JP2003514018A - ３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体の安定な塩 - Google Patents

３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体の安定な塩

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、塩の形態での３，３−ジフェニルプロピルアミン誘導体の高純度で、結晶性の安定な化合物、その製造方法、ならびに高純度で安定な中間体生成物に関する。その方法は特に、位置選択性および化学的選択性ならびに高収率を特徴とし、３，３−ジフェニルプロピルアミン類のフェノールモノエステル類を提供し、それは工業的医薬製剤での利用分野に特に有用である。好ましい化合物は、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩およびＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物である。その方法はさらに、上記塩の製造において必須の結晶性中間体生成物を提供する。好ましい中間体生成物は、Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノフェニルプロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体の塩の、高純度
、結晶性、かつ安定な化合物、その製造方法、並びに高純度で安定な中間体生成
物に関する。
【０００２】 ＰＣＴ／ＥＰ９９／０３２１２の出願書類から、３，３−ジフェニルプロピル
アミン類の新規誘導体は公知である。 その誘導体は、尿失禁および他の痙攣性の病訴の治療において有用なプロドラ
ッグであり、現在使用可能な活性物質の欠点、すなわち生体膜による活性物質の
不十分な吸収や活性物質の好ましくない代謝を克服するものである。
【０００３】 さらにその新規プロドラッグは、オキシブチニンおよびトルテロジンと比較し
て、薬物動態特性が改善されている。
【０００４】 ３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体群のうち、好適な化合物は
、下記に示した化学式Ａの構造を有する脂肪族または芳香族カルボン酸のエステ
ルである。
【化２４】 式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルまたは未置換もしくは
置換フェニルを表す。これらは、ラセミ混合物としての光学異性体の形態で、さ
らにはそれらの個々のエナンチオマーの形態で生じ得る。
【０００５】 しかしながら、化学式Ａの構造を有する化合物は、水に対する溶解度が低い。
それによって、経口での生体内利用率が制限される。 最後に、化学式Ａで示した構造のモノエステルは、分子間エステル交換反応を
起こす傾向を有する。
【０００６】 従って、長期間保存すると、化学式Ａの構造を有する化合物の含有量が低下す
るに連れて、ジエステルや遊離ジオールの増加が検出される場合がある。
【０００７】 基本的に、化学式Ａの化合物の塩は、式Ａの化合物（塩基性成分）の溶液を、
好適な溶媒中で酸の溶液で精製する場合に得ることができる。しかし、固体の形
態で得られる塩は、非晶質ないし吸湿性である場合があり、しかも通常の溶媒か
らは直接結晶化できない。そのような塩は、貴重な医薬活性物質として製剤処理
するためには不適切な化学的安定性を有する。
【０００８】 驚くべきことに、化学式Ａの構造を有する化合物を特殊な反応工程下で製造す
ると、化学式Ｈ−Ｘを有する生理適合的な無機酸もしくは有機酸によって、下記
化学式Ｉを有する個別の塩に変換した場合には、上記の欠点を回避できることが
認められた。ここで、-Ｘは個々の酸残基を表す。
【化２５】
【０００９】 従って本発明における課題は、上記の欠点を回避し、医薬製剤での使用に十分
に適合し、これら製剤に加工可能な塩の形態をなす３，３−ジフェニルプロピル
アミン類の新規誘導体の高純度、結晶性かつ安定な化合物を提供することにある
。
【００１０】 本発明におけるさらに別の課題は、塩の形でのそのような高純度、結晶性、か
つ安定な化合物、ならびに高純度かつ安定な中間体生成物を製造する方法を提供
することにある。
【００１１】 本発明のさらなる課題は、上記化合物の製造方法であって、この方法による生
成物の高収率、および、化学選択的または位置選択的に得ることができる個々の
中間体生成物を提供する方法にある。
【００１２】 上記課題は、下記化学式Ｉを有する塩の形態での３，３−ジフェニルプロピル
アミン類の高純度、結晶性、かつ安定な化合物が提供されることにより解決され
る。
【化２６】 式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置
換フェニルを表し、Ｘ-は生理適合性を有する無機酸もしくは有機酸の酸残基で
ある。
【００１３】 本発明の態様によれば、化学式Ｉの塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、
硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル
酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）
−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、クエン
酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）−グルクロ
ン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カルボン酸（粘液
酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、４−ヒド
ロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、アセツル酸
（Acetursaure ）（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（Phloretinsaure）
（３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスル
ホン酸またはオロチン酸という酸の個々の酸残基Ｘ−を有し得る。
【００１４】 本発明の別の態様によれば、以下の化学式２を有するＲ−配置化合物が提供さ
れる。
【００１５】
【化２７】 式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは
未置換フェニルを表し、Ｘ−は生理的適合性を有する無機酸もしくは有機酸の残
基である。
【００１６】 本発明の有利な態様によれば、化学式２の化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、
リン酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレ
イン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ
酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−
酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（
＋）−グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カ
ルボン酸（粘液酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリ
ン酸、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン
）、アセツル酸（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキ
シルフェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン
酸という酸の個々の酸残基Ｘ−を有することができる。
【００１７】 本発明の好適な化合物は、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル
・フマル酸水素塩、および、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル
塩酸塩水和物といった塩である。
【００１８】 さらに、Ｒがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、４−（１−シクロプロピル−メタノイルオキシ）−フェニル、４−（１−シ
クロブチル−メタノイルオキシ）−フェニル、４−（１−シクロヘキシル−メタ
ノイルオキシ）−フェニル、または４−（２，２−ジメチル−プロパノイルオキ
シ）−フェニルを表し、Ｘ−が塩素イオンを表す化合物が好ましい。
【００１９】 特に好ましいものとしては、［（Ｒ）−３−（２−｛１−［４−（１−シクロ
プロピル−メタノイルオキシ）−フェニル］−メタノイルオキシ｝−５−ヒドロ
キシメチル−フェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピル−アンモニ
ウムクロライド、［（Ｒ）−３−（２−｛１−［４−（１−シクロブチル−メタ
ノイルオキシ）−フェニル］−メタノイルオキシ｝−５−ヒドロキシメチル−フ
ェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピル−アンモニウムクロライド
、［（Ｒ）−３−（２−｛１−［４−（１−シクロヘキシル−メタノイルオキシ
）−フェニル］−メタノイルオキシ｝−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−３
−フェニル−プロピル］−ジイソプロピル−アンモニウムクロライド、［（Ｒ）
−３−（２−｛１−［４−（２，２−ジメチル−プロパノイルオキシ）−フェニ
ル］−メタノイルオキシ｝−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−フェニル
−プロピル］−ジイソプロピル−アンモニウムクロライド、｛（Ｒ）−３−［２
−（１−シクロプロピル−メタノイルオキシ）−５−ヒドロキシメチル−フェニ
ル］−３−フェニル−プロピル｝−ジイソプロピル−アンモニウムクロライド、
｛（Ｒ）−３−［２−（１−シクロブチル−メタノイルオキシ）−５−ヒドロキ
シメチル−フェニル］−３−フェニル−プロピル｝−ジイソプロピル−アンモニ
ウムクロライド、｛（Ｒ）−３−［２−（１−シクロペンチル−メタノイルオキ
シ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−３−フェニル−プロピル｝−ジイソ
プロピル−アンモニウムクロライド、および、｛（Ｒ）−３−［２−（１−シク
ロヘキシル−メタノイルオキシ）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−３−フ
ェニル−プロピル｝−ジイソプロピル−アンモニウムクロライドがある。
【００２０】 本発明の化合物において、「アルキル」の文言は好適には、炭素原子数１〜６
個を有する直鎖または分岐の炭化水素基を示す。特に好ましいものとしては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよび
ヘキシルがある。「シクロアルキル」の文言は、水素原子３〜１０個を有し、そ
の水素原子に代えて好適な置換基を有することもできる環状の炭化水素基を示す
。
【００２１】 「フェニル」の文言は、置換または未置換であることが可能な−Ｃ６Ｈ５基を
指す。好適な置換基には例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよ
びアミンがあり得る。「アルコキシ」の文言は、アルキル基に関しては、「アル
