JPS59518B2 - アダマンタンユウドウタイノセイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規物質である式 （こｋで、（Ｐ）および（Ｑ）はメチレン基あるいはカ
ルボニル基を示す。

た〜し、（Ｐ）および（Ｑ）の少なくとも一方はカルボ
ニル基である。）で示されるアダマンタン誘導体の製造
方法に関するものである。従来からアダマンタンおよび
その誘導体は天然には石油中に含まれていることが知ら
れており、その特異的な構造から脂溶性が大きく、しか
も生体に対する毒性が低いという性質を有するため、有
用な医薬品あるいはその中間体等としてその将来性が期
待されていた。

本発明者らは、上記観点より鋭意研究を重ねた結果、後
述の如く副作用が少なく安全性の高い脳血管拡張剤とし
て著効のある新規物質の開発に成功し、この研究過程に
おいて当該新規物質の前駆体として有用な数種のアダマ
ンタン誘導体の製法を検討し、本発明を完成するに至つ
たものである。

すなわち、本発明は式（こＸで、（Ｐ）はメチレン基あ
るいはカルボニル基を示す。

）で示される化合物と式 （こｋで、（Ｑ）はメチレン基あるいはカルボニル基を
示す。

）で示される化合物とを反応させることを特徴とする式
で示される新規なアダマンタン誘導体の製造方法である
。

本発明の方法における反応は縮合反応であり、式で示さ
れる化合物と、式 で示される化合物とは、ほ〜等モルの割合で配合して反
応を行なう。

しかしながら、いずれか一方が過剰であつても反応は進
行する。この反応は溶媒中で行なうことが好ましく、そ
の場合、溶媒としてテトラヒドロフラン等の環状エーテ
ル、イソプロパノール等のアルコールまたはクロロホル
ム等の・・ロゲン化炭化水素などを使用することが適当
である。また、この反応に際しては必ずしも脱・・ロゲ
ン化水素剤を必要としない。しかし、反応速度を高める
ため、あるいは反応生成物の分離等の後処理を容易にす
る意味において、通常は脱ハロゲン化水素剤としてトリ
エチルアミン等の第三級アミンなどを使用することが有
効である。この場合、脱・・ロゲン化水素剤は生成する
目的物の１〜１．５倍量（モル比）の範囲で使用するこ
とが好ましい。なお、本発明のより具体的な縮合条件は
、前記式における（Ｐ）および（Ｑ）の内容に応じて選
定すべきである。

以下に三態様のそれぞれについて説明する。（Ｐ）、（
Ｑ）が共にカルボニル基である場合、即ちＮ−（１−ア
ダマンタンカルボニル）−ピペラジンとシンナモイルク
ロリドから新規物質であるＮ−（１−アダマンタンカル
ボニル）−Ｎ′−シンナモイルピペラジンを得る反応は
、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素を溶媒として用
いることが好ましい。

また、反応温度はＯ℃ないし室温とし、シンナモイルク
ロリドをＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−ピペラ
ジンに対して１．４倍モル程度の割合で用い、還流下で
反応を完結させることにより目的生成物を定量的に得る
ことができる。反応終了後、反応混合物から目的物たる
Ｎ（１−アダマンタンカルボニル）−Ｎ′−シンナモイ
ルピペラジンの分離は、たとえば反応混合物溶液を沈澱
口別し、アルカリ洗浄および水洗を行ない、乾燥後、溶
媒を留去し、得られた固体をメタノールにより再結して
行なうことができる。

次に、（Ｐ）がメチレン基を示し、（Ｑ）がカルボニル
基を示す場合、即ちＮ−（１−アダマンチルメチル）−
ピペラジンとシンナモイルクロリドから新規物質である
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シンナモイル
ピペラジンを得る反応は、好ましくはテトラヒドロフラ
ン等の環状エーテルを溶媒として用い、室温にて約２時
間反応させることによつて、目的物を十分生成すること
ができる。反応終了後、反応混合物から目的物たるＮ（
１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シンナモイルピペラ
ジンの分離は、前記の場合と同様にして行なうことがで
きる。

