AT244954B - Verfahren zur Herstellung von neuen Succinimidverbindungen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Succinimidverbindungen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen    < x-Melhyl-K-phenyl-ss-   äthylsuccinimidverbindungen der Formel I : 
 EMI1.1 
 worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet. 



   Gemäss der Erfindung können Verbindungen der obigen Formel I hergestellt werden, indem   a-Methyl-     &alpha;-phenyl-ss-äthylbernsteinsäure   oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der Formel II :   RNH,, (II)    
 EMI1.2 
 produkt ein Halbamid, d. h. eine substituierte Succinamidsäure oder ein Salz davon. Bei Erhitzen, was vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels, wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, erfolgt, unterliegt das Halbamid der Dehydrierung und Ringschluss, wobei das gewünschte Succinimid 
 EMI1.3 
 ist das Zwischenprodukt ein Diamid oder ein gemischtes Amidosäurehalogenid, d. h. ein substituiertes Succinamylhalogenid. Beim Erhitzen dieser Produkte erfolgt Ringschluss, wobei das gewünschte Succinimid entsteht.

   Die im vorstehenden genannten Zwischenprodukte sind weitere Beispiele von reaktionsfähigen Derivaten von   &alpha;-Methyl-&alpha;-phenyl-ss-äthylbernsteinsäure,   die für die Verwendung im erfindungsgemässen Verfahren in Frage kommen. 
 EMI1.4 
 Ammoniak durchgeführt. In Fällen, wo als reaktionsfähiges Derivat ein Säurehalogenid eingesetzt wird, ist es vorteilhaft, mindestens drei Äquivalente Methylamin oder Ammoniak zu verwenden.

   Gewünschtenfalls kann ein inertes Lösungsmittel vorhanden sein, obwohl im Fall von   K-Methyl-K-phenyl-ss-äthyl-   bernsteinsäure das Verfahren normalerweise derart durchgeführt wird, dass zuerst diese Säure mit wässe- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 rigem Ammoniak oder wässerigem Methylamin umgesetzt und sodann die Mischung erhitzt wird, bis flüchtige Bestandteile einschliesslich Wasser entfernt sind. 
 EMI2.1 
 isomeren sowie die optisch aktiven Komponenten erhalten werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind als Beruhigungsmittel von besonderem Wert. Ihr Wert als Beruhigungsmittel ist gepaart mit einem günstigen Verhältnis von antikonvulsivischer zu hypnotischer Aktivität.

   Sie haben eine verhältnismässig hohe antikonvulsivische Aktivität, gemessen an ihrer Fähigkeit, das Auftreten von Krämpfen, das normalerweise der Verabreichung von Pentamethylentetrazol folgt, zu verbinden, in Verbindung mit einer verhältnismässig geringen hypnotischen Aktivität. Sie bewirken nicht die ausgeprägtere Depression des Zentralnervensystems starker Hypnotika. Ein weiterer Vorteil dieser Verbindungen ist, dass sie bei oraler Verabreichung wirksam sind. 



   Therapeutische Zusammensetzungen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden er- 
 EMI2.2 
 einheiten für orale Verabreichung sind besonders geeignet, und zu diesem Zweck kann der aktive Bestandteil in Tabletten, Pulver, Kapseln, Lösungen, Suspensionen und   ähnlichen   Formen mit pharmazeutisch zulässigen festen und flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln gebracht werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden als Beruhigungsmittel verwendet, wobei täglich insgesamt eine Dosis von etwa 0, 2 bis 5, 0 g, gegebenenfalls in Teilmengen, oral verabreicht wird. 



  Die Dosis wird bestimmt, indem man zuerst eine verhältnismässig kleine Menge verabreicht und sie dann vergrössert, sobald die Reaktion festgestellt wird ; die Dauerdosis bei oraler Verabreichung beträgt gewöhnlich etwa 0, 5-2, 0 g täglich. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. 



   Beispiel 1 : Eine Mischung von 80 g   &alpha;-Methyl-&alpha;-phenyl-ss-äthylbernsteinsäure   und 200 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak wird in einem offenen Gefäss erhitzt, bis die Temperatur im Inneren 210   C erreicht, und dann 15-30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, nach welcher Zeit die Destillation aufgehört hat. Nach Kühlen wird der Rückstand in Äther gelöst, und die Lösung wird filtriert und eingedampft. Das Produkt,   a-Methyl-ec-phenyl-ss-äthylsuccinimid,   wird im Vakuum destilliert ; Kp. 190-200   C/5 mm. Zur weiteren Reinigung wird das Destillat in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung mit Wasser verdünnt, bis sie wolkig erscheint, und stehen gelassen. Die weisse feste Masse, die sich absondert, wird auf einem Filter gesammelt und getrocknet.

   Wenn eine weitere Reinigung gewünscht wird, werden 20 g dieses Produktes in 70 ml heissem Toluol gelöst. Die Lösung wird abgeschreckt und das kristalline Produkt gesammelt und zuerst in Luft und dann im Vakuum bei   550 C getrocknet ;   Fp. 65 bis   66, 5     C, Mischung von Diastereoisomeren. Die einzelnen Diastereoisomeren werden durch fraktionierte Kristallisation aus Cyclohexan und aus Toluol erhalten ; Fp.   119-120  C   und   61-63  C.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : 70 g Kaliumcyanid werden in einer Portion zu 215 g   Äthyl-&alpha;-cyano-ss-methylcinnamat   in 500 ml absolutem Äthanol zugefügt. 



   Die Mischung wird eine Stunde unter   Rückfluss   erhitzt, auf etwa 40   C gekühlt und dann mit 130 g Äthylbromid, welches in einer Portion zugefügt wird, behandelt. Die Lösung wird sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf etwa   25-300 C gekühlt   und filtriert. Das Filtrat wird mit 50 ml Waschflüssigkeit, 
 EMI2.3 
 Äthyl-K, ss-dicyano- < x-äthyl-ss-methylphenylpropionat, wird aufgekühlt. Die wässerige Phase wird durch Dekantieren entfernt, worauf 450 ml wässeriges Natriumhydroxyd, welches 100 g Natriumhydroxyd enthält, zu dem zurückbleibenden viskosen Öl zugegeben werden. 



  Diese Mischung wird drei Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt, vorsichtig auf pH 6 angesäuert, abgeschreckt und filtriert. Das Filtrat wird auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und zwei Tage, oder bis sich das unlösliche Produkt verfestigt hat, stehen gelassen. Dieses Produkt,    < x-Methyl- < x-phenyl-ss-   äthylbernsteinsäure, wird auf einem Filter gesammelt und getrocknet. 



   Beispiel 2 : Unter fortwährendem Rühren werden   236 g &alpha;-Methyl-&alpha;-phenyl-ss-äthylbernsteinsäure   zu 231 g 40%igem wässerigen Methylamin zugegeben. Während weiter gerührt wird, wird die Mischung   allmählich   auf 200   C erhitzt. Das Destillat wird verworfen. Der Rückstand, der aus rohem N-Methyl-   x-methyl-K-phenyl-ss-äthylsuccinimid   besteht, wird durch Destillation im Vakuum fraktioniert. Die Hauptfraktion wird bei einem Siedepunkt von etwa 174 bis   1800 C/3, 0   bis 3, 75 mm gesammelt und stellt 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 



   ;PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Succinimidverbindungen der Formel I : 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 Derivat davon mit einer Verbindung der Formel II :
RNH, (II) erhitzt wird, wobei in den Formeln R für Wasserstoff oder Methyl steht. 
 EMI3.4