WO2010020719A1 - Procede de preparation de l'ester ethylique de l'acide 4- [trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl] benzoïque et de son sel hemifumarate - Google Patents

Procede de preparation de l'ester ethylique de l'acide 4- [trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl] benzoïque et de son sel hemifumarate Download PDF

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trans
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José Ruiz-Montes
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Sanofis-Aventis
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    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
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    • C07C57/15—Fumaric acid
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    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the subject of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (I):
  • a cis / trans mixture is obtained and the compound of formula (I) (trans isomer) is obtained and separated from the cis isomer by chromatography on silica.
  • a compound of formula (I) is prepared via the formation of the compound of general formula (IA):
  • the process for preparing the compound of formula (IA) comprises the reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (III),
  • reaction is followed by a salification step by addition of fumaric acid.
  • the process for preparing the compound of formula (I) comprises the step of adding base to the compound of formula (IA).
  • the reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (III) can be carried out as described in WO 02/44139.
  • This reaction may be carried out in an organic solvent at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • ambient temperature is meant a temperature of between 18 ° C and 25 ° C.
  • a solvent there may be mentioned ethanol or trimethylorthoformate.
  • sodium borohydride (NaBH 4 ) or a derivative thereof (such as NaBH 3 CN) is added.
  • the reaction mixture is preferably stirred at a temperature between 0 ° C. and room temperature.
  • the reaction mixture obtained can be used as it is for the following of the reaction or can be extracted using an organic solvent, such as ethyl acetate, washed, dried and evaporated according to routine methods to be engaged in the subsequent salification step.
  • the salification step may be carried out in an organic solvent at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a solvent there may be mentioned ethanol.
  • the compound of formula (I) can be obtained according to the methods known to those skilled in the art, for example by addition of base, in an organic solvent.
  • organic bases such as a solution of ammonia or NH 4 OH.
  • organic solvent there may be mentioned (C1-C4) alkyl acetates, esters, aromatic solvents such as toluene, ethers such as isopropyl-ether or tert-butyl-methyl-ether (TBME) dichloromethane, methyl tetrahydrofuran (THF) and methoxycyclopropane.
  • the process for preparing the compound of formula (I) may be carried out directly or may comprise the step of separating the compound of formula (IA) after the salification and before the addition of base. This separation can be carried out by any technique known per se, such as filtration, and optionally washing the precipitate with a suitable solvent, wherein the compound of formula (IA) is not soluble. It is thus possible to use the solvent used for the salification step.
  • the present invention also relates to the compound of formula (IA):
  • This compound is useful as an intermediate in the preparation of the compound of formula (A), by application or adaptation of the methods described in WO 02/44139, WO 03/099819 and WO 03/099772.
  • the present application also relates to a process for the preparation of the compound of formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the preparation of the compound of formula (I) from the compound of formula (IA) as described above.
  • the process for preparing the compound of formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof also comprises the step of preparing the compound of formula (IA) as described above.
  • the process for preparing the compound of formula (A) further comprises the following steps:
  • Pg represents a protecting group of the alcohol function
  • Pg ' represents a hydrogen atom or an amino function protecting group
  • Diagram 1 The present invention also relates to the use of the compound of formula (IA) for the preparation of the compound of formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • protecting group is intended to mean a group which makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the reactive function. intact at the end of synthesis. Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
  • the mass spectra are measured in the so-called Electrospray (ES) ionization mode.
  • the signals observed in NMR are expressed as follows: s: singlet; it is: widened singlet; d: doublet; d.d: double doublet; t: triplet; td: split triplet; q: quadruplet; m: massive; mt: multiplet.
  • Mass spectra were obtained using a Thermoelectron LCQ DecaXP MCX ion trap spectrometer equipped with an ESI source.
  • reaction medium is heated under nitrogen for 12 hours, then it is returned to ambient temperature and then evaporated with the rotavapor until an oil is obtained. The residue is engaged as such in the next step.
  • the imine formed is taken up in 50 ml of ethanol. It is cooled to 5 ° C. and 0.460 g (12.18 mmol, 1 eq) of sodium borohydride are added under nitrogen for 15 minutes. The reaction medium is left stirring for 2 hours at 5 ° C. 15 ml of water are then added, the mixture is stirred for 15 minutes and then extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic phase is washed with 15 ml of water and then with 15 ml of a saturated solution of sodium chloride. It is dried over magnesium sulphate, filtered and then evaporated with a rotavapor.
