JPS59517B2 - Ｎ− （ １− アダマンチルメチル ） −ｎ’− シンナミルピペラジンノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアダマンタン誘導体の製造法に関し、詳しくは
薬理効果の優れた新規なＮ−（１−アダマンチルメチル
）−Ｎ’−シンナミルピペラジンの製造法に関する。

アダマンタンおよびその誘導体は天然には石油中に含ま
れていることが従来知られており、その特異な構造から
脂溶性が大きく、しかも生体に対する毒性が低いという
性質を有し、医薬品あるいはその中間体等としての将来
性が期待されていた。

本発明者らは、上記観点より有用な医薬品を開発すべく
鋭意研究を重ねた結果、ある種の新規なアダマンタン誘
導体が優れた薬効を示すことを見出し、本発明の完成に
至つたのである。すなわち本発明はＮ−（１−アダマン
チルメチル）−ピペラジンとシンナミルクロリドとを反
応させることを特徴とする薬理効果の優れた新規なＮ−
（１−アダマンチルメチル）−Ｎ’−シンナミルピペラ
ジンの製造法を提供するものである。

本発明の方法は次の反応式で示される。ここで、（１）
はＮ−（１−アダマンチルメチル）−ピペラジン、（２
）はシンナミルクロリド、（３）はＮ−（１−アダマン
チルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペラジンである。

本発明において用いられるシンナミルクロリドは公知物
質である。

本発明に用いるに当つては市販品を充当することもでき
るし、公知方法、例えばベンズアルデヒドとアセトアル
デヒドからクライゼン縮合によりケイ皮アルデヒドを得
、次いで還元、クロル化を通じて得ることもできる。

本発明における他の原料であるＮ−（１−アダマンチル
メチル）−ピペラジンは本発明者らによつて製造された
新規物質であり、その製法の例を示せば次のとおりであ
る。

その１はアダマンタンを原料として公知方法によりギ酸
と硫酸を反応させ、ｌ−アダマンタン酸を製造し、次い
でカルボキシル基を還元しアルコールとし、ハロゲン化
して得られる公知物質１ーアダマンチルメチルハライド
とピペラジンを用い、後者を過剰（例えば６倍モル程度
）にして、無溶媒、封管中又は密封系で温度１５０〜３
００℃に加熱し、縮合して得ることができる。

他の１は前記と同様にして製造された１−アダマンタン
酸を塩化チオニルにてクロル化して得られる公知物質１
−アダマンタン酸クロリドとピペラジンを用い、後者を
大過剰（例えば１０倍モル程度）の割合で、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素溶媒中、室温下に縮合反応を
行ない、Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）−ピペラ
ジンを製造し、次いでテトラヒドロフラン等の環状エー
テル中、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用い
、０℃ないし室温で還元反応させ、還流下に還元反応を
完結することにより得ることができる。

以上の原料物質、Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−ピ
ペラジンとシンナミルクロリドを用いる本発明の縮合反
応は無溶媒で行なうことができる。

また、溶媒を用いる場合にはイソプロパノール等のアル
コール類を用いるのが好ましい。Ｎ−（１−アダマンチ
ルメチル）−ピペラジンとシンナミルクロリドの割合は
ほ〜等量（モル比）が適当であるが、いずれか一方が過
剰であつても反応は進行する。

本縮合反応においては脱ハロゲン化水素剤は必ずしも必
要でない。

しかしながら、脱・・ロゲン化水素剤として通常用いら
れるトリエチルアミン等の三級アミンを用いることがで
きる。

この場合、反応の進行を促進させ、かつ反応生成物の分
離等の後処理を容易にする等の効果がある。脱ハロゲン
化水素剤の使用量はシンナミルクロリドに対し１〜１．
５当量が好ましい。反応温度および時間は、無溶媒で縮
合させる場合、５０〜１００℃、３時間も行なえば十分
である。

溶媒を用いる場合、室温以下で両原料化合物を混合し、
反応進行と共に加温し還流温度まで上昇せしめ、反応を
完結することが好ましい。溶媒を用いた場合の反応時間
は約５時間で十分目的が達成される。反応後の目的物の
分離は、たとえば無溶媒の下で脱・・ロゲン化水素剤を
用いずにこの縮合反応を行なつた場合には、アルカリ処
理後、クロロホルム抽出し、シリカ・カラムクロマトグ
ラフイ一により行なうことができる。