キル」について前述のものと同じ意味を有する。好適なハロゲンは、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素原子である。
【００２２】 本発明はさらに、化学式Ｉの本発明による化合物ならびに有用な中間体生成物
の製造方法をも含むものである。
【００２３】 その方法は、化学的選択性および位置選択性を特徴とする。
【００２４】 以下の化学式Ｉ
【化２８】 を有し、式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換も
しくは未置換フェニルを表し、Ｘ−は生理的適合性を有する無機酸もしくは有機
酸の酸残基である化合物は、 ａ）以下の化学式ＩＩＩの化合物
【化２９】 を水素化剤で開裂させて、以下の化学式Ｖの化合物
【化３０】 を形成する工程と、 ｂ）これにより得られた式Ｖの化合物を還元剤で変換して、下記式ＶＩの化合物
【化３１】 を得る工程と、 ｃ）それをアシル化剤で変換して、以下の化学式Ａ
【化３２】 を有し、式中、Ｒは上記の意味を有する化合物を得る工程と、 ｄ）それを、生理的適合性を有する無機酸または有機塩で変換して、下記式Ｉ
【化３３】 を有し、式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換も
しくは未置換フェニルを表し、Ｘ−は生理的適合性を有した無機酸もしくは有機
酸の酸残基である化合物を形成する工程とにより製造される。
【００２５】 本発明によれば、化学式Ｉの化合物の製造において、塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン
酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、
Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石
酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）
−グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カルボ
ン酸（粘液酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸
、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、
アセツル酸（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキシル
フェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン酸を
用いる。
【００２６】 本発明の有利な別の展開によれば、化学式２
【化３４】 を有し、式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換も
しくは未置換フェニルを表し、Ｘ−は生理的適合性を有する無機酸もしくは有機
酸の酸残基である、Ｒ−配置化合物の製造方法が記載される。この方法は、ａ）
以下の化学式３の化合物
【化３５】 を水素化剤で開裂させて、以下の化学式５の化合物
【化３６】 を形成する工程と、 ｂ）そうして得られた化学式５の化合物を還元剤で変換して、以下の化学式６の
化合物
【化３７】 を得る工程と、 ｃ）それをアシル化剤で変換して、以下の化学式１
【化３８】 を有し、式中、Ｒは上記の意味を有する化合物を得る工程と、 ｄ）それを、生理的適合性を有する無機酸または有機塩で変換して、以下の化学
式２
【化３９】 を有し、式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしく
は未置換フェニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有する無機酸もしくは有機酸の
酸残基である化合物を形成する方法が示される。
【００２７】 前記方法に従って化学式２の化合物を得る上で有利には、塩酸、臭化水素酸、
リン酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレ
イン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ
酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−
酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（
＋）−グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カ
ルボン酸（粘液酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリ
ン酸、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン
）、アセツル酸（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキ
シルフェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン
酸を用いる。
【００２８】 特に有利には、結晶性のＲ−（−）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソ
プロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）安息香酸メチルエステルから、高純
度の結晶性中間体生成物Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニ
ル−プロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを製造し、それを還元
してＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−
４−ヒドロキシメチルフェノールを得て、それを最後に好適な形でアシル化し、
次に自然結晶化条件下で生理的適合性を有する無機酸または有機酸によって、個
々の高純度で結晶性の安定な塩に変換する。
【００２９】 使用される酸塩化物に応じて、以下の化学式１の化合物が得られる。
【化４０】 式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、特にはイソプロピル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキ
ル、置換もしくは未置換フェニルを表す。
【００３０】 本発明による化合物を塩の形態で得るには、特定の中間段階および個別に同定
可能な中間体生成物による特別な反応工程が必須である。
【００３１】 それは、反応図式１（図１参照）を用いて説明される。図中ではＲ−配置化合
物を用いる変換について示してあるが、それに限定されるものではない。
【００３２】 その図において、３＝Ｒ−（−）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプ
ロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）安息香酸メチルエステル； ４＝Ｒ−（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−
１−フェニル−プロピル）−フェニル］−メタノール； ５＝Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニル−プロピル）−
４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル； ６＝Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェノール； １＝Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニル−イソブチレートエステル； ２ａ＝Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル
）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩； ２ｂ＝Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル
）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物である
。
【００３３】 この実施形態に記載の反応工程によれば、予備段階化合物３（Ｒ−（−）−４
−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル
）安息香酸メチルエステル）は、純粋な結晶として製造される。
【００３４】 ＢＢｒ3、ＡｌＣｌ3などの通常の方法を用いることで、しかしながら好ましく
は室温で（ＲＴ）溶媒としてのメタノール中ラネーニッケルを介して水素によっ
て、予備段階化合物３を開裂させて５（Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピル
アミノ−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル）とす
る。それは高純度の結晶として得られる（融点：１４３．７℃）。
【００３５】 最後に、ＮａＢＨ4／ＥｔＯＨ、好ましくはＬｉＡｌＨ4などの好適な還元剤を
用いて、５を低温下の（−７８℃〜＋１０℃）不活性溶媒中で還元して、化合物
６（Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−
４−ヒドロキシメチルフェノール）を得る。化合物６は高純度で得られ、酢酸エ
チルなどの適切な溶媒から結晶化させることができる。得られる無色の微粒子は
融点１０２．３℃を有する。驚くべき点として、当業界において化合物６は非晶
質固体と記載されている。
【００３６】 次に化合物６を、非常に良好な収率ならびに位置選択性および化学選択性でア
シル化して、フェノールエステルとする。その反応は、適切な溶媒中で塩基存在
下に、当量の酸塩化物を用いて、室温以下の温度で行う。適切な溶媒は、エチル
アセテート、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはトル
エンである。
【００３７】 この反応は好ましくは、上記の温度で、酸塩化物としてイソブチリルクロライ
ドを、および塩基としてトリエチルアミンを用いて行う。このようにして得られ
る１（Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル）は、適切な溶媒に対
するフマル酸溶液により、自然結晶化が生じてフマル酸水素塩２ａが形成される
ような純度で得られる。
【００３８】 この塩は１０３℃という高い融点を有し、室温で安定であり、非吸湿性であり
、結晶化剤（Kristallosemittel ）を含まない。それは所望に応じて再結晶し得
る。
【００３９】 フマル酸に代えて無水塩酸を用いる場合も（例えばエーテル溶液として）、塩
形成が起こり、結晶生成物２ｂ（Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ
−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエス
テル塩酸塩水和物が得られる。
【００４０】 さらに再結晶を行った後、生成物２ｂは９７〜１０６℃の融点範囲を有する。 最後に、生成物２ｂは特に有利には、反応図式１の化合物６を原料とする反転
反応の下記の変形例によって得ることができる。そうすることで生成物２ｂは、
以下に記載のように、外部酸捕捉塩基を加えることなく得ることができる。
【００４１】 ６（Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェノール）の溶液を、イソブチレートクロライドに滴
