JPS591270B2 - Ｎ− （ １− アダマンチルメチル ） −ｎ’− シンナミルピペラジンノセイホウ - Google Patents
Ｎ− （ １− アダマンチルメチル ） −ｎ’− シンナミルピペラジンノセイホウInfo
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- JPS591270B2 JPS591270B2 JP50007066A JP706675A JPS591270B2 JP S591270 B2 JPS591270 B2 JP S591270B2 JP 50007066 A JP50007066 A JP 50007066A JP 706675 A JP706675 A JP 706675A JP S591270 B2 JPS591270 B2 JP S591270B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアダマンタン誘導体の製法に関し、詳しくは薬
理効果のすぐれた新規なＮ−（１−アダマンチルメチル
）−Ｎ’−シンナミルピペラジンの製法に関するもので
ある。
理効果のすぐれた新規なＮ−（１−アダマンチルメチル
）−Ｎ’−シンナミルピペラジンの製法に関するもので
ある。
アダマンタンおよびその誘導体は天然には石油中に含ま
れていることが従来知られており、その特異な構造から
脂容性が大きく、しかも生体に対する毒性が低いという
性質を有し、医薬品あるいはその中間体等としての将来
性が期待されていた。
れていることが従来知られており、その特異な構造から
脂容性が大きく、しかも生体に対する毒性が低いという
性質を有し、医薬品あるいはその中間体等としての将来
性が期待されていた。
本発明者らは、上記観点より有用な医薬品を開発すべく
鋭意研究を重ねた結果、ある種の新規なアダマンタン誘
導体がすぐれた薬理効果を示すことを見出し、本発明を
完成するに至つたのである。すなわち、本発明は式０（
Ｐ）−０−（Ｑ−ＣＨ＝ＣＨ■（ここで、（Ｐ）および
（Ｑはメチレン基あるいはカルボニル基を示す。
鋭意研究を重ねた結果、ある種の新規なアダマンタン誘
導体がすぐれた薬理効果を示すことを見出し、本発明を
完成するに至つたのである。すなわち、本発明は式０（
Ｐ）−０−（Ｑ−ＣＨ＝ＣＨ■（ここで、（Ｐ）および
（Ｑはメチレン基あるいはカルボニル基を示す。
ただし、（Ｐ）および（Ｑの少なくとも一方はカルボニ
ル基である。）で示される化合物を還元することを特徴
とするＮ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ’−シンナ
ミルビペラジンの製法である。本発明の方法を反応式で
示すと次のとおりである。
ル基である。）で示される化合物を還元することを特徴
とするＮ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ’−シンナ
ミルビペラジンの製法である。本発明の方法を反応式で
示すと次のとおりである。
ここで６はＮ−（１−アダマンチルメチル）−〜ーシン
ナミルピペラジンである。
ナミルピペラジンである。
本発明の方法における反応は、式つあるいは二つのアミ
ドカルボニル基をメチレン基に還元する還元反応であり
、使用すべき還元剤は、炭素一炭素二重結合を還元する
ことなく、アミドカルボニル基のみを還元する作用を示
すものであることが必要である。
ドカルボニル基をメチレン基に還元する還元反応であり
、使用すべき還元剤は、炭素一炭素二重結合を還元する
ことなく、アミドカルボニル基のみを還元する作用を示
すものであることが必要である。
かかる点より本発明に好適に用いられる還元剤は、例え
ば水素化アルミニウムリチウムがあり、この場合、一般
にはテトラヒドロフランなどの環状エーテルを溶媒とし
て用いる。また、反応温度は常法どおりＯ℃乃至室温で
行ない、反応進行にしたがつて加温し、還流温度にする
ことが好ましい。さらに、他の有効な還元方法としては
、アミドカルボニル基を五硫化リンおよび硫化カリで処
理し、生じたチオアミド基を電解還元または脱硫還元す
る方法がある。
ば水素化アルミニウムリチウムがあり、この場合、一般
にはテトラヒドロフランなどの環状エーテルを溶媒とし
て用いる。また、反応温度は常法どおりＯ℃乃至室温で
行ない、反応進行にしたがつて加温し、還流温度にする
ことが好ましい。さらに、他の有効な還元方法としては
、アミドカルボニル基を五硫化リンおよび硫化カリで処
理し、生じたチオアミド基を電解還元または脱硫還元す
る方法がある。
ノト＼、
（
本発明の方法で用いられる式
原料は、具体的にはＮ−（１−アダマンタンカルボニル
）−マーシンナモイルピペラジン，Ｎ一（１−アダマン
チルメチル）−マーシンナモイルピペラジンおよびＮ−
（１−アダマンタンカルボニノ（ハ）−マーシンナミル
ピペラジンである。
）−マーシンナモイルピペラジン，Ｎ一（１−アダマン
チルメチル）−マーシンナモイルピペラジンおよびＮ−
（１−アダマンタンカルボニノ（ハ）−マーシンナミル
ピペラジンである。
これらの化合物はすべて本発明者らが開発した新規化合
物であり、その製造方法は、例えば以下の如くである。
まず、Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）−マーシン
ナモイルピペラジンについては、次の二つの製法を示ず
。
物であり、その製造方法は、例えば以下の如くである。
まず、Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）−マーシン
ナモイルピペラジンについては、次の二つの製法を示ず
。
（１−１）、アダマンタンを原料として公知方法により
ギ酸と硫酸を反応させ、１−アダマンタン酸を製造し、
次いでこれを塩化チオニルにてクロル化して得られる公
知物質１アダマンタン酸クロリドとピプラジンを用い、
後者を大過剰（例えば１０倍モル程度）の割合で、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒中、室温下で縮合
反応を行ない、新規化合物であるＮ−（１−アダマンタ
ンカルボニル）−ピペラジンを製造する。しかる後に、
得られた該化合物に対して、公知物質であるシンナモイ
ルクロリドを１．４倍モル程度用い、上記同様クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素を溶媒として、また、トリ
エチルアミンなどの第三級アミンを脱ハロゲン化水素剤
として用い、Ｏ℃ないし室温下で反応を進行させＮ−（
１−アダマンタンカルボニル）−マーシンナモイルピペ
ラジンを得る。ここで、公知物質であるシンナモイルク
ロリドは、市販品を充当することもできるし、また、公
知方法、例えばベンズアルデヒドとアセトアルデヒドか
らクラィゼン縮合により、ケイ皮アルデヒドを得、次い
でこれを酸化およびクロル化する方法などによつて製造
することができる。（１−２）、第二の方法としては、
シンナモイルクロリドと過剰のビペラジン（６倍モル程