無溶媒で、脱ハロゲン化水素剤存在下に反応を行なつた
場合には、反応生成物をクロロホルムに溶解させ、次い
で水洗、乾燥、濃縮し、シリカ・カラムクロマトグラフ
イ一により行なうことができる。また、溶媒中で反応を
行なつた場合には、溶媒留去後、上記の手法により分離
が行なわれる。本発明に基づいて得られるＮ−（１−ア
ダマンチルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペラジンは、
脳血管拡張剤としての薬理効果を示し、毒性が低く、ま
た過度の血圧降下などの副作用を示すことなく、極めて
高い安全性を有する。

しかも、大脳皮質血流量の増加作用が著しく、さらに筋
血流量、特に腓腹筋血流量および深部頭筋血流量に対し
ても同様の作用を示す。また、当該新規化合物は、熱、
アルカリ、酸等に対しても安定性が大きいため、医薬品
としての適性を十分に備えたものということができる。
以上の如き優れた薬理効果に基づき、本発明によつて得
られる物質は実際的には脳卒中の治療あ Ｚるいは脳血
管障害や頭部外傷後遺症などの諸症状の治療に広範かつ
有効に利用し得るものである。

次に本発明の方法を実施例によつてさらに詳しく説明す
る。なお、実施例で使用する原料の調製法を参考例 ５
として示す。

参考例 １ （１） １−アダマンタン酸の製法 １０１の３０フラスコに２３５０ｔ（２４モル）の９８
％濃硫酸と５００ｍ１の四塩化炭素お ｊよび６８７（
０．５モル）のアダマンタンを入れてよく攪拌し、氷で
１７〜１９℃に冷やしながらこの中に９８％ギ酸を５ｍ
１加えた。

次に、９８〜１００％ギ酸２７５７（６モル）にｔ−ブ
チルアルコール１４８ｔ（１９０ｍ１１２モル）．゛を
溶かした溶液を滴下した。滴下時間は、２時間であり、
温度は１７〜２５℃に保つた。さらに、３０分間攪拌し
た後、砕いた氷を３５００ｔ加えて、有機層を分離し、
得られた水層を５００ｍ１の四塩化炭素で３回抽出した
。四塩化炭素層を集めて１５Ｎのアンモニア水５５０ｍ
１で洗い、１−アダマンタン酸アンモニウム塩をプフナ
ーロートで沢過した。得られた固体を冷やしたアセトン
１００ｄで洗い、１２５０ｍ１の水に懸濁し、これに１
２Ｎ塩酸１２５ｍ１を加えて、５００ａのクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、▲過後、溶媒を減圧下で留去すると粗１−アダマ
ンタン酸が約８０ｙ得られた。これをメタノール一水（
３：１）溶液より再結し、１−アダマンタン酸６８ｔを
得た。得られた１−アダマンタン酸の融点を測定したと
ころ、１７５〜１７７℃であり、収率は７５％であつた
。

）．） １−アダマンチルメチルアルコールの製法５０
０ｍ１，の乾燥エーテル中に１５ｔの水素化アルミニウ
ムリチウムを入れて攪拌し、この中に前記（１）の方法
によつて得られた１−アダマンタン酸５４．０７（０．
３モル）を５００ｍ１の乾燥エーテルに溶かした液を温
和な還流を持続できる速度（約２．５時間）で滴下した
。

滴下後、さらに２時間還流後、室温に冷やしこれに７５
ｍ１の蒸留水を注意深く添加した。続いて、３００ｍ１
の５Ｎ一硫酸および５００ｍ１のエーテルを加えた。次
に、このエーテル層を分離し、水層をさらに３００ａの
エーテルで一回抽出した後、このエーテル層を集めて、
水、飽和された重炭酸ナトリウム水溶液、水の順で洗浄
してから無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このエーテ
ル層を蒸発し、得られた固体をメタノール一水で再結し
たところ、１−アダマンチルメチルアルコールが４７？
得られた。得られた１−アダマンチルメチルアルコール
の融点は１１４〜１１６℃であり、収率は９４％であつ
た。

｛） １−アダマンチルメチルプロミドの製法臭化亜鉛
３９ｙ（０．１７モル）に臭化水素酸２９．８ｍ１（約
４７％、０．１７モル）を加えた溶液に、前記（２）の
方法で得られた１−アダマンチルメチルアルコール１１
．５ｔ（０．０６９モル）を添加した後、１１時間還流
した。