下すると、好適な極性条件下で無水生成物２ｂが急速に結晶化する。２ｂは非常
に吸湿性である。
【００４２】 上記の反応を、少なくとも１モル当量の水を含む含水溶媒中で行うと、安定で
結晶性の含水生成物２ｂが得られ、それは上記の融解特性を有する。 化学式１および２の本発明による化合物は、バルク材料に適合する。
【００４３】 特に有利なものとしては、得ることが可能な化学式ＩＩＩ，Ｖ，ＶＩ，３，５
，６，７の高純度化合物がある。
【００４４】 式ＩＩＩの化合物
【化４１】
【００４５】 式Ｖの化合物
【化４２】
【００４６】 式ＶＩの化合物
【化４３】
【００４７】 式３の化合物
【化４４】
【００４８】 式５の化合物
【化４５】
【００４９】 式６の化合物
【化４６】
【００５０】 式７の化合物
【化４７】 ［（Ｒ）−３−（２−｛１−［４−（２，２−ジメチル−プロパノイルオキシ）
−フェニル］−メタン−オイルオキシ｝−５−｛１−［４−（２，２−ジメチル
−プロパノイルオキシ）−フェニル］−メタン−オイルオキシメチル｝−フェニ
ル）−３−フェニル−プロピル］−ジイソプロピル−アンモニウムクロライド
【００５１】 上記化合物ＩＩＩ，Ｖ，ＶＩ，３，５，６，７は、各場合において製薬上有用
な化合物の製造において、高純度、結晶性、かつ安定な中間体生成物として使用
することに特に適合する。
【００５２】 特に有利なものは、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマ
ル酸水素塩およびＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和
物の製造における中間体生成物として使用される化合物である。
【００５３】 最後に前記方法は、エチルアセテート、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
、アセトニトリルまたはトルエンという個々の溶媒のいずれかを使用するトリエ
チルアミン存在下で、当量のイソブチリルクロライドで化学式６の化合物を、Ｒ
−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒ
ドロキシメチルフェニルイソブチレートエステルに変換することによって（反応
図式１参照）、特に有利な方式に行うことが可能である。
【００５４】 本発明によれば、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ
ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステルは、フマ
ル酸または塩酸塩で変換して個々の塩を形成する際に特に適切である。
【００５５】 以下の実施形態により、本発明を説明する。 実験 Ｉ．全般 化合物はいずれも、1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトル測定（Bruker DPX200
）によって十分に特定されている。13Ｃ−ＮＭＲスペクトラムで記載の化学シフ
ト（５０ＭＨｚ、記載のｐｐｍ値）は、ＣＤＣｌ3の溶媒共鳴（７７．１０ｐｐ
ｍ）を基準としたものである。1Ｈ ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3；２００ＭＨｚ、
ｐｐｍ）は、内部テトラメチルシランを基準としたものである。
【００５６】 薄層クロマトグラフィー（ＤＣ、Ｒｆ値を記載）は、５×１０ｃｍのメルク社
（E. Merck）シリカゲル薄膜（６０Ｆ２５４）で行い、蛍光消去またはアルカリ
性過マンガン酸カリウム溶液噴霧によって着色して肉眼で視認可能とした。
【００５７】 吸収剤は（１）ｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン（７０／２０／１
０、体積％）；（２）トルエン／アセトン／メタノール／酢酸（７０／５／２０
／５、体積％）とした。
【００５８】 旋光度は、溶媒としてエタノールを用い、室温で波長５８９．３ｎｍ（ナトリ
ムＤ線）で測定した（装置：パーキン・エルマー（Perkin Elmer）旋光計２４１
型）。融点（℃表示）は未補正であり、メトラー（Mettler ）ＦＰ装置で、ある
いは「パイリス（Ｐｙｒｉｓ）」評価ソフトウェアを用いるパーキン・エルマー
ＤＳＣ７型での示差熱分析（ＤＳＣ）によって測定した。
【００５９】 ＵＶ／ＶＩＳ測定は、層厚１ｃｍにて分光光度計λ７型（パーキン・エルマー
）で行った。記載の具体的な吸収は１％溶液についてのものである（Ａ１％１ｃ
ｍ）。
【００６０】 ＩＲスペクトラムは、パーキン・エルマーＦＴＩＲスペクトル装置１６１０シ
リーズ（分解能４ｃｍ−１）で記録した。 ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ−ＭＳ、ｍ／ｚ値およびベースイオン
に関しての相対強度（％））は、反応ガスとしてメタンまたはアンモニウムを用
いるか、または電子衝撃イオン化を介しての陽性（Ｐ−ＣＩ）または陰性（Ｎ−
ＣＩ）化学イオン化測定モードで、フィニガン（Finnigan）ＴＳＱ７００トリプ
ル（Triple）質量分析装置で行った。ヒドロキシ化合物は、トリメチルシリルエ
ーテル誘導体として測定した。
【００６１】 連結液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）（ウォーターズ（Waters
）積算システム、サーマビーム（Thermabeam）質量検出器（ＥＩ、７０ｅＶ）、
ｍ／ｚ値および相対強度（％））は、５０〜５００ａ．ｍ．ｕの量範囲で得られ
るものである。
【００６２】 ＩＩ．実施形態 括弧内のアラビア数字（３）、（４）、（５）、（６）は、反応図式１での同
様の呼称を指す。
【００６３】 １．Ｒ−（−）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１
−フェニル−プロピル）安息香酸メチルエステル（３）の製造
【化４８】 Ｒ−（−）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フ
ェニル−プロピル）安息香酸塩酸塩（２．３０ｋｇ、４．７７ｍｏｌ）のメタノ
ール（２６．４リットル）および濃硫酸（０．２５リットル）溶液を、１６時間
加熱還流する。次に、溶媒の１／３を留去し、冷却し、撹拌下に氷５ｋｇおよび
２５％炭酸ナトリウム水溶液２．５リットルと混合する。沈殿を最初に塩化メチ
レン１５リットルで抽出し、次に同溶媒５リットルで抽出する。有機相を精製し
、ロータリーエバポレータで濃縮乾固する。純度約９０％（ＤＣ、ＮＭＲ）の暗
黄色油状物１．９９ｋｇ（理論量の９０．７％）を得る。
【００６４】 ＤＣ（１）：０．５８。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０．５５、２０．６５、３６．８３、４１．
８４、４３．８３、５１．８２、７０．１２、１１１．０９、１２２．４６、１
２５．２８、１２７．４９、１２８．０２、１２８．３５、１２８．５０、１２
９．２２、１２９．４９、１３３．２０、１３６．３９、１４４．５１、１５９
．８７、１６７．０９。
【００６５】 再結晶 油状原料６９．０ｇを沸騰メタノール１５０ｍＬに溶解させる。蒸留水１５ｍ
Ｌを加えた後、それを０℃で放置すると、無色結晶が沈殿する。それを濾過し、
少量の冷却メタノールで洗浄し、真空乾燥する。収量：融点８９．８℃の無色結
晶４１．８ｇ（理論量の６０．６％）；［Ｉ］Ｄ2０＝−３０．７（ｃ＝１．０
、エタノール）。
【００６６】 ２．Ｒ−（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−
１−フェニル−プロピル）−フェニル］−メタノール（４）の製造
【化４９】 原料（３）（２８ｇ）を純粋なジエチルエーテル２３０ｍＬに溶解し、撹拌し
ながら、水素化リチウムアルミニウム１．８ｇのジエチルエーテル（１４０ｍＬ
）懸濁液に滴下する。室温で１８時間撹拌後、水４．７ｍＬを滴下する。有機相
を分液し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃
縮乾固する。Ｒ−（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルア
ミノ−１−フェニル−プロピル）−フェニル］−メタノール（４）２６ｇ（理論
量の９８．９％）を無色油状物として得る。
【００６７】 ＤＣ（２）：０．３２；［Ｉ］Ｄ2０＝＋６．３（ｃ＝１．０、エタノール）
。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０．５３、２０．６１、３６．８７、４１．
６５、４４．１４、４８．８２、６５．１２、７０．０９、１１１．８０、１２
５．７７、１２５．９７、１２６．９４、１２７．５５、１２８．０８、１２８
．３７、１２８．４４、１３３．２７、１３４．０５、１３４．２７、１３７．
２１、１４４．８４。
【００６８】 ３．Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニル−プロピル）−
４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（５）の製造
【化５０】 ラネーニッケル５ｇ（水洗後、メタノールで洗浄したもの）のメタノール（２
００ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにＲ−（−）−４−ベンジルオキシ−
３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）安息香酸メチルエ
ステル（３）１０ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を加える。全量（３）を完全に溶解さ
せるため短時間加熱した後、装置を水素ガス雰囲気に放置する。常圧および室温
で３時間撹拌した後、薄層クロマトグラフィーによって、変換完了が示される。
取得液に窒素ガスを通し、少量の活性炭を加えた後に濾過する。メタノール溶液
をロータリーエバポレータで濃縮した後に、Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロ
ピルアミノ−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（
５）６．０ｇ（理論量の７５％）が、純度９９．６％（ＨＰＬＣ）の無色結晶と
して残る。
【００６９】 融点１４３．７℃；ＤＳＣ：１４４．７ｇ。 ［Ｉ］Ｄ2０＝−２６．６（ｃ＝０．９３、エタノール）。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１８．７４、１９．２１、１９．６２、３３．
１２、３９．６８、４２．３６、４８．６４、５１．４２、１１７．９９、１２
０．３２、１２６．２３、１２７．８１、１２８．８５、１２９．３９、１３０
．２６、１３２．２１、１４４．０６、１６２．４３、１６７．３５。
【００７０】 ４．Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェノール（６）の製造
【化５１】
【００７１】 ａ）中間体段階（４）Ｒ−（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソ
プロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−フェニル］−メタノールを原料と
する方法 Ｒ−（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−
フェニル−プロピル）−フェニル］−メタノール（１９．７ｇ、４５．７ｍｍｏ
ｌ）をメタノール２２０ｍＬおよびラネーニッケル（５ｇ）に溶かす。装置に水
素ガスを通し、取得液を室温で２日間撹拌する。追加のラネーニッケル５ｇを加
えた後、室温でのさらに２日間の撹拌を水素雰囲気下で行い、次に触媒を濾去し
、ロータリーエバポレータで濃縮乾固させる。油状の淡黄色残留物をジエチルエ
