B (hu)
MX (1) MXPA02004603A (hu)
NO (2) NO323920B1 (hu)
NZ (1) NZ519230A (hu)
PL (1) PL201422B1 (hu)
PT (3) PT1481964E (hu)
SI (3) SI1481964T1 (hu)
SK (3) SK287430B6 (hu)
UA (2) UA73324C2 (hu)
WO (1) WO2001035957A1 (hu)
ZA (1) ZA200203315B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10315878B4 (de) 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
US8034823B2 (en) * 2005-02-22 2011-10-11 Savvipharm Inc Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts
KR100647068B1 (ko) 2005-09-15 2006-11-23 하나제약 주식회사 라세믹ｎ,ｎ-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민의 제조방법
US8067594B2 (en) * 2006-05-24 2011-11-29 Pfizer Inc. Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
EP1940774B1 (en) * 2006-05-31 2014-03-05 Schwarz Pharma Ltd. New synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
IES20060424A2 (en) 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
EP2004592B1 (en) 2006-06-09 2010-08-11 Schwarz Pharma Ltd. Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
AU2007255408B2 (en) 2006-06-09 2013-03-14 Ucb Pharma Gmbh Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
IES20060435A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
AU2007260267B2 (en) 2006-06-12 2012-09-06 Ucb Pharma Gmbh New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
WO2009037569A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Actavis Group Ptc Ehf An improved process for the preparation of fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
EP2294047A2 (en) * 2008-04-04 2011-03-16 Actavis Group PTC EHF Novel mandelate salt of fesoterodine
US20110171274A1 (en) * 2008-07-21 2011-07-14 Actavis Group Ptc Ehf Fesoterodine Substantially Free of Dehydroxy Impurity
IT1392082B1 (it) * 2008-12-10 2012-02-09 Chemi Spa Nuove forme solide della fesoterodina fumarato
PL2416761T3 (pl) 2009-05-11 2015-07-31 Ratiopharm Gmbh Desfezoterodyna w postaci soli kwasu winowego
IT1394219B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
US20120220655A1 (en) 2009-09-03 2012-08-30 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Crystalline forms of fesoterodine fumarate and fesoterodine base
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) * 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
IT1397920B1 (it) * 2010-02-08 2013-02-04 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di fesoterodina fumarato e procedimento per la sua preparazione
US20130172411A1 (en) 2010-03-22 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
JP5812500B2 (ja) 2010-04-30 2015-11-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 新規なβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
WO2011145019A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Improved process for diphenylpropylamine derivatives
IT1401451B1 (it) * 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
US9012678B2 (en) * 2010-08-25 2015-04-21 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
IT1403094B1 (it) * 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI590821B (zh) 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
WO2013113946A2 (en) 2012-05-04 2013-08-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari
WO2022090235A1 (en) * 2020-10-27 2022-05-05 Wella Germany Gmbh 2-methoxymethyl-p-phenylenediamine in cosmetic grade quality

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI77018C (fi) * 1980-11-14 1989-01-10 Lilly Co Eli Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
IL66831A0 (en) * 1981-10-05 1982-12-31 Kefalas As Indane derivatives
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
EP0445749B1 (en) * 1990-03-08 1996-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-Monosubstituted cyclopentenylamines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH0483431A (ja) * 1990-07-26 1992-03-17 Seiko Epson Corp 選択呼出受信機
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Also Published As