（Ｐ）がカルボニル基を、また（Ｑ）がメチレン基を示
す場合、即ちＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−ピ
ペラジンとシンナミルクロリドから新規物質であるＮ−
（１−アダマンタンカルボニル）−マーシンナミルビペ
ラジンを得る反応は、好ましくはイソプロパノール等の
アルコール類を溶媒として用いる。

また、該反応は室温で十分進行し、シンナミルクロリド
をＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−ピペラジンに
対して１．４倍モル程度の割合で用い、還流下で反応を
行なうことが望ましい。反応終了後、反応混合物から目
的物たるＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−Ｎ′−
シンナミルピペラジンを分離するには、たとえば、反応
混合物溶液を沈澱、口別し、溶媒を留去して残渣をクロ
ロホルムに溶かし、シリカ・カラムクロマトグラフイ一
を行ない、得られた目的物をエタノールにて再結するこ
とによつて行なうことができる。

次に、本発明の方法で原料として用いられる式で表わさ
れる化合物は、具体的には前述の如くＮ−（１−アダマ
ンタンカルボニル）−ピペラジンおよびＮ−（１−アダ
マンチルメチル）−ピペラジンであるが、これらの化合
物は共に本発明者らによつて開発された新規化合物であ
り、その製造法の例を示せば次のとおりである。まず、
Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）ピペラジンについ
て述べれば、アダマンタンを原料として公知方法により
ギ酸と硫酸を反応させ、１−アダマンタン酸を得、次い
でこれを塩化チオニルにてクロル化して得られる公知物
質である１一アダマンタン酸クロリドとピペラジンを用
い、後者を大過剰（例えば１０倍モル程度）の割合で、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒中、室温下で
縮合反応を行なつて製造することができる。

次に、Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−ピペラジンに
ついては、上記の方法によつて得られたＮ−（１−アダ
マンタンカルボニル）−ピペラジンを一般には、テトラ
ヒドロフラン等の環状エーテルなどの溶媒中で、還元剤
として水素化アルミニウムリチウムなどを用いて、０℃
ないし室温で還元反応を行なつて得ることができる。ま
た、アダマンタンを原料としてギ酸と硫酸を反応させ、
１−アダマンタン酸を合成し、次いでこれを還元し、そ
の後ハロゲン化して得られた公知物質である１−アダマ
ンチルメチルハライドとピペラジンを用い、後者を過剰
（例えば６倍モル程度）にして無溶媒、封管中又は密封
系で温度１５０〜３００℃に加熱し、縮合することによ
つても製造することができる。一方、本発明の方法にお
いて、他の原料として用いられる式で表わされる化合物
は、具体的にはシンナモイルクロリドおよびシンナミル
クロリドであるが、これらの化合物は共に公知物質であ
り、本発明の方法に用いるにあたつては市販品を充当す
ることもできるし、また、公知方法、例えばシンナモイ
ルクロリドについては、ベンズアルデヒドとアセトアル
デヒドからクライゼン縮合によりケイ皮アルデヒドを得
、次いでこれを酸化およびクロル化する方法などによつ
て製造することができ、一方シンナミルクロリドについ
ては、上記と同様のクライゼン縮合により得られたケイ
皮アルデヒドを還元し、さらにクロル化する方法などに
よつて製造することができる。

なお、本発明の方法に使用する上記の原料物質は、叙上
の製造方法によつて入手したものに限定されるべきでな
いことはもとよりである。

本発明の方法によつて得られる新規なアダマンタン誘導
体〔Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）一Ｎ′−シン
ナモイルピペラジン、Ｎ−（１−アダマンチルメチル）
−Ｎ′−シンナモイルピペラジンおよびＮ−（１−アダ
マンタンカルボニル）−Ｎ′一シンナミルピペラジン〕
は、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて還
元してカルボニル基をメチレン基に変換することにより
、全て同一の物質、Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−
Ｎ′−シンナミルピペラジンを与える。

このＮ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シンナミ
ルピペラジンは過度の血圧降下作用などの副作用が少な
く、また毒性も小さく、脳血管拡張剤としてすぐれた薬
理効果を示すものである。

