NO323920B1 - Stabile forbindelser av nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og nye mellomprodukter - Google Patents

Stabile forbindelser av nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og nye mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO323920B1
NO323920B1 NO20022314A NO20022314A NO323920B1 NO 323920 B1 NO323920 B1 NO 323920B1 NO 20022314 A NO20022314 A NO 20022314A NO 20022314 A NO20022314 A NO 20022314A NO 323920 B1 NO323920 B1 NO 323920B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
compound
formula
phenyl
phenylpropyl
Prior art date
Application number
NO20022314A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022314D0 (no
NO20022314L (no
Inventor
Claus Meese
Original Assignee
Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7929277&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO323920(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanol Arznei Schwarz Gmbh filed Critical Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Publication of NO20022314D0 publication Critical patent/NO20022314D0/no
Publication of NO20022314L publication Critical patent/NO20022314L/no
Publication of NO323920B1 publication Critical patent/NO323920B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår høyrene, krystallinske, sta-
bile forbindelser av nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer i form av deres salter, en fremgangsmåte for fremstilling av disse, og stabile mellomprodukter av høy renhet.
Fra publikasjonen PCT/EP99/03212 er det kjent nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer.
Disse er verdifulle forløperlegemidler for behandling av urin-inkontinens og andre spasmodiske plager, som ikke er beheftet med ulempen med de hittil tilgjengelige aktive substanser,
nemlig biologiske membraners utilstrekkelige absorpsjon av den aktive substans, eller deres ugunstige metabolisme.
Videre oppviser disse nye forløperlegemidler forbedrede farmako-kinetiske egenskaper sammenlignet med oksybutynin og tolterodin.
Foretrukne forbindelser fra gruppen av disse nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer er estere av alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer med den nedenstående generelle formel A:
hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Ci0-sykloalkyl eller usubstituert eller substituert fenyl. Disse forbindelser kan foreligge som optiske isomerer, som racemiske blandinger og i form av indi-viduelle enantiomerer.
Forbindelser med strukturen ifølge formel A er imidlertid lite vannoppløselige. Dette begrenser deres orale biotilgjengelighet. Sluttelig har tnonoestere av strukturen gitt ved formel A en tendens til å undergå intermolekylær omforestring.
Under langvarig lagring kan det derfor - som følge av at inn-holdet av forbindelsene med strukturen med den generelle formel A avtar - påvises en økning i mengden av diestere og fri diol.
Generelt kan salter av forbindelsene med den generelle formel A oppnås når oppløsninger av forbindelsene med formel A (base-komponent) renses med oppløsninger av syrer i egnede oppløs-ningsmidler, men saltene som fås i fast form, kan gjennomgående vise seg å være amorfe og/eller hygroskopiske og lar seg heller ikke krystallisere direkte fra de vanlige oppløsningsmidler. Slike salter oppviser en utilfredsstillende kjemisk stabilitet for galenisk opparbeidelse til verdifulle farmasøytisk aktive stoffer.
Det har nå overraskende vist seg at de ovenfor omtalte ulemper kan unngås, dersom forbindelser med strukturen ifølge den generelle formel A, så snart de er blitt fremstilt ved en spesiell reaksjonsprosess, omsettes med en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre med den generelle formel H-X, hvor X betegner den respektive syregruppe, til deres respektive salt med den generelle formel I:
Oppgaven som ligger til grunn for den foreliggende oppfinnelse, er derfor å tilveiebringe høyrene, krystallinske, stabile forbindelser av nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer i form av deres salter, som ikke er beheftet med de omtalte ulemper og som er velegnede for anvendelse i farmasøytisk-tekniske preparater og kan opparbeides til slike.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes videre en fremgangsmåte for fremstilling av slike høyrene, krystallinske, stabile forbindelser i form av deres salter, samt stabile mellomprodukter av høy renhet.
Sluttelig tilveiebringes det med oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor omtalte forbindelser, ved hvilken et høyt utbytte av produktene fra fremgangsmåten og de respektive mellomprodukter kan oppnås kjemoselektivt eller regio-selektivt.
Oppfinnelsen angår således forbindelser som er kjennetegnet ved den generelle formel I:
hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Ci0-sykloalkyl, usubstituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-oksy, t-butylkarbonyloksy, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy og X" er syreresten av en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre.
I henhold til en utførelsesform av oppfinnelsen kan saltene med den generelle formel I inneholde den respektive syrerest X" av de nedennevnte syrer: saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, palmitinsyre, stearinsyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, ravsyre, DL-eplesyre, L-(-)-eplesyre, D-(+)-eplesyre, DL-vinsyre, L-(+)-vinsyre, D-(-)-vinsyre, sitronsyre, L-asparaginsyre, L-(+)-askorbinsyre, D-(+)-glukuronsyre, 2-oksopropionsyre (pyrodruesyre), furan-2-kar-boksylsyre (slimsyre), benzosyre, 4-hydroksybenzosyre, salisylsyre, vanillinsyre, 4-hydroksykanelsyre, gallussyre, hippursyre (N-benzoylglysin), aceturinsyre (N-acetylglysin), floretinsyre (3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyre) , ftalsyre, metansulfonsyre eller orotinsyre.
I henhold til ytterligere en utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes R-konfigurerte forbindelser med den generelle formel 2:
hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Ci0-sykloalkyl, usubstituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-oksy, t-butylkarbonyloksy, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy, og X" er syreresten av en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre.
I henhold til en fordelaktig utførelsesform av oppfinnelsen kan forbindelsene i form av deres salter med den generelle formel 2 inneholde den respektive syrerest X" fra de nedennevnte syrer: saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, palmitinsyre, stearinsyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, ravsyre, DL-eplesyre, L-(-)-eplesyre, D-(+)-eplesyre, DL-vinsyre, L-(+)-vinsyre, D-(-)-vinsyre, sitronsyre, L-asparaginsyre, L-(+)-askorbinsyre, D-{+)-glukuronsyre, 2-oksopropionsyre (pyrodruesyre), furan-2-karboksylsyre (slimsyre) , benzosyre, 4-hydroksybenzosyre, salisylsyre, vanillinsyre, 4-hydroksykanelsyre, gallussyre, hippursyre (N-benzoylglysin), aceturinsyre (N-acetylglysin), floretinsyre (3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyre), ftalsyre, metansulfonsyre eller orotinsyre.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er saltene: R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4- hydroksymetylfenylisosmørsyreester-hydrogenfumarat
og
R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylisosmørsyreester-hydrokloridhydrat.
Videre foretrekkes forbindelser -i hvilke R betegner: syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, 4-(l-syklo-propylmetanoyloksy)-fenyl, 4-(1-syklobutylmetanoyloksy)-fenyl, 4-(1-sykloheksylmetanoyloksy)-fenyl eller 4-(2,2-dimetylpro-panoyloksy)-fenyl, og X~ betegner klorid.
Den foreliggende oppfinnelse innbefatter også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I samt verdifulle mellomprodukter.
Fremgangsmåten er kjennetegnet ved kjemoselektivitet og regio-selektivitet.
Oppfinnelsen angår således også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I:
hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Cio-sykloalkyl, usubstituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-
oksy, t-butylkarbonyloksy, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy, og X" er syreresten av en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre,
som er kjennetegnet ved at
a) en forbindelse med formel III:
spaltes med et hydrogeneringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel V:
hvoretter
b) den således oppnådde forbindelse med formel V omsettes med et reduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med
formel VI:
som
c) omsettes med et acyleringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel A: hvor R har de ovenfor angitte betydninger, hvilken forbindelse d) omsettes med en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre for dannelse av en forbindelse med formel I:
hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Ci0-sykloalkyl, substituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-oksy, t-butylkarbonyloksy, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy, og X" er syreresten av en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre.
For fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I anvendes i henhold til oppfinnelsen saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, palmitinsyre, stearinsyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, ravsyre, DL-eplesyre, L-(-)-eplesyre, D-(+)-eplesyre, DL-vinsyre, L-(+)-vinsyre, D-(-)-vinsyre, sitronsyre, L-asparaginsyre, L-(+)-askorbinsyre, D-(+)-glukuronsyre, 2-oksopropionsyre (pyrodruesyre), furan-2-karboksylsyre (slimsyre), benzosyre, 4-hydroksybenzosyre, salisylsyre, vanillinsyre, 4-hydroksykanelsyre, gallussyre, hippursyre (N-benzoylglysin), aceturinsyre (N-acetylglysin), floretinsyre (3-(4-hydroksy-fenyl)-propionsyre), ftalsyre, metansulfonsyre eller orotinsyre.
