Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von einem neuen Adamantanderivat, nämlich der Verbindung N-( 1 -Adamantylmethyl)-N' -cinnamylpiperazin, die ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften besitzt.
Es ist bekannt, dass Adamantan und seine Derivate im Erdöl in der Natur vorkommen, und diese Verbindungen sind vielversprechende Arzneimittel oder Zwischenprodukte für die Synthese von Arzneimitteln, bedingt durch ihre lipophilen Eigenschaften und ihre niedrige Toxizität gegenüber lebenden Organismen, was auf ihre besonderen Struktureigenschaften zurückzuführen ist.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die oben genannte Verbindung ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften besitzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-( 1 -Adamantylmethyl) -N'-cinnamyl- piperazin der Formel
EMI1.1
dadurch gekennzeichnet, dass man Piperazin mit einem Cinnamylhalogenid der Formel
EMI1.2
worin X für Halogen steht, und das erhaltene N-Cinnamylpiperazin der Formel
EMI1.3
mit einem 1-Adamantylmethylhalogenid der Formel
EMI1.4
worin X für Halogen steht, oder Piperazin mit einem 1 -Ada- mantylmethylhalogenid der Formel
EMI1.5
worin X für Halogen steht, und das erhaltene N-(1-Adamantylmethyl)-piperazin der Formel
EMI1.6
mit einem Cinnamylhalogenid der Formel
EMI1.7
worin X für Halogen steht, umsetzt.
Die Ausgangsprodukte Piperazin, Cinnamylhalogenid der Formel (II) und 1-Adamantylmethylhalogenid der Formel (IV) für das Verfahren gemäss der Erfindung sind bekannte Verbindungen. Zur Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung können diese Verbindungen also im Handel erworben oder nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Das Cinnamylhalogenid kann beispielsweise erhalten werden durch Claisen-Kondensation von Benzaldehyd und Acetaldehyd wobei Zimtaldehyd erhalten wird, der dann reduziert und halogeniert wird. Ein 1 -Adamantylmethylhalogenid kann erhalten werden durch Umsetzung von Adamantan, Ameisensäure und Schwefelsäure zur 1-Adamantylsäure, die dann halogeniert wird.
Die Umsetzung zur Herstellung von N-Cynnamylpiperazin aus einem Cinnamylhalogenid und Piperazin wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel sind bevorzugt Alkohole wie Isopropylalkohol. Die Reaktion erfolgt ausreichend bei Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur bis zu etwa 70" C. Die Reaktion sollte zweckmässig unter Verwendung eines grossen Überschusses an Piperazin durchgeführt werden, um die Bildung von N,N'-Dicinnamylpiperazin als Nebenprodukt zu vermeiden. Die Reaktion kann jedoch auch unter Verwendung von äquimolaren Mengen der beiden Ausgangsprodukte durchgeführt werden.
Die Umsetzung des so erhaltenen N-Cinnamylpiperazin mit dem 1-Adamantylmethylhalogenid kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässig etwa 150 bis 300 C, vorzugsweise etwa 200 C, wenn die Umsetzung ohne Anwendung eines Lösungsmittels durchgeführt wird. Falls gewünscht, kann ein Dehydrohalogenierungsmittel wie Natriumcarbonat oder ein tertiäres Amin verwendet werden. Da 1-Adamantylmethylhalogenid sublimiert, ist es im allgemeinen bevorzugt, die Reaktion in einem verschlossenen Rohr oder einem verschlossenen Reaktionssystem durchzuführen.
Nach der anderen Verfahrensvariante kann die neue Verbindung der Formel I gemäss der Erfindung wie folgt hergestellt werden:
Die Umsetzung von 1-Adamantylmethylhalogenid und Piperazin zur Herstellung von N- (1 -Adamantylmethyl)-piper- azin wird unter Verwendung eines Überschusses von Piperazin (etwa die 6fach molare Menge) und zweckmässig ohne Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässig 150 bis 300 C, und die Reaktion wird in einem verschlossenen Rohr oder in einem verschlossenen Reaktionssystem durchgeführt, da 1-Adamantylmethylhalogenide sublimieren, wie oben bereits erwähnt wurde.