度）との縮合反応によりＮ−シンナモイルピペラジンを
得、次いで、該化合物に対して１−アダマンタン酸クロ
リドを、好ましくはテトラヒドロフラン等の環状エーテ
ル溶媒中、トリエチルアミン等の第三級アミンを脱ハロ
ゲン化水素剤として反応させて得ることができる。
ギ酸と硫酸を反応させ、１−アダマンタン酸を製造し、
次いでこれを塩化チオニルにてクロル化して得られる公
知物質１アダマンタン酸クロリドとピプラジンを用い、
後者を大過剰（例えば１０倍モル程度）の割合で、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒中、室温下で縮合
反応を行ない、新規化合物であるＮ−（１−アダマンタ
ンカルボニル）−ピペラジンを製造する。しかる後に、
得られた該化合物に対して、公知物質であるシンナモイ
ルクロリドを１．４倍モル程度用い、上記同様クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素を溶媒として、また、トリ
エチルアミンなどの第三級アミンを脱ハロゲン化水素剤
として用い、Ｏ℃ないし室温下で反応を進行させＮ−（
１−アダマンタンカルボニル）−マーシンナモイルピペ
ラジンを得る。ここで、公知物質であるシンナモイルク
ロリドは、市販品を充当することもできるし、また、公
知方法、例えばベンズアルデヒドとアセトアルデヒドか
らクラィゼン縮合により、ケイ皮アルデヒドを得、次い
でこれを酸化およびクロル化する方法などによつて製造
することができる。（１−２）、第二の方法としては、
シンナモイルクロリドと過剰のビペラジン（６倍モル程
度）との縮合反応によりＮ−シンナモイルピペラジンを
得、次いで、該化合物に対して１−アダマンタン酸クロ
リドを、好ましくはテトラヒドロフラン等の環状エーテ
ル溶媒中、トリエチルアミン等の第三級アミンを脱ハロ
ゲン化水素剤として反応させて得ることができる。
次に、Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−〜−シンナモ
イルビペラジンに関しては例えば下記の如き方法にて製
造することができる。
イルビペラジンに関しては例えば下記の如き方法にて製
造することができる。
以下二つの製法を示す。（２−１）、前記（１−１）に
おいて合成された１−アダマンタン酸を還元してアルコ
ールとし、次いでハロゲン化して得られる公知物質１−
アダマンチルメチルハライドとピペラジンを用い、後者
を過剰（例えば６倍モル程度）にして、無溶媒、封管中
又は密封系で温度１５０〜３００℃に加熱し、縮合して
新規化合物Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−ピペラジ
ンを製造し、しかる後に、該化合物と、前記（１−１）
に述べた方法にて得られた公知物質シンナモイルクロリ
ドをテトラヒドロフラン等の環状エーテル溶媒中で、ト
リエチルアミンなどの第三級アミンを脱ハロゲン化水素
剤として用いて低温ないし室温にて２時間程反応させ、
目的物たるＮ−（１−アダマンチルメチル）−マーシン
ナモイルピペラジンを得ることができる。なお、ここで
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）ピペラジンは、前記（
１−１）に述べた方法で得られた新規化合物Ｎ−（１−
アダマンタンカルボニル）−ピペラジンを、テトラヒド
ロフランなどの環状エーテルの溶媒中、００Ｃ乃至還流
下で、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元するこ
とによつても得ることができる。（２−２）、第二の製
法としては、上記（１一２）に示す方法等により入手し
たＮ−シンナモイルピペラジンに対し、無溶媒のもと、
１５０〜３０『Ｃの温度にて、炭酸ナトリウムを脱ハロ
ゲン化水素剤として用いて、１−アダマンチルメチルハ
ライドを縮合させることにより得ることができる。一方
、Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）−マーシンナミ
ルピペラジンに関しては、いくつかの製法が考えられる
が、以下に例として二つの製法を示す。
おいて合成された１−アダマンタン酸を還元してアルコ
ールとし、次いでハロゲン化して得られる公知物質１−
アダマンチルメチルハライドとピペラジンを用い、後者
を過剰（例えば６倍モル程度）にして、無溶媒、封管中
又は密封系で温度１５０〜３００℃に加熱し、縮合して
新規化合物Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−ピペラジ
ンを製造し、しかる後に、該化合物と、前記（１−１）
に述べた方法にて得られた公知物質シンナモイルクロリ
ドをテトラヒドロフラン等の環状エーテル溶媒中で、ト
リエチルアミンなどの第三級アミンを脱ハロゲン化水素
剤として用いて低温ないし室温にて２時間程反応させ、
目的物たるＮ−（１−アダマンチルメチル）−マーシン
ナモイルピペラジンを得ることができる。なお、ここで
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）ピペラジンは、前記（
１−１）に述べた方法で得られた新規化合物Ｎ−（１−
アダマンタンカルボニル）−ピペラジンを、テトラヒド
ロフランなどの環状エーテルの溶媒中、００Ｃ乃至還流
下で、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元するこ
とによつても得ることができる。（２−２）、第二の製
法としては、上記（１一２）に示す方法等により入手し
たＮ−シンナモイルピペラジンに対し、無溶媒のもと、
１５０〜３０『Ｃの温度にて、炭酸ナトリウムを脱ハロ
ゲン化水素剤として用いて、１−アダマンチルメチルハ
ライドを縮合させることにより得ることができる。一方
、Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）−マーシンナミ
ルピペラジンに関しては、いくつかの製法が考えられる
が、以下に例として二つの製法を示す。
（３−１）、市販品あるいは公知方法、例えばベンズア
ルデヒドとアセトアルデヒドからクライゼン縮合により
ケイ皮アルデヒドを得、次いで還元およびクロル化を行
なつて入手した公知物質であるシンナミルクロリドと、
上記（１−１）に示す方法によつて合成したＮ−（１−
アダマンタンカルボニル）−ピペラジンとを、前者をや
や過剰（１．４倍モル程度）に用い、イソプロパノール
などのアルコールを溶媒として、また脱ハロゲン化水素
剤にトリエチルアミン等の第三級アミンを用いて、Ｏ℃
乃至室温下で反応させて製造することができる。
ルデヒドとアセトアルデヒドからクライゼン縮合により
ケイ皮アルデヒドを得、次いで還元およびクロル化を行
なつて入手した公知物質であるシンナミルクロリドと、
上記（１−１）に示す方法によつて合成したＮ−（１−
アダマンタンカルボニル）−ピペラジンとを、前者をや
や過剰（１．４倍モル程度）に用い、イソプロパノール