  • the oily residue (trans / cis mixture in an 85/15 ratio of the two amines) is used as it is in the salification step.
  • the crude reaction product is taken up in 50 ml of ethanol. It is heated to 50 ° C. 0.710 g (0.5 eq) of fumaric acid are added. The medium becomes soluble and is allowed to return to ambient temperature. The precipitate obtained is cooled to 5 ° C. The mixture is filtered and the crystals are washed with 2 times 5 ml of ice-cold ethanol. It is dried under vacuum at 50 ° C. 2.40 g is obtained 4- [trans-4 - [(phenylmethyl) amino] cyclohexyl] benzoic acid ethyl ester fumarate salt.
  • Step 2 Synthesis of the compound of formula (I) ethyl ester of the acid
  • the compound thus obtained can be used to prepare the compound of formula (A) by application or adaptation of the methodologies described in WO 02/44139, WO 03/099772 and WO 03/099819, or according to the following steps 3 and 4.
  • Step 3 Synthesis of 4-Trans-4- (phenylmethyl) - (2S) -3- (4-benzyloxy-3-methanesulfonylamino-phenoxy) -2-hydroxy-propyl-amino-cyclohexyl-4-ethyl ester benzoic:
  • Crystallization of the product begins when the concentrate is returned to room temperature. The crystallized mixture was stirred at 5 0 C for 90 minutes, the product was filtered, washed with toluene (6 L) and dried in vacuo at 50 0 C. Yield: 12.84 kg, colorless crystals, Melting point: 99- 100 0 C.
  • Step 4 Synthesis of the hydrochloride of the compound of formula (A) (4-Ftrans-4 - [(S) -2-Hydroxy-3- (4-hydroxy-3-methanesulfonylamino) ethyl ester hydrochloride phenoxy) -propylaminol-cyclohexyl benzoic acid):

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Abstract

La présente invention concerne le composé de formule (I) et son utilisation comme intermédiaire de synthèse du composé de formule (A) ou ses sels pharmaceutiquement aceptables :formules (II)

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE L'ESTER ETHYLIQUE DE L'ACIDE A- [TRANS-^t(PHENYLMETHYL)-AMINO]CYCLOHEXYL] BENZOÏQUE ET DE
SON SEL HEMIFUMARATE .
La présente invention a pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I) :
Figure imgf000002_0001
(I) La présente invention a également pour objet l'hémifumarate du composé de formule (I), répondant à la formule (IA) :
Figure imgf000002_0002
(IA)
Le composé de formule (I) est décrit dans les demandes de brevet WO03/099772, WO03/099819 et WO02/44139, où il peut être utilisé à titre d'intermédiaire pour la préparation du composé de formule (A) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables :
Figure imgf000002_0003
(A) Selon le procédé de synthèse décrit dans les demandes de brevet précitées, le composé de formule (I) est synthétisé par action d'un composé de formule (II):
Figure imgf000003_0001
(H) sur un composé de formule (III) :
Figure imgf000003_0002
(III)
Un mélange cis/trans est obtenu et le composé de formule (I) (isomère trans) est obtenu et séparé de l'isomère cis par chromatographie sur silice.
Il est donc souhaitable de mettre à disposition un nouveau procédé amélioré, transposable à l'échelle industrielle, permettant de s'affranchir de l'étape de chromatographie sur silice.
Il a maintenant été découvert, et c'est l'un des objets de la présente invention que la salification du brut réactionnel issu de la réaction du composé (II) avec le composé (III), au moyen de l'acide fumarique permet d'obtenir le composé de formule (I), de configuration trans, cristallin avec une bonne pureté chimique. Ce procédé permet ainsi de séparer aisément le composé de formule (I), sans avoir recours à l'étape de chromatographie sur silice de l'art antérieur.
Selon la présente invention, on prépare un composé de formule (I) via la formation du composé de formule générale (IA) :
Figure imgf000003_0003
(IA) Selon l'invention, le procédé de préparation du composé de formule (IA) comprend la réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule (III),
Figure imgf000004_0001
(II) (III) caractérisé en ce que :
- ladite réaction est suivie d'une étape de salification par ajout d'acide fumarique.