Die Kondensationsreaktion N-(1 -Adamantylmethyl)- piperazin und Cinnamylhalogenid wird ohne oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugt als Lösungsmittel sind Alkohole wie Isopropanol und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform. Beide Ausgangsprodukte werden zweckmässig in etwa äquimolarer Menge zur Reaktion gebracht.
Es kann aber auch das eine oder das andere Ausgangsprodukt im Überschuss eingesetzt werden. Für diese Umsetzung wird ein Dehydrohalogenierungsmittel nicht unbedingt benötigt. Die
Verwendung eines tertiären Amins wie Triäthylamin als De hydrohalogenierungsmittel ist jedoch vorteilhaft, um die Reak tionsgeschwindigkeit zu erhöhen oder die Aufarbeitung des
Reaktionsgemischs, insbesondere die Abtrennung des Reak tionsproduktes zu erleichtern. In diesem Fall wird das De hydrohalogenierungsmittel vorzugsweise in einer Menge von
1 bis 1,5 Molen, berechnet auf 1 Mol des Produktes, eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt ausreichend bei einer Temperatur von
50 bis 100" C während 3 Stunden, wenn ein Lösungsmittel nicht verwendet wird. Wenn die Reaktion in einem Lösungs mittel durchgeführt wird, werden zweckmässig die Ausgangs produkte bei einer Temperatur unter Raumtemperatur ver mischt, und die Reaktionstemperatur wird dann bis zur Rück flusstemperatur während des Fortschreitens der Reaktion er höht, um die Umsetzung zu beenden. In diesem Falle sind etwa
5 Stunden für die Umsetzung ausreichend. Die Abtrennung des Produkts kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Wenn die Kondensationsreaktion ohne Lösungsmittel und Dehydro halogenierungsmittel durchgeführt wurde, kann beispielsweise nach einer Behandlung mit Alkali mit Chloroform extrahiert werden, und das Produkt wird dann der Silicagel-Kolonnen chromatografie zur Reinigung unterworfen.
Wenn die Reaktion ohne Lösungsmittel, jedoch mit einem Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt wird, wird das Reaktionsprodukt in Chloro form gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, und das Produkt wird dann über Silicagel der Kolonnenchromatografie unterworfen. Wenn die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wird das Lösungsmittel abdestilliert und anschliessend werden die oben beschriebenen Methoden erfolgreich zur Reinigung des Produktes angewandt.
Das gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte N- (1 -Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin ist eine neue Verbindung.
Das gemäss dem Verfahren der Erfindung erhaltene N-(1 Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin zeigt vorzügliche pharmakologische Eigenschaften als Cerebral-Vasodilatator bei niedriger Toxizität. Es besitzt keine Nebenwirkungen wie eine übermässige Hypotension usw., und es ist deshalb ausserordentlich sicher. Die Verbindung erhöht den Blutfluss bzw. die Blutströmung des cerebralen Cortex und zeigt eine ähnliche Einwirkung auf den muskulären Blutfluss, insbesondere den Blutfluss des Musculus gastrocnemius. Diese neue Verbindung ist ein wichtiges pharmazeutisches Produkt, da sie gegenüber Wärme, Alkali und Säure stabil ist, und sie ist deshalb als pharmazeutisches Produkt geeignet.
Aufgrund dieser ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften kann die gemäss der Erfindung erhaltene Verbindung daher als Therapeutikum für cerebrale Schlaganfälle und bei der Behandlung verschiedener Symptome wie cerebrale Angiopathie, Schädeltraumafolgeerscheinungen usw. in der Praxis vielfach und wirksam verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsprodukte sind ebenfalls in den Beispielen erläutert.
Beispiel A für Ausgangsprodukt (1) Herstellung von 1-Adamantylsäure
In einen 10-Liter-Dreihalskolben gibt man 2350 g (24 Mol) 98%ige Schwefelsäure, 500 ml Tetrachlorkohlenstoff und 68 g (0,5 Mol) Adamantan und mischt gut. Dann werden 5 ml 98 9ige Ameisensäure in den Kolben unter Kühlen mit Eis auf 17 bis 19 C gegeben. Anschliessend wird eine Lösung aus 148 g (190 ml, 2 Mol) t-Butylalkohol, gelöst in 275 g (6 Mol) 98- bis 100 %iger Ameisensäure, tropfenweise zu dem Kolbeninhalt gegeben. Die tropfenweise Zugabe erfolgt in 2 Stunden, während die Temperatur bei 17 bis 25" C gehalten wird. Man rührt die Mischung weitere 30 Minuten, und dann werden 3500 g zerkleinertes Eis zugegeben.