などのアルコールを溶媒として、また脱ハロゲン化水素
剤にトリエチルアミン等の第三級アミンを用いて、Ｏ℃
乃至室温下で反応させて製造することができる。
（３−２）、第二の製法としては、上記（３−１）に示
す方法等により入手したシンナミルクロリドと過剰のピ
ペラジン（約５倍モル程度）をイソプロパールなどのア
ルコール溶媒中で反応させて公知物質Ｎ−シンナミルピ
ペラジンを得る。
す方法等により入手したシンナミルクロリドと過剰のピ
ペラジン（約５倍モル程度）をイソプロパールなどのア
ルコール溶媒中で反応させて公知物質Ｎ−シンナミルピ
ペラジンを得る。
次いで、該公知物質と上記（１−１）にて述べた方法等
等により製造した１−アダマンタン酸クロリドをテトラ
ヒドロフランなどの環状エーテル溶媒中、トリエチルア
ミンなどの第三級アミンを脱ハロゲン化水素剤として、
室温下で反応させてＮ−（１−アダマンタンカルボニル
）−マーシンナミルピペラジンを得ることができる。な
お、ここでＮ−シンナミルピペラジンは、前記（１−２
）にて述べる方法等によつて合成されたＮ−シンナモイ
ルピペラジンをテトラヒドロフランなどの環状エーテル
溶媒中、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用
いて還元することによつても得ることができる。以上（
１−１）〜（３−２）までに示すような方法にて製造さ
れたＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−マーシンナ
モイルピペラジン、Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−
マーシンナモイルピペラジンおよびＮ−（１−アダマン
タンカルボニル）−マーシンナミルピペラジンは、本発
明の方法を用いて還元することに依りすべてＮ−（１ア
ダマンチルメチル）−マーシンナミルピペラジンに変換
せしめることができる。
等により製造した１−アダマンタン酸クロリドをテトラ
ヒドロフランなどの環状エーテル溶媒中、トリエチルア
ミンなどの第三級アミンを脱ハロゲン化水素剤として、
室温下で反応させてＮ−（１−アダマンタンカルボニル
）−マーシンナミルピペラジンを得ることができる。な
お、ここでＮ−シンナミルピペラジンは、前記（１−２
）にて述べる方法等によつて合成されたＮ−シンナモイ
ルピペラジンをテトラヒドロフランなどの環状エーテル
溶媒中、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用
いて還元することによつても得ることができる。以上（
１−１）〜（３−２）までに示すような方法にて製造さ
れたＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−マーシンナ
モイルピペラジン、Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−
マーシンナモイルピペラジンおよびＮ−（１−アダマン
タンカルボニル）−マーシンナミルピペラジンは、本発
明の方法を用いて還元することに依りすべてＮ−（１ア
ダマンチルメチル）−マーシンナミルピペラジンに変換
せしめることができる。
なお、本発明の方法の使用後、反応混合物から最終目的
物たるＮ−（１−アダマンチルメチル）−マーシンナミ
ルビペラジンを分離するには、例えば水洗、乾燥後、溶
媒を留去し、シリカ・カラムクロマトグラフイ一を行な
い、得られたＮ−（１−アダマンチルメチル）−マーシ
ンナミルピペラジンをエタノールで再結することによつ
て行なう。本発明の方法によつて得られるＮ−（１−ア
ダマンチルメチル）−マーシンナミルピペラジンは脳血
管拡張剤としての薬理効果を示し毒性が低く、また過度
の血圧降下などの副作用を示すことなく、極めて高い安
全性を有する。
物たるＮ−（１−アダマンチルメチル）−マーシンナミ
ルビペラジンを分離するには、例えば水洗、乾燥後、溶
媒を留去し、シリカ・カラムクロマトグラフイ一を行な
い、得られたＮ−（１−アダマンチルメチル）−マーシ
ンナミルピペラジンをエタノールで再結することによつ
て行なう。本発明の方法によつて得られるＮ−（１−ア
ダマンチルメチル）−マーシンナミルピペラジンは脳血
管拡張剤としての薬理効果を示し毒性が低く、また過度
の血圧降下などの副作用を示すことなく、極めて高い安
全性を有する。
しかも、大脳皮質血流量の増加作用が著しく、さらに筋
血流量、特に腓腹筋血流量および深部頭筋血流量に対し
ても同様の作用を示す。また、当該新規化合物は、熱、
アルカＩ八酸等に対しても安定性が大きいため、医薬品
としての適性を十分に備えたものということができる。
以上の如きすぐれた薬理効果に基づき、本発明によつて
得られる物質は実際的には脳卒中の治療あるいは脳血管
障害や頭部外傷後遺症などの諸症状の治療に広範かつ有
効に利用しうるものである。
血流量、特に腓腹筋血流量および深部頭筋血流量に対し
ても同様の作用を示す。また、当該新規化合物は、熱、
アルカＩ八酸等に対しても安定性が大きいため、医薬品
としての適性を十分に備えたものということができる。
以上の如きすぐれた薬理効果に基づき、本発明によつて
得られる物質は実際的には脳卒中の治療あるいは脳血管
障害や頭部外傷後遺症などの諸症状の治療に広範かつ有
効に利用しうるものである。
次に本発明の方法を実施例によつてさらに詳しく説明す
る。なお、実施例で使用する原料の調製法を参考例とし
て示す。
る。なお、実施例で使用する原料の調製法を参考例とし
て示す。
参考例 １
（１） １−アダマンタン酸の製法
１０１の３０フラスコに２３５０′（２４モル）の９８
％濃硫酸と５００ｍ１の四塩化炭素および６８ｆ！（０
．５モル）のアダマンタンを入れてよく攪拌し、氷で１
７〜１９℃に冷やしながらこの中に９８％ギ酸を５ｍ１
加えた。
％濃硫酸と５００ｍ１の四塩化炭素および６８ｆ！（０
．５モル）のアダマンタンを入れてよく攪拌し、氷で１
７〜１９℃に冷やしながらこの中に９８％ギ酸を５ｍ１
加えた。
次に、９８〜１００Ｚ０ギ酸２７５９（６モル）にｔ−
ブチルアルコール１４８９（１９０ｍ１，２モル）を溶
かした溶液を滴下した。滴下時間は、２時間であり、温
度は１７〜２５℃に保つた。さらに３０分間攪拌した後
、砕いた氷を３５００９加えて、有機層を分離し、得ら
れた水層を５００ｍ１の四塩化炭素で３回抽出した。四
塩化炭素層を集めて１５Ｎのアンモニア水５５０ｍ１で
洗い、１−アダマンタン酸アンモニウム塩をブフナーロ
ートで沢過した。得られた固体を冷やしたアセトン１０
０ｍｊで洗い１２５０ｍ１の水に懸濁し、これに１２Ｍ
塩酸１２５ｍ１を加えて、５００ｍ１のクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、Ｐ過後溶媒を減圧下で留去すると粗１−アダマンタ
ン酸が約８０９得られた。これをメタノール一水（３：
１）溶液より再結し、１−アダマンタン酸６８９を得た
。得られた１−アダマンタン酸の融点を測定したところ
１７５〜１７７℃であり、収率は７５％であつた。（２