A l'issue de la réaction d'un composé de formule (II) avec le composé de formule (III), on obtient Ie composé de formule (I) sous forme racémique (mélange des isomères cis/trans). L'addition d'acide fumarique permet de séparer le sel d'addition hémifumarate de la forme trans, de formule (IA), car celui-ci précipite et peut donc être facilement séparé de l'isomère cis.
Généralement, on ajoute un demi-équivalent d'acide fumarique, rapporté au composé de formule (II).
Selon l'invention, le procédé de préparation du composé de formule (I) comprend l'étape d'ajout de base au composé de formule (IA).
Lors de l'ajout de base, le composé de formule (IA) est transformé en sa forme basique, c'est-à-dire le composé de formule (I).
La réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III) peut être réalisée comme décrit dans WO 02/44139. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant organique, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Par température ambiante, on entend une température comprise entre 18°C et 25°C. A titre de solvant, on peut notamment citer l'éthanol ou le triméthylorthoformate. Avantageusement, on ajoute du borohydrure de sodium (NaBH4) ou un de ses dérivés (tels que NaBH3CN). Le mélange réactionnel est préférablement laissé sous agitation à une température comprise entre 00C et la température ambiante. Le mélange réactionnel obtenu peut être utilisé tel quel pour la suite de la réaction ou peut être extrait au moyen d'un solvant organique, tel que l'acétate d'éthyle, lavé, séché et évaporé selon les méthodes de routine afin d'être engagé dans l'étape de salification ultérieure.
Avantageusement, l'étape de salification peut être réalisée dans un solvant organique, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. A titre de solvant, on peut notamment citer l'éthanol.
Après ajout de l'acide fumarique, on observe généralement la solubilité du milieu réactionnel, à chaud, et la formation d'un précipité lors du refroidissement. Les cristaux obtenus correspondent au sel d'hémifumarate du composé de formule (I), trans (composé (IA)).
Le composé de formule (I) peut être obtenu selon les méthodes connues de l'homme du métier, par exemple par ajout de base, dans un solvant organique.
A titre de base, on peut notamment citer les bases organiques telles qu'une solution d'ammoniaque ou NH4OH. Comme solvant organique, on peut notamment citer les acétates de (C1-C4)alkyl, les esters, les solvants aromatiques tels que le toluène, les éthers tels que l'isopropyl-éther ou le tert- butyl-méthyl-éther (TBME), le dichlorométhane, le méthyl-tétrahydrofurane (THF) ainsi que le méthoxy-cyclopropane.
Le composé de formule (I) ainsi obtenu peut être engagé dans les étapes ultérieures du procédé de préparation conduisant au produit de formule (A) selon les méthodes décrites dans WO 02/44139.
Le procédé de préparation du composé de formule (I) peut être réalisé directement ou peut comprendre l'étape de séparation du composé de formule (IA) à l'issue de la salification et avant l'ajout de base. Cette séparation peut être effectuée par toute technique connue en soi, telle que la filtration, et éventuellement le lavage du précipité avec un solvant approprié, dans lequel le composé de formule (IA) n'est pas soluble. On peut ainsi notamment utiliser le solvant utilisé pour l'étape de salification.
Ainsi, selon un autre de ses objets, la présente invention concerne également le composé de formule (IA) :
Figure imgf000006_0001
(IA)
Ce composé est utile à titre d'intermédiaire dans la préparation du composé de formule (A), par application ou adaptation des méthodes décrites dans WO 02/44139, WO 03/099819 et WO 03/099772.
Selon un autre objet, la présente demande concerne également un procédé de préparation du composé de formule (A) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant la préparation du composé de formule (I) à partir du composé de formule (IA) telle que décrite ci-dessus.
Préférentiellement, le procédé de préparation du composé de formule (A) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprend également l'étape de préparation du composé de formule (IA) comme décrite ci-dessus.
Le procédé de préparation du composé de formule (A) comprend en outre les étapes suivantes :
- le couplage du composé de formule (I) ainsi obtenu à partir du composé de formule (IA) avec le composé de formule (IV) :
Figure imgf000006_0002
(IV) dans laquelle :
Pg représente un groupe protecteur de la fonction alcool ; Pg' représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de fonction aminé ; - la déprotection des groupes protecteurs présents dans le compc obtenu de façon à obtenir le composé de formule (A) ; puis, éventuellement - la salification, plus particulièrement, avec l'acide chlorhydrique, façon à obtenir le chlorhydrate du composé de formule (A) désiré.