I henhold til en fordelaktig videreutvikling av oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av R-konfigurerte forbindelser med den generelle formel 2:
hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Cio-sykloalkyl, substituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-oksy, t-butylkarbonyloksy, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy, og X" er syreresten av en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre,
som er kjennetegnet ved at
a) en forbindelse med formel 3:
spaltes med et hydrogeneringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel 5:
hvoretter
b) den oppnådde forbindelse med formel 5 omsettes med et reduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel 6:
som
c) omsettes med et acyleringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel 1: hvor R har de ovenfor angitte betydninger, hvilken forbindelse d) omsettes med en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre for dannelse av en forbindelse med formel 2:
hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Ci0-sykloalkyl, substituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-oksy, t-butylkarbonyloksy, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy, og X" er syreresten av en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre.
For å oppnå forbindelser med den generelle formel 2 er det fordelaktig at det ved fremgangsmåten anvendes saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, palmitinsyre, stearinsyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, ravsyre, DL-eplesyre, L-(-)-eplesyre, D-(+)-eplesyre, DL-vinsyre, L-(+)-vinsyre, D-(-)-vinsyre, sitronsyre, L-asparaginsyre, L-(+)-askorbinsyre, D-(+)-glukuronsyre, 2-oksopropionsyre (pyrodruesyre), furan-2-karboksylsyre (slimsyre), benzosyre, 4-hydroksybenzosyre, salisylsyre, vanillinsyre, 4-hydroksykanelsyre, gallussyre, hippursyre (N-benzoylglysin), aceturinsyre (N-acetylglysin), floretinsyre (3-(4-hydroksy-fenyl)-propionsyre), ftalsyre, metansulfonsyre eller orotinsyre.
Særlig fordelaktig er det at man med utgangspunkt i den krystallinske R-(-)-4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-benzosyre-metylester fremstiller det høyrene, krystallinske mellomprodukt R-{-)-3-(3-diisopropylaminofenylpropyl)-4-hydroksybenzosyre-metylester, som så reduseres til R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenol, som sluttelig acyleres på egnet måte, med påfølgende omsetning med en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre under spontan krystallisering til det respektive høyrene, krystallinske, stabile salt.
Avhengig av hvilket syreklorid som benyttes, fås forbindelser med den generelle formel 1:
hvor R betegner Ci-C6~alkyl, spesielt isopropyl, C3-Cio-sykloalkyl eller usubstituert eller substituert fenyl.
For å oppnå forbindelsene ifølge oppfinnelsen i saltform er den spesielle reaksjonsprosess via bestemte mellomliggende trinn og individuelt identifiserbare mellomprodukter av største viktig-het.
Dette skal forklares med henvisning til reaksjonsdiagram 1 (se fig. 1), hvor omsetninger med R-konfigurerte forbindelser beskrives, uten at dette skal oppfattes som begrensende.
I dette reaksjonsdiagram gjelder:
3 = R-(-)-4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl )-benzosyre-metylester 4 = R-(+)-[4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-metanol 5 = R-(-)-3-(3-diisopropylaminofenylpropyl)-4-hydroksybenzosyre-metylester 6 = R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksy-metylfenol 1 = R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksy-metylfenyl-isobutyrylester
2a = R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksy-metylfenyl-isobutyrylester-hydrogenfumarat
2b = R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksy-metylfenyl-isobutyrylester-hydrokloridhydrat
I overensstemmelse med reaksjonsprosessen beskrevet i utfør-elseseksemplene, fremstilles utgangsforbindelsen 3 (R-(-)-4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-benzosyre-metylester) i krystallinsk, ren form.
Ved bruk av vanlige metoder - som f.eks. BBr3, A1C13 - men fortrinnsvis ved bruk av hydrogengass over Raney-nikkel i metanol som oppløsningsmiddel ved romtemperatur (RT), spaltes utgangsforbindelsen 3 til forbindelse 5 (R-(-)-3-(3-diisopropylamino-fenylpropyl)-4-hydroksybenzosyre-metylester). Denne felles ut i høyren, krystallinsk form (smeltepunkt 143,7 °C) .
Sluttelig blir forbindelsen 5 redusert med et egnet reduksjonsmiddel som f.eks. NaBH4/EtOH, men fortrinnsvis LiAlH4, i et inert oppløsningsmiddel ved lave temperaturer (fra -78 °C til +10 °C), hvorved forbindelsen 6 (R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenol) fås. Forbindelsen 6 fås i en høyren tilstand og kan krystalliseres fra et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. etylacetat. Det fargeløse, kompakte, kornede materi-ale har et smeltepunkt på 102,3 °C. Dette er overraskende, fordi forbindelsen 6 er omtalt i faget som et amorft, fast stoff.
Forbindelse 6 acyleres så, i meget godt utbytte og med regio- og kjemoselektivititet, til en fenolester. Denne reaksjon utføres ved romtemperatur eller ved lave temperaturer med én ekvivalent syreklorid, i nærvær av en base i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler er etylacetat, diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril og toluen.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis med isobutyrylklorid som syreklorid og med trietylamin som base ved de ovennevnte temperaturer. Forbindelsen 1 (R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl ) -4-hydroksymetylf enylisobutyrylester) som dermed dannes, fås med en slik renhet at det med oppløsninger av fumarsyren i egnede oppløsninger innledes spontan krystallisasjon under dannelse av hydrogenfumaratsaltet 2a.
Dette salt har et høyt smeltepunkt på 103 °C, er stabilt ved romtemperatur, er ikke-hygroskopisk og inneholder intet krys-talloppløsningsmiddel. Det kan omkrystalliseres så ofte som man måtte ønske.
Dersom det istedenfor fumarsyre anvendes vannfri saltsyre, for eksempel i form av en eteroppløsning, finner det likeledes sted saltdannelse, idet det krystallinske produkt 2b (R-{+)-2-{3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylisobutyrylester-hydrokloridhydrat fås.
Etter en ytterligere omkrystallisering har produktet 2b et smeltepunktområde på 97-106 °C.
Sluttelig kan produktet 2b på særlig fordelaktig måte fås ved hjelp av de følgende varianter av den inverse reaksjonsprosess, hvor det startes med forbindelse 6 i reaksjonsdiagrammet 1.. Produktet 2b kan således fås uten tilsetning av noen ekstern syreoppfangende base, slik det vil bli forklart nedenfor.
Oppløsninger av forbindelse 6 (R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenol) dryppes til oppløsninger av isosmørsyreklorid, slik at det vannfrie produkt 2b raskt krystalliserer ut under egnede polaritetsbetingelser. Forbindelsen 2b er meget hygroskopisk.
Dersom den ovenfor omtalte reaksjon utføres i et fuktig oppløs-ningsmiddel som inneholder minst én molekvivalent vann, fås et stabilt og krystallinsk, hydratholdig produkt 2b med de ovenfor angitte smeltepunktdata.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med de generelle formler 1 og 2 er egnede til forsendelse som bulklast.
Særlig fordelaktige er de høyrene forbindelser med de generelle formler III, V, VI, 3, 5, 6 og 7 som kan fås:
Forbindelse med formel III:
Forbindelse med formel V:
Forbindelse med formel VI:
Forbindelse med formel 3:
F°*in delse med foCTtei s *»*«to.. ^ fonnel g forbind.!.. ^ formel 7s
[(R)-3-(2-{l-[4-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-fenyl]-metanoyloksy}-5-{l- [4-(2,2-dimetylpropanoyloksy)-fenyl]-metanoyloksymetyl}-fenyl)-3-fenylpropyl]-diisopropylammoniumklorid
De ovenfor omtalte forbindelser III, V, VI, 3, 5, 6 og 7 er særlig velegnede spesielt for anvendelse som et høyrent, krystallinsk, stabilt mellomprodukt for fremstilling av forbindelser som er anvendelige innen farmasien.
Særlig fordelaktige er forbindelser for anvendelse som et mellomprodukt for fremstilling av R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylisosmørsyreester-hydrogenfumarat og R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksy-metylf enylisosmørsyreester-hydrokloridhydrat.
Sluttelig kan fremgangsmåten anvendes på en særlig fordelaktig måte ved at en forbindelse med den generelle formel 6 (se reaksjonsdiagram 1) omsettes med én ekvivalent isobutyrylklorid i nærvær av trietylamin under anvendelse av ett av de respektive oppløsningsmidler etylacetat, diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril og toluen regio- og kjemoselektivt for fremstilling av R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylisobutyrylester.
I henhold til oppfinnelsen er R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylisobutyrylester særlig velegnet for omsetning med fumarsyre eller saltsyre for dannelse av det respektive salt.
De etterfølgende utførelseseksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksperimentell del
I. Generelt
Samtlige forbindelser er blitt karakterisert fullt ut ved <1>H- og <13>C-NMR-spektroskopi (Bruker DPX 200}. De angitte kjemiske for-skyvninger i <13>C-NMR-spektrene (50 MHz, ppm-verdier angitt) refererer seg til oppløsningsmiddelresonansene for CDC13
(77,10 ppm) . <1>H NMR-data (CDC13; 200 MHz, ppm) refererer seg til internt tetrametylsilan.