） １−アダマンタン酸クロリドの製法前記（１）の方
法によつて得られた１−アダマンタン酸１８９に塩化チ
オニル５０ｍ１を冷却しながら加え、該混合物を３０分
間還流加熱した後、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去
した。
ブチルアルコール１４８９（１９０ｍ１，２モル）を溶
かした溶液を滴下した。滴下時間は、２時間であり、温
度は１７〜２５℃に保つた。さらに３０分間攪拌した後
、砕いた氷を３５００９加えて、有機層を分離し、得ら
れた水層を５００ｍ１の四塩化炭素で３回抽出した。四
塩化炭素層を集めて１５Ｎのアンモニア水５５０ｍ１で
洗い、１−アダマンタン酸アンモニウム塩をブフナーロ
ートで沢過した。得られた固体を冷やしたアセトン１０
０ｍｊで洗い１２５０ｍ１の水に懸濁し、これに１２Ｍ
塩酸１２５ｍ１を加えて、５００ｍ１のクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、Ｐ過後溶媒を減圧下で留去すると粗１−アダマンタ
ン酸が約８０９得られた。これをメタノール一水（３：
１）溶液より再結し、１−アダマンタン酸６８９を得た
。得られた１−アダマンタン酸の融点を測定したところ
１７５〜１７７℃であり、収率は７５％であつた。（２
） １−アダマンタン酸クロリドの製法前記（１）の方
法によつて得られた１−アダマンタン酸１８９に塩化チ
オニル５０ｍ１を冷却しながら加え、該混合物を３０分
間還流加熱した後、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去
した。
次に、乾燥ベンゼンを３０ｍ１ずつ、２回加えて塩化チ
オニルを痕跡まで除いた後、無水エーテル３０ｍ１を加
えて留去した。これにより１−アダマンタン酸クロリド
１９．２９が帯褐白色固体として得られた。生成物の融
点は４６〜４７℃、収率は約９２％であつた。参考例
２ （１） １−アダマンチルメチルアルコールの製法５０
０ｍ１の乾燥エーテル中に１５９の水素化アルミニウム
リチウムを入れて撹拌し、この中に参考例１（１）の方
法によつて得られた１−アダマンタン酸５４．０９（０
．３モル）を５００ｍ１の乾燥エーテルに溶かした液を
温和な還流を持続できる速度（約２．５時間）で滴下し
た。
オニルを痕跡まで除いた後、無水エーテル３０ｍ１を加
えて留去した。これにより１−アダマンタン酸クロリド
１９．２９が帯褐白色固体として得られた。生成物の融
点は４６〜４７℃、収率は約９２％であつた。参考例
２ （１） １−アダマンチルメチルアルコールの製法５０
０ｍ１の乾燥エーテル中に１５９の水素化アルミニウム
リチウムを入れて撹拌し、この中に参考例１（１）の方
法によつて得られた１−アダマンタン酸５４．０９（０
．３モル）を５００ｍ１の乾燥エーテルに溶かした液を
温和な還流を持続できる速度（約２．５時間）で滴下し
た。
滴下後、さらに２時間還流した。次いで室温に冷やし、
これに７５ｍ１の蒸留水を注意深く添加した。続いて３
００ｍ１の５Ｎ一硫酸および５００ｍ１のエーテルを加
えた。次に、このエーテル層を分離し、水層をさらに３
００ｍ１のエーテルで一回抽出した後、このエーテル層
を集めて、水、飽和された重炭酸ナトリウム水溶液、水
の順で洗浄してから無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
このエーテル層を蒸発し、得られた固体をメタノール一
水で再結したところ、１−アダマンチルメチルコルコー
ルが４７９得られた。得られた１−アダマンチルメチル
アルコールの融点は１１４〜１１６℃であり、収率は９
４％であつた。（２） １−アダマンチルメチルプロミ
ドの製法臭化亜鉛３９９（０．１７モル）に臭化水素酸
２９．８ｄ（約４７％，０．１７モル）を加えた溶液に
前記（１）の方法で得られた１−アダマンチルメチルア
ルコール１１．５１（０．０６９モル）を添加した後、
１１時間還流した。
これに７５ｍ１の蒸留水を注意深く添加した。続いて３
００ｍ１の５Ｎ一硫酸および５００ｍ１のエーテルを加
えた。次に、このエーテル層を分離し、水層をさらに３
００ｍ１のエーテルで一回抽出した後、このエーテル層
を集めて、水、飽和された重炭酸ナトリウム水溶液、水
の順で洗浄してから無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
このエーテル層を蒸発し、得られた固体をメタノール一
水で再結したところ、１−アダマンチルメチルコルコー
ルが４７９得られた。得られた１−アダマンチルメチル
アルコールの融点は１１４〜１１６℃であり、収率は９
４％であつた。（２） １−アダマンチルメチルプロミ
ドの製法臭化亜鉛３９９（０．１７モル）に臭化水素酸
２９．８ｄ（約４７％，０．１７モル）を加えた溶液に
前記（１）の方法で得られた１−アダマンチルメチルア
ルコール１１．５１（０．０６９モル）を添加した後、
１１時間還流した。
室温に冷やした後、この中に水２００ｍ１を入れ、３０
０ｍ１のエーテルで２回抽出した。エーテル層を５％の
重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍ１および水１００ｍ１
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し
た。次いで、減圧下でエーテルを留去した。得られた固
体をメタノールで再結または昇華（１ｍｍＨｇ，７５タ
Ｃ）することにより精製したところ、１−アダマンチル
メチルプロミドが１３ｙ得られた。生成物の融点は３７
〜３９℃であり収率は８４％であつた。参考例 ３ Ｎ−シンナモイルピペラジンの製法 無水ピペラジン２０６９を５００ｍ１のクロロホルムに
溶かし０℃でシンナモイルクロリド６６．３９を攪拌し
ながら３時間かけて徐々に加えた。
０ｍ１のエーテルで２回抽出した。エーテル層を５％の
重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍ１および水１００ｍ１
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し
た。次いで、減圧下でエーテルを留去した。得られた固
体をメタノールで再結または昇華（１ｍｍＨｇ，７５タ
Ｃ）することにより精製したところ、１−アダマンチル
メチルプロミドが１３ｙ得られた。生成物の融点は３７
〜３９℃であり収率は８４％であつた。参考例 ３ Ｎ−シンナモイルピペラジンの製法 無水ピペラジン２０６９を５００ｍ１のクロロホルムに
溶かし０℃でシンナモイルクロリド６６．３９を攪拌し
ながら３時間かけて徐々に加えた。
さらに、室温で２時間攪拌した後、沈澱を沢別し、タロ
ロホルム層を５％水酸化ナトリウム溶液５０ｍ１および
水５０ｍ１で各々洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。残
渣をシリカーカラムクロマトグラフイ一（展開液クロロ
ホルム〜メタノール）を行ない、Ｎ−シンナモイルピペ
ラジンの結晶を得た。生成物の融点は３０〜４０℃で吸