Préférentiellement, Pg représente le benzyle ; préférentiellement, I représente H ou un groupe -C(=O)(OR) où R représente un groupe (C1-( alkyle, plus particulièrement le tertiobutyle.
Le procédé de préparation du composé de formule (A) est représeï dans le schéma ci-dessous :
Figure imgf000008_0001
(III) (IV)
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
Hydrogénation
Figure imgf000008_0004
Schéma 1 La présente invention concerne également l'utilisation du composé de formule (IA) pour la préparation du composé de formule (A) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans ce qui précède, on entend par "groupe protecteur" un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples et dans la description, les abréviations suivantes sont utilisées:
DCM : dichlorométhane.
Les spectres de masse sont mesurés en mode d'ionisation dit Electrospray (ES).
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN1H) sont enregistrés à 200 MHz ou à 300 MHz dans le DMSO-dβ ou dans CDCI3. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm).
Les signaux observés en RMN sont exprimés ainsi : s: singulet ; se : singulet élargi ; d : doublet ; d.d : doublet dédoublé ; t : triplet ; td : triplet dédoublé ; q : quadruplet ; m : massif ; mt : multiplet.
* = non intégrable à cause de l'interférence avec un pic large du à l'eau.
Les spectres de masse ont été obtenus en utilisant un spectromètre à trappe d'ions Thermoelectron LCQ DecaXP MCX équipé avec une source ESI.
L1HPLC a été effectuée au moyen d'un système Thermoelectron Surveyor équipé avec un détecteur à barre de diodes.
La chromatographie en couche mince a été effectuée sur des plaques CCM de gel de silice Merck Silica gel 60. Le gel de silice pour la chromatographie sur colonne flash est commercialisé par Biotage. Tous les solvants utilisés sont de pureté "reagent grade" ou "HPLC grade".
Exemple 1
Etape 1 : Synthèse du composé de formule (IA)
Figure imgf000010_0001
Dans un réacteur, on introduit 3 g (12,18 mmol) de 4-(4-éthoxy-carbonyl- phényl)-cyclohexanone dans 36 ml de triméthylorthoformate puis 1 ,56g (14,61 mmol., 1 ,2 éq.) de N-benzyl-amine.
On chauffe le milieu réactionnel, sous azote, pendant 12 heures, puis on revient à température ambiante et on évapore ensuite au rotavapeur jusqu'à l'obtention d'une huile. Le résidu est engagé tel quel dans l'étape suivante.
L'imine formée est reprise dans 50 ml d'éthanol. On refroidit à 5°C et additionne, sous azote, 0,460 g (12,18 mmol., 1 éq.) de borohydrure de sodium pendant 15 minutes. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 2 heures à 5°C. On ajoute ensuite 15 ml d'eau, laisse agiter 15 minutes, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). La phase organique est lavée avec 15 ml d'eau puis avec 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre puis on évapore au rotavapeur. Le résidu huileux (mélange trans/cis dans un rapport 85/15 des deux aminés) est engagé tel quel dans l'étape de salification. Le brut réactionnel est repris dans 50 ml d'éthanol. On chauffe à 500C. On ajoute 0,710g (0,5 éq.) d'acide fumarique. Le milieu devient soluble, et on laisse revenir à température ambiante. Le précipité obtenu est refroidit à 5°C. On filtre et on lave les cristaux avec 2 fois 5 ml d'éthanol glacé. On sèche sous vide à 500C. On obtient 2,40 g du sel hémi-fumarate de l'ester éthylique de l'acide 4-[trans-4-[(phénylméthyl)- amino]cyclohexyl] benzoïque.
Etape 2 : Synthèse du composé de formule (I) ester éthylique de l'acide
4-[trans-4-[(phénylméthyl)amino1cyclohexyn benzoïque :
Dans un tricol de 100 ml, on introduit 2g (5,06 mmol.) du sel hémi- fumarate de l'ester éthylique de l'acide 4-[trans-4- [(phénylméthyl)amino]cyclohexyl] benzoïque dans 50 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 10 ml d'une solution d'ammoniaque à 28% et on laisse agiter à température ambiante pendant 30 minutes. On laisse les deux phases décanter, puis on lave la phase organique à l'eau et on sèche ensuite avec du sulfate de magnésium. On filtre et évapore la solution au rotavapeur. On obtient 1 ,60 g de l'ester éthylique de l'acide 4-[trans-4-[(phénylméthyl)amino]cyclohexyl] benzoïque sous forme d'un solide blanc, soit un rendement de 95%. Point de fusion = 74-76°C, T.L.C. : (CH2CI2/MeOH/NH3 95 :5:0.5) : Rftrans = 0.40.