Tynnsjiktskromatografering (DC, Rf angitt) ble utført på 5 x
10 cm E. Merck silikagelfolier (60F254), og flekkene ble visual-isert ved fluorescensutsletting eller ved påsprøyting av alkal-isk kaliumpermanganatoppløsning.
Absorbentsystemene var: (1), n-heksan/aceton/trietylamin (70/20/10, vol%); (2), toluen/aceton/metanol/eddiksyre (70/5/20/5, vol%).
Verdiene for optisk dreining ble målt ved en bølgelengde på 589,3 nm (natrium D-linjen), ved romtemperatur under anvendelse av etanol som oppløsningsmiddel (apparat: Perkin Eimer Polari-meter Type 241). Smeltepunkter (i °C) er ukorrigerte og ble bestemt i et Mettler FP-apparat eller ved differensiell termo-analyse (DSC) i et Perkin Eimer Model DSC7, ved bruk av 11 Pyr is" software for bedømmelsen.
UV/VIS-målinger ble utført i et spektrofotometer av modell Lambda 7 (Perkin-Elmer)• med en lagtykkelse på 1 cm. Den angitte spesifikke absorpsjon gjelder for en 1% oppløsning (A<1%>icm) .
IR-spektre ble opptegnet på et Perkin-Elmer FTIR-spektrometer Series 1610 (oppløsning 4 cm"1) . Gasskromatografi-massespektrometri (GC-MS, m/z-verdier og relativ intensitet med hensyn til basisionet (%)) ble utført med et Finnigan TSQ 700 Triple Mass Spectrometer i positiv (P-CI) eller negativ (N-CI) kjemisk ioniseringsmålingsmodus med metan eller ammoniakk som en reaktantgass eller via elektronstøt-ionisering. Hydroksyforbindelser ble målt som trimetylsilyleter-derivater.
Koblet væskekromatografi-massespektrometri (LC-MS): Waters Integrity System, Thermabeam Mass Detector (EI, 70 eV), m/z-verdier og relativ intensitet (%) er gitt for et mengdeområde på 50-500 a.m.u.
II. Utførelseseksempler
Tallene som er angitt mellom parenteser, (3), (4) , (5) , (6), viser til de samme angivelser i reaksjonsdiagram 1. 1. Fremstilling av: R-(-)-4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-benzosyre-metylester (3):
En oppløsning av 2,30 kg (4,77 mol) R-(-)-4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-benzosyrehydroklorid i 26,4 1 metanol og 0,25 1 konsentrert svovelsyre oppvarmes i 16 timer med tilbakeløpskjøling. En tredjedel av oppløsningsmidlet avdestilleres deretter, og blandingen avkjøles og blandes under omrøring med 5 kg is og 2,5 1 25% vandig natriumkarbonatoppløs-ning. Avsetningen ekstraheres først med 15 1 diklormetan og deretter på ny med 5 1 diklormetan. De organiske faser renses og inndampes til tørrhet i en roterende inndamper. Det oppnås 1,99 kg mørk gul olje (90,7% av det teoretiske) med en renhet på ca. 90% (DC, NMR).
DC (1): 0,58.
13C-NMR (CDC13) : 20,55, 20,65, 36,83, 41,84, 43,83, 51,82, 70,12, 111,09, 122,46, 125,28, 127,49, 128,02, 128,35, 128,50, 129,22, 129,49, 133,20, 136,39, 144,51, 159,87, 167,09.
Omkrystallisering
69,0 g oljeaktig råmateriale oppløses i 150 ml kokende metanol. Etter tilsetning av 15 ml destillert vann tillates blandingen å stå ved 0 °C, hvorved fargeløse krystaller utfelles. Disse frafiltreres, vaskes med litt kald metanol og tørkes i vakuum. Utbytte: 41,8 g (60,6% av det teoretiske). Produktet fås som fargeløse krystaller med smeltepunkt 89,8 °C; [I]D<20> = -30,7 (c = 1,0, etanol).
2. Fremstilling av: R-( + )- [4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-metanol (4) 28 g råprodukt (3) oppløses i 230 ml ren dietyleter, og oppløsningen dryppes under omrøring til en suspensjon av 1,8 g litium-aluminiumhydrid i 140 ml dietyleter. Etter 18 timers omrøring ved romtemperatur tildryppes 4,7 ml vann. Den organiske fase fraskilles, tørkes med vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet i en roterende inndamper. 26 g (98,9% av det teoretiske) R- ( + ) - [4-benzyloksy-3-(3-diisopropylaird.no-1-fenylpropyl)-fenyl]-metanol (4) fås som en fargeløs olje.
DC (2): 0,32; [I]D<20> = +6,3 (c = 1,0, etanol) .
<13>C-NMR (CDC13) : 20,53, 20,61, 36,87, 41,65, 44,14, 48,82, 65,12, 70,09, 111,80, 125,77, 125,97, 126,94, 127,55, 128,08, 128,37, 128,44, 133,27, 134,05, 134,27, 137,21, 144,84.
3. Fremstilling av: R-(-) -3-(3-diisopropylaminofenylpropyl)-4-hydroksybenzosyre-metylester (5)
Til en omrørt suspensjon av 5 g Raney-nikkel (vasket med vann og deretter med metanol) i 2 00 ml metanol tilsettes 10 g (21,8 mmol) R-(-)-4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -benzosyre-metylester (3). Etter en kort oppvarming, for å oppløse fullstendig hele mengden av (3), anbringes apparatet under hydrogengassatmosfære. Etter 3 timers omrøring ved normal-trykk og romtemperatur viser tynnsjiktskromatografering at fullstendig omsetning har funnet sted. Avsetningen renses med nitrogengass, og etter tilsetning av litt aktivkull frafiltreres avsetningen. Etter konsentrering av den metanoliske oppløsning i en roterende inndamper blir det tilbake 6,0 g (75% av det teoretiske) R-(-)-3-(3-diisopropylaminofenylpropyl)-4-hydroksybenzosyre-metylester (5) i form av fargeløse krystaller med en renhet på 99,6% (HPLC).
Smeltepunkt 143,7 °C; DSC 144,7 °C
[I]D<20> = -26, 6 (c = 0,93, etanol) .
<13>C-NMR (CDC13) : 18,74, 19,21, 19,62, 33,12, 39,68,- 42,36, 48,64, 51,42, 117,99, 120,32, 126,23, 127,81, 128,85, 129,39, 130,26, 132,21, 144,06, 162,43, 167,35.
4. Fremstilling av: R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenol (6) a) Med utgangspunkt i det mellomliggende trinn (4), R-(+)-[4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl]-metanol: R-{ + )-[4-benzyloksy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-fenyl] - metanol (19,7 g, 45,7 mmol) oppløses i 22 0 ml metanol, og det tilsettes 5 g Raney-nikke1. Apparatet renses med hydrogengass, og avsetningen omrøres i to døgn ved romtemperatur. Etter tilsetning av ytterligere 5 g Raney-nikkel fortsettes omrøringen i enda to døgn ved romtemperatur under hydrogenatmosfære. Deretter foretas frafiltrering av katalysatoren og inndampning til tørr-het i en roterende inndamper. Det oljeaktige, blekgule residuum oppløses i 100 ml dietyleter. Det foretas så vasking to ganger med vann, hver gang med 100 ml, hvoretter det foretas tørking over natriumsulfat, filtrering og inndampning til tørrhet. Det fås 14,1 g (90,4% av det teoretiske) R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl)-4-hydroksymetylfenol i form av et krem-farget, amorft, fast stoff. For omkrystallisering, se under c). b) Med utgangspunkt i det mellomliggende trinn (5); R-(-)-3-(3-diisopropylaminofenylpropyl)-4-hydroksybenzosyre-metylester: En oppløsning av 370 mg (1,0 mrnol) R-(-)-3-(3-diisopropylamino-fenylpropyl) -4-hydroksybenzosyre-metylester i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran dryppes langsomt og ved romtemperatur til en omrørt blanding av tørket tetrahydrofuran (10 ml) og en 1 M oppløsning av litium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran (3 ml)
(under en beskyttende nitrogengassatmosfære). Overskudd av hydrid spaltes ved dråpevis tilsetning av en mettet natriumkar-bonatoppløsning. Etter fraskillelse av den organiske fase blir denne inndampet i en roterende inndamper og deretter tørket i høyt vakuum. Det fås 274 mg (74%. av det teoretiske) av en blekgul olje som langsomt størkner til en amorf masse.