Die Wasserschicht wird von der organischen Lösungsmittelschicht abgetrennt, dreimal mit 500 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die vereinigten Tetrachlorkohlenstoffextrakte werden mit 550 ml 15n Ammoniumhydroxid gewaschen und dann über einen Buchner-Trichter filtriert. Man erhält 1-Adamantylsäure-ammoniumsalz. Der so erhaltene Feststoff wird mit 100 ml kaltem Aceton gewaschen und in 1250 ml Wasser suspendiert. Dazu gibt man 125 ml 1 2n NHCI und extrahiert mit 500 ml Chloroform.
Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert; das Lösungsmittel wird abfiltriert, und man erhält ungefähr 80 g rohe 1 -Adamantylsäure. Dieser rohe Niederschlag wird aus Methanol-Wasser (3:1) umkristallisiert und 68 g 1 -Adamantylsäure werden erhalten. Die so erhaltene l-Adamantylsäure besitzt einen Fp. von 175 bis 177 C und die Ausbeute beträgt 75 %.
(2) Herstellung von Adamantylmethylalkohol
Zu 500 ml getrocknetem Äther gibt man 15 g Lithiumaluminiumhydrid und vermischt, und dann wird eine Lösung; die durch Lösen von 54 g (0,3 Mol) 1-Adamantylsäure, hergestellt gemäss (1), in 500 ml entwässertem Äther hergestellt wird, tropfenweise in solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass ein mässiges Rückfliessen vorliegt (ungefähr 2,5 Stunden).
Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird weitere 2
Stunden am Rückfluss erwärmt. Die Mischung wird an schliessend auf Zimmertemperatur gekühlt, und dazu gibt man langsam 75 ml destilliertes Wasser und anschliessend werden
300 ml 5n Schwefelsäure und 500 ml Äther zugegeben. Nach Abtrennung der Ätherschicht wird die Wasserschicht einmal mit 300 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit Wasser, mit wassergesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherschicht wird verdampft und der so erhaltene Feststoff wird aus Wasser-Methanol umkristallisiert. Man erhält 47 g 1-Adamantylmethylalkohol mit einem Fp. von 114 bis 1 16" C, die Ausbeute beträgt 94 %.
(3) Herstellung von 1-Adamantylmethylbromid
Zu 39 g (0,17 Mol) Zinkbromid gibt man 29,8 g (0,17 Mol) Bromwasserstoffsäure. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man
11,5 g (0,069 Mol) 1-Adamantylmethylalkohol, hergestellt nach dem gemäss (2) beschriebenen Verfahren, und dann wird die Mischung 11 Stunden am Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur gebracht, 200 ml Wasser werden zugegeben und dann wird mit zwei 300-ml-Teilen Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser wird die Ätherschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wird dann abdestilliert, die restlichen Feststoffe werden zur Reinigung aus Methanol umkristallisiert oder sublimiert (1 mm Hg, 75" C), und
13 g 1 -Adamantylmethylbromid werden erhalten.
Das Produkt hat einen Fp. von 37 bis 39 C und die Ausbeute beträgt 84%.
Beispiel B für Ausgangsprodukt
Herstellung von 1 -Adamantylmethylchlorid
Die Chlorierungsreaktion von 1 -Adamantylmethylalkohol, der nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel A (1) und (2) beschrieben erhalten wurde, wird unter den gleichen Bedin gingen wie die in Beispiel A (3) beschriebene Bromierungsreaktion durchgeführt, mit der Ausnahme, dass Zinkbromid und Bromwasserstoffsäure durch Zinkchlorid und Chlorwasserstoffsäure ersetzt werden. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Das 1-Adamantylmethylchlorid hat einen Fp. von 32 bis 34 C und die Ausbeute beträgt 91 Wo.
