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Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen 4- und 5-Aryl-l-naphthalinessigsäuren und deren Salzen. Im besonderen betrifft sie die Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin M Wasserstoff oder ein salzbildendes Kation darstellt, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, einer der Substituenten R und R4 Wasserstoff und der andere
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bedeutet, wobei Z Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, o-Methyl, m-Methyl, o-Methoxy oder m-Methoxy darstellt.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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werden bevorzugt. Die Hydrolyse kann in Wasser oder in einer wässerigen Lösung eines inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie einem aliphatischen Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykol, Propylenglykol oder einem niedrigen Alkyläther von Äthylenglykol oder von Diäthylenglykol, zu welchem eine Säure oder Base zugefügt worden ist, um das Medium sauer oder
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alkalisch zu m-chen.
Einige Beispiele von geeigneten Basen sind Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Alkali lkcholate und Trialkylammoniumhydroxyde. Einige Beispiele ven geeigneten Säuren sind Mineralsäuren, starke organische Säuren) wie p-Toluolsulfonsäure, und saure Ionenaustauschharze. Bevorzugte Agenzien sind Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
Das hydrolysierende Agem wird gewöhnlich in beträchtlichem Überschuss verwendet.
Die Hydrolyse wird durchgeführt, indem eine Lösung oder Suspension des Ausgangsmaterials in einem eine Säure oder Base enthaltenden Lösungsmittel erhitzt wird, bis die Hydrolyse der Gruppe Y im wesentlichen vollständig ist. Die erforderliche Zeit und Temperatur variiert natürlich mit der spezifischen Gruppe Y und dem verwendeten basischen oder sauren Mittel. Im allgemeinen wird jedoch die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 30 und 200 C oder bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, wobei die Reaktionszeit zwischen 1 und 48 h beträgt. Bei Verwendung eines der bevorzugten basischen hydrolysierenden Mittel wird die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen 60 und 1250 C durchgeführt und ist in weniger als 24 h im wesentlichen beendet.
Wenn die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen erfolgt, liegt das Produkt in der Reaktionsmischung in Form eines Salzes vor und kann in dieser Form isoliert werden, oder es kann nach Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, als freie Säure isoliert werden. Erfolgt die Hydrolyse unter sauren Bedingungen, liegt das Produkt in der Reaktionsmischung als freie Säure vor und kann direkt in dieser Form isoliert werden, oder es kann durch anschliessende Behandlung mit einer Base in Salzform isoliert werden.
Die zur Verwendung im oben beschriebenen Verfahren erforderlichen Ausgangsmaterialien können nach einer Vielfalt von Arbeitsweisen, die nachstehend genauer erläutert werden, hergestellt werden. Z. B. können 4-Aryl-l-naphthylacetonitrile hergestellt werden, indem ein l-Aryl-naphthalin mit Paraformaldehyd und Salzsäure zu 4-Aryl-l-chlormethylnaphthalin umgesetzt wird, welches dann mit Natriumcyanid in wässerigem Medium zum entsprechenden 4-Aryl-l-naphthylacetonitril umgesetzt wird. Alternativ wird ein 4- oder 5-Aryl-l-methylnaphthalin mit N-Bromsuccinimid umgesetzt, wobei ein 4-bzw. 5-Aryl-l-brommethylnaphthalin erhalten wird, und diese Verbindung wird durch Umsetzung mit Natriumcyanid in einem wässerigen Medium in ein 4-bzw. 5-Aryl-l-naphthylacetonitril übergeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen freien Säuren bilden mit einer Vielfalt von organischen und anorganischen Basen Salze. Einige Beispiele von geeigneten Basen sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Cholin, 2-Hydroxyäthylamin, Ammoniak und Diäthylamin. Die bevorzugten Carboxylatsalze gemäss der Erfindung sind die pharmazeutisch unbedenklichen Salze eines Alkalimetalles, eines Erdalkalimetalles, Ammoniaks oder eines substituierten Ammoniaks.
Die Carboxylatsalze mit pharmazeutisch zulässigen Kationen unterscheiden sich in ihren Löslichkeitseigenschaften von den freien Säuren, sind aber ansonsten für die Zwecke der Anwendung gleichwertig.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind neue chemische Verbindungen, die als pharmakologische Mittel und als chemische Zwischenprodukte wertvoll sind. Sie sind entzündungshemmende Mittel und können zur Erleichterung von Entzündungszuständen sowie zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Entzündungserscheinungen verwendet werden. Sie werden vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht, obwohl auch parenterale Verabreichung möglich ist. In bezug auf entzündungshemmende Wirksamkeit sind die bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Produkte 4-Phenyl-l-naphthalinessigsäure und 5-Phenyl-1-napthalinessigsäure, die einen viel grösseren Grad von entzündungshemmender Wirksamkeit haben, als er bei Nichtsteroiden gewöhnlich zu finden ist.
Andere bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche entzündungshemmende Mittel sind die o-und m-Halogenverbindungen. Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen auch andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Z. B. wirken 