c) Omkrystallisering:
1,0 g råprodukt 6 oppløses i etylacetat, og det foretas på ny inndampning i en roterende inndamper. Til diolen som på denne måte befris for fremmede oppløsningsmidler (dietyleter eller tetrahydrofuran, se ovenfor), tilsettes 1,5 ml etylacetat under svak oppvarming. Omrøring foretas inntil det er oppnådd en klar oppløsning, hvoretter denne avkjøles ved romtemperatur, og det tilsettes noen få kimkrystaller. Disse fås ved rensing av uren forbindelse 6 via HPLC, oppsamling av hovedfraksjonen, inndampning av denne og tørking av residuet i noen timer i høyt vakuum. Så snart en tydelig krystallisering er innledet, tillates krystallisasjonen å pågå ved -10 °C. Krystallene frasuges kaldt og tørkes i vakuum. Det fås fargeløse krystaller i et utbytte på 84%. Smeltepunkt 102,3 °C. DC (1): 0,57. [I]D<20> = +21,3 (c = 1,0, etanol). <13>C-NMR (CDC13) : 19,58, 19,96, 33,30, 39,52, 42,10, 48, 00, 65,40, 118,58, 126,31, 126,57, 127,16, 127,54, 128,57, 132,63, 132,83, 144,55, 155,52. 5. Fremstilling av: R- ( + ) - 2- (3-diisopropylamino-l-fenylpropyl) -4-hydroksymetylfenol-isosmørsyreester (1)
Til en oppløsning av 65,0 g (190,3 mmol) R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) -4-hydroksymetylf enol (6) og 20,4 g (201,7 mmol) trietylamin i 750 ml diklormetan tilsettes en oppløsning av 23,4 g (201,7 mmol) isosmørsyreklorid i 250 ml diklormetan under omrøring og kjøling. Etter tilsetningen foretas omrøring i ytterligere 15 minutter ved 0 °C og deretter i 30 minutter ved romtemperatur, hvoretter det i tur og orden foretas vasking med vann (250 ml) og 5% vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Den organiske fase fraskilles og inndampes til tørrhet i en roterende inndamper. Esteren R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) -4-hydroksymetylfenylisosmørsyreester fås som en fargeløs, viskøs olje. Utbytte: 77,1 g (98,4% av det teoretiske).
DC (1): 0,26; [I]D<22> = +2,7 (c = 1,0, etanol) .
<13>C-NMR (CDCI3) : 19,01, 19,95, 20,59, 21,12, 34,28, 36,89, 41,88, 42,32, 43,90, 48,78, 64,68, 122,57, 125,59, 126,16, 126,86, 127,96, 128,54, 136,88, 138,82, 143,92, 147,90, 175,96.
6. Fremstilling av.
R-(+) 2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenyl-isosmørsyreester-hydrogenfumarat
Til en oppløsning av 41,87 g (102 mmol) R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) -4-hydroksymetylfenylisosmørsyreester i 90 ml 2-butanon tilsettes under omrøring 11,81 g (102 mmol) fumarsyre. Etter oppløsning av syren tilsettes 20-30 ml syklo-heksan langsomt under omrøring, inntil blandingen begynner å bli grumset. Den fargeløse, homogene avsetning tillates først å stå i 18 timer ved romtemperatur og deretter i flere timer ved 0 °C. De utfelte, fargeløse krystaller frasuges, vaskes med litt sykloheksan/2-butanon (90:10 i vol%) og tørkes i vakuum ved 30 °C. Det fås 44,6 g (83,1% av det teoretiske) av hydrogen-furatsaltet av R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylisosmørsyreester i form av fargeløse flak.
Smeltepunkt 98,8 °C. En andre krystallisasjon fra det samme oppløsningsmiddel gir et produkt med et smeltepunkt på 103 °C.
[I]D<20> = +6,0 (c = 1,0, etanol) .
Elementæranalyse: Beregnet for C30H41NO7 (molekylvekt 527,66) C 68,29%, H 7,83%, N 2,65%, O 21,2%; funnet C 68,29%, H 7,90%, N 2,72%, 0 21,0%.
UV/VIS ved E i nm (A<1*>! cm) : 191 (1306), 193 (1305), 200 (1143), 220 (456).
IR: 3380, 2978, 2939, 2878, 2692, 2514, 1756, 1702, 1680, 1618, 1496, 1468, 1226, 1040, 1019, 806.
<*>H-NMR (CDC13) : 1,198, 1,285, 1,287 (CH3) ; 2,541 (CHC=0) ; 3,589 (NCH); 4,585 (CH2OH); 6,832 (=CH, fumarat); 6,84-7,62 (aryl, =
CH) .
"C-NMR (CDCI3) : 17,79, 18,95, 19,16 (CH3) ; 31,63 (CHCH2) ; 34,09 (CH-C=0); 41,87 (CHCH2) ; 45,83 (NCH2) ; 54,29 (NCH); 63,78 (OCH2) ; 122,23, 126,48, 126,77, 127,56, 140,46, 140,52, 142,35, 147,54 (aryl CH); 135,54 (=CH, fumarat); 170,48 (C=0, fumarat); 175,62 (i-Pr-C=0).
MS i det direkte innløp, m/z (%): 411 (1), 396 (9), 380 (1), 223 (2), 165 (2), 114 (100), 98 (4), 91 (3), 84 (3), 72 (10), 56
(7) . 7. Fremstilling av: R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenyl-isosmørsyreester-hydrokloridhydrat
En oppløsning av 8,54 g (25,0 mmol) R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) -4-hydroksymetylfenylisosmørsyreester i 50 ml diklormetan tildryppes langsomt ved 0 °C til en omrørt oppløsning av 2,66 g (25,0 mmol) isosmørsyreklorid i 100 ml diklormetan. Etter 1 time avsluttes kjølingen, og det foretas etteromrøring i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Etter avtrekking av de flyktige komponenter i vakuum i en roterende inndamper blir det tilbake et fargeløst, amorft, fast skum. Dette residuum oppløses i 17 ml aceton, og det tilsettes 0,45-0,50 g vann og ca. 20-25 ml dietyleter, inntil blandingen begynner å bli grumset. Etter en kort ultralydbehandling starter krystallisasjonen spontant, og det tilsettes under omrøring ytterligere 80 ml dietyleter. De utfelte, fargeløse krystaller frasuges og tørkes natten over i vakuum over fosforpentoksid. Det oppnås 10,5 g (93,7% av det teoretiske) fargeløst, krystallinsk R-( + )-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylisosmør-syreester-hydrokloridhydrat med en renhet på 97,0% (HPLC). Smeltepunkt 97,1 °C.
[I]D<20> = + 4,3 (c = 1,03, etanol)..
<13>C-NMR (CDC13) : 16,94, 17,35, 18,24, 18,4.0, 18,87, 19,05, 31,20, 33,99, 41,64, 45,41, 54,18, 54,42, 63,83, 122,25, 126,50, 126,70, 126,96, 127,34, ■ 128,60, 133,80, 140,55, 142,17, 147,68, 175,79.
8. Fenolisk monoester
Generell arbeidsforskrift for fremstilling av fenoliske xnoxio-estere
Til en oppløsning av 120,3 mg (0,352 mmol) R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) -4-hydroksyfenol (6) i 5 ml diklormetan tildryppes under omrøring ved 0 °C en oppløsning av 0,3 52 mmol syreklorid i 2 ml diklormetan. Det tilsettes så trietylamin-diklormetan (49,1 ul/0,353 mmol-2 ml). Etter 18 timer ved romtemperatur viser tynnsjiktskromatografering at omsetningen er fullstendig. Avsetningen vaskes i tur og orden med 5 ml vann, vandig 0,1 N saltsyre, 5 ml 5% vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og 5 ml vann, hvoretter det foretas tørking over natriumsulfat, filtrering og konsentrering til tørrhet. Det foretas så tørking i høyt vakuum til konstant vekt.
De følgende forbindelser fremstilles, i illustrasjonsøyemed, ved bruk av denne fremgangsmåte: R - CH2CH(CH3)2
R-(+)- 3- metylsmørsyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetyl- fenylester
Fargeløs olje i 70% utbytte og renhet >95% (NMR).
<13>C-NMR (CDCI3) : 20,45, 20,59, 22,54, 25,70, 36,74, 42,18, 43,27, 43,96, 48,90, 64,67, 122,66, 125,60, 126,20, 126,79, 127,95, 128,37, 136,83, 138,86, 143,83, 147,82, 171,37.
DC (1): 0,76.
R = CH2C(CH3)3
R-(+)- 3, 3- dimetylsmørsyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)-4- hydroksymetyl- fenylester, i den frie baseform
Fargeløs olje i 69,7% utbytte og av renhet >95% (NMR).
<13>C-NMR (CDCI3) : 20,40, 20,53, 29,73, 30,99, 36,62, 42,17, 44,01, 47,60, 49,01, 64,65, 122,64, 125,60, 126,20, 126,80, 127,96, 128,36, 136,85, 138,90, 143,80, 147,82, 170,55.
DC (1): 0,75.