Beispiel 1 (1) Herstellung von N-Cinnamylpiperazin
Absolutes Piperazin (217 g; 2,5 Mol) wird in 11 Isopropanol gelöst und 72,6 g Cinnamylchlorid (0,5 Mol) werden tropfenweise allmählich bei Zimmertemperatur ohne Mischen zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe erhitzt man 3 Stunden bei 70" C unter Mischen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird die Reaktionsmischung in 500 ml Chloroform gelöst und dann mit Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Anschliessend wird sie über Kaliumcarbonat getrocknet und dann filtriert. Das Chloroform wird im Vakuum abdestilliert. Durch Sublimieren der erhaltenen Mischung wird das Piperazin entfernt und der Rückstand wird dann destilliert; man erhält N-Cinnamylpiperazin. Das Produkt wird kristallisiert und dann aus n-Hexan umkristallisiert.
Das Produkt hat einen Kp. von 162 bis 1650 C (4 mm Hg), einen Fp. von 31 bis 330 C und die Ausbeute beträgt 56%.
(2) Umsetzung von N-Cinnamylpiperazin und 1-Adamantyl methylhalogenid
In einen 10-ml-Autoklav gibt man 1,6 g (0,008-Mol) N-Cinnamylpiperazin, erhalten in Beispiel 1 (1), 1 g 1-Adamantylmethylbromid, erhalten in Beispiel A (3), und 0,43 g (0,004 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat und dann wird die Atmosphäre durch Argon ersetzt und die Umsetzung wird 16 Stunden bei 200 C durchgeführt. Nach der Umsetzung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und 30 ml Chloroform werden zugegeben. Man filtriert und dann wird mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht wird das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird der Silikagel Säulenchromatografie unterworfen (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Chloroform und Methanol). Das Produkt, N-(1 Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin, wird aus Äthanol umkristallisiert.
Das Produkt hat einen Fp. von 85 bis 88" C und die Ausbeute beträgt 31 %.
Die analytischen Werte von N-(1-Adamantylmethyl)-N'- cinnamylpiperazin sind die folgenden. In den Fig. 1, 2 und 3 sind das Massenspektrum, das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum dargestellt.
(a) Elementaranalyse
Berechnet: C 82,23 H 9,78 N 7,99%
Gefunden: C 82,36 H 10,45 N 7,98% (b) Massenspektrum
Berechnet: 350
Gefunden: Masse Nr. M+ 350 (c) IR-Absorptionsspektrum (KBr-Pellet)
1600, 1580, 1500, 1450, 1080, 1010 cm-l (Phenyl), 970 cm-1 (trans
EMI3.1
750, 700 cm (monosubst. Phenyl), 1450, 1350, 1150 cm-1 (Adamantan) (d) NMR-Spektrum (Lösungsmittel:
: CDC13)
8,52 t (S, 6H, ss-CH2), 8,36 t (S, 6H, b-CH2), 8,08 t (S, 5H, y-CH + Ma-C112), 7,52 z (S, 8H, a-CH2 + b-CH2), 690 z (D, J = 4,0 Hz. 2H, Mc-CH2), 3,70 z (M, 2H, Vinyl), 2,70 z (M, 5H, Phenyl) (e) Struktur
Aus den obigen Ergebnissen kann die folgende Struktur der Verbindung abgeleitet werden
EMI3.2
(f) Schmelzpunkt:
85 bis 87" C (f) Löslichkeit (Eignungsprüfung als Injektion)
Für die Prüfung der Löslichkeit der neuen Verbindung N (1 -Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin in wässriger Lösung von Weinsäure werden wässrige Lösungen, die 2, 4, 6 und 8 Mol Weinsäure, bezogen auf 1 Mol der neuen Verbindung, enthalten, hergestellt und die Verbindung wird so zugegeben, dass ihre Konzentration 0,25 Gew. % in jeder wässrigen Lösung betragen sollte. Jede wässrige Lösung wird auf 800 C erwärmt und auf Zimmertemperatur (ungefähr 200 C) abgekühlt, und dann wird die Löslichkeit bewertet. Die Verbindung ist in allen obigen wässrigen Lösungen der Weinsäure löslich.
Der pH-Wert der 0,25gewichtsprozentigen wässrigen Lösung der Verbindung, die unter Verwendung von 2 Mol Weinsäure hergestellt wird, bezogen auf 1 Mol der Verbindung, beträgt 3,10, und wenn Alkali zu der wässrigen Lösung gegeben wird, so beginnen sich Kristalle bei einem pH-Wert von 3,80 abzuscheiden.