湿性を有し、収率は３０％であつた。参考例 ４ 参考例３で得られたＮ−シンナモイルピペラジン１９と
トリエチルアミン０．４７９を１５ｍ１のテトラヒドロ
フランに溶かし、参考例１で得られた１−アダマンタン
酸クロリド０，９９のテトラヒドロフラン溶液１５ｍ１
を滴下した。
ロホルム層を５％水酸化ナトリウム溶液５０ｍ１および
水５０ｍ１で各々洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。残
渣をシリカーカラムクロマトグラフイ一（展開液クロロ
ホルム〜メタノール）を行ない、Ｎ−シンナモイルピペ
ラジンの結晶を得た。生成物の融点は３０〜４０℃で吸
湿性を有し、収率は３０％であつた。参考例 ４ 参考例３で得られたＮ−シンナモイルピペラジン１９と
トリエチルアミン０．４７９を１５ｍ１のテトラヒドロ
フランに溶かし、参考例１で得られた１−アダマンタン
酸クロリド０，９９のテトラヒドロフラン溶液１５ｍ１
を滴下した。
さらに、２時間攪拌後、生成した沈澱を沢別した。次い
で、淵液を５％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１および
水５０ｍ１で各々洗浄し、乾燥後、減圧下で溶媒を留去
した。得られた固体をメタノールより再結し、Ｎ−（１
−アダマンタンカルボニル）−マーシンナモイルピペラ
ジンの淡黄色結晶を得た。生成物の融点は２２０℃、収
率は約１００％であつた。Ｎ−（１−アダマンタンカル
ボニル）−マーシンナモイルピペラジンの分析結果は次
のとおりである。なお、図１に該化合物のマス・スペク
トルを、第２図に赤外線吸収スペクトルを、また第３図
に核磁気共鳴スペクトルを示す。Ｎ−（１−アダマンタ
ンカルボニル）−マーシンナモイルピペラジンの分析結
果（１）元素分析値 （２） 質量分析結果 （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域（４）核磁気共鳴（溶媒：重クロロホルムＣＤＣｌ
３）による吸収域ニル） （５）構造式 以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。
で、淵液を５％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１および
水５０ｍ１で各々洗浄し、乾燥後、減圧下で溶媒を留去
した。得られた固体をメタノールより再結し、Ｎ−（１
−アダマンタンカルボニル）−マーシンナモイルピペラ
ジンの淡黄色結晶を得た。生成物の融点は２２０℃、収
率は約１００％であつた。Ｎ−（１−アダマンタンカル
ボニル）−マーシンナモイルピペラジンの分析結果は次
のとおりである。なお、図１に該化合物のマス・スペク
トルを、第２図に赤外線吸収スペクトルを、また第３図
に核磁気共鳴スペクトルを示す。Ｎ−（１−アダマンタ
ンカルボニル）−マーシンナモイルピペラジンの分析結
果（１）元素分析値 （２） 質量分析結果 （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域（４）核磁気共鳴（溶媒：重クロロホルムＣＤＣｌ
３）による吸収域ニル） （５）構造式 以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。
（６）融点
２２００Ｃ
実施例 １
参考例４で得られたＮ−（１−アダマンタンカルボニル
）−マーシンナモイルピペラジン１９を２０ｍ１のテト
ラヒドロフランに溶かし、これにＯ℃で水素化アルミニ
ウムリチウム粉末０．２４９を徐々に加えた。
）−マーシンナモイルピペラジン１９を２０ｍ１のテト
ラヒドロフランに溶かし、これにＯ℃で水素化アルミニ
ウムリチウム粉末０．２４９を徐々に加えた。
次に、還流下で４時間反応を行なつた後、０℃に冷やし
た。Ｏ℃で注意しながら水を加えて有機層を分離し、減
圧下で溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶かし、
水洗、乾燥後、減圧下でクロロホルムを留去した。次い
で残渣についてシリカ・カラムクロマトグラフイ一（展
開液：クロロホルムーメタノール）を行なうとＮ−（１
−アダマンチルメチル）−マーシンナミルピペラジンが
得られた。生成物の融点は８５〜８７℃、収率２０％で
あつた。参考例 ５ 参考例３により得られたＮ−シンナモイルピペラジンＯ
、５９（０．００２３モル）、参考例２（２）により得
られた１−アダマンチルメチルフ狛ミド０．５２９（０
．００２３モル）および無水炭酸ナトリウム０．２４ｇ
（０．００２３モル）とを１０ｍ１容のオートクレーブ
中でアルゴン置換し、２００′Ｃで２４時間反応を行な
つた。
た。Ｏ℃で注意しながら水を加えて有機層を分離し、減
圧下で溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶かし、
水洗、乾燥後、減圧下でクロロホルムを留去した。次い
で残渣についてシリカ・カラムクロマトグラフイ一（展
開液：クロロホルムーメタノール）を行なうとＮ−（１
−アダマンチルメチル）−マーシンナミルピペラジンが
得られた。生成物の融点は８５〜８７℃、収率２０％で
あつた。参考例 ５ 参考例３により得られたＮ−シンナモイルピペラジンＯ
、５９（０．００２３モル）、参考例２（２）により得
られた１−アダマンチルメチルフ狛ミド０．５２９（０
．００２３モル）および無水炭酸ナトリウム０．２４ｇ
（０．００２３モル）とを１０ｍ１容のオートクレーブ
中でアルゴン置換し、２００′Ｃで２４時間反応を行な
つた。
室温に戻した後、クロロホルム２０ｍ１を加えて洗滌し
、さらに減圧下でタロロホルムを留去した。残渣をシリ
カ・カラムタロマトグラフイ一（展開液：クロロホルム
ーメタノール）を行ない、得られたＮ−（１−アダマン
チルメチル）−マーシンナモイルビペラジンをエタノー
ルで再結した。生成物の融点は１２３〜１２５℃、収率
は５１７０であつた。Ｎ−（１−アダマンチルメチル）
−マーシンナモイルビペラジンの分析結果は下記の通り
である。
、さらに減圧下でタロロホルムを留去した。残渣をシリ
カ・カラムタロマトグラフイ一（展開液：クロロホルム
ーメタノール）を行ない、得られたＮ−（１−アダマン
チルメチル）−マーシンナモイルビペラジンをエタノー
ルで再結した。生成物の融点は１２３〜１２５℃、収率
は５１７０であつた。Ｎ−（１−アダマンチルメチル）
−マーシンナモイルビペラジンの分析結果は下記の通り
である。
なお、図４に該化合物のマススペクトルを、図５に赤外
線吸収スペクトルを、図６に核磁気共鳴スベクトルを示
す。Ｎ−（１−アダマンチルメチル） モイルピペラジンの分析結果 （１）元素分析値 マーシンナ （２） 質量分析結果 （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）る吸収域
によ （４）核磁気共鳴（溶媒：重クロロホルム．ＣＤＣｌ３
）による吸収域（５）構造式 以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。