R = (CH3)3C
R-(+)- 3- pivalinsyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4-hydroksymetyl- fenylester, i hydrokloridform
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 165-6 °C.
<13>C-NMR (DMS0-d6 = 39,7 ppm): 16,52, 16,68, 17,98, 18,11, 26,87, 31,46, 41,71, 45,33, 53,89, 53,98, 62,65, 122,61, 122,97, 125,94, 126,09, 126,57, 126,75, 127,87, 128,58, 131,80, 134,94, 141,02, 142,69, 147,17, 155,32, 163,92, 176,21.
R = C-C3H5
R- ( + ) - syklopropankarboksylsyre- 2- ( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4- hydroksymetyl- fenylester, i hydrokloridform
Fargeløst, voksaktig stoff.
<13>C-NMR (DMSO-d6 = 39,7 ppm): 173,02, 172,49, 172,37, 153,10, 147.12, 142,72, 142,03, 140,78, 136,SO, 134,79, 134,35, 129,55, 129.13, 128,80, 128,67, 127,87, 126,96, 126,74, 125,94, 125,84, 124,37, 123,71, 122,80, 62,64, 53,92, 45,34, 41,65, 31,44, 18,05, 16,66, 12,84, 9,58, 9,28, 8,49, 7,89.
R = C-C4H7
R-(+)- syklobutankarboksylsyre- 2-( 3- diisopropylamino- 1- fenylpropyl) - 4- hydroksymetyl- fenylester, i hydrokloridform
Fargeløst, voksaktig stoff.
<13>C-NMR (DMSO-d6 = 39,7 ppm): 173,53, 147,12, 142,81, 140,74, 134.77, 128,65, 127,81, 126,74, 125,99, 125,87, 122,75, 62,63, 53,92, 45,34, 41,42, 37,38, 31,54, 25,04, 24,92, 18,03, 16,68, 16,61.
R = C-C5H9
R-(+)- syklopentankarboksylsyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4 - hydroksymetyl- f enylester, i hydrokloridform
Fargeløst, voksaktig stoff.
<13>C-NMR (DMS0-d6 = 39,7 ppm): 174,80, 147,22, 142,86, 140,76, 134,72, 128,66, 127,80, 126,73, 126,04, 125,88, 122,71, 62,62, 53,94, 45,37, 43,24, 41,39, 31,54, 29,78, 29,59, 25,64, 25,59, 18,07, 16,64.
R = c-C6Hii
R-(+)- sykloheksankarboksylsyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl) - 4- hydroksymetyl- fenylester, i hydrokloridform
Fargeløst, voksaktig stoff.
<13>C-NMR (DMSO-d6 = 39,7 ppm): 174,08, 147,15, 142,85, 140,77, 134.78, 128,66, 127,77, 126,74, 126,06, 125,87, 122,69, 62,61,
53,91, 45,36, 42,26, 41,24, 31,53, 28,74, 28,62, 25,48, 25,04, 24,98, 18,05, 16,67, 16,60.
R = 4 - (C2H5C02) -C6H4
R-(+)- 4- etylkarbonyloksybenzosyre- 2-( 3- diisopropylamino- 1-fenylpropyl)- 4- hydroksymetyl- fenylester, i hydrokloridform
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 195-8 °C.
^-NMR (DMSO-d6) : 9,87 (s, 1H kan være substituert med D20, NH) , 8,19-8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H, fenyl-H3), 7.41- 7,13 (m, 9H, fenyl-H), 5,28 (br s, 1H kan være substituert med D20, OH), 4,53 (s, 2H, CH2) , 4,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H, CH), 3,61-3,50 (m, 2H, 2 xCH(CH3)2), 2,97-2,74 (m, 2H, CH2) , 2,67 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CH2) , 2,56-2,43 (m, 2H, CH2) , 1,23-1,13 (m, 15H, 2 x CH(CH3)2, CH3) .
R = 4-(i-C3H7C02)-C6H4
R-( + ) - 4-( isopropylkarbonyloksy)- benzosyre- 2-( 3- diisopropylamino-l- f enylpropyl) - 4- hydroksymetyl- fenylester, i hydrokloridform
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 202-4 °C.
<X>H-NMR (DMSO-ds) : 9,73 (s, 1H kan være substituert med D20, NH) , 8,19-8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,55 (d, J = 1,4 Hz, 1H, fenyl-H3), 7.42- 7,14 (m, 9H, fenyl-H), 5,27 (br s, 1H kan være substituert med D20, OH), 4,53 (s, 2H, CH2) , 4,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH) , 3,61-3,50 (m, 2H, 2 xCH(CH3)2), 2,99-2, 78 (m, 3H, CH2, CH(CH3)2), 2,54-2,47 (m, 2H, CH2) , 1,29-1,13 (m, 18H, 3 xCH(CH3)2).
R = 4-(t-C4H9COa) -C6H4
R-(+)- 4-( t- butylkarbonyloksy)- benzosyre- 2-( 3- diisopropylamino- l-fenylpropyl)- 4- hydroksymetyl- fenylester, i form av den frie base
Fargeløs olje.
^-NMR (DMSO-dg) : 8,19-8,12 (m, 2H, fenyl-H) , 7,45-7,33 (m, 3H, fenyl-H), 7,25-7,09 (m, 7H, fenyl-H), 5,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H, OH) , 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H, CH2) , 4,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH) , 2,95-2,80 (m, 2H, 2 xCH(CH3)2), 2,38-2,25 (m, 2H, CH2) , 2,09-2,03 (m, 2H, CH2) , 1,33 (s, 9H, (CH3)3), 0, 82-0, 76 (m, 12H, 2 x CH(CH3)2) .
Hydrokiorid: fargeløse krystaller, smeltepunkt 165-6 °C.
^-NMR (CDCI3) : 8,22-8,16 (m, 2H, fenyl-H) , 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H, fenyl-H), 7,27-7,02 (m, 9H, fenyl-H) , 4,83-4,60 pm', 2H, CHa), 4,01-3,94 (m, 1H, CH), 3,66-3,54 (m, 2H), 3,18-2,80 (m, 3H) , 2,53-2,44 (m, 1H) (2 x CH2, 2 xCH(CH3)2), 1,43-1,25 (m, 21H, (CH3) 3# 2 x CH(CH3)2)
R = 4-(c-C3H5C02) -C«H4
R-(+)- 4-( syklopropylkarbonyloksy)- benzosyre- 2-( 3- diisopropylamino- 1- fenylpropyl)- 4- hydroksymetyl- fenylester, i hydrokloridform
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 208-213 °C.
^-NMR (DMS0-d6) : 9,04 (s, 1H kan være substituert med D20, NH) , 8,15-8,09 (m, 2H, fenyl-H), 7,53 Pd<1>, 1H, fenyl-H3), 7,42-7,13 (m, 9H, fenyl-H), 5,2 5 (br s, 1H kan være substituert med D20,
OH), 4,52 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH), 3,62-3,53 (m, 2H, 2 xCH(CH3)2), 3,05-2,70 (m, 2H, CH2) , 2,51-2,37 (m, 2H, CH2), 2,01-1,89 (m, 1H, syklopropyl-CH), 1,20-1,05 (m, 16H, 2 x CH(CH3)2, 2 x syklopropyl-CH2) .
"C-NMR (DMSO-dg = 39,7 ppm): 172,71, 163,93, 154,92, 147,16, 142,69, 141,03, 134,97, 131,76, 128,60, 127,86, 126,76, 126,56, 126,06, 125,94, 122,95, 122,65, 62,65, 54,00, 53,89, 45,33, 41,63, 31,49, 18,10, 17,98, 16,69, 16,51, 12,86, 9,52.
R = 4-(C-C4H7CO2) -C6H4
R-(+)- 4-( syklobutylkarbonyloksy)- benzosyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- f enylpropyl) - 4- hydroksymetyl- fenylester, i hydrokloridform
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 2 01-6 °C.
<X>H-NMR (DMSO-de) : 9,50 (s, 1H kan være substituert med D20, NH) , 8,17-8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,54 (d, J = 1,4 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,42-7,14 (m, 9H, fenyl-H), 5,25 (br s, 1H kan være substituert med D20, OH) ; 4,52 (s, 2H, CH2) , 4,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH) ,
3,62-3,47 (m, 3H, syklobutyl-CH) , 2 xCH(CH3)2), 3,00-2,70 (m, 2H, CHa),' 2,51-2,26 (m, 6H, CH2, 2 x syklobutyl-CH2) , 2,10-1,85 (m, 2H, syklobutyl-CH2) , 1,22-1,12 (m, 12H, 2 xCH(CH3)2).
R = 4-(c-CeHuCOa)-C6H4
R-(+)- 4-( sykloheksylkarbonyloksy)- benzosyre- 2-( 3- diisopropylamino- 1- fenylpropyl)- 4- hydroksymetyl- fenylester, i hydrokloridform
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 212-217 °C.