したがつて、本発明は該化合物の製造に際し、その前駆
体を提供する方法として極めて有用なものである。以下
、本発明の方法を実施例と共に、さらに詳７く説明する
。

尚、実施例で使用する原料の調製ｊ法を参考例として示
す。≧考例 １ ） １−アダマンタン酸の製法 １０１の３０フラスコに２３５０ｙ（２４モル）の９８
％濃硫酸と５００ｍ１の四塩化炭素および６８ｔ（０．
５モル）のアダマンタンを入れてよく攪拌し、氷で１７
〜１９℃に冷やしながらこの中に９８％ギ酸を５ｍ１加
えた。

次に、９８〜１００％ギ酸、２７５ｔ（６モル）にｔ−
ブチルアルコール１４８ｙ（１９０ｍ１１２モル）を溶
かした溶液を滴下した。滴下時間は２時間であり、温度
は１７〜２５℃に保つた。さらに、３０分間攪拌した後
、砕いた氷を３５００ｙ加えて、有機層を分離し得られ
た水層を５００ｍ１の四塩化炭素で３回抽出した。

四塩化炭素層を集めて１５Ｎのアンモニア水５５０ｍ１
で洗い、１−アダマンタン酸アンモニウム塩をブフナー
ロートで沢過した。得られた固体を冷やしたアセトン１
００ｍ１で洗い、１２５０ｍ１の水に懸濁し、これに１
２Ｎ塩酸１２５ｍ１を加えて、５００ｍ１のクロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、Ｆ過後、溶媒を減圧下で留去すると粗１−アダ
マンタン酸が約８０７得られた。これをメタノール一水
（３：１）溶液より再結し１−アダマンタン酸６８ｙを
得た。得られた１．−アダマンタン酸の融点を測定した
ところ１７５〜１７７℃であり、収率は７５％であつた
。２） １−アダマンタン酸クロリドの製法前記（１）
の方法によつて得られた１−アダマンタン酸１８ｙに塩
化チオニル５０ｍｉを冷却しながら加え、該混合物を３
０分間還流加熱した後、過剰の塩化チオニルを減圧下で
除去した。

次に、乾燥ベンゼンを３０ｍ１ずつ２回加えて塩化チオ
ニルを痕跡まで除いた後、無水エーテル３０ｍ１を加え
て留去した。これにより１−アダマンタン酸クロリド１
９．２ｆが帯褐白色固体として得られた。生成物の融点
は４６〜４７℃、収率は約９２％であつた。：３） Ｎ
−（１−アダマンタンカルボニル）−ピペラジンの製法
無水ピペラジン２１．６７７を３０ｍ１のクロロホルム
に溶かして常温で攪拌しながら、（２）で得られた１−
アダマンタン酸クロリド５．５ｙのクロロホル譚液２０
ｍ１を滴下した。

さらに、２時間撹拌した後、沈澱を沢別し、沢液を５％
水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１、次いで水２００ｍ１
で洗浄した後、クロロホルム層を乾燥し、減圧下でクロ
ロホルムを留去した。残渣をシリカ・カラムクロ÷トグ
ラフイ一（展開液クロロホルムーメタノ一〃）楢狛つた
。得られたＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−ピペ
ラジンの融点は１３４〜１３６℃、収率は６０％であつ
た。新規物質、Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）ピ
ペラジンの分析結果は次の通りである。

なお、図１には当該化合物のマススペクトルを、図２に
は赤外線吸収スペクトルを、また図３には核磁気共鳴ス
ペクトルを示す。Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）
−ピペラジンの分析結果（１）元素分析値 （２）質量分析結累 計算値 ２４８ ＭａｓｓＭ＋ ２４８ （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域３３００ｃｍ−１ （−ＮＨ）、１６１０ｃＴｎ−
１（アミド）、１４１５、１３５０１１１５０ｃＴｎ−
１ （アダマンタン）（４）核磁気共鳴（溶媒：重クロ
ロホルムＣＤＣｌ３）による吸収域８．２６τ（Ｓ．６
Ｈ、δ−ＣＨ２）、 ８．００τ（Ｓ．９Ｈｌβ−ＣＨ２＋γ−ＣＩＪ）、７
．５１τ（Ｓ．ｌＨｌ−Ｎ旦）、７．１４τ（Ｔ．Ｊ一
４．０Ｈｚ１４Ｈ，．ａ−Ｃ旦，）、６．３４τ（Ｓ．
Ｊ４，ＯＨｚｌ４Ｈ，．ｂ−Ｃ旦，）（５）構造式 以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。