線吸収スペクトルを、図６に核磁気共鳴スベクトルを示
す。Ｎ−（１−アダマンチルメチル） モイルピペラジンの分析結果 （１）元素分析値 マーシンナ （２） 質量分析結果 （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）る吸収域
によ （４）核磁気共鳴（溶媒：重クロロホルム．ＣＤＣｌ３
）による吸収域（５）構造式 以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。
（６）融点
１２３〜１２５℃
実施例 ２
参考例５で得られたＮ−（１−アダマンチルメチル）−
Ｖ−シンナセイルピペラジン２９（０．００５モル）を
２０ＷＩＩのテトラヒドロフランに溶かし、これに０℃
で攪拌しながら水素化アルミニウムリチウム粉末０．３
１９（０．００８モル）を徐々に加えた。
Ｖ−シンナセイルピペラジン２９（０．００５モル）を
２０ＷＩＩのテトラヒドロフランに溶かし、これに０℃
で攪拌しながら水素化アルミニウムリチウム粉末０．３
１９（０．００８モル）を徐々に加えた。
次に、還流下で３時間反応を行なつた後、Ｏ℃とし、水
１０ｍ１を加えて有機層を分離した。水洗、乾燥後、減
圧下で溶媒を留去した。残渣について、シリカ・カラム
クロマトグラフイ一（展開液：クロロホルムーメタノー
ル）を行ない、得られたＮ−（１−アダマンチルメチル
）ーマーシンナミルピペラジンをエタノールより再結し
た。生成物の融点は８５〜８７℃、収率４０？であつた
。参考例 ６ Ｎ−シンナミルピペラジンの製法 無水ピペラジン２１７９（２．５モル）を１１のイソプ
ロパノールに溶かし、室温で静置したままシンナミルク
ロリド７２．６ｆ！（０．５モル）を静かに滴下した。
１０ｍ１を加えて有機層を分離した。水洗、乾燥後、減
圧下で溶媒を留去した。残渣について、シリカ・カラム
クロマトグラフイ一（展開液：クロロホルムーメタノー
ル）を行ない、得られたＮ−（１−アダマンチルメチル
）ーマーシンナミルピペラジンをエタノールより再結し
た。生成物の融点は８５〜８７℃、収率４０？であつた
。参考例 ６ Ｎ−シンナミルピペラジンの製法 無水ピペラジン２１７９（２．５モル）を１１のイソプ
ロパノールに溶かし、室温で静置したままシンナミルク
ロリド７２．６ｆ！（０．５モル）を静かに滴下した。
滴下後、攪拌しながら７０℃に３時間加熱した。反応混
合物は減圧下で溶媒を留去し、残渣を５００ｍ１のクロ
ロホルムに溶かした後、水酸化ナトリウム水溶液および
水で各々洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した後、淵過して
クロロホルムを除き、さらに減圧下で残余のクロロホル
ムを留去した。得られた混合物について昇華を行ないピ
ペラジンを除いた後、残渣をさらに蒸留してＮーシンナ
ミルピペラジンを得た。この物質を結晶化し、ｎ−ヘキ
サンより再結した。生成物の沸点は１６２〜１６５℃（
４ｍｍＨｇ入融点は３１〜３３℃であり、収率は５６％
であつた。参考例 ７ 参考例６で得られたＮ−シンナミルピペラジン１７９（
０．０８４モル）とトリエチルアミン１０．３９（０．
１０１モル）を５００ｄのテトラヒドロフランに溶かし
、０℃で撹拌しながら参考例１の方法で得られた１−ア
ダマンタン酸クロリド２０ｇ（０．１０１モル）のテト
ラヒドロフラン溶液２００ｍ１を滴下した。
合物は減圧下で溶媒を留去し、残渣を５００ｍ１のクロ
ロホルムに溶かした後、水酸化ナトリウム水溶液および
水で各々洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した後、淵過して
クロロホルムを除き、さらに減圧下で残余のクロロホル
ムを留去した。得られた混合物について昇華を行ないピ
ペラジンを除いた後、残渣をさらに蒸留してＮーシンナ
ミルピペラジンを得た。この物質を結晶化し、ｎ−ヘキ
サンより再結した。生成物の沸点は１６２〜１６５℃（
４ｍｍＨｇ入融点は３１〜３３℃であり、収率は５６％
であつた。参考例 ７ 参考例６で得られたＮ−シンナミルピペラジン１７９（
０．０８４モル）とトリエチルアミン１０．３９（０．
１０１モル）を５００ｄのテトラヒドロフランに溶かし
、０℃で撹拌しながら参考例１の方法で得られた１−ア
ダマンタン酸クロリド２０ｇ（０．１０１モル）のテト
ラヒドロフラン溶液２００ｍ１を滴下した。
室温で２時間撹拌した後、沈澱を淵別し、淵液を水３０
０ｍ１１５％水酸化ナトリウム水溶液３００ｍ１および
水３００ｍ１で各々洗浄し、乾燥、淵過後、減圧下で溶
媒を除去した。得られたＮ−（１−アダマンタンカルボ
ニル）−〜−シンナミルピペラジンの固体をエタノール
で再結した。生成物の融点は１０８〜１０９℃、収率は
９５％であつた。Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）
−マーシンナミルピペラジンの分析結果は下記の通りで
ある。
０ｍ１１５％水酸化ナトリウム水溶液３００ｍ１および
水３００ｍ１で各々洗浄し、乾燥、淵過後、減圧下で溶
媒を除去した。得られたＮ−（１−アダマンタンカルボ
ニル）−〜−シンナミルピペラジンの固体をエタノール
で再結した。生成物の融点は１０８〜１０９℃、収率は
９５％であつた。Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）
−マーシンナミルピペラジンの分析結果は下記の通りで
ある。
なお、図７に該化合物のマススペクトルを、図８に赤外
線吸収スペクトルを、また図９に核磁気共鳴スペクトル
を示す。Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）−マンナ
ミルピペラジンの分析結果 （１）元素分析値 シ （２） 質量分析結果 （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域（４）核磁気共鳴（溶媒：重クロロホルムＣＤＣｌ
３）による吸収域（５）構造式 以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。
線吸収スペクトルを、また図９に核磁気共鳴スペクトル
を示す。Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）−マンナ
ミルピペラジンの分析結果 （１）元素分析値 シ （２） 質量分析結果 （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域（４）核磁気共鳴（溶媒：重クロロホルムＣＤＣｌ
３）による吸収域（５）構造式 以上の実験結果より当該化合物の構造式は次のとおりで
あることがわかる。
（６）融点
１０８〜１０９こＣ
（７）溶解性
新規化合物Ｎ−（１−アダマンタンカルボニル）−マー
シンナミルピペラジンの酒石酸水溶液に対する溶解性を
検討するため当該新規化合物に対して２，４，６，８倍
モルの酒石酸を加えた水溶液をそれぞれつくり、各水溶