(g) Stabilität
Nach Erwärmen einer 0,25gewichtsprozentigen wässrigen Lösung der neuen Verbindung N-(1 -Adamantylmethyl)-N'- cinnamylpiperazin, hergestellt unter Verwendung von 2 Mol Weinsäure, bezogen auf 1 Mol dieser Verbindung, wird die Lösung auf Zimmertemperatur (ungefähr 200 C) abgekühlt.
Der pH-Wert wird mit einer 1/10n wässrigen Lösung von Natriumhydroxid auf 8 bis 9 eingestellt. Die Probe wird mit Chloroform extrahiert und 7 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen und erneut mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden dünnschichtchromatografisch untersucht. Man stellt fest, dass sich die Verbindung nicht ge ändert hat. Weiterhin werden in dem Infrarot-Absorptionsspektrum und dem kernmagnetischen Resonanzspektrum keine Änderungen festgestellt.
Aus den obigen Ergebnissen ergibt sich, dass die Verbindung in einer wässrigen Weinsäurelösung stabil ist.
Beispiel 2 (1) Herstellung von N-(1 -Adamantylmethyl)-piperazin
In einen 10-ml-Autoklav gibt man 0,5 g (0,0022 Mol) 1-Adamantylmethylbromid, erhalten gemäss Beispiel A, und 1,13 g (0,013 Mol) absolutes Piperazin werden zugegeben und die Atmosphäre wird durch Argon ersetzt. Der Autoklav wird dann auf einem Ölbad 20 Stunden bei 200" C erwärmt. Danach wird er auf Zimmertemperatur abgekühlt, der Inhalt wird in Chloroform (100 ml) gelöst, die Chloroformlösung wird mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird das Chloroform abdestilliert. Die so erhaltene Probe wird zur Reinigung an Silikagel säulenchromatografiert (als Eluierungsmittel wird eine Mischung aus Chloroform und Methanol verwendet).
Das entstehende N-(1 -Adamantylmethyl)-piperazin wird aus Aceton umkristallisiert. Das Produkt hat einen Fp.
von 107 bis 109" C und die Ausbeute beträgt 58 %.
Das so erhaltene N-(l-Adamantylmethyl)-piperazin ist eine neue Verbindung. Die analytischen Daten dieser Verbindung sind nachfolgend angegeben. Fig. 4, 5 und 6 zeigen das Massenspektrum, das IR-Absorptionsspektrum und das NMR Spektrum dieser Verbindung.
(a) Elementaranalyse (CIsH26N2)
Berechnet: C 76,84 H 11,20 N 11,95%
Gefunden: C 77,5 H 11,2 N 11,0 % (b) Massenspektrum
Berechnet: 234
Gefunden: Masse Nr. M+ 234 (c) IR-Absorptionsspektrum (KBr-Pellet)
1450, 1360, 1130, 1010 cm (Adamantan) (d) NMR-Spektrum (Lösungsmittel:
: SDCI3)
8,50 z (S, 6H, ss-CH2), 8,23 r (S, 6H, d-CH2), 8,08 r (s, 5H, ;-CH+ CH2-N), 7,84 z (S, 1H-NH), 7,56 z (T, 4H, b-C 2), 7,12 z (T, 4H, a-CH2) (e) (Struktur)
Aus den oben erhaltenen Ergebnissen kann die folgende Struktur der Verbindung abgeleitet werden
EMI3.3
(f) (Schmelzpunkt:
: 107 bis 109" C) (2) In 15 ml Isopropanol werden 0,13 g (0,00055 Mol) N-( 1 -Adamantylmethyl)-piperazin, erhalten gemäss (1), und 0,057 g (0,00055 Mol) Triäthylamin gelöst, und eine Isopropanollösung (3 ml), die 0,08 g (0,00055 Mol) Cinnamylchlorid enthält, wird tropfenweise bei 0 C zugegeben. Nach dem Erwärmen am Rückfluss während 5 Stunden wird das Isopropanol abdestilliert und der Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst. Das Chloroform wird anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum destilliert.
Der so erhaltene Rückstand wird unter Verwendung von Silikagel der Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: Mischung aus Chloroform und Methanol). Umkristal lisation aus Äthanol ergibt N-(1-Adamantylmethyl)-N'- cinnamylpiperazin. Das Produkt hat einen Fp. von 85 bis 87 C und die Ausbeute beträgt 58%.