Le composé ainsi obtenu peut être utilisé pour préparer le composé de formule (A) par application ou adaptation des méthodologies décrites dans WO 02/44139, WO 03/099772 et WO 03/099819, ou selon les étapes 3 et 4 suivantes.
Etape 3 : Synthèse de l'ester éthylique de l'acide 4-ftrans-4- r(phénylméthyl)-(2S)-3-(4-benzyloxy-3-méthanesulfonylamino-phénoxy)-2- hydroxy-propyπ-aminoVcvclohexyD- benzoïque :
Figure imgf000012_0001
Un mélange de N-[2-Benzyloxy-5-((S)-1-oxiranylméthoxy)-phényl]- méthanesulfonamide (9,4 kg), d'ester éthylique de l'acide 4-[trans-4- [(phénylméthyl)amino]cyclohexyl]benzoïque (7,05 kg) et de Li-triflate (trifluorométhanesulfonate de lithium) (330 g) dans une solution de toluène (90 L) est chauffé au reflux pendant 8 h. On laisse revenir à température ambiante, puis le mélange est dilué dans du toluène (60 L) et extrait avec de l'eau (15 L). La phase organique est concentrée sous vide à un volume de 55 L. La cristallisation du produit commence quand le concentré est revenu à température ambiante. Le mélange cristallisé est agité à 5 0C pendant 90 minutes, le produit est filtré, lavé au toluène (6 L) et séché sous vide à 50 0C. Rendement: 12,84 kg, cristaux incolores, Point de fusion : 99-100 0C.
Etape 4 : Synthèse du chlorhydrate du composé de formule (A) (chlorydrate de l'ester éthylique de l'acide 4-ftrans-4-[(S)-2-Hydroxy-3-(4- hvdroxy-3-methanesulfonylamino-phenoxy)-propylaminol-cvclohexyll benzoïque) :
Figure imgf000012_0002
Un mélange d'ester éthylique de l'acide trans 4-(4-{-phénylméthyl-[(2S)- 3-(4-benzyloxy-3-méthanesulfonylamino-phénoxy)-2-hydroxy-propyl]-amino}- cyclohexyl)-benzoique (10 kg), de Pd(OH)2 20 % sur carbone (Degussa E101 NE/W, 0.52 kg) et d'acide acétique (48 kg) est hydrogéné dans une autoclave à 50 0C / 8 bar pendant 2 h puis on laisse le mélange revenir à température ambiante toute la nuit sous pression. Le mélange est filtré 2 fois et l'équipement est rincé avec de l'acide acétique (25 kg). Les filtrats sont concentrés pratiquement à sec, sous vide, puis de l'éthanol (45 kg) est ajouté, suivi par 30 % HCI (2 kg). Après addition de semences de cristaux, le mélange est agité à 45 0C pendant 3 h et à 0 0C pendant 14 h. Les cristaux sont filtrés, lavés à l'éthanol (12 kg) et séchés sous vide à 40 0C. Rendement: 7,58 kg, cristaux incolores, Point de fusion :192-193 0C.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation du composé de formule (IA)
Figure imgf000014_0001
comprenant la réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule (III),
Figure imgf000014_0002
(II) (III) caractérisé en ce que :
- ladite réaction est suivie d'une étape de salification par ajout d'acide fumarique.
2. Procédé selon la revendication 1 tel que la réaction du composé de formule (II) et du composé de formule (III) est réalisée en présence de NaBH4 ou NaBH3CN.
3. Procédé selon la revendication 1 tel que la réaction du composé de formule (II) et du composé de formule (III) est réalisée dans l'éthanol et/ou le triméthylorthoformate.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes tel que la salification est réalisée par addition d'un demi-équivalent d'acide fumarique, rapporté au composé de formule (II).
5. Procédé selon la revendication 1 , 2 ou 3, tel que la réaction du composé de formule (II) et du composé de formule (III) conduit à la formation du composé de formule (I) :
Figure imgf000015_0001
sous forme de mélange cis/trans.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes tel qu'il comprend l'étape de séparation du composé de formule (IA) à l'issue de la salification.
