JPH05508633A - デフェロキサミンの調製に用いる中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 デフエロキサミンの調製に用いる中間体発明の背景 本発明はデフエロキサミンの調製に有用である重要な新規中間体に向けられてい る。デフェロキサミンは、当該技術分野では、微生物の鉄キレート剤であって、 それを利用して環境から鉄を得ているストレプトマイセス・ピロサス（Ｓｔｒｅ ｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｐｆｌｏｓｕｓ）から最初に単離された天然物としてよく知 られている。

その合成および特性決定は、１９６０年にピッケル（Ｂｉｃｋｅｌ）によって報 告された［ヘルベチ力・キミ力・アクタ（Ｂｅｌｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ、 ）、４３巻、２１２９頁コ。デフェロキサミンには、血液透析が誘発する脳での アルミニウム蓄積や鉄の過負荷状態の治療などの様々な薬学的用途がある。

デフォロキサミンおよびその類似体の合成は米国特許第３．４７１．４７６号や 第３．２４７゜１９７号および欧州特許出願第０３４７１６３号（１９８９年１ ２月２０日付で公開）などの様々な刊行物に記載されている。デフエロキサミン の合成については、様々な方法が開示されているにもかかわらず、より経済的な 新しい合成手段がめられてきた。

本発明は容易に入手可能な成分から従来の化学的知識を用いて調製することがで きる重要中間体を開示する。これは、感度の高い化学的手法を使用する必要があ ったり、中間体を調製するのが困難な従来のデフエロキサミン合成法に比べて顕 著な利点を与える。

情報開示の陳述 デフェロキサミンを調製する様々な合成法はピッケル（Ｂｉｃｋｅｌ）、ヘルベ チ力・ジェイ・ベルゲロン（Ｒ，Ｊ、　Ｂｅｒｇｅｒｏｎ）およびジェイ・ジェ イ・ベグラム（Ｊ、　Ｊ。

Ｐｅｇｒａｍ）、ンヤーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ＝（］、Ｏｒｇ 、　Ｃｈｅｍ、）、５３巻、３１３１頁（１９８８年）などの刊行物に記載され ている。

米国特許第３．１１８．８２３号；第３．１５３．６２１号：第３．１５＆　５ ５２号：第３．２４７．１９７号および東３．４７１．４７６号には、デフェロ キサミンに関する一般的な技術水準が記載されている。後者の２つはデフェロキ サミンの化学的合成を取り扱っている。また、フロリダ大学の欧州特許出願の公 開公報第０３４７１６３号には、ベルゲロン（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ）のものに類似 したデフェロキサミンの化学が記載されている。

発明の概要 １の態様において、本発明は式１： ％式％ ｃ式中、ＸはＣ，−Ｃイアルキル、−０（ＣＩ−Ｃ４アルキル）、ハロゲンまた は水素；ＲはＸ−Ｐｈ−ＣＨｚ−または水素である］を有するデフエロキサミン の調製に有用な中間体である。ある好ましい具体例では、ＸおよびＲは独立して 水素であるか、あるいはＸはメチル基またはメトキシ基である。別の好ましい具 体例では、ＸおよびＲは水素である。この中間体は、容易に入手可能な装置から 、デフェロキサミンを調製する従来の手段に比べて数少なくかつより効率的な工 程で調製されるという利点を有する。

別の態様において、本発明は式１： ％式％ ［式中、ＸはＣ，−Ｃ４アルキル、−０（ＣＩ−Ｃ，アルキル）、ハロゲンまた は水素、およびＲはＸ−Ｐｈ−ＣＨ２−または水素であるコの化合物をデフエロ キサミンの調製に使用することである。この使用は（ａ）式１のオキシム化合物 を反応させてヒドロキルアミンを形成し：（ｂ）このヒドロキシルアミンを反応 させて式９　：　ＺＮ（Ｈ）−（ＣＨ２）４−ＣＨＮ（ＯＨ）ＡＣおよび式８　 ：　ＺＮ（Ｈ）−（ＣＨｚ）ｓ−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（０）−（ＣＨｚ）！−Ｃ（０ ）−０Ｈ［式中、Ｚは保護基、好まＬ＜は−Ｃ（０）ＯＣＨ２Ｐｈ］の７ミドを 形成し：（Ｃ）式８をクロロホルメートおよび塩基と反応させて無水物を形成し 二次いで（ｄ）該無水物を式９から誘導したアミンと反応させて式ｎ　：　ＺＮ （Ｈ）（ＣＨｚ）ｓ−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（０）−（ＣＨ２）２Ｃ（０）−Ｎ（Ｈ） −（ＣＨｚ）ｓ−Ｎ　（ＯＨ）Ａｃ薬の通常の変種を用いることである。

中間体、オキシム（６）の調製 ピペリジン６０ｍ１、酢酸５１ｍ１および水５０ｍ１の溶液を調製した。次いで 、その温度を０〜１０℃に保ちながら、この溶液をＣａ（ＯＣＩ）２．１５０ｍ １のＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）および７５ｍ１の水からなるスラリ ーに添加した。添加が完了すれば、この溶液をさらに２０分間撹拌した。次いで 、ＭＴＢＥ（２ｘ１５０ｍｌ）を用いてクロラミンを単離した。合わせたＭＴＢ Ｅ層を１１０ｍ１に濃縮して、その温度を２０〜２７℃に保ちながら、この溶液 を、１００ｍ１のＭｅＯＨ中における４５ｇのＫＯＨのスラリーに徐々に添加し た。