ーテル１００ｍＬに溶かし、各回１００ｍＬの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルア
ミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール１４．１ｇ（
理論量の９０．４％）を、クリーム色非晶質固体の形で得る。再結晶については
ｃ）の項を参照する。
【００７２】 ｂ）中間段階（５）Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニル
−プロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを原料とする方法 Ｒ−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニル−プロピル）−４−
ヒドロキシ安息香酸メチルエステル３７０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラ
ヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および
水素化リチウムアルミニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）の混合物
に、室温でゆっくり加える（窒素保護ガス雰囲気下）。飽和炭酸ナトリウム溶液
を滴下することで、過剰の水素化物を分解する。有機相を分液後、それをロータ
リーエバポレータで濃縮し、真空乾燥する。淡黄色油状物２７４ｍｇ（理論量の
７４％）が得られ、それはゆっくり固化して非晶質塊となる。
【００７３】 ｃ）再結晶 粗生成物６（１．０ｇ）を酢酸エチルに溶解し、再度ロータリーエバポレータ
で濃縮する。このようにして異種溶媒（ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ
ラン、上記参照）から析出したジオールに、軽く加熱しながら酢酸エチル１．５
ｍＬを加える。透明溶液が得られるまで撹拌を行い、次に室温で冷却し、シード
となる結晶数個を加える。その結晶は、ＨＰＬＣによって粗取得物６を精製し、
主分画を回収し、それを濃縮し、残留物を高真空下に長時間乾燥することで得ら
れるものである。透明結晶形成が明らかに開始したら、それを−１０℃で放置す
る。結晶を冷却下に吸引し、真空乾燥する。無色結晶を収率８４％で得る。
【００７４】 融点：１０２．３℃。 ＤＣ（１）：０．５７。 ［Ｉ］Ｄ2０＝＋２１．３（ｃ＝１．０、エタノール）。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９．５８、１９．９６、３３．３０、３９．
５２、４２．１０、４８．００、６５．４０、１１８．５８、１２６．３１、１
２６．５７、１２７．１６、１２７．５４、１２８．５７、１３２．６３、１３
２．８３、１４４．５５、１５５．５２。
【００７５】 ５．Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル（１）の製造
【化５２】 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチルフェノール（６）（６５．０ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（２０．４ｇ、２０１．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７５
０ｍＬ）溶液に、イソブチレートクロライド（２３．４ｇ、２０１．７ｍｍｏｌ
）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液を、撹拌および冷却下に加える。添加後、
撹拌を０℃でさらに１５分間、次に室温で３０分間行い、次に水（２５０ｍＬ）
および５％炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄する。有機相を分液し、ロータ
リーエバポレータで濃縮乾固する。エステルＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロ
ピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチ
レートエステルが、無色粘稠油状物として得られる。収量：７７．１ｇ（理論量
の９８．４％）。
【００７６】 ＤＣ（１）：０．２６；［Ｉ］D 22＝＋２．７（ｃ＝１．０、エタノール）。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９．０１、１９．９５、２０．５９、２１．
１２、３４．２８、３６．８９、４１．８８、４２．３２、４３．９０、４８．
７８、６４．６８、１２２．５７、１２５．５９、１２６．１６、１２６．８６
、１２７．９６、１２８．５４、１３６．８８、１３８．８２、１４３．９２、
１４７．９０、１７５．９６。
【００７７】 ６．Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマル酸水素塩の製
造
【化５３】 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチルフェニル−イソブチレートエステル４１．８７ｇ（１０２ｍ
ｍｏｌ）の２−ブタノン（９０ｍＬ）溶液に、フマル酸（１１．８１ｇ、１０２
ｍｍｏｌ）を加熱しながら加える。酸を溶解させた後、シクロヘキサン（２０〜
３０ｍＬ）を、混濁が開始するまで、撹拌下にゆっくり加える。無色の均一取得
液を最初に室温で１８時間放置し、次に０℃で数時間放置する。沈殿した無色結
晶を吸引し、少量のシクロヘキサン／２−ブタノン（９０：１０、体積％）で洗
浄し、３０℃で真空乾燥する。無色フレークの形のＲ−（＋）−２−（３−ジイ
ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイ
ソブチレートエステルのフマル酸水素塩４４．６ｇ（理論量の８３．１％）が得
られる。
【００７８】 融点：９８．８℃。同じ溶媒混合液からの２回目の再結晶によって、融点１０
３℃の生成物が得られる。 ［Ｉ］Ｄ2０＝＋６．０（ｃ＝１．０、エタノール）。 元素分析：Ｃ30Ｈ41ＮＯ7（分子量５２７．６６）の理論値はＣ６８．２９％
、Ｈ７．８３％、Ｎ２．６５％、Ｏ２１．２％であり、実測値はＣ６８．２９％
、Ｈ７．９０％、Ｎ２．７２％、Ｏ２１．０％である。
【００７９】 ｎｍ単位のΣでのＵＶ／ＶＩＳ（Ａ1% 1cm）：１９１（１３０６）、１９３（
１３０５）、２００（１１４３）、２２０（４５６）。 ＩＲ：３３８０、２９７８、２９３９、２８７８、２６９２、２５１４、１７
５６、１７０２、１６８０、１６１８、１４９６、１４６８、１２２６、１０４
０、１０１９、８０６。
【００８０】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１９８、１．２８５、１．２８７（ＣＨ3）
；２．５４１（ＣＨＣ＝Ｏ）；３．５８３（ＮＣＨ）；４．５８５（ＣＨ2ＯＨ
）；６．８３２（＝ＣＨ、フマル酸）；６．８４〜７．６２（アリール、＝ＣＨ
）。
【００８１】 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７．７９、１８．９５、１９．１６（ＣＨ3）
；３１．６３（ＣＨＣＨ2）；３４．０９（ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）；４１．８７（ＣＨ
ＣＨ 2）；４５．８３（ＮＣＨ2）；５４．２９（ＮＣＨ）；６３．７８（ＯＣＨ 2 ）；１２２．２３、１２６．４８、１２６．７７、１２７．５６、１４０．４
６、１４０．５２、１４２．３５、１４７．５４（アリールＣＨ）；１３５．５
４（＝ＣＨ、フマル酸）；１７０．４８（Ｃ＝Ｏ、フマル酸）；１７５．６２（
ｉ−Ｐｒ−Ｃ＝Ｏ）。
【００８２】 直接導入でのＭＳ、ｍ／ｚ（％）：４１１（１）、３９６（９）、３８０（１
）、２２３（２）、１６５（２）、１１４（１００）、９８（４）、９１（３）
、８４（３）、７２（１０）、５６（７）。
【００８３】 ７．Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）
−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物の製造
【化５４】 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル（８．５４ｇ、２５．０ｍ
ｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を、イソブチレートクロライド（２．
６６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を撹拌したもの
に０℃でゆっくり滴下する。１時間後、冷却を外し、再度の撹拌をさらに１時間
行う。ロータリーエバポレータでの真空下で揮発性成分を除去した後、無色非晶
質固体泡状物が残る。その残留物を水０．４５〜０．５０ｇを含むアセトン（１
７ｍＬ）に溶かし、明瞭な混濁開始があるまでジエチルエーテルを加える（約２
０〜２５ｍＬ）。超音波で短時間処理すると、結晶化が自然に開始し、撹拌下に
追加のジエチルエーテル８０ｍＬをゆっくり加える。沈殿無色結晶を吸引し、五
塩化リンを介して終夜真空乾燥する。純度９７．０％（ＨＰＬＣ）のＲ−（＋）
−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ
メチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物１０．５ｇ（理論量の９３
．７％）が得られる。
【００８４】 融点：９７．１℃。 ［Ｉ］Ｄ2０＝＋４．３（ｃ＝１．０、エタノール）。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６．９４、１７．３５、１８．２４、１８．
４０、１８．８７、１９．０５、３１．２０、３３．９９、４１．６４、４５．
４１、５４．１８、５４．４２、６３．８３、１２２．２５、１２６．５０、１
２６．７０、１２６．９６、１２７．３４、１２８．６０、１３３．８０、１４
０．５５、１４２．１７、１４７．６８、１７５．７９。
【００８５】 ８．フェノールモノエステル
【化５５】
【００８６】 フェノールモノエステル類製造の一般的作業説明 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチルフェノール（６）１２０．３ｍｇ（０．３５２ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに酸塩化物（０．３５
２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を滴下する。次に、トリエチルアミ
ン−塩化メチレン（４９．１μＬ／０．３５３ｍｍｏｌ−２ｍＬ）を加える。室
温で１８時間後、薄層クロマトグラフィーで、変換が完了していることが示され
る。取得液を水５ｍＬ、０．１Ｎ塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５
ｍＬ、水５ｍＬの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから、濃縮乾
固させる。それを、恒量となるまで高真空下で乾燥させる。
【００８７】 この方法を用いて、以下に例示の化合物が製造される。
【００８８】 Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2 Ｒ−（＋）−３−メチル酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル 収率７０％で純度＞９５％（ＮＭＲ）の無色油状物。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０．４５、２０．５９、２２．５４、２５．
７０、３６．７４、４２．１８、４３．２７、４３．９６、４８．９０、６４．