室温に冷やした後、この中に水２００ｍ１を入れ、３０
０ｒｎ１のエーテルで２回抽出した。エーテル層を５％
の重炭酸ナトリウム水溶液１００ＴＬＩおよび水１００
ｍ１で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、沢
過した。次いで、減圧下でエーテルを留去した。得られ
た固体をメタノールで再結または昇華（１ｍｍＨｇ１７
５℃）することにより精製したところ、１−アダマンチ
ルメチルプロミドが１３ｔ得られた。生成物の融点は３
７〜３９℃であり、収率は８４％であつた。（４） １
−アダマンタン酸クロリドの製法前記（１）の方法によ
つて得られた１−アダマンタン酸１８ｒに塩化チオニル
５０ｄを冷却しながら加え、該混合物を３０分間加熱還
流させた後、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去した。
次に、乾燥ベンゼンを３０ｄずつ、２回加えて塩化チオ
ニルを痕跡まで除いた後、無水エーテル３０ｄを加えて
留去した。これにより１９２ｔの１−アダマンタン酸ク
ロリドを得た（融点４６〜４７℃、収率９２％）。

参考例 ２ Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−ピペラジンの製造（
１） １０ｒ！Ｌｌのオートクレーブ中に参考例１で得
られた１−アダマンチルメチルプロミド０．５ｆ７（０
．００２２モル）と無水ピペラジン１．１３ｒ（０．０
１３モル）とを入れて、アルコ７置換し、オイルバス中
２００℃で２０時間加熱した。

これを室温に放冷した後、１００ａのクロロホルムに溶
かし、２０ｄの水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、Ｆ過し、減圧下でクロロホルムを留去した。得
られた試料は、シリカ・カラムクロマトグラフイ一（展
開液はクロロホルム−メタノール系）により精製した。
得られたＮ−（１−アダマンチルメチル）−ピペラジン
はアセトンにより再結した。生成物の融点は１０７〜１
０９℃であり、収率は５８％であつた。（２）無水ピペ
ラジン２１．６７ｒを３０ａのクロロホルムに溶解し、
常温で撹拌しながら、１−アダマンタン酸クロリド５．
５ｔのクロロホルム溶液２０ｍ１を滴下した。

さらに、２時間攪拌し反応終了後、沈澱をＦ別し、Ｆ液
を５％水酸化ナトリウム５０ｍ１で洗浄し、次いで水２
００ａで洗浄後、乾燥した。次に減圧によりクロロホル
ムを留去し残渣をシリカ・カラムクロマトグラフイ一（
展開液クロロホルム−メタノール）を行なつて収率６０
％でＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−ピペラジン
を得た（融点１３４〜６℃）。次に、この化合物１．３
ｒを４０ａのテトラヒドロフランに溶解し、Ｏ℃で水素
化アルミニウムリチウム粉末０．２４ｔを徐々に加えた
後、加温し還流下で３時間反応を行なつた。

反応終了後、反応物混合溶液に水を注意しながら加え、
テトラヒドロフラン層を分離し、乾燥後、テトラヒドロ
フランを減圧下で留去した。残渣をクロロホルム抽出し
た後、５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに水
洗後、乾燥した。次いで、クロロホルム溶液を減圧下に
濃縮し、シリカ・カラムクロマトグラフイ一（展開液ク
ロロホルム−メタノール）を行ない収率１２％でＮ−（
１−アダマンチルメチル）−ピペラジンを得た。本製造
過程における新規物質Ｎ−（１−アダマンタンカルボニ
ル）−ピペラジン及び最終目的物Ｎ−（１−アダマンチ
ルメチル）−ピペラジンの分析結果は以下の如くである
。