^-NMR (DMSO-dg) : 9,34 (s, 1H, kan være substituert med D20, NH) , 8,16-8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,54 (d, J = 1,4 Hz, 1H, fenyl-H3), 7,39-7,14 (m, 9H, fenyl-H) , 5,26 (,t\ 1H, kan være substituert med D20, OH) , 4,53 (d, J = 4,2 Hz, 2H, CH2) , 4,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH), 3,62-3,48 (m, 2H, 2 xCH(CH3)2), 3,00-2,60 (m, 3H, sykloheksyl-CH, CH2) , 2,51-2,40 (m, 2H, CH2) , 2,07-1,98 (m, 2H, sykloheksyl-CH2) , 1,80-1,11 (m, 20H, 4 x sykloheksyl-CH2, 2 x CH(CH3)2) .
9. Identiske diestere
Generell arbeidsforBkrift for fremstilling av identiske diestere
Til en oppløsning av 7,30 g (21,4 mmol) R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) -4-hydroksyfenol (6) i 100 ml diklormetan dryppes under omrøring ved 0 °C en oppløsning av 4 9,2 mmol syreklorid i 50 ml diklormetan. Det tilsettes så trietylamin-diklormetan (6,86 ml/49,2 mmol-50 ml). Etter 1-3 timer ved romtemperatur viser tynnsjiktskromatografering at omsetningen er fullført. Avsetningen vaskes i tur og orden med henholdsvis 100 ml vann, vandig 0,1 N saltsyre, 5 ml 5% vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og 5 ml vann, hvoretter det foretas tørking over natriumsulfat, filtrering og konsentrering til tørrhet. Det foretas så tørking i høyt vakuum inntil konstant vekt er oppnådd.
De følgende forbindelser fremstilles, i illustrasjonsøyemed, etter denne fremgangsmåte: R = metyl
R-(-)- eddiksyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- acetoksy-metyl- fenylester, i form av den frie base
Blekgul olje, renhet (HPLC): 95,2%.
<13>C-NMR (CDCI3) : 20,36, 20,69, 20,94, 20,99, 36,41, 42,27, 43,69, 48,79, 65,89, 122,89, 126,28, 127,17, 127,92, 128,36, 133,69, 136,95, 143,61, 148,46, 168,97, 170,76.
LC-MS: 425 (15%, M<+>), 410 (97%), 382 (4%), 308 (3%), 266 (7%), 223 (27%), 195 (13%), 165 (8%), 114 (100%).
[a]D<20> = -33 , 1 (c = 1, CH3CN) .
DC (1): 0,79.
R = sykloheksyl
R-(+)- sykloheksankarboksylsyre- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl )- 4- sykloheksylkarbonyloksymetyl- fenylester
Blekgul olje, renhet (NMR): >95%.
<13>C-NMR (CDCI3) : 20,30, 25,17, 25,58, 25,73, 28,97, 29,12, 41,70, 43,15, 44,03, 48,64, 65,37, 122,67, 125,88, 126,24, 127,06, 127,31, 127,90, 128,37, 134,03, 136,85, 143,55, 148,33, 174,20, 175,72 .
DE (1): 0,96.
R = isopropyl
R-(+)- isobutyryl- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- iso-butyryloksymetyl- fenylester
Fri base: blekgul olje, renhet (HPLC): 95,6%.
<13>C-NMR (CDCI3) : 18,96, 19,08, 20,59, 33,98, 34,20, 36,86, 41,72, 43,72, 48,72, 65,58, 122,65, 126,19, 126,73, 127,91, 128,11, 128,36, 133,91, 136,96, 143,81, 148,41, 175,15, 176,77.
DC (1): 0,74.
Hydrogenfumaratsalt: fargeløs sirup, 94,4% HPLC-renhet.
<13>C-NMR (CDC13) : 17,89, 18,07, 18,94, 18,97, 19,07, 31,22, 33,93, 34,13, 41,78, 45,62, 53,93, 65,33, 122,93, 126,82, 127,45, 127,53, 127,91, 128,75, 134,74, 135,29, 135,42, 142,04, 148,44, 170,24, 175,71, 176,79.
R = 4-(t-C4H9C02)-C6H4
R- 4-( t- butylkarbonyloksy)- benzosyre- 2-( 3- diisopropylamino- l-fenylpropyl)- 4-( 4- t- butylkarbonyloksymetylbenzosyre)- fenylester, i hydrokloridform
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 105-7 °C.
<13>C-NMR (DMS0-ds) : 16,49, 16,71, 17,97, 18,06, 26,84, 31,36,
38,45, 41,70, 45,24, 53,79, 53,96, 55,09, 66,11, 122,47, 122,62, 123,59, 126,42, 126,83, 127,21, 127,70, 127,88, 128,02, 128,62, 131,17, 131,86, 134,48, 135,64, 142,52, 148,35, 154,86, 155,39, 163,80, 165,09, 176,14, 176,19.
10. Blandede diestere
Generell arbeidsforskrift for fremstilling av blandede diestere
Til en oppløsning av 5,30 mmol fenolisk monoester med den generelle formel A i 40 ml diklormetan dryppes under omrør-ing ved 0 °C en oppløsning av 5,83 mmol syreklorid i 15 ml diklormetan. Det tilsettes så trietylamin-diklormetan (0,589 g/5,82 mmol-15 ml). Etter 18 timer ved romtemperatur viser tynnsjiktskromatografering at omsetningen er fullført. Avsetningen vaskes i tur og orden med henholdsvis 50 ml vann, vandig 0,1 N saltsyre, 5 ml 5% vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og 5 ml vann, hvoretter det foretas tørking over natriumsulfat med påfølgende filtrering og konsentrering til tørrhet. Det foretas så tørking i høyt vakuum til konstant vekt.
Det følgende eksempel illustrerer denne fremgangsmåte:
R' = CH(CH3)2
R" = CH3
R-(+)- isobutyryl- 2-( 3- diisopropylamino- l- fenylpropyl)- 4- acet-oksymetyl- fenylester
Fargeløs olje.
DC (1) : 0,56
<13>C-NMR (CDC13) : 19,12, 20,65, 21,05, 34,24', 37,02, 41,79, 43,79, 48,72, 65,98, 122,75, 125,98, 126,22, 127,94, 128,39, 128,84, 133,55, 137,04, 143,84, 148,58, 170,84, 175,18.
Hydroklorid: fargeløse krystaller.
<13>C-NMR (CDC13) : 16,89, 17,04, 18,31, 18,92, 20,95, 31,49, 34,07, 41,64, 46,17, 54,55, 65,49, 122,91, 126,61, 126,93, 127,48, 127,83, 128,74, 134,50, 134,88, 141,61, 148,44, 170,67, 175,63.
[a]D<20> = +14,6 (c = 1, CHCI3) .

Claims (30)

1. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel I: hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Cio-sykloalkyl, usubstituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-oksy, t-butylkarbonyloksy, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy og X" er syreresten av en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at X" i hvert tilfelle er en syrerest av saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, palmitinsyre, stearinsyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, ravsyre, DL-eplesyre, L-(-)-eplesyre, D-(+)-eplesyre, DL-vinsyre, L-(+)-vinsyre, D-(-)-vinsyre, sitronsyre, L-asparaginsyre, L-(+)-askorbinsyre, D-{+)-glukuronsyre, 2-oksopropionsyre (pyrodruesyre), furan-2-karbok-sylsyre (slimsyre), benzosyre, 4-hydroksybenzosyre, salisylsyre, vanillinsyre, 4-hydroksykanelsyre, gallussyre, hippursyre (N-benzoylglysin), aceturinsyre (N-acetylglysin), floretinsyre (3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyre), ftalsyre, metansulfonsyre eller orotinsyre.
3. Forbindelser ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at de har den generelle formel 2: hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Cio-sykloalkyl, usubstituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-oksy, t-butylkarbonyloksy, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy, og X" er syreresten av en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre.
4. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert ved at X" i hvert tilfelle er en syrerest av saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, palmitinsyre, stearinsyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, ravsyre, DL-eplesyre, L-(-)-eplesyre, D-(+)-eplesyre, DL-vinsyre, L-(+)-vinsyre, D-(-)-vinsyre, sitronsyre, L-asparaginsyre, L-(+)-askorbinsyre, D-(+)-glukuronsyre, 2-oksopropionsyre (pyrodruesyre), furan-2-karbok-sylsyre (slimsyre), benzosyre, 4-hydroksybenzosyre, salisylsyre, vanillinsyre, 4-hydroksykanelsyre, gallussyre, hippursyre (N-benzoylglysin), aceturinsyre (N-acetylglysin), floretinsyre (3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyre), ftalsyre, metansulfonsyre eller orotinsyre.