６７、１２２．６６、１２５．６０、１２６．２０、１２６．７９、１２７．９
５、１２８．３７、１３６．８３、１３８．８６、１４３．８３、１４７．８２
、１７１．３７。 ＤＣ（１）；０．７６。
【００８９】 Ｒ＝ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3 Ｒ−（＋）−３，３−ジメチル酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１− フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、遊離塩基 収率６９．７％、純度＞９５％（ＮＭＲ）の無色油状物。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０．４０、２０．５３、２９．７３、３０．
９９、３６．６２、４２．１７、４４．０１、４７．６０、４９．０１、６４．
６５、１２２．６４、１２５．６０、１２６．２０、１２６．８０、１２７．９
６、１２８．３６、１３６．８５、１３８．９０、１４３．８０、１４７．８２
、１７０．５５。 ＤＣ（１）：０．７５。
【００９０】 Ｒ＝（ＣＨ3）3Ｃ Ｒ−（＋）−３−ピバリン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩 無色結晶、融点：１６５〜６℃。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＝３９．７ｐｐｍ）：１６．５２、１６．６８
、１７．９８、１８．１１、２６．８７、３１．４６、４１．７１、４５．３３
、５３．８９、５３．９８、６２．６５、１２２．６１、１２２．９７、１２５
．９４、１２６．０９、１２６．５７、１２６．７５、１２７．８７、１２８．
５８、１３１．８０、１３４．９４、１４１．０２、１４２．６９、１４７．１
７、１５５．３２、１６３．９２、１７６．２１。
【００９１】 Ｒ＝ｃ−Ｃ3Ｈ5 Ｒ−（＋）−シクロプロパンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ− １−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩 無色ロウ状物質。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＝３９．７ｐｐｍ）：１７３．０２、１７２．
４９、１７２．３７、１５３．１０、１４７．１２、１４２．７２、１４２．０
３、１４０．７８、１３６．６０、１３４．７９、１３４．３５、１２９．５５
、１２９．１３、１２８．８０、１２８．６７、１２７．８７、１２６．９６、
１２６．７４、１２５．９４、１２５．８４、１２４．３７、１２３．７１、１
２２．８０、６２．６４、５３．９２、４５．３４、４１．６５、３１．４４、
１８．０５、１６．６６、１２．８４、９．５８、９．２８、８．４９、７．８
９。
【００９２】 Ｒ＝ｃ−Ｃ4Ｈ7 Ｒ−（＋）−シクロブタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１ −フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩 無色ロウ状物質。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＝３９．７ｐｐｍ）：１７３．５３、１４７．
１２、１４２．８１、１４０．７４、１３４．７７、１２８．６５、１２７．８
１、１２６．７４、１２５．９９、１２５．８７、１２２．７５、６２．６３、
５３．９２、４５．３４、４１．４２、３７．３８、３１．５４、２５．０４、
２４．９２、１８．０３、１６．６８、１６．６１。
【００９３】 Ｒ＝ｃ−Ｃ5Ｈ9 Ｒ−（＋）−シクロペンタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ− １−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩 無色ロウ状物質。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＝３９．７ｐｐｍ）：１７４．８０、１４７．
２２、１４２．８６、１４０．７６、１３４．７２、１２８．６６、１２７．８
０、１２６．７３、１２６．０４、１２５．８８、１２２、７１、６２．６２、
５３．９４、４５．３７、４３．２４、４１．３９、３１．５４、２９．７８、
２９．５９、２５．６４、２５．５９、１８．０７、１６．６４。
【００９４】 Ｒ＝ｃ−Ｃ6Ｈ11 Ｒ−（＋）−シクロヘキサンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ− １−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩酸塩 無色ロウ状物質。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＝３９．７ｐｐｍ）：１７４．０８、１４７．
１５、１４２．８５、１４０．７７、１３４．７８、ｌ２８．６６、ｌ２７．７
７、１２６．７４、１２６．０６、１２５．８７、１２２．６９、６２．６１、
５３．９１、４５．３６、４２．２６、４１．２４、３１．５３、２８．７４、
２８．６２、２５．４８、２５．０４、２４．９８、１８．０５、１６．６７、
１６．６０。
【００９５】 Ｒ＝４−（Ｃ2Ｈ5ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4 Ｒ−（＋）−４−エチルカルボニルオキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピ ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル塩 酸塩 無色結晶、融点：１９５〜８℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．８７（ｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、Ｎ
Ｈ）、８．１９〜８．１２（ｍ、２Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１
．０Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−Ｈ３）、７．４１〜７．１３（ｍ、９Ｈ、フェニル
−Ｈ）、５．２８（ｂｒｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＯＨ）、４．５３（ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６１〜３
．５０（ｍ、２Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、２．９７〜２．７４（ｍ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ2）、２．６７（ｑ、＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．５６〜２．４３（ｍ
、２Ｈ、ＣＨ2）、１．２３〜１．１３（ｍ、１５Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ
Ｈ3）。
【００９６】 Ｒ＝４−（ｉ−Ｃ3Ｈ7ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4 Ｒ−（＋）−４−（イソプロピルカルボニルオキシ）安息香酸−２−（３−ジ
イソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニル
エステル塩酸塩 無色結晶、融点：２０２〜４℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．７３（ｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、Ｎ
Ｈ）、８．１９〜８．１２（ｍ、２Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１
．４Ｈｚ、ｌＨ、フェニル−Ｈ３）、７．４２〜７．１４（ｍ、９Ｈ、フェニル
−Ｈ）、５．２７（ｂｒｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＯＨ）、４．５３（ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６１〜３
．５０（ｍ、２Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、２．９９〜２．７８（ｍ、３Ｈ、Ｃ
Ｈ2、ＣＨ（ＣＨ3）2）、２．５４〜２．４７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．２９
〜１．１３（ｍ、１８Ｈ、３×ＣＨ（ＣＨ3）2）。
【００９７】 Ｒ＝４−（ｔ−Ｃ4Ｈ9ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4 Ｒ−（＋）−４−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）安息香酸−２−（３−ジイ ソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエ ステル、遊離塩基 無色油状物。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．１９〜８．１２（ｍ、２Ｈ、フェニル−
Ｈ）、７．４５〜７．３３（ｍ、３Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．２５〜７．０９（
ｍ、７Ｈ、フェニル−Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ）、４
．５０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2）、４．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ
、１Ｈ、ＣＨ）、２．９５〜２．８０（ｍ、２Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、２．
３８〜２．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．０９〜２．０３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）
、１．３３（ｓ、９Ｈ、（ＣＨ3）3）、０．８２〜０．７６（ｍ、１２Ｈ、２×
ＣＨ（ＣＨ3）2）。
【００９８】 塩酸塩：無色結晶、融点１６５〜６℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２２〜８．１６（ｍ、２Ｈ、フェニル−Ｈ）
、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．２７〜７．０２
（ｍ、９Ｈ、フェニル−Ｈ）、４．８３〜４．６０（「ｍ」、２Ｈ、ＣＨ２）、
４．０１〜３．９４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６６〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３
．１８〜２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．５３〜２．４４（ｍ、１Ｈ）（２×ＣＨ2
、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、１．４３〜１．２５（ｍ、２１Ｈ、（ＣＨ3）3、２×
ＣＨ（ＣＨ3）2）。