なお、図１にはＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−
ピペラジンのマスベクトルを、図２には赤外線吸収スペ
クトルを、図３にはその核磁気共鳴スペクトルを示す。
また図４には、Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−ピペ
ラジンのマススペクトルを、図５には赤外線吸収スペク
トルを、図６にはその核磁気共鳴スペクトルを示す。Ｎ
−（１−アダマンタンカルボニル）−ピペラジンの分析
結果（１）元素分析値 （２）質量分析結累 計算値 ２４８ ＭａｓｓＮ０．Ｍ＋ ２４８ （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）３３００
ｃ：Ｔｎ−１ （−ＮＨ）、１６１０ｃ７ｒＬ−１（ア
ミド）、１４５０、１３５０、１１５０−一１（アダマ
ンタン）（４）核磁気共鳴スペクトル（溶媒：重クロロ
ホルムＣＤＣｌ３）８．２６τ（Ｓ．６Ｈｌδ−Ｃ旦２
）、 ８．００τ（Ｓ．９Ｈｌβ−Ｃ旦，＋γ−Ｃ旦，）、７
．５１τ（Ｓ．ｌＨｌ−ＮＵ）、７．１４τ（Ｔ．Ｊ＝
４．０Ｈｚ１４Ｈ．．ａ−ＣＨ２）、６．３４τ（Ｔ．
Ｊ＝４．０Ｈｚ１４Ｈ，．ｂ−ＣＨ２）（５）構造式以
上の結果より当該化合物の構造式は次の如く確認された
。

（６）融点 １３４〜１３６℃ Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−ピペラジンの分析結
果（１）元素分析値 （２）質量分析結累 計算値 ２３４ ＭａｓｓＮ０．Ｍ＋２３４ （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域１４５０１１３６０、１１３０１１０１０礪−１
（アダマンタン） （４）核磁気共鳴（溶媒：重クロロホルムＣＤＣｌ３）
による吸収域８．５０τ（Ｓ．６Ｈｌβ−Ｃ旦，）、 ８．３２τ（Ｓ．６Ｈｌδ−Ｃ旦，）、８．０８τ（Ｓ
．５Ｈｌγ−Ｃ旦＋ＣＨ２−Ｎ）、７．８４τ（Ｓ．ｌ
Ｈｌ−ＮＨ）、７．５６τ（Ｔ．４Ｈ．．ｂ一Ｃ旦，）
、７．１２τ（Ｔ．４Ｈ．．ａ−Ｃ旦，）（５）構造式
以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。

（６）融点 実施例 １０７〜１０９℃ 参考例２の方法で得られたＮ−（１−アダマンチルメチ
ル）−ピペラジン０．１３ｙ（０．０００５５モル）と
トリエチルアミン０．０５７ｒ（０．０００５５モル）
を１５ｄのイソプロパノール中に溶かし０℃でシンナミ
ルクロリド０．０８ｒ（０．０００５５モル）のイソプ
ロパノール溶液３１１Ｌ１を滴下した。

滴下後、還流下で５時間反応させた後、減圧下でイソプ
ロパノールを留去し、残渣をクロロホルム２０ｄに溶か
した。次に、水洗、乾燥後、減圧下でクロロホルムを留
去し、残渣をシリカ・カラムクロマトグラフイ一（展開
液クロロホルム−メタノール）を行なつた。得られたＮ
−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペ
ラジンをエタノール再結したところ、滴点は、８５〜８
７℃、収率は５８％であつた。実施例で得られたＮ−（
１−アダマンチルメチル）−Ｎしシンナミルピペラジン
の分析結果および薬理効果を下記に示す。

なお、図７には当該化合物のマススペクトルを、図８に
は赤外線吸収スペクトルを、図９には核磁気共鳴スペク
トルを示す。Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎしシ
ンナミルピペラジンの分析結果（１）元素分析値 計算値（Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２）炭素８２．２３％水素９．
７８％ 窒素７．９９％実測値：炭素８２．３６％ 水
素１０．４５％窒素７．９８％（２）質量分析結累 計算値 ３５０ ＭａｓｓＮ０．Ｍ＋３５０ （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域１６００、１５８０、１５００、１４５０１１０８
０、１０１０ＣＴｒＬ−１ （フエニル）、＼
／９７０（１７７！−１ （トランス Ｃ＝Ｃ ）
、／ ＼ ゛７５０、７００ｃｍ−１ （モノ置換
フエニル）、１４５０、１３５０１１１５０Ｃ−１ （
アダマンタン）（４）核磁気共鳴（溶媒：重クロロホル
ムＣＤＣｌ３）による吸収域８．５２τ（Ｓ．６Ｈｌ．
β−ＣＨ２）、８．３６τ（Ｓ．６Ｈｌδ−ＣＨ２）、
８．０８τ（Ｓ．５Ｈｌγ−Ｃ旦＋Ｍａ−Ｃ旦，）、７
．５２τ（Ｓ．８Ｈ，．ａ−ＣＨ２＋ｂ−ＣＨ２）、６
．９０τ（Ｄ．Ｊ＝４．０Ｈｚ１２Ｈ，．Ｍｃ−ＣＨ２
）、３．７０τ（Ｍ．２Ｈｌビニル）、２．７０τ（Ｍ
．＊．（（ ５Ｈ１フエニル）（５）構造式 以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。