（６）融点１３４〜１３６℃ 実施例 １ Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）−Ｎ′−シンナモ
イルピペラジンの製法参考例１で得られたＮ−（１−ア
ダマンタンカルボニル）−ビペラジン０．５ｙと、トリ
エチルアミン０．３ｍ１を２０ｍ１のクロロホルムに溶
かし、０℃で攪拌しながらシンナモイルクロリド０．４
７Ｖのクロロホルム溶液１０ｍ１を滴下した。

滴下後、還流下で４．５時間反応を行ない次に室温に戻
した後、生成した沈澱を▲別し、次いでｆ液を５％水酸
化ナトリウム水溶液および水で各々洗浄した。洗浄後、
乾燥したのち、減圧下で溶媒を留去し、得られた固体を
メタノールより再結して、Ｎ−（１−アダマンタンカル
ボニル）−Ｎ／−シンナモイルピペラジンの淡黄色結晶
を得た。生成物の融点は２２０℃、収率は約１００％で
あつた。得られたＮ−（１−アダマンタンカルボニル）
Ｎ′−シンナモイルピペラジンの分析結果を次に示す。
なお、図４には当該化合物のマススペクトルを、図５に
は赤外線吸収スペクトルを、また図６には該磁気共鳴ス
ペクトルを示す。Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）
−Ｎ′−シンナモイルピペラジンの分析結果（１）元素
分析値 （２）質量分析結累 計算値 ３７８ ＭａｓｓＭ＋ ３７８ （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域１６５０１１６１０ｃ１ｎ−１ （アミド）、１６
００１１５８０１１４００１１０１０（ＴＩＬ−１＼（
フエニル）、９７０？−１ （トランス Ｃ＝）、７６
０１７００？−１ （モノ置換フエニル）、１４２０１
１３５０、１１６０ＣＴｆＬ１（アダマンタン）（４）
核磁気共鳴（溶媒：重クロロホルムＣＤＣｌ３による吸
収域） ８．２４τ（８．６Ｈ１δ−Ｃ旦，）、 ７．９６τ（Ｓ．９Ｈｌβ−Ｃ旦，＋γ−Ｃ旦）、６．
２６τ（Ｓ．８Ｈ，．ａ−Ｃ旦，＋ｂ−Ｃ旦，）、３．
０８τ（Ｄ．Ｊ−１６Ｈｚ１１Ｈ，．旦（２））、２．
２６τ（Ｄ．Ｊ−１６Ｈｚ１１Ｈ，．Ｕ（１））、２．
５０τ（Ｍ．５Ｈｌフエニル）（５）構造式 以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。

｛６）融点２２０℃ 参考例 ２ （１） １−アダマンチルメチルアルコールの製法５０
０ｍ１の乾燥エーテル中に１５ｙの水素化アミニウムリ
チウムを入れて撹拌し、この中に参考例１（１）の方法
によつて得られた１−アダマンタン酸５４．０７（０．
３モル）を５００ｍ１の乾燥エーテルに溶かした液を温
和な還流を持続できる速度（約２．５時間）で滴下した
。