【００９９】 Ｒ＝４−（ｃ−Ｃ3Ｈ5ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4 Ｒ−（＋）−４−（シクロプロピルカルボニルオキシ）安息香酸−２−（３− ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニ ルエステル塩酸塩 無色結晶、融点：２０８〜２１３℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０４（ｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、Ｎ
Ｈ）、８．１５〜８．０９（ｍ、２Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．５３（「ｄ」、１
Ｈ、フェニル−Ｈ３）、７．４２〜７．１３（ｍ、９Ｈ、フェニル−Ｈ）、５．
２５（ｂｒｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＯＨ）、４．５２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）
、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６２〜３．５３（ｍ、２
Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、３．０５〜２．７０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．５
１〜２．３７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．０１〜１．８９（ｍ、１Ｈ、シクロプ
ロピル−ＣＨ）、１．２０〜１．０５（ｍ、１６Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2、２×
シクロプロピル−ＣＨ2）。
【０１００】 13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＝３９．７ｐｐｍ）：１７２．７１、１６３．
９３、１５４．９２、１４７．１６、１４２．６９、１４１．０３、１３４．９
７、１３１．７６、１２８．６０、１２７．８６、１２６．７６、１２６．５６
、１２６．０６、１２５．９４、１２２．９５、１２２．６５、６２．６５、５
４．００、５３．８９、４５．３３、４１．６３、３１．４９、１８．１０、１
７．９８、１６．６９、１６．５１、１２．８６、９．５２。
【０１０１】 Ｒ＝４−（ｃ−Ｃ4Ｈ7ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4 Ｒ−（＋）−４−（シクロブチルカルボニルオキシ）安息香酸−２−（３−ジ イソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニル エステル塩酸塩 無色結晶、融点：２０１〜６℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．５０（ｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、Ｎ
Ｈ）、８．１７〜８．１２（ｍ、２Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１
．４Ｈｚ、ｌＨ、フェニル−Ｈ３）、７．４２〜７．１４（ｍ、９Ｈ、フェニル
−Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＯＨ）、４．５２（ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2）、４．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６２〜３
．４７（ｍ、３Ｈ、シクロブチル−ＣＨ）、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、３．００〜
２．７０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．５１〜２．２６（ｍ、６Ｈ、ＣＨ2、２×シ
クロブチル−ＣＨ2）、２．１０〜１．８５（ｍ、２Ｈ、シクロブチル−ＣＨ2）
、１．２２〜１．１２（ｍ、１２Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ 3）2）。
【０１０２】 Ｒ＝４−（ｃ−Ｃ6Ｈ11ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4 Ｒ−（＋）−４−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）安息香酸−２−（３− ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニ ルエステル塩酸塩 無色結晶、融点：２１２〜２１７℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．３４（ｓ、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、Ｎ
Ｈ）、８．１６〜８．１２（ｍ、２Ｈ、フェニル−Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１
．４Ｈｚ、１Ｈ、フェニル−Ｈ３）、７．３９〜７．１４（ｍ、９Ｈ、フェニル
−Ｈ）、５．２６（「ｔ」、Ｄ2Ｏで置換可能な１Ｈ、ＯＨ）、４．５３（ｄ、
Ｊ＝４、２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ2）、４．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ
）、３．６２〜３．４８（ｍ、２Ｈ、２×ＣＨ（ＣＨ3）2）、３．００〜２．６
０（ｍ、３Ｈ、シクロヘキシル−ＣＨ）、ＣＨ2）、２．５１〜２．４０（ｍ、
２Ｈ、ＣＨ2）、２．０７〜１．９８（ｍ、２Ｈ、シクロヘキシル−ＣＨ2）、１
．８０〜１．１１（ｍ、２０Ｈ、４×シクロヘキシル−ＣＨ2）、２×ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2）。
【０１０３】 ９．同一ジエステル類
【化５６】
【０１０４】 同一ジエステル類製造の一般的作業説明 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４
−ヒドロキシメチルフェノール（６）７．３０ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン（１００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、酸塩化物（４９．２ｍｍｏｌ
）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を滴下する。トリエチルアミン−塩化メチレ
ン（６．８６ｍＬ／４９．２ｍｍｏｌ−５０ｍＬ）を加える。室温で１〜３時間
後、薄層クロマトグラフィーで、変換が完了したことが示される。取得液を水お
よび０．１Ｎ塩酸水溶液各１００ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬ、
水５ｍＬの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した後、濃縮乾固させる
。それを恒量となるまで高真空乾燥する。 この方法を用いて、以下に例示の化合物が製造される。
【０１０５】 Ｒ＝メチル Ｒ−（−）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル ）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、遊離塩基 淡黄色油状物、純度（ＨＰＬＣ）：９５．２％。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０．３６、２０．６９、２０．９４、２０．
９９、３６．４１、４２．２７、４３．６９、４８．７９、６５．８９、１２２
．８９、１２６．２８、１２７．１７、１２７．９２、１２８．３６、１３３．
６９、１３６．９５、１４３．６１、１４８．４６、１６８．９７、１７０．７
６。
【０１０６】 ＬＣ−ＭＳ：４２５（１５％、Ｍ＋・）、４１０（９７％）、３８２（４％）
、３０８（３％）、２６６（７％）、２２３（２７％）、１９５（１３％）、１
６５（８％）、１１４（ｌ００％）。 ［α］Ｄ2０＝−３３．１（ｃ＝１、ＣＨ3ＣＮ）。 ＤＣ（１）：０．７９。
【０１０７】 Ｒ＝シクロヘキシル Ｒ−（＋）−シクロヘキサンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ− １−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエ ステル 淡黄色油状物、純度（ＨＰＬＣ）：＞９５％。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０．３０、２５．１７、２５．５８、２５．
７３、２８．９７、２９．１２、４１．７０、４３．１５、４４．０３、４８．
６４、６５．３７、１２２．６７、１２５．８８、１２６．２４、１２７．０６
、１２７．３１、１２７．９０、１２８．３７、１３４、０３、１３６．８５、
１４３．５５、１４８．３３、１７４．２０、１７５．７２。 ＤＣ（１）：０．９６。
【０１０８】 Ｒ＝イソプロピル Ｒ−（＋）−イソブチレート−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ ルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル 遊離塩基：淡黄色油状物、純度（ＨＰＬＣ）：９５．６％。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１８．９６、１９．０８、２０．５９、３３．
９８、３４．２０、３６．８６、４１．７２、４３．７２、４８．７２、６５．
５８、１２２．６５、１２６．１９、１２６．７３、１２７．９１、１２８．１
１、１２８．３６、１３３．９１、１３６．９６、１４３．８１、１４８．４１
、１７５．１５、１７６．７７。 ＤＣ（１）：０．７４。
【０１０９】 フマル酸水素塩：無色シロップ、９４．４％ＨＰＬＣ純度。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７．８９、１８．０７、１８．９４、１８．
９７、１９．０７、３１．２２、３３．９３、３４．１３、４１．７８、４５．
６２、５３．９３、６５．３３、１２２．９３、１２６．８２、１２７．４５、
１２７．５３、１２７．９１、１２８．７５、１３４．７４、１３５．２９、１
３５．４２、１４２．０４、１４８．４４、１７０．２４、１７５．７１、１７
６．７９。
【０１１０】 Ｒ＝４−（ｔ−Ｃ4Ｈ9ＣＯ2）−Ｃ6Ｈ4 Ｒ−４−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）安息香酸−２−（３−ジイソプロピ ルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（４−ｔ−ブチルカルボニルオキシメ チル安息香酸）−フェニルエステル塩酸塩 無色結晶、融点：１０５〜７℃。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１６．４９、１６．７１、１７．９７、１
８．０６、２６．８４、３１．３６、３８．４５、４１．７０、４５．２４、５
３．７９、５３．９６、５５．０９、６６．１１、１２２．４７、１２２．６２
、１２３．５９、１２６．４２、１２６．８３、１２７．２１、１２７．７０、
１２７．８８、１２８．０２、１２８．６２、１３１．１７、１３１．８６、１
３４．４８、１３５．６４、１４２．５２、１４８．３５、１５４．８６、１５
５．３９、１６３．８０、１６５．０９、１７６．１４、１７６．１９。