5. Forbindelser ifølge krav 3 og 4, karakterisert ved at de er R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) -4-hydroksymetylfenylisosmørsyreester-hydrogenfumarat og R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylisosmørsyreester-hydrokloridhydrat.
6. Forbindelser ifølge krav 3 og 4, karakterisert ved at R betegner syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, 4-(1-syklopropylmeta-noyloksy)-fenyl, 4-(1-syklobutylmetanoyloksy)-fenyl, 4-(l-sykloheksylmetanoyloksy)-fenyl eller 4-(2,2-dimetylpropanoyl-oksy) -fenyl, og X" betegner klorid.
7. Forbindelser ifølge krav 1-6, karakterisert ved at de foreligger som et bulkmateriale.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I: hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Cio-syklbalkyl-, . usubstituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-oksy, t-butylkarbonyloksyv, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy, og X" er syreresten av en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre, karakterisert ved at: a) en forbindelse med formel III: spaltes med et hydrogeneringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel V: hvoretter b) den således oppnådde forbindelse med formel V omsettes med et reduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel VI: som c) omsettes med et acyleringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel A: hvor R har de ovenfor angitte betydninger, hvilken forbindelse d) omsettes med en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre for dannelse av en forbindelse med formel I: hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Ci0-sykloalkyl, substituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-oksy, t-butylkarbonyloksy, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy, og X" er syreresten av en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre.
9. 'Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I anvendes saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, palmitinsyre, stearinsyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, ravsyre, DL-eplesyre, L-(-)-eplesyre, D-(+)-eplesyre, DL-vinsyre, L-(+)-vinsyre, D-(-)-vinsyre, sitronsyre, L-asparaginsyre, L-(+)-askorbinsyre, D-(+)-glukuronsyre, 2-oksopropionsyre (pyrodruesyre), furan-2-karboksylsyre (slimsyre), benzosyre, 4-hydroksybenzosyre, salisylsyre, vanillinsyre, 4-hydroksykanelsyre, gallussyre, hippursyre (N-benzoylglysin), aceturinsyre (N-acetylglysin), floretinsyre (3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyre), ftalsyre, metansulfonsyre eller orotinsyre.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel 2: hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Ci0-sykloalkyl, substituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-oksy, t-butylkarbonyloksy, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy, og X" er syreresten av en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre, karakterisert ved at: a) en forbindelse med formel 3: spaltes med et hydrogeneringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel 5: hvoretter b) den oppnådde forbindelse med formel 5 omsettes med et reduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel 6: som c) omsettes med et acyleringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel 1: hvor R har de ovenfor angitte betydninger, hvilken forbindelse d) omsettes med en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre for dannelse av en forbindelse med formel 2: hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Cio-sykloalkyl, substituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-oksy, t-butylkarbonyloksy, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy, og X" er syreresten av en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel 2 anvendes saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, palmitinsyre, stearinsyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, ravsyre, DL-eplesyre, L-(-)-eplesyre, D-(+)-eplesyre, DL-vinsyre, L-(+)-vinsyre, D-(-)-vinsyre, sitronsyre, L-asparaginsyre, L-(+)-askorbinsyre, D-(+)-glukuronsyre, 2-oksopropionsyre (pyrodruesyre), furan-2-karboksylsyre (slimsyre), benzosyre, 4-hydroksybenzosyre, salisylsyre, vanillinsyre, 4-hydroksykanelsyre, gallussyre, hippursyre (N-benzoylglysin), aceturinsyre (N-acetylglysin), floretinsyre (3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyre), ftalsyre, metansulfonsyre eller orotinsyre.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 8-11, karakterisert ved at det som hydrogeneringsmiddel fortrinnsvis anvendes Raney-nikkel/H2 i metanol som oppløsningsmiddel.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 8-11, karakterisert ved at det som reduksjonsmiddel anvendes NaBH4/EtOH eller, fortrinnsvis, LiAlH4/THF.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 8-11, karakterisert ved at det som acyleringsmiddel anvendes isobutyrylklorid, og at det som base anvendes trietylamin.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 10-14, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel 6 omsettes med én ekvivalent isobutyrylklorid i nærvær av trietylamin under anvendelse av ett av de respektive oppløsningsmidler etylacetat, diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril eller toluen regio- og kjemoselektivt til R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenyliso-butyryl.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 10-15, karakterisert ved at R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-f enylpropyl) -4-hydroksymetylfenylisobutyrylester omsettes med fumarsyre eller saltsyre for dannelse av det respektive salt.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 10-13, for fremstilling av R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylisobutyrylester-hydrokloridhydrat, karakterisert ved at den fenoliske forestring av R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetyl-fenol (6) utføres uten tilsetning av noen ekstern base, idet oppløsninger av (6) dryppes til oppløsninger av isobutyrylklorid som inneholder minst én molekvivalent vann, hvorved det direkte fås et tilsvarende stabilt, hydratholdig hydroklorid.
18. Forbindelse med formel III: i høyren, krystallinsk og stabil form.
19. Forbindelse med formel V: i høyren, krystallinsk og stabil form.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 18-19 som et høyrent, krystallinsk, stabilt mellomprodukt for fremstilling av farmasøytisk anvendelige forbindelser med formel 1 i henhold til krav 1.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 18-19 som et mellomprodukt for fremstilling av fenoliske monoestere med den generelle formel A: hvor R betegner Ci-C6~alkyl, C3-Cio-sykloalkyl, usubstituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-oksy, t-butylkarbonyloksy, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy.
22. Forbindelse med formel 3: i høyren, krystallinsk og stabil form.
23. Forbindelse med formel 5: i høyren, krystallinsk og stabil form.
24. Forbindelse med formel 6: i høyren, krystallinsk og stabil form.
25. Forbindelse med formel 7:
26. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 22-25 som et høyrent, krystallinsk, stabilt mellomprodukt for fremstilling av farmasøytisk anvendelige forbindelser med formel 2 ifølge krav 3.
27. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 22-25, som et mellomprodukt for fremstilling av fenoliske monoestere med den generelle formel 1: hvor R betegner Ci-C6-alkyl, C3-Cio-sykloalkyl, substituert fenyl eller fenyl substituert med etylkarbonyloksy, isopropylkarbonyl-oksy, t-butylkarbonyloksy, syklopropylkarbonyloksy, syklobutyl-karbonyloksy eller sykloheksylkarbonyloksy.
28. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 22-25, som et mellomprodukt for fremstilling av salter av fenoliske monoestere med den generelle formel 2, hvor R har de samme betydninger som i krav 3.
29. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 22-25, som et mellomprodukt for fremstilling av R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetylfenylisosmørsyreester-hydrogenfumarat og' R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksy-metylf enylisosmørsyreester-hydrokloridhydrat .
30 . (R)-( + )-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroksymetyl-fenylisosmørsyre-hydrogenfumarat i dets krystallinske form.