滴下後、さらに２時間還流した。次いで、室温に冷やし
、これに７５ｍｊの蒸留水を注意深く添加し、続いて３
．００ａの５Ｎ一硫酸および５００ａのエーテルを加え
た。次に、このエーテル層を分離し、水層をさらに３０
０ｍ１のエーテルで一回抽出した後、このエーテル層を
集めて、水、飽和された重炭酸ナトリウム水溶液、水の
順で洗浄してから無水硫酸マグネシウムで乾燥した。こ
のエーテル層を蒸発し、得られた固体をメタノール−水
で再結したところ、１−アダマンチルメチルアルコール
が４７７得られた。得られた１アダマンチルメチルアル
コールの融点は１１４〜１１６℃であり、収率は９４％
であつた。（２） １−アダマンチルメチルフロミドの
合成臭化亜鉛３９ｔ（０．１７モル）に臭化水素酸２９
．８Ｗ１１（約４．７％、０．１７モル）を加えた溶液
に前記（１）の方法で得られた１−アダマンチルメチル
アルコール１１．５７（０．０６９モル）を添加した後
、１１時間還流した。室温に冷やした後、この中に水２
００Ｗ１１を入れ、３００ｍ１のエーテルで２回抽出し
た。エーテル層を５％の重炭酸ナトリウム水溶液１００
ｍ１および水１００ｍ１で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、Ｆ過した。次いで、減圧下でエーテル
を留去した。得られた固体をメタノールで再結または昇
華（１ｍｍＨｇ、７５℃）することにより精製したとこ
ろ、１−アダマンチルメチルプロミドが１３ｔ得られた
。生成物の融点は３７〜３９℃であり、収率は８４％で
あつた。（３） Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−ピ
ペラジンの製法１０ｍ１のオートクレーブ中に前記（２
）で得られた１−アダマンチルメチルプロミド０．５ｔ
（０．００２２モル）と無水ピペラジン１．１３７（０
。

０１３モル）とを入れてアルゴン置換し、オイルバス中
２００℃で２０時間加熱した。

これを室温に放冷した後１００ｍ１のクロロホルムに溶
かし、２０ｍ１の水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、▲過し、減圧下でクロロホルムを留去した。
得られた試料はシリカ・カラムクロマトグラフイ一（展
開液はクロロホルム−メタノール系）により精製した。
得られたＮ−（１−アダマンチルメチル）ピペラジンは
アセトンにより再結した。

生成物の融点は１０７〜１０９℃であり、収率は５８％
であつた。Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−ピペラジ
ンの分析結果を次に示す。

なお、図７には当該化合物のマススペクトルを、図８に
は赤外線吸収スベクトルを、また図９には核磁気共鳴ス
ペクトルを示す。Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−ピ
ペラジンの分析結果（１）元素分析値 （２）質量分析結累 計算値 ２３４ Ｍａ８ｓＮ０．Ｍ＋ ２３４ （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）る吸収域
によ １４５０、１３６０１１１３０１１０１０ｃＴｎ−１
（アダマンタン）（４）核磁気共鳴（溶媒：重クロロホ
ルム ＣＤＣｌ３）による吸収域８．５０τ（Ｓ．６Ｈ
、β−Ｃ旦，）、 ８．３２τ（Ｓ．６Ｈ、δ−ＣＨ２）、 ８．０８τ（Ｓ．５Ｈｌγ−Ｃ旦＋ＣｌＩ２−Ｎ）、７
．８４τ（Ｓ．ｌＨ、−ＮＨ）、７．５６τ（Ｔ．４Ｈ
ｌｂ−Ｃ旦，）、７．１２τ（Ｔ．４Ｈ，．ａ−ＣＨ２
）（５）構造式以上の実験結果より当該化合物の構造式
は次のとおりであることがわかる。

（６）融点１０７〜１０９℃ 実施例 ２ 参考例２で得られたＮ−（１−アダマンチルメチル）−
ピペラジン４．６ｆ（０．０２モル）とトリエチルアミ
ン２ｙ（０．０２モル）を１００ｍ１のテトラヒドロフ
ランに溶かし、０℃でシンナモイルクロリド３．３ｔ（
０．０２モル）のテトラヒドロフラン溶液４０ｍ１を滴
下した。