液に対して当該化合物をその濃度が０．２５ｗｔ％とな
るように加え、該水溶液を８０℃に加温し、室温（約２
０℃）まで放冷した後、溶解状態を調べた。
シンナミルピペラジンの酒石酸水溶液に対する溶解性を
検討するため当該新規化合物に対して２，４，６，８倍
モルの酒石酸を加えた水溶液をそれぞれつくり、各水溶
液に対して当該化合物をその濃度が０．２５ｗｔ％とな
るように加え、該水溶液を８０℃に加温し、室温（約２
０℃）まで放冷した後、溶解状態を調べた。
その結果、当該化合物は上記の各酒石酸水溶液に対して
すべて不溶であることがわかつた。実施例 ３参考例７
で得られたＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−マー
シンナミルピペラジン０．９９（０．００２５モル）を
１５ｍ１のテトラヒドロフランに溶かし、これにＯ℃で
水素化アルミニウムリチウム粉末０．１４９（０．００
３７モル）を加えた。
すべて不溶であることがわかつた。実施例 ３参考例７
で得られたＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−マー
シンナミルピペラジン０．９９（０．００２５モル）を
１５ｍ１のテトラヒドロフランに溶かし、これにＯ℃で
水素化アルミニウムリチウム粉末０．１４９（０．００
３７モル）を加えた。
次に、還流下で９時間反応を行なつた後、０℃に冷やし
、この中に水１０ｍ１を徐々に加えて有機層を分離し、
乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカ・カラ
ムクロマトグラフイ一（展開液：クロロホルムーメタノ
ール）を行ない、得られたＮ−（１−アダマンチルメチ
ル）−マーシンナミルピペラジンをエタノールで再結し
た。生成物の融点は８５〜８７℃、収率は５５７０であ
つた。実施例１〜３で得られたＮ−（１−アダマンチル
メチル）−マーシンナミルピペラジンの分析結果および
薬理効果を次に示す。なお、図１０に該化合物のマスス
ペクトルを、図１１に赤外線吸収スペクトルを、また図
１２に核磁気共鳴スペクトルを示す。
、この中に水１０ｍ１を徐々に加えて有機層を分離し、
乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカ・カラ
ムクロマトグラフイ一（展開液：クロロホルムーメタノ
ール）を行ない、得られたＮ−（１−アダマンチルメチ
ル）−マーシンナミルピペラジンをエタノールで再結し
た。生成物の融点は８５〜８７℃、収率は５５７０であ
つた。実施例１〜３で得られたＮ−（１−アダマンチル
メチル）−マーシンナミルピペラジンの分析結果および
薬理効果を次に示す。なお、図１０に該化合物のマスス
ペクトルを、図１１に赤外線吸収スペクトルを、また図
１２に核磁気共鳴スペクトルを示す。
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−マーシンナミルピペ
ラジンの分析結果（１）元素分析値 （２）質量分析結果 （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域（４）核磁気共鳴（溶媒：重クロロホルムＣＤＣｌ
３）による吸収域８．５２τ（Ｓ．６Ｈ，β−Ｃ比，）
，８．３６τ（Ｓ．６Ｈ，δ−Ｃ川），８．０８τ（Ｓ
．５Ｈ，（５）構造式以上の実験結果より当該化合物の
構造式は次のとおりであることがわかる。
ラジンの分析結果（１）元素分析値 （２）質量分析結果 （３）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）による吸
収域（４）核磁気共鳴（溶媒：重クロロホルムＣＤＣｌ
３）による吸収域８．５２τ（Ｓ．６Ｈ，β−Ｃ比，）
，８．３６τ（Ｓ．６Ｈ，δ−Ｃ川），８．０８τ（Ｓ
．５Ｈ，（５）構造式以上の実験結果より当該化合物の
構造式は次のとおりであることがわかる。
（６）融点
８５〜８７℃
（７）溶解性
新規化合物Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−マーシン
ナミルピペラジンの酒石酸水溶液に対する溶解性を検討
するため当該新規化合物に対して、２，４，６，８倍モ
ルの酒石酸を加えた水溶液をそれぞれつくり、各水溶液
に対して当該化合物をその濃度が０．２５ｗｔ％となる
ように加え、該水溶液を８０℃に加温し、室温（約２０
℃）まで放冷した後、溶解状態を調べた。
ナミルピペラジンの酒石酸水溶液に対する溶解性を検討
するため当該新規化合物に対して、２，４，６，８倍モ
ルの酒石酸を加えた水溶液をそれぞれつくり、各水溶液
に対して当該化合物をその濃度が０．２５ｗｔ％となる
ように加え、該水溶液を８０℃に加温し、室温（約２０
℃）まで放冷した後、溶解状態を調べた。
その結果、当該化合物は上記の各酒石酸水溶液に対して
すべて可溶であることがわかつたまた、当該化合物に対
し２倍モルの酒石酸を用いた当該化合物の０．２５ｗｔ
％水溶液のＰＨは３．１０であり、該水溶液にアルカリ
を加え結晶が析出しはじめた時のＰＨは３．８０であつ
た。（８）安定性新規化合物Ｎ−（１−アダマンチルメ
チル）−マーシンナミルピペラジンに対し２倍モルの酒
石酸を用いた当該新規化合物の０．２５ｗｔ％水溶液を
約８０℃に加熱した後、室温（約２０℃）に放冷した。
すべて可溶であることがわかつたまた、当該化合物に対
し２倍モルの酒石酸を用いた当該化合物の０．２５ｗｔ
％水溶液のＰＨは３．１０であり、該水溶液にアルカリ
を加え結晶が析出しはじめた時のＰＨは３．８０であつ
た。（８）安定性新規化合物Ｎ−（１−アダマンチルメ
チル）−マーシンナミルピペラジンに対し２倍モルの酒
石酸を用いた当該新規化合物の０．２５ｗｔ％水溶液を
約８０℃に加熱した後、室温（約２０℃）に放冷した。
次いで、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でＰＨ８〜９に
した後、クロロホルムで抽出されるものについて、また
室温に放冷した後、１週間を経たものを同様の操作によ
りクロロホルムで抽出されたものについて、それぞれ薄
層クロマトグラフイ一を行なつて比較した結果、当該化
合物は何ら変化していないことがわかつた。赤外線吸収
スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルを測定したが変
化はみられなかつた。これより、この水溶液中で当該化
合物は安定に存在することがわかつた。Ｎ−（１−アダ
マンチルメチル）−マーシンナミルピペラジンの薬理効
果について、脳血管拡張剤として市販されているシンナ
リジン（Ｃｉ！１ｎａｒ−Ｉｚｉｎｅ）と対比して調べ
た。
した後、クロロホルムで抽出されるものについて、また
室温に放冷した後、１週間を経たものを同様の操作によ
りクロロホルムで抽出されたものについて、それぞれ薄
層クロマトグラフイ一を行なつて比較した結果、当該化
合物は何ら変化していないことがわかつた。赤外線吸収
スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルを測定したが変