NO20022314A 1999-11-16 2002-05-15 Stabile forbindelser av nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og nye mellomprodukter NO323920B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19955190A DE19955190A1 (de) 1999-11-16 1999-11-16 Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
PCT/EP2000/011309 WO2001035957A1 (de) 1999-11-16 2000-11-15 Stabile salze neuartiger derivate von 3,3-diphenylpropylaminen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022314D0 NO20022314D0 (no) 2002-05-15
NO20022314L NO20022314L (no) 2002-05-15
NO323920B1 true NO323920B1 (no) 2007-07-23

Family

ID=7929277

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022314A NO323920B1 (no) 1999-11-16 2002-05-15 Stabile forbindelser av nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og nye mellomprodukter
NO20065380A NO332637B1 (no) 1999-11-16 2006-11-22 Anvendelse av R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroksymetyl-fenylisosmørsyreester- hydrogenfumarat for fremstilling av et medikament for behandling av urininkontinens og andre spasmogeniske sykdommer og farmasøytisk formulering derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20065380A NO332637B1 (no) 1999-11-16 2006-11-22 Anvendelse av R-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroksymetyl-fenylisosmørsyreester- hydrogenfumarat for fremstilling av et medikament for behandling av urininkontinens og andre spasmogeniske sykdommer og farmasøytisk formulering derav

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6858650B1 (no)
EP (3) EP1481964B1 (no)
JP (6) JP4083431B2 (no)
KR (2) KR100536095B1 (no)
CN (1) CN1215045C (no)
AT (3) ATE337293T1 (no)
AU (1) AU778132B2 (no)
BR (1) BRPI0015610C1 (no)
CA (1) CA2389749C (no)
CY (2) CY1106204T1 (no)
CZ (2) CZ302967B6 (no)
DE (5) DE29923134U1 (no)
DK (3) DK1481964T3 (no)
EA (1) EA005588B1 (no)
ES (3) ES2303708T3 (no)
GE (1) GEP20084430B (no)
HK (3) HK1067114A1 (no)
HU (2) HU227608B1 (no)
IL (2) IL149567A0 (no)
IS (2) IS2124B (no)
MX (1) MXPA02004603A (no)
NO (2) NO323920B1 (no)
NZ (1) NZ519230A (no)
PL (1) PL201422B1 (no)
PT (3) PT1481964E (no)
SI (3) SI1481964T1 (no)
SK (3) SK287430B6 (no)
UA (2) UA73324C2 (no)
WO (1) WO2001035957A1 (no)
ZA (1) ZA200203315B (no)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10315878B4 (de) 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
US8034823B2 (en) * 2005-02-22 2011-10-11 Savvipharm Inc Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts
KR100647068B1 (ko) 2005-09-15 2006-11-23 하나제약 주식회사 라세믹ｎ,ｎ-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민의 제조방법
US8067594B2 (en) * 2006-05-24 2011-11-29 Pfizer Inc. Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
EP1940774B1 (en) * 2006-05-31 2014-03-05 Schwarz Pharma Ltd. New synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
IES20060424A2 (en) 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
EP2004592B1 (en) 2006-06-09 2010-08-11 Schwarz Pharma Ltd. Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
AU2007255408B2 (en) 2006-06-09 2013-03-14 Ucb Pharma Gmbh Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
IES20060435A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
AU2007260267B2 (en) 2006-06-12 2012-09-06 Ucb Pharma Gmbh New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
WO2009037569A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Actavis Group Ptc Ehf An improved process for the preparation of fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
EP2294047A2 (en) * 2008-04-04 2011-03-16 Actavis Group PTC EHF Novel mandelate salt of fesoterodine
US20110171274A1 (en) * 2008-07-21 2011-07-14 Actavis Group Ptc Ehf Fesoterodine Substantially Free of Dehydroxy Impurity
IT1392082B1 (it) * 2008-12-10 2012-02-09 Chemi Spa Nuove forme solide della fesoterodina fumarato
PL2416761T3 (pl) 2009-05-11 2015-07-31 Ratiopharm Gmbh Desfezoterodyna w postaci soli kwasu winowego
IT1394219B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
US20120220655A1 (en) 2009-09-03 2012-08-30 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Crystalline forms of fesoterodine fumarate and fesoterodine base
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) * 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
IT1397920B1 (it) * 2010-02-08 2013-02-04 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di fesoterodina fumarato e procedimento per la sua preparazione
US20130172411A1 (en) 2010-03-22 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
JP5812500B2 (ja) 2010-04-30 2015-11-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 新規なβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
WO2011145019A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Improved process for diphenylpropylamine derivatives
IT1401451B1 (it) * 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
US9012678B2 (en) * 2010-08-25 2015-04-21 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
IT1403094B1 (it) * 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI590821B (zh) 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
WO2013113946A2 (en) 2012-05-04 2013-08-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari
WO2022090235A1 (en) * 2020-10-27 2022-05-05 Wella Germany Gmbh 2-methoxymethyl-p-phenylenediamine in cosmetic grade quality

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994011337A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
WO1998043942A1 (en) * 1997-03-27 1998-10-08 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI77018C (fi) * 1980-11-14 1989-01-10 Lilly Co Eli Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
IL66831A0 (en) * 1981-10-05 1982-12-31 Kefalas As Indane derivatives
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
EP0445749B1 (en) * 1990-03-08 1996-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-Monosubstituted cyclopentenylamines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH0483431A (ja) * 1990-07-26 1992-03-17 Seiko Epson Corp 選択呼出受信機
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE29923134U1 (de) * 1999-11-16 2000-06-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994011337A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
WO1998043942A1 (en) * 1997-03-27 1998-10-08 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (1997), 16, 155-165 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1481964A1 (de) 2004-12-01
SI1481964T1 (sl) 2006-12-31
ES2270240T3 (es) 2007-04-01
CN1215045C (zh) 2005-08-17
EA005588B1 (ru) 2005-04-28
PT1230209E (pt) 2005-05-31
NO332637B1 (no) 2012-11-26
EP1230209B1 (de) 2005-01-12
ES2236032T3 (es) 2005-07-16
DE29923134U1 (de) 2000-06-29
MXPA02004603A (es) 2004-09-10
DE19955190A1 (de) 2001-06-21
BRPI0015610B1 (pt) 2016-04-19
IS2673B (is) 2010-09-15
ZA200203315B (en) 2003-09-23
JP5717824B2 (ja) 2015-05-13
HU0900587D0 (en) 2009-11-30
HUP0204034A2 (hu) 2003-03-28
SK287430B6 (sk) 2010-09-07
BR0015610B8 (pt) 2017-10-31
IS2124B (is) 2006-07-14
WO2001035957A8 (de) 2001-06-21
DE50013365D1 (de) 2006-10-05
UA77322C2 (en) 2006-11-15
BRPI0015610C1 (pt) 2021-05-25
HK1067114A1 (en) 2005-04-01
EP1230209B3 (de) 2011-10-05
DE50009239D1 (de) 2005-02-17
JP2010180243A (ja) 2010-08-19
EP1690536A3 (de) 2006-08-23
ES2236032T7 (es) 2012-06-14
JP4083431B2 (ja) 2008-04-30
ATE337293T1 (de) 2006-09-15
KR20020059744A (ko) 2002-07-13
EP1230209A2 (de) 2002-08-14
CN1390194A (zh) 2003-01-08
JP5503393B2 (ja) 2014-05-28
DE50015163D1 (de) 2008-06-26
CZ20021343A3 (cs) 2002-09-11
DK1481964T3 (da) 2006-11-27
PT1690536E (pt) 2008-07-14
JP5290351B2 (ja) 2013-09-18
HK1045148B (zh) 2005-05-06
NZ519230A (en) 2004-11-26
NO20022314D0 (no) 2002-05-15
SK288185B6 (sk) 2014-04-02
KR100563149B1 (ko) 2006-03-21
JP2011148824A (ja) 2011-08-04
HK1095736A1 (en) 2007-05-18
KR100536095B1 (ko) 2005-12-12
EP1481964B1 (de) 2006-08-23
JP2007137895A (ja) 2007-06-07
JP2003514018A (ja) 2003-04-15
PL356766A1 (en) 2004-07-12
JP2014111589A (ja) 2014-06-19
HK1045148A1 (en) 2002-11-15
CY1106204T1 (el) 2011-06-08
SI1690536T1 (sl) 2008-08-31
ES2303708T3 (es) 2008-08-16
PT1481964E (pt) 2006-12-29
SK6572002A3 (en) 2002-12-03
ATE286872T1 (de) 2005-01-15
BR0015610A (pt) 2002-07-30
IL149567A0 (en) 2002-11-10
EA200200511A1 (ru) 2002-10-31
UA73324C2 (uk) 2005-07-15
GEP20084430B (no) 2008-07-25
AU2666701A (en) 2001-05-30
HU228197B1 (en) 2013-01-28
AU778132B2 (en) 2004-11-18
PL201422B1 (pl) 2009-04-30
JP5650924B2 (ja) 2015-01-07
DK1690536T3 (da) 2008-09-01
SI1230209T1 (en) 2005-06-30
WO2001035957A1 (de) 2001-05-25
WO2001035957A3 (de) 2001-12-27
SK288384B6 (sk) 2016-08-01
HUP0900587A3 (en) 2010-04-28
ATE395056T1 (de) 2008-05-15
EP1690536A2 (de) 2006-08-16
CZ302497B6 (cs) 2011-06-15
IS8382A (is) 2006-03-29
CY1110389T1 (el) 2015-04-29
NO20065380L (no) 2002-05-15
NO20022314L (no) 2002-05-15
US6858650B1 (en) 2005-02-22
IL149567A (en) 2007-08-19
HU227608B1 (en) 2011-09-28
KR20050100711A (ko) 2005-10-19
CA2389749C (en) 2009-03-31
CZ302967B6 (cs) 2012-01-25
HUP0204034A3 (en) 2004-12-28
EP1690536B1 (de) 2008-05-14
JP2010180242A (ja) 2010-08-19
IS6351A (is) 2002-04-19
CA2389749A1 (en) 2001-05-25
DK1230209T3 (da) 2005-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323920B1 (no) Stabile forbindelser av nye derivater av 3,3-difenylpropylaminer, fremgangsmåte for fremstilling derav og nye mellomprodukter
WO2012098560A2 (en) Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
KR100486394B1 (ko) 3,3-디페닐-프로필아민의 신규한 유도체의 안정한 염
AU778091B2 (en) Crystal polymorphism of aminoethylphenoxyacetic acid derivative
JP2000212137A (ja) アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形
JP2000212139A (ja) アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: UCB PHARMA GMBH, DE

Owner name: PFIZER INC., US

CREP Change of representative

Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA, 0125 OSLO

MK1K Patent expired