さらに、室温で２時間撹拌した後沈澱を▲別し、▲液を
水１００ｍ１、５％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍ１
、水１００ｍ１の順で洗浄した。洗浄後、乾燥して、減
圧下で溶媒を留去し、得られた固体をエタノールで再結
して、Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シンナ
モイルピペラジンの結晶を得た。生成物の融点は１２３
〜１２５℃、収率は７０％であつた。得られたＮ−（１
−アダマンチルメチル）−Ｎ′シンナモイルピペラジン
の分析結果を次に示す。なお、図１０には当該化合物の
マススベクトルを、図１１には赤外線吸収スペクトルを
、また図１２には核磁気共鳴スペクトルを示す。Ｎ−（
１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シンナモイルピペラ
ジンの分析結果（１）元素分析値 （２）質量分析結累 計算値 ３６４ Ｍａ８ｓＮ０．Ｍ＋ ３６４ （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域１６４０ｃ７ｎ−１ （アミド）、１６１０、１５
７０、１５００１１４９０、１４１０、１０１０ＣＴｆ
Ｌ−１ （フエニル）、９７０ＣｆＩＬ−１＼ ／
（トランス Ｃ−Ｃ ）、７６０、７００／
＼ ） Ｓ礪５ （モノ置換フエニル）、１
４５０、１３４０１１１３０ｃＴｒＬ−１ （アダマン
タン）（４）核磁気共鳴（溶媒：重クロロホルム ＣＤ
Ｃｌ３）による吸収域８．４８τ（Ｓ．６Ｈ、β−Ｃ旦
，）、 ８．３２τ（Ｓ．６Ｈｌδ−Ｃ旦，）、 ８．０２τ（Ｓ．５Ｈｌγ−Ｃ旦＋Ｃ旦，−Ｎ）、７．
５０τ（Ｔ．Ｊ＝４Ｈｚ、４Ｈ．ｂ−Ｃ旦，）、６．３
２τ（Ｔ．Ｊ＝４Ｈｚ１４Ｈ，．ａＣＵ２）、３．１２
τ（Ｄ．Ｊ＝１６Ｈｚ１１Ｈ１旦（２））、２．３２τ
（Ｄ．Ｊ−１６ＨＺ１１Ｈ１旦（１））、２．５０τ（
Ｍ．５Ｈｌフエニル）（５）構造式以上の実験結果より
当該化合物の構造式は次のとおりであることがわかる。

（６）融点 実施例 ３ １２３〜１２５℃ 参考例１で得られたＮ−（１−アダマンタンカルボニル
）−ピペラジン０．５ｙとトリエチルアミン０．３ｍ１
を１０ｍ１のイソプロパノールに溶かして攪拌した後、
静置したまｋシンナミルクロリド０．４６ｙを静かに加
えた。

その後、還流下で１０時間反応を行なつた。次いで、沈
澱を沢別し、イソプロパノールを減圧下で留去した。残
渣をクロロホルムに溶かし、水洗、乾燥した。減圧下で
クロロホルムを留去し、残渣をシリカ・カラムクロマト
グラフイ一（展開液クロロホルムーメタノーム）を行な
い、得られたＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−Ｎ
′−シンナミルピペラジンはエタノールで再結した。生
成物の融点は１０８〜１０９℃、収率は４１％であつた
。得られたＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−Ｎ′
−シンナミルピペラジンの分析結果を次に示す。

なお、図１３には当該化合物のマススペクトルを、図１
４には赤外線吸収スペクトルを、また図１５には核磁気
共鳴スペクトルを示す。Ｎ−（１−アダマンタンカルボ
ニル）−Ｎ仁シンナミルピペラジンの分析結果（１）元
素分析値 計算値実測値 炭素７９．０８％７８．４０％ 水素 ８．８５％ ８．８３％ 窒素 ７、６９％ ７．５６％ （２）質量分析結果 計算値 ３６４ ＭａｓｓＮ０．Ｍ＋ ３６４ ｛３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域１６２０礪−１ （アミド）、１６００１１５９５
、１５００、１４５０、１０２０（７Ｌ−１（フエニル
）、９７０ＣＩｒＬ−１ （トランスＣ＝Ｃ ）、７
５０、７００ＣＴｒＬ−１ （モノ置換フエニル）、１
４１０、１３５０、１１５０ｃｒｆＬ−１ （アダマン
タン）（４）核磁気共鳴（溶媒：重クロロホルム ＣＤ
Ｃｌ３）による吸収域８．２８τ（Ｓ．６Ｈｌδ−Ｃ旦
，）、 ８，００τ（Ｓ．９Ｈｌβ−Ｃ旦，＋ｒ−Ｃ旦）、７．
５５τ（Ｔ．Ｊ−４．０Ｈｚ、４Ｈ．ａ−Ｃ旦，）、６
．８６τ（Ｄ．Ｊ−６．０Ｈｚ１２Ｈ、−Ｃ旦，Ｎ）、
６．３０τ（Ｔ．Ｊ−４Ｈｚ１４Ｈ．．ｂＣＪ｛２）、
３．７０τ（Ｍ．２Ｈ、ビニル）、２．７０τ（Ｍ．５
Ｈｌフエニル）（５）構造式 以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。