この混合物から塩化カリウムが沈殿する。この混合物を室温で一晩放置し、次い で１＋Ｏｍｌの飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で処理する。ＢｎＯＣ（０）ＣＩを徐々に 添加する。ＢｎＯＣ（○）ＣＩを添加するにつれて、ｐＨが約１４からゆっくり 低下する。

ｐＨが９になったとき、５０％ＮａＯＨを添加して、ｐＨを９〜１０に保持する 。

添加が完了すれば、この溶液を１時間以上撹拌し、次いで３Ｘ１００ｍｌのＭＴ ＢＥで抽出する。合わせたＭＴＢＥ層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し 、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。この粗製のアミドを２００ｍ１のＭ　ｅ　 ＯＨおよび１００ｍ１のピリジン中に溶解し、還流下にて、４４ｇのヒドロキシ ルアミン塩酸塩で４時間処理する。この混合物からＭｅＯＨを蒸留した。この溶 液を約３５℃に冷却した後、４００ｍ１の水を徐々に添加してオキシムを析出さ せた。

得られた結晶を水およびＭＴＢＥで洗浄し、次いで窒素で乾燥させて６９ｇのオ キシムを収率４８％で得た。一般に、この反応の収率は約４５〜６５％の間で変 化する。クロラミンへの最初の変換が上記の反応に限定されないことと、数多く の他の方法を用いて、この変換を達成することができることに留意すべきである 。

本発明の中間体は容易に入手可能な物質から上記の効率的な工程で調製され、デ フェロキサミンを調製する経済的な手段となる。上で概略を示したように、最後 の工程では、ピリジンおよびメチルアルコール中におけるヒドロキシルアミン塩 酸塩が使用されているが、他の具体例では、ピリジンだけを使用したり、そのＣ ｌ−４置換体、例えばメチルピリジンやジメチルピリジンなどを使用することも できる。典型的には、多量のピリジンや置換ピリジンを使用することを避けるた めに、Ｃ０−４アルコール、トリエチルアミンまたはその組合せなどの溶媒を使 用する。

スキームＩ スキーム■ 要約書 デフェロキサミンを調製する方法、およびデフェロキサミンを調製するための、 式Ｉ・ Ｘ−Ｐ　ｈ−ＣＨ２−０−Ｃ（０）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝　Ｎｏ　Ｒ［ 式中、ＸはＣ，−Ｃ４アルキル、−０（Ｃ＋−Ｃ４アルキル）、ハロゲンまたは 水素：ＲはＸ−Ｐｈ−ＣＨ２−または水素である］の組成物。ある具体例では、 ＸおよびＲは水素である。式１の中間体は、容易に入手可能な物質から、デフェ ロキサミンを調製する従来の手段に比べて数少なくかつより効率的な工程で調製 されるという利点を有する。

国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： Ｘ−Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＮＯＲ［式中、 ＸはＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロゲンまたは水素； ＲはＸ−Ｐｈ−ＣＨ２−または水素である］の化合物。
2. ２．Ｒが水素である請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｘが水素である請求項１記載の化合物。
4. ４．Ｘがメチルまたはメトキシである請求項１記載の化合物。
5. ５．ＸおよびＲが水素である請求項１記載の化合物。
6. ６．（ａ）式Ｉ： Ｘ−Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＮＯＲ［式中、 ＸはＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロゲンまたは水素、 およびＲはＸ−Ｐｈ−ＣＨ２−または水素である］のオキシム化合物を反応させ てヒドロキルアミンを形成し； （ｂ）該ヒドロキシルアミンを反応させて、式９：ＺＮ（Ｈ）−（ＣＨ２）４− ＣＨＮ（ＯＨ）Ａｃおよび式８：ＺＮ（Ｈ）−（ＣＨ２）５−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（ Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ［式中、Ｚは保護基である］のアミドを形 成し； （ｃ）式８をクロロホルメートおよび塩基と反応させて無水物を形成し；（ｄ） 該無水物を式９から誘導したアミンと反応させて式ＩＩ：ＺＮ（Ｈ）−（ＣＨ２ ）５−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）５ −Ｎ（ＯＨ）Ａｃのカップリング生成物を得て；次いで （ｅ）式ＩＩから誘導したアミンを該無水物と反応させてデフェロキサミンを得 ることからなる工程に従ってデフェロキサミンを調製する方法。
7. ７．保護基Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈである請求項６記載の方法。
8. ８．（ａ）式１１： ▲数式、化学式、表等があります▼ によって構造が表される化合物を、電気分解しながら、Ｃ１−Ｃ４アルコールと 反応させて式１２： ▲数式、化学式、表等があります▼ によって構造が表される化合物を形成し；（ｂ）該式１２をピリジンまたはＣ１ −４アルキル置換ピリジン中のヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することからな る式Ｉ：Ｘ−Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＮＯＲ ［式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロゲンまた は水素、ＲはＸ−Ｐｈ−ＣＨ２−または水素である］のオキシム中間体を調製す る方法。
9. ９．該工程（ｂ）が、Ｃ１−４アルコール、トリエチルアミンまたはその組合せ の添加を含む請求項８記載の方法。
10. １０．該式１２がピリジンおよびメチルアルコール中のヒドロキシルアミン塩酸 塩との処理によって式Ｉの該オキシム中間体に変換される請求項８記載の方法。