Die analytischen Daten für das N-(1.Adamantylmethyl)- N'-cinnamylpiperazin sind die gleichen, wie sie in Beispiel 1 angegeben wurden.
Pharmakologische Wirkungen von N- (1 -Adamantylme- thyl)-N' -cinnamylpiperazin.
Die pharmakologischen Wirkungen von N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin werden mit denen von Cinn arizine verglichen, das ein im Handel erhältlicher Cerebral Vasodilatator ist, und die Ergebnisse des Vergleichs sind die folgenden.
(1) Wirkung auf den Blutfluss
Die Wirkung auf den cerebralen Blutfluss und den muskulären Blutfluss wird bei Katzen untersucht, die ungefähr 3 kg wiegen. Als Ergebnis stellt man fest, dass N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin den Blutfluss des cerebralen Cortex bei 1 mg/kg erhöht und dass seine Wirkung stärker ist als die durch Cinnarizine 1 mg/kg induzierte Wirkung.
N-( 1 -Adamantylmethyl)-N' -cinnamylpiperazin erhöht weiterhin den Blutfluss des Muskels gastrocnemius und seine Wirkung ist besser als die von Cinnarizine.
(2) Hypotensive Wirkung
Cinnarizine zeigt eine klare hypotensive Wirkung bei 0,5 mg/kg, aber N-(l-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiper- azin zeigt eine hypotensive Wirkung bei > 5 mg/kg. Die hypotensive Wirkung dieser Substanz ist daher eindeutig schwächer als die von Cinnarizine und ihre Sicherheit ist somit hoch.
(3) Wirkung auf die Kontraktion des isolierten glatten Muskels
Es wurde festgestellt, in welchem Ausmass die Wirkung von verengenden Verbindungen wie Adrenalin usw. beim isolierten glatten Muskel durch Verabreichung von N-(1-Adamantyl-methyl)-N'-cinnamylpiperazin oder Cinnarizine inhibiert wird. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Verengende bzw. Versuchstier und Verbindung Wirksame Inhibitionskontrahierende Organ Konzentration wert Verbindung (g/ml) () Adrenalin Gefässe, aus Meer- N-(l-Adamantylmethyl)-N'- 1 x 10-5 13,10 2,86 x 104 g/ml schweinchen her- cinnamylpiperazin ausgeschnitten Cinnarizine 1 x 10-5 32,50 Histamin Dünndarm, aus Meer- N-(1-Adamantylmethyl)-N'- 1 x 104 95,0 1,00 x 10-7 g/ml schweinchen her- cinnamylpiperazin ausgeschnitten Cinnarizine 1 x 10-5 91,9 BaCl2 Dünndarm,
aus Meer- N-(l-Adamantylmethyl)-N'- 1 x 10-4 77,23 2,00 x ] 0-3 g/ml schweinchen her- cinnamylpiperazin ausgeschnitten Cinnarizine 1 x 10-5 25,2 Acetylcholin Dünndarm, aus Meer- N-(1-Adamantylmethyl)-N'- 8,75 x 104 25,0 5,43 x l Og g/ml schweinchen her- cinnamylpiperazin ausgeschnitten Cinnarizine 2,30 x 104 28,15
Bei diesem Versuch stellt man fest, dass N-(l -Adamantyl- methyl)-N'-cinnamylpiperazin eine Entspannungswirkung auf den glatten Muskel besitzt.
(4) Akute Toxizität
Die LD,,-Werte, die nach dem Auf- und Ab-Verfahren in Mäusen bestimmt werden, werden in der folgenden Tabelle angegeben.
Verbindung Verabreichungs- LDs0-Wert weg (mg/kg) N-(l-Adamantyl- P.O.1 > 10 000 methyl)-N'-cinn- I.V.2 78,75 (75,4-82,1) amylpiperazin Cinnarizine P.O. > 10 000
I.V. 31,80 (22,740,9) P.O. = orale Verabreichung 2 I.V. = intravenöse Injektion
Die Zeichnungen enthalten die folgenden Darstellungen:
Fig. 1, 2 und 3 zeigen das Massenspektrum, das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum von N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin.
Fig. 4, 5 und 6 zeigen das Massenspektrum, das IR-Absorptionsspektrum und das NMR-Spektrum von N-(1-Ada mantylmethyl)-piperazin.