（６）融点１０８〜１０９℃ （７）溶解性 新規化合物Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）−Ｎ′
−シンナミルピペラジンの酒石酸水溶液に対する溶解性
を検討するため当該新規化合物に対して、２、４、６、
８倍モルの酒石酸を加えた水溶液をそれぞれつくり、各
水溶液に対して当該化合物をその濃度が０．２５ｗｔ％
となるように加え、該水溶液を８０℃に加温し、室温（
約２『Ｃ）まで放冷した後、溶解状態を調べた。

その結果、当該化合物は上記の各酒石酸水溶液に対して
すべて不溶であることがわかつた。応用例 １ 実施例１で得られたＮ−（１−アダマンタンカルボニル
）−Ｎ′−シンナモイルピペラジン１ｆを２０Ｔ！１１
のテトラヒドロフランに溶かし、０℃で水素化アルミニ
ウムリチウム粉末０．２４７を徐々に加えた。

次に、還流下で４時間反応を行なつた後、０℃に冷やし
た。Ｏ℃で注意しながら水を加えて有機層を分離し、減
圧下で溶媒を留去した残渣をクロロホルムに溶かし、水
洗、乾燥後、減圧下でクロロホルムを留去した。残渣に
ついてシリカ・カラムクロマトグラフイ一（展開液クロ
ロホルム−メタノール）を行なうとＮ−（１−アダマン
チルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペラジンが得られた
。生成物の融点は８５〜８７℃、収率２０％であつた。
応用例 ２ 実施例２で得られたＮ−（１−アダマンチルメチル）−
Ｎ′−シンナモイルピペラジン２７，″（０．００５モ
ル）を２０ｍ１のテトラヒドロフランに溶かし、Ｏ℃で
攪拌しながら水素化アルミニウムリチウム粉末０．３１
７（０．００８モル）を徐々に加えた。

次に、還流下で３時間反応を行なつた後０℃とし、水１
０ｍ１を加えて有機層を分離した。水洗、乾燥後、減圧
下で溶媒を留去した残渣について、シリカ・カラムクロ
マトグラフイ一（展開液クロロホルム−メタノール）を
行ない、得られたＮ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ
′−シンナミルピペラジンをエタノールより再結した。
生１成物の融点は８５〜８７℃、収率４０％であつた。
応用例 ３実施例３で得られたＮ−（１−アダマンタン
カルボニル）−Ｎ′−シンナミルピペラジン０．９ｆ（
０．００２５モル）を１５ｍ１のテトラヒドロフランに
溶かし、これにＯ℃で水素化アルミニウムリチウム粉末
０．１４ｙ（０，００３７モル）を加えた。