（６）融点 ８５〜８７℃ （７）注射液適性検討のための溶解性試験新規化合物Ｎ
−（１−アダマンチルメチル）一Ｎ′−シンナミルピペ
ラジンの酒石酸水溶液に対する溶解性を検討するため当
該新規化合物に対して、２、４、６、８倍モルの酒石酸
を加えた水溶液をそれぞれつくり、各水溶液に対して当
該化合物をその濃度が０．２５ωｔ％となるように加え
、該水溶液を８０℃に加温し、室温（約２０℃）まで放
冷した後、溶解状態を調べた。

その結果、当該化合物は上記の各酒石酸水溶液に対して
すべて可溶であることがわかつた。また、当該化合物に
対し２倍モルの酒石酸を用いた当該化合物の０．２５ω
ｔ％水溶液のＰＨは３．１０であり、該水溶液にアルカ
リを加え結晶が析出しはじめた時のＰＨは３．８０であ
つた。（８）安定性新規化合物Ｎ−（１−アダマンチル
メチル）一ＮＩ−シンナミルピペラジンに対し２倍モル
の酒石酸を用いた当該新規化合物の０．２５ωｔ％水溶
液を約８０℃に加熱した後室温（約２０℃）に放冷し、
１／１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でＰＨ８〜９にした
後、クロロホルムで抽出されるものについて、また室温
に放冷した後、１週間を経たものを同様の操作によりク
ロロホルムで抽出されたものについて、それぞれ薄層ク
ロマトグラフイ一を行なつて比較した結果、当該化合物
は何ら変化していないことがわかつた。

また、他に核磁気共鳴スペクトルおよび赤外線吸収スペ
クトルを測定したが変化はみられなかつた。これより、
この水溶液中で当該化合物は安定に存在することがわか
つた。Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シンナ
ミルピペラジンの薬効について、脳血管拡張剤として市
販されているシンナリジン（Ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎｅ）
と対比して調べた。

比較薬理結果は下記の通りである。（１）急性毒性 マウスのＵｐ＆ＤＯｗｎ法によるＬＤ５Ｏ値は、次の通
りである。

（２）摘出平滑筋の収縮に対する作用 摘出平滑筋に対するアドレナリン等の収縮物質による収
縮作用がＮ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎしシンナ
ミルピペラジンおよび、シンナリジンの投与により、ど
の程度抑制されるかを調べた。

結果は次の通りである。実験の結果、Ｎ−（１−アダマ
ンチルメチル）−Ｎ″−シンナミルピペラジンの平滑筋
弛緩作用が認められた。

（３）血流量に対する作用 体重約３ｋｇのネコを用いて、脳血流量および筋血流量
に対する作用を検討した。

その結果Ｎ一（１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シン
ナミルピペラジン１〜／Ｋｇで大脳皮質血流量を明らか
に増加せしめ、シンナリジン１即／Ｋｇによる作用より
も優れていた。一方、筋血流量（腓腹筋血流量および深
部頭筋血流量）に対してもＮ一（１−アダマンチルメチ
ル）−Ｎしシンナミルピペラジンは明らかな増加作用を
示し、シンナリジンの作用よりも著明であつた。（４）
血圧に対してシンナリジンは０．５〜／Ｋｇですでに明
らかな降下を示したがＮ−（１−アダマンチルメチル）
−Ｎ′−シンナミルピペラジンぱ即／Ｋｇ以上で初めて
降下作用を示した。

したがつて本物質は、シンナリジンに比べて血圧降下作
用が明らかに弱いので安全性も高いことが推測される。

【図面の簡単な説明】

図１はＮ−（１−アダマンタンカルボニル）一ピペラジ
ンのマス・スペクトルを、図２は当該化合物の赤外線吸
収スペクトルを、図３は当該化合物の核磁気共鳴スペク
トルをそれぞれ示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−ピペラジンとシ
   ンナミルクロリドを反応させることを特徴とするＮ−（
   １−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シンナミルピペラジ
   ンの製造法。