Publication number Publication date
EP1481964A1 (de) 2004-12-01
SI1481964T1 (sl) 2006-12-31
ES2270240T3 (es) 2007-04-01
CN1215045C (zh) 2005-08-17
EA005588B1 (ru) 2005-04-28
PT1230209E (pt) 2005-05-31
NO332637B1 (no) 2012-11-26
EP1230209B1 (de) 2005-01-12
ES2236032T3 (es) 2005-07-16
DE29923134U1 (de) 2000-06-29
MXPA02004603A (es) 2004-09-10
DE19955190A1 (de) 2001-06-21
BRPI0015610B1 (pt) 2016-04-19
NO323920B1 (no) 2007-07-23
IS2673B (is) 2010-09-15
ZA200203315B (en) 2003-09-23
JP5717824B2 (ja) 2015-05-13
HU0900587D0 (en) 2009-11-30
HUP0204034A2 (hu) 2003-03-28
SK287430B6 (sk) 2010-09-07
BR0015610B8 (pt) 2017-10-31
IS2124B (is) 2006-07-14
WO2001035957A8 (de) 2001-06-21
DE50013365D1 (de) 2006-10-05
UA77322C2 (en) 2006-11-15
BRPI0015610C1 (pt) 2021-05-25
HK1067114A1 (en) 2005-04-01
EP1230209B3 (de) 2011-10-05
DE50009239D1 (de) 2005-02-17
JP2010180243A (ja) 2010-08-19
EP1690536A3 (de) 2006-08-23
ES2236032T7 (es) 2012-06-14
JP4083431B2 (ja) 2008-04-30
ATE337293T1 (de) 2006-09-15
KR20020059744A (ko) 2002-07-13
EP1230209A2 (de) 2002-08-14
CN1390194A (zh) 2003-01-08
JP5503393B2 (ja) 2014-05-28
DE50015163D1 (de) 2008-06-26
CZ20021343A3 (cs) 2002-09-11
DK1481964T3 (da) 2006-11-27
PT1690536E (pt) 2008-07-14
JP5290351B2 (ja) 2013-09-18
HK1045148B (zh) 2005-05-06
NZ519230A (en) 2004-11-26
NO20022314D0 (no) 2002-05-15
SK288185B6 (sk) 2014-04-02
KR100563149B1 (ko) 2006-03-21
JP2011148824A (ja) 2011-08-04
HK1095736A1 (en) 2007-05-18
KR100536095B1 (ko) 2005-12-12
EP1481964B1 (de) 2006-08-23
JP2007137895A (ja) 2007-06-07
JP2003514018A (ja) 2003-04-15
PL356766A1 (en) 2004-07-12
JP2014111589A (ja) 2014-06-19
HK1045148A1 (en) 2002-11-15
CY1106204T1 (el) 2011-06-08
SI1690536T1 (sl) 2008-08-31
ES2303708T3 (es) 2008-08-16
PT1481964E (pt) 2006-12-29
SK6572002A3 (en) 2002-12-03
ATE286872T1 (de) 2005-01-15
BR0015610A (pt) 2002-07-30
IL149567A0 (en) 2002-11-10
EA200200511A1 (ru) 2002-10-31
UA73324C2 (uk) 2005-07-15
GEP20084430B (hu) 2008-07-25
AU2666701A (en) 2001-05-30
AU778132B2 (en) 2004-11-18
PL201422B1 (pl) 2009-04-30
JP5650924B2 (ja) 2015-01-07
DK1690536T3 (da) 2008-09-01
SI1230209T1 (en) 2005-06-30
WO2001035957A1 (de) 2001-05-25
WO2001035957A3 (de) 2001-12-27
SK288384B6 (sk) 2016-08-01
HUP0900587A3 (en) 2010-04-28
ATE395056T1 (de) 2008-05-15
EP1690536A2 (de) 2006-08-16
CZ302497B6 (cs) 2011-06-15
IS8382A (is) 2006-03-29
CY1110389T1 (el) 2015-04-29
NO20065380L (no) 2002-05-15
NO20022314L (no) 2002-05-15
US6858650B1 (en) 2005-02-22
IL149567A (en) 2007-08-19
HU227608B1 (en) 2011-09-28
KR20050100711A (ko) 2005-10-19
CA2389749C (en) 2009-03-31
CZ302967B6 (cs) 2012-01-25
HUP0204034A3 (en) 2004-12-28
EP1690536B1 (de) 2008-05-14
JP2010180242A (ja) 2010-08-19
IS6351A (is) 2002-04-19
CA2389749A1 (en) 2001-05-25
DK1230209T3 (da) 2005-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228197B1 (en) Stable salts of 3,3-diphenylpropylamines derivatives and preparation thereof
SK283663B6 (sk) Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej
JP2818763B2 (ja) Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物
FR2552081A1 (fr) Procede de preparation de prolines substituees
HU204247B (en) Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives
JP5406194B2 (ja) Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法
KR100486394B1 (ko) 3,3-디페닐-프로필아민의 신규한 유도체의 안정한 염
AU2004266247A1 (en) 1-carbamoylcycloalkylcarboxylic acid compounds, processes for making and uses thereof
AU1717000A (en) Process for manufacture of l-dopa ethyl ester
JP3432880B2 (ja) 光学活性アザスピロ化合物の製法
JPH03176460A (ja) グルタル酸誘導体およびその製法
FURUKAWA et al. Asymmetric Synthesis of β-Amino-α, α-dimethyl-β-phenylpropionic Acid. The Reactions of Chiral Schiff Bases with Dimethylketene and with Reformatsky Reagent
SK21993A3 (en) (r)-4-nitro-alfa-methyl-benzenemethanamine salts
JPH09323951A (ja) イソバニリンの製造方法
JPS61180754A (ja) 新規なフエニルアラニン誘導体
HU221274B1 (en) 3-[cyano-3-(3,4-dichlor-phenyl)]-propionic acid and process for preparation of one its isomer
WO2010020719A1 (fr) Procede de preparation de l&#39;ester ethylique de l&#39;acide 4- [trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl] benzoïque et de son sel hemifumarate

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: UCB PHARMA GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): SCHWARZ PHARMA AG., DE

QB4A Exploitation contract

Name of requester: PFIZER INC., US

QB4A Exploitation contract

Name of requester: PFIZER INC., US