次に、還流下で９時間反応を行なつた後、Ｏ℃に冷やし
、この中に水１０ｍ１を徐々に加えて有機層を分離し、
乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカ・カラ
ムクロマトグラフイ一（展開液クロロホルム−メタノー
ル）を行ない、得られたＮ−（１−アダマンチルメチル
）−Ｎ′−シンナミルピペラジンをエタノールで再結し
た。生成物の融点は８５〜８７℃、収率は５５％であつ
た。応用例１〜３で得られた新規物質Ｎ−（１−アダマ
ンチルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペラジンの分析結
果および薬理効果を次に示す。なお、図１６には当該化
合物のマススペクトルを、図１７には赤外線吸収スペク
トルを、また図１８には核磁気共鳴スペクトルを示す。
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シンナミルピ
ペラジンの分析結果（１）元素分析値 （２）質量分析結累 計算値 ３５０ ＭａｓｓＮ０．Ｍ＋ ３５０ （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域１６００１１５８０１１５００１１４５０１１０８
０１１０１０ｃＴｎ−１ （フエニル）、９７０（：Ｉ
ｌ−１ （トランス ，Ｃ−Ｃ３）、７５０、７０００
！ＲＬ−１ （モノ置換フエニル）、１４５０１１３５
０１１１５０ｃＴｎ−１ （アダマンタン）（４）核磁
気共鳴（溶媒：重クロロホルム ＣＤＣｌ３）による吸
収域８．５２τ（Ｓ．６Ｈｌβ−Ｃ旦，）、 ８．３６τ（Ｓ．６Ｈｌδ−ＣＵ２）、 ８．０８τ（Ｓ．５Ｈ、γ−Ｃ旦＋Ｍａ−Ｃ旦，）、７
，５２τ（Ｓ．８Ｈ．ａ−ＣＨ２＋ｂ−ＣＨ２）、６．
９０τ（Ｄ．Ｊ＝４，０Ｈｚ１２Ｈ，．ＭｃＣ旦，）、
３．７０τ（Ｍ．２Ｈｌビニル）、２．７０τ（Ｍ．５
Ｈｌフエニル）（５）構造式 以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。

（６）融点８５〜８７℃ Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シンナミルビ
ペラジンの薬効について、脳血管拡張剤として市販され
ているシンナリジン（Ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎｅ）と対比
して調べた。

比較薬理結果は下記の通りである。（１）急性毒性 マウスのＵｐ＆ＤＯｗｎ法によるＬＤ５Ｏ値は、次の通
りである。

（２）摘出平滑筋の収縮に対する作用 摘出平滑筋に対するアドレナリン等の収縮物質による収
縮作用がＮ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シン
ナミルピペラジンおよびシンナリジンの投与により、ど
の程度抑制されるかを調べた。

結果は次の通りである。実験の結果、Ｎ−（１−アダマ
ンチルメチル）−Ｎ″−シンナミルピペラジンの平滑筋
弛緩作用が認められた。

（３）血流量に対する作用 体重約３ｋｇのネコを用いて、脳血流量および筋血流量
に対する作用を検討した。

その結果、Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シ
ンナミルピペラジン１η／Ｋｇで大脳皮質血流量を明ら
かに増加せしめ、シンナリジン１〜／Ｋｇによる作用よ
りも優れていた。一方、筋血流量（腓腹筋血流量および
深部頭筋血流量）に対してもＮ−（１−アダマンチルメ
チル）−Ｎ′−シンナミルピペラジンは明らかな増加作
用を示し、シンナリジンの作用よりも著明であつた。（
４）血圧降下作用 血圧に対してシンナリジンは０．５〜／Ｋｇですでに明
らかな降下を示したが、Ｎ−（１−アダマンチルメチル
）−Ｎ／−シンナミルピベラジンは、５ワ／Ｋｇ以上で
初めて降下作用を示した。

したがつて、本物質はシンナリジンに比べて血圧降下作
用が明らかに弱いので安全性も高いことが推測される。

【図面の簡単な説明】

図１はＮ−（１−アダマンタンカルボニル）ピペラジン
のマススペクトルを、図２は当該化合物の赤外線吸収ス
ペクトルを、図３は当該化合物の核磁気共鳴スペクトル
をそれぞれ示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （こゝで、（Ｐ）はメチレン基あるいはカルボニル基を
   示す。 ）で示される化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （こゝで、（Ｑ）はメチレン基あるいはカルボニル基を
   示す。 ）で示される化合物とを反応させることを特徴とする式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （こゝで、（Ｐ）および（Ｑ）は上記に定義したとおり
   である。 たゞし、（Ｐ）および（Ｑ）の少なくとも一方はカルボ
   ニル基である。）で示されるアダマンタン誘導体の製造
   方法。