化はみられなかつた。これより、この水溶液中で当該化
合物は安定に存在することがわかつた。Ｎ−（１−アダ
マンチルメチル）−マーシンナミルピペラジンの薬理効
果について、脳血管拡張剤として市販されているシンナ
リジン（Ｃｉ！１ｎａｒ−Ｉｚｉｎｅ）と対比して調べ
た。
比較薬理結果は下記の通りである。（１）急性毒性
マウスのＵｐ＆ＤＯｗｎ法によるＬＤ５Ｏ値は、次の通
りである。
りである。
（２）摘出平滑筋の収縮に対する作用
摘出平滑筋に対するアドレナリン等の収縮物質による収
縮作用がＮ−（１−アダマンチルメチル）−マーシンナ
ミルピペラジンおよびシンナリジンの投与によりどの程
度抑制されるかを調べた。
縮作用がＮ−（１−アダマンチルメチル）−マーシンナ
ミルピペラジンおよびシンナリジンの投与によりどの程
度抑制されるかを調べた。
結果は次の通りである。実験の結果、Ｎ−（１−アダマ
ンチルメチル）ーマーシンナミルピペラジンの平滑筋弛
緩作用が認められた。
ンチルメチル）ーマーシンナミルピペラジンの平滑筋弛
緩作用が認められた。
（３）血流量に対する作用
体重約３ｋｇのネコを用いて脳血流量および筋血流量に
対する作用を検討した。
対する作用を検討した。
その結果、Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−マーシン
ナミルピペラジン１ｍ９／Ｋｇで大脳皮質血流量を明ら
かに増加せしめ、シンナリジン１ｍ９／Ｋｇによる作用
よりも優れていた。一方、筋血流量（腓腹筋血流量およ
び深部頭筋血流量）に対しても、Ｎ−（１−アダマンチ
ルメチル）−マーシンナミルピペラジンは明らかな増加
作用を示し、シンナリジンの作用よりも著明であつた。
（４）血圧降下作用 血圧に対してシンナリジンは０．５即／Ｋｇですでに明
らかな降下を示したが、Ｎ−（１−アダマンチルメチル
）−マーシンナミルビペラジンは５η／Ｉ＜９以上で初
めて降下作用を示した。
ナミルピペラジン１ｍ９／Ｋｇで大脳皮質血流量を明ら
かに増加せしめ、シンナリジン１ｍ９／Ｋｇによる作用
よりも優れていた。一方、筋血流量（腓腹筋血流量およ
び深部頭筋血流量）に対しても、Ｎ−（１−アダマンチ
ルメチル）−マーシンナミルピペラジンは明らかな増加
作用を示し、シンナリジンの作用よりも著明であつた。
（４）血圧降下作用 血圧に対してシンナリジンは０．５即／Ｋｇですでに明
らかな降下を示したが、Ｎ−（１−アダマンチルメチル
）−マーシンナミルビペラジンは５η／Ｉ＜９以上で初
めて降下作用を示した。
したがつて、本物質はシンナリジンに比べて血圧降下作
用が明らかに弱いので安全性も高いことが推測される。
用が明らかに弱いので安全性も高いことが推測される。
図１はＮ−（１−アダマンタンカルボニル）−マーシン
ナモイルピペラジンのマス・スペクトルを、図２は当該
化合物の赤外線吸収スペクトルを、図３は当該化合物の
核磁気共鳴スペタトルをそれぞれ示す。
ナモイルピペラジンのマス・スペクトルを、図２は当該
化合物の赤外線吸収スペクトルを、図３は当該化合物の
核磁気共鳴スペタトルをそれぞれ示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、（Ｐ）および（Ｑ）はメチレン基あるいはカ
ルボニル基を示す。 ただし、（Ｐ）および（Ｑ）の少なくとも一方はカルボ
ニル基である。）で示される化合物を還元することを特
徴とするＮ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ′−シン
ナミルピペラジンの製法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50007066A JPS591270B2 (ja) | 1975-01-17 | 1975-01-17 | Ｎ− （ １− アダマンチルメチル ） −ｎ’− シンナミルピペラジンノセイホウ |
| US05/641,232 US4001223A (en) | 1975-01-13 | 1975-12-16 | Adamantane-piperazine derivatives |
| FR7600055A FR2297046A1 (fr) | 1975-01-13 | 1976-01-05 | Derives d'adamantane et leur application |
| GB51976A GB1474162A (en) | 1975-01-13 | 1976-01-07 | Adamantane derivatives |
| DE2600668A DE2600668C2 (de) | 1975-01-13 | 1976-01-09 | N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel |
| CH46876A CH598241A5 (en) | 1975-01-17 | 1976-01-15 | 1-(Adamantyl-methyl-or carbonyl)-4-cinnam(o)yl-piperazine derivs |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50007066A JPS591270B2 (ja) | 1975-01-17 | 1975-01-17 | Ｎ− （ １− アダマンチルメチル ） −ｎ’− シンナミルピペラジンノセイホウ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5182284A JPS5182284A (en) | 1976-07-19 |
| JPS591270B2 true JPS591270B2 (ja) | 1984-01-11 |
Family
ID=11655685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50007066A Expired JPS591270B2 (ja) | 1975-01-13 | 1975-01-17 | Ｎ− （ １− アダマンチルメチル ） −ｎ’− シンナミルピペラジンノセイホウ |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS591270B2 (ja) |
| CH (1) | CH598241A5 (ja) |
-
1975
- 1975-01-17 JP JP50007066A patent/JPS591270B2/ja not_active Expired
-
1976
- 1976-01-15 CH CH46876A patent/CH598241A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH598241A5 (en) | 1978-04-28 |
| JPS5182284A (en) | 1976-07-19 |
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