【０１１１】 １０．混合ジエステル類
【化５７】
【０１１２】 混合ジエステル類製造の一般的作業説明 化学式Ａのフェノールモノエステル５．３０ｍｍｏｌの塩化メチレン（４０ｍ
Ｌ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに酸塩化物（５．８３ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン（１５ｍＬ）溶液を滴下する。トリエチルアミン−塩化メチレン（０．５
８９ｇ／５．８２ｍｍｏｌ−１５ｍＬ）を加える。室温で１８時間後、薄層クロ
マトグラフィーで、変換が完了したことが示される。取得液を水５０ｍＬ、０．
１Ｎ塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬ、水５ｍＬの順で洗浄し
、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した後、濃縮乾固させる。それを恒量となるま
で高真空乾燥する。 この方法を用いて、以下に例示の化合物が製造される。
【０１１３】 Ｒ′＝ＣＨ（ＣＨ３）２ Ｒ″＝ＣＨ３ Ｒ−（＋）−イソブチレート−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニ ルプロピル）−アセトキシメチル−フェニルエステル 無色油状物。 ＤＣ（１）：０．５６。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１９．１２、２０．６５、２１．０５、３４．
２４、３７．０２、４１．７９、４３．７９、４８．７２、６５．９８、１２２
．７５、１２５．９８、１２６．２２、１２７．９４、１２８．３９、１２８．
８４、１３３．５５、１３７．０４、１４３．８４、１４８．５８、１７０．８
４、１７５．１８。
【０１１４】 塩酸塩：無色結晶。 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６．８９、１７．０４、１８．３１、１８．
９２、２０．９５、３１．４９、３４．０７、４１．６４、４６．１７、５４．
５５、６５．４９、１２２．９１、１２６．６１、１２６．９３、１２７．４８
、１２７．８３、１２８．７４、１３４．５０、１３４．８８、１４１．６１、
１４８．４４、１７０．６７、１７５．６３。 ［α］Ｄ２０＝＋１４．６（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明による化合物を塩の形態で得る際の反応式を示す概念図。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１０月５日（２００１．１０．５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置換フェ
ニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有した無機酸若しくは有機酸の残基である化
合物。
【化２】 ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置換フェ
ニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有した無機酸若しくは有機酸の酸残基である
請求項１または２に記載の化合物。
【化３】 ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置換フェ
ニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有した無機酸もしくは有機酸の酸残基である
化合物の製造方法において、 ａ）以下の化学式ＩＩＩ
【化４】 を有する化合物を水素化剤で開裂させて、以下の化学式Ｖ
【化５】 を有する化合物を形成する工程と、 ｂ）このように得られた化学式Ｖの化合物を還元剤で変換して、以下の化学式
ＶＩ
【化６】 を有する化合物を与える工程と、 ｃ）前記工程ｂ）で得られた化合物をアシル化剤で変換して、以下の化学式Ａ
【化７】 を有し、式中、Ｒは上記のＲと同一の内容を示す化合物を与える工程と、 ｄ）前記工程ｃ）で得られた化合物を、生理的適合性を有した無機酸または有
機塩で変換して、以下の化学式Ｉ
【化８】 を有し、ここでＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしく
は未置換フェニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有した無機酸もしくは有機酸の
酸残基である化合物を形成する工程とを特徴とする方法。
【化９】 を有し、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置
換フェニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有した無機酸もしくは有機酸の酸残基
である化合物の製造方法において、 ａ）以下の化学式３
【化１０】 を有する化合物を、水素化剤で開裂させて以下の化学式５
【化１１】 を有する化合物を形成する工程と、 ｂ）このように得られた化学式５の化合物を還元剤で変換して、以下の化学式
６
【化１２】 を有する化合物を得る工程と、 ｃ）前記工程ｂ）で得られた化合物をアシル化剤で変換して、以下の化学式１
【化１３】 を有し、式中、Ｒは上記のＲと同一の内容を示す化合物を与える工程と、 ｄ）前記工程ｃ）で得られた化合物を、生理的適合性を有した無機酸または有
機塩で変換して、以下の化学式２
【化１４】 を有し、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置
換フェニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有した無機酸もしくは有機酸の酸残基
である化合物を形成することを特徴とする方法。
【化１５】 を有し、高純度、結晶性、かつ安定な形態にある化合物。
【化１６】 を有し、高純度、結晶性、かつ安定な形態にある化合物。
【化１７】 を有し、高純度、結晶性、かつ安定な形態にある化合物。
【化１８】 を有し、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置
換フェニルを表すフェノールモノエステル類製造における中間体生成物として、
請求項１８乃至２０のいずれか１項に記載の化合物を使用する方法。
【化１９】 を有し、高純度、結晶性、かつ安定な形態にある化合物。
【化２０】 を有し、高純度、結晶性、かつ安定な形態にある化合物。
【化２１】 を有し、高純度、結晶性、かつ安定な形態にある化合物。
【化２２】 を有する化合物。
【化２３】 を有し、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、又は置換もしくは
未置換フェニルを表すフェノールモノエステル類製造における中間体生成物とし
て、請求項２３乃至２６のいずれか１項に記載の化合物を使用する方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 13/06 13/06 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C206 AA03 AA04 FA11 KA01 ZA29 ZA81 4H006 AA01 AA02 AC48 BA21 BA70 BB12 BB17 BB21 BB25 BN30 BT16 BU40 4H039 CA60 CE40

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の化学式Ｉを有し、 【化１】 ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置換フェ
    ニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有した無機酸若しくは有機酸の残基である化
    合物。
  2. 【請求項２】 各場合におけるＸ-が、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、
    硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル
    酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）
    −リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、クエン
    酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）−グルクロ
    ン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カルボン酸（粘液
    酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、４−ヒド
    ロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、アセツル酸
    （Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキシルフェニル）
    −プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸、またはオロチン酸の酸性エス
    テルである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 以下の化学式２を有することを特徴とし、 【化２】 ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置換フェ
    ニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有した無機酸若しくは有機酸の酸残基である
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 各場合におけるＸ-が、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、
    硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル
    酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）
    −リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、クエン
    酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）−グルクロ
    ン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カルボン酸（粘液
    酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸、４−ヒド
    ロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、アセツル酸
    （Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキシルフェニル）
    −プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン酸の酸性エステ
    ルである請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 前記化合物はＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ
    −１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエス
    テル・フマル酸水素塩およびＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１
    −フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル
    塩酸塩水和物である請求項３または４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
    ロヘキシル、４−（１−シクロプロピル−メタノイルオキシ）−フェニル、４−
    （１−シクロブチル−メタノイルオキシ）−フェニル、４−（１−シクロヘキシ
    ル−メタノイルオキシ）−フェニルまたは４−（２，２−ジメチル−プロパノイ
    ルオキシ）−フェニルを示し、Ｘ-が塩素イオンを示す請求項３または４に記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】 バルク材料の形態をなす請求項１乃至６のいずれか１項に記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 以下の化学式Ｉを有し、 【化３】 ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置換フェ
    ニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有した無機酸もしくは有機酸の酸残基である
    化合物の製造方法において、 ａ）以下の化学式ＩＩＩ 【化４】 を有する化合物を水素化剤で開裂させて、以下の化学式Ｖ 【化５】 を有する化合物を形成する工程と、 ｂ）このように得られた化学式Ｖの化合物を還元剤で変換して、以下の化学式
    ＶＩ 【化６】 を有する化合物を与える工程と、 ｃ）前記工程ｂ）で得られた化合物をアシル化剤で変換して、以下の化学式Ａ 【化７】 を有し、式中、Ｒは上記のＲと同一の内容を示す化合物を与える工程と、 ｄ）前記工程ｃ）で得られた化合物を、生理的適合性を有した無機酸または有
    機塩で変換して、以下の化学式Ｉ 【化８】 を有し、ここでＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしく
    は未置換フェニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有した無機酸もしくは有機酸の
    酸残基である化合物を形成する工程とを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 化学式Ｉの化合物の製造において、塩酸、臭化水素酸、リン
    酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイン
    酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、
    Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石
    酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋）
    −グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カルボ
    ン酸（粘液酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン酸
    、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）、
    アセツル酸（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキシル
    フェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン酸を
    使用する請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 以下の化学式２ 【化９】 を有し、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置
    換フェニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有した無機酸もしくは有機酸の酸残基
    である化合物の製造方法において、 ａ）以下の化学式３ 【化１０】 を有する化合物を、水素化剤で開裂させて以下の化学式５ 【化１１】 を有する化合物を形成する工程と、 ｂ）このように得られた化学式５の化合物を還元剤で変換して、以下の化学式
    ６ 【化１２】 を有する化合物を得る工程と、 ｃ）前記工程ｂ）で得られた化合物をアシル化剤で変換して、以下の化学式１ 【化１３】 を有し、式中、Ｒは上記のＲと同一の内容を示す化合物を与える工程と、 ｄ）前記工程ｃ）で得られた化合物を、生理的適合性を有した無機酸または有
    機塩で変換して、以下の化学式２ 【化１４】 を有し、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置
    換フェニルを表し、Ｘ-は生理的適合性を有した無機酸もしくは有機酸の酸残基
    である化合物を形成することを特徴とする方法。
  11. 【請求項１１】 化学式２の化合物の製造において、塩酸、臭化水素酸、リ
    ン酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マレイ
    ン酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸
    、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、ＤＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒
    石酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、Ｄ−（＋
    ）−グルクロン酸、２−オキソプロピオン酸（ピルビン酸）、フラン−２−カル
    ボン酸（粘液酸）、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バニリン
    酸、４−ヒドロキシケイ皮酸、没食子酸、馬尿酸（Ｎ−ベンゾイル−グリシン）
    、アセツル酸（Ｎ−アセチルグリシン）、フロレチン酸（３−（４−ヒドロキシ
    ルフェニル）−プロピオン酸）、フタル酸、メタンスルホン酸またはオロチン酸
    を使用する請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記水素化剤として、好適にはメタノールを溶媒とするラ
    ネーニッケル／Ｈ2を使用する請求項８乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記還元剤として、ＮａＢＨ4／ＥｔＯＨ、好適にはＬｉ
    ＡｌＨ4／ＴＨＦを使用する請求項８乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記アシル化剤としてイソブチリルクロライドを、前記塩
    基としてトリエチルアミンを使用する請求項８乃至１１のいずれか１項に記載の
    方法。
  15. 【請求項１５】 エチルアセテート、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
    、アセトニトリルまたはトルエンの個々の溶媒のうちのいずれかを使用したトリ
    エチルアミン存在下にて、当量のイソブチリルクロライドで化学式６の化合物を
    位置選択的および化学選択的に、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ
    −１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエス
    テルに変換する請求項１０乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
    ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステルおよび
    フマル酸または塩酸は、それぞれの塩の形成とともに変換される請求項１０乃至
    １５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１０乃至１３のいずれか１項に記載のＲ−（＋）−
    ２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメ
    チルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和物の製造方法であって、Ｒ−（
    ＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロ
    キシメチルフェノール（６）のフェノールエステル化は外部酸捕捉塩基を加える
    ことなく行われ、（６）の溶液を、少なくとも１モル当量の水を含むイソブチレ
    ートクロライドの溶液に滴下して、相当する安定な含水塩酸塩を直接得る方法。
  18. 【請求項１８】 以下の化学式ＩＩＩ 【化１５】 を有する化合物。
  19. 【請求項１９】 以下の化学式Ｖ 【化１６】 を有する化合物。
  20. 【請求項２０】 以下の化学式ＶＩ 【化１７】 を有する化合物。
  21. 【請求項２１】 製薬上有用な化合物の製造において、高純度、結晶性、か
    つ安定な中間体生成物として請求項１８乃至２０のいずれか１項に記載の化合物
    を使用する方法。
  22. 【請求項２２】 以下の化学式Ａ 【化１８】 を有し、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは未置
    換フェニルを表すフェノールモノエステル類製造における中間体生成物として、
    請求項１８乃至２０のいずれか１項に記載の化合物を使用する方法。
  23. 【請求項２３】 以下の化学式３ 【化１９】 を有する化合物。
  24. 【請求項２４】 以下の化学式５ 【化２０】 を有する化合物。
  25. 【請求項２５】 以下の化学式６ 【化２１】 を有する化合物。
  26. 【請求項２６】 以下の化学式７ 【化２２】 を有する化合物。
  27. 【請求項２７】 製薬上有用な化合物の製造において、高純度、結晶性、か
    つ安定な中間体生成物として請求項２３乃至２６のいずれか１項に記載の化合物
    を使用する方法。
  28. 【請求項２８】 以下の化学式１ 【化２３】 を有するフェノールモノエステル類製造における中間体生成物として、請求項２
    ３乃至２６のいずれか１項に記載の化合物を使用する方法。
  29. 【請求項２９】 化学式２（Ｒは請求項３に記載のものと同じ意味を有する
    ）のフェノールモノエステル類の塩製造における中間体生成物として請求項２３
    ないし２６のいずれか１項に記載の化合物を使用する方法。
  30. 【請求項３０】 Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェ
    ニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル・フマ
    ル酸水素塩およびＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル
    プロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートエステル塩酸塩水和
    物の製造における中間体生成物として請求項２３乃至２６のいずれか１項に記載
    の化合物を使用する方法。
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