7. Procédé selon la revendication 6 tel que la séparation est réalisée par filtration.
8. Procédé de préparation du composé de formule (I) :
Figure imgf000015_0002
(I) à partir du composé de formule (IA) :
Figure imgf000015_0003
par ajout de base.
9. Procédé selon la revendication 8 tel que ladite base est l'ammoniaque ou NH4OH.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes tel qu'il comprend l'isolation du composé obtenu.
11. Composé de formule générale (IA) :
Figure imgf000016_0001
12. Procédé de préparation d'un composé de formule (A) :
Figure imgf000016_0002
ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant la préparation du composé de formule (I) :
Figure imgf000016_0003
(I) à partir du composé de formule (IA)
Figure imgf000017_0001
selon la revendication 8 ou 9.
13. Procédé de préparation d'un composé de formule (A) selon la revendication 12, comprenant la préparation du composé de formule (IA) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
14. Procédé de préparation d'un composé de formule (A) selon la revendication 12 ou 13, comprenant les étapes ultérieures de :
- couplage du composé de formule (I) et du composé de formule (IV) ;
Figure imgf000017_0002
(IV) dans laquelle :
Pg représente un groupe protecteur de la fonction alcool ;
Pg' représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction aminé ;
- la déprotection des groupes protecteurs présents dans le composé obtenu de façon à obtenir le composé de formule (A) ; puis, éventuellement
- la salification, de façon à obtenir le sel du composé de formule (A) désiré.
15. Procédé selon la revendication 14 tel que Pg représente un groupe benzyle.
16. Procédé selon la revendication 14 ou 15 tel que Pg' représente H ou un groupe -C(=O)(OR) où R représente un groupe (C1-C4) alkyle.
17. Utilisation du composé de formule (IA) :
Figure imgf000018_0001
pour la préparation d'un composé de formule (A)
Figure imgf000018_0002
ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0096006A2 (fr) * 1982-05-28 1983-12-07 Ciba-Geigy Ag Dérivés de 3-(ureidocyclohexylamino)-propane-1,2-diol, procédé pour leur préparation, préparations pharmaceutiques contenant ces composés ainsi que leur utilisation thérapeutique
WO2002044139A1 (fr) * 2000-11-30 2002-06-06 Sanofi-Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
WO2003099819A2 (fr) * 2002-05-29 2003-12-04 Sanofi-Aventis Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2003099772A1 (fr) * 2002-05-29 2003-12-04 Sanofi-Aventis Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2004022521A1 (fr) * 2002-09-06 2004-03-18 Central Glass Company, Limited Derives de 1-( phenyle a substitution fluoro,trifluoromethyle ou trifluoromethoxy)alkylamine n-monoalkyle optiquement actifs et leur procede de production
WO2004075889A1 (fr) * 2003-02-28 2004-09-10 Lupin Limited Procede de preparation de perindopril et de sels de celui-ci

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0096006A2 (fr) * 1982-05-28 1983-12-07 Ciba-Geigy Ag Dérivés de 3-(ureidocyclohexylamino)-propane-1,2-diol, procédé pour leur préparation, préparations pharmaceutiques contenant ces composés ainsi que leur utilisation thérapeutique
WO2002044139A1 (fr) * 2000-11-30 2002-06-06 Sanofi-Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
WO2003099819A2 (fr) * 2002-05-29 2003-12-04 Sanofi-Aventis Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2003099772A1 (fr) * 2002-05-29 2003-12-04 Sanofi-Aventis Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2004022521A1 (fr) * 2002-09-06 2004-03-18 Central Glass Company, Limited Derives de 1-( phenyle a substitution fluoro,trifluoromethyle ou trifluoromethoxy)alkylamine n-monoalkyle optiquement actifs et leur procede de production
WO2004075889A1 (fr) * 2003-02-28 2004-09-10 Lupin Limited Procede de preparation de perindopril et de sels de celui-ci

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CROCI TIZIANO ET AL: "In vitro and in vivo pharmacological characterization of ethyl-4-{trans-4-[(2S)-2-hydroxy-3-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy}propyl)amino]cyclohexyl}benzoate hydrochloride (SAR150640), a new potent and selective human .beta.3-adrenoceptor agonist for the treatment ofpreterm labor", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, US, vol. 321, no. 3, 1 June 2007 (2007-06-01), pages 1118 - 1126, XP008084202, ISSN: 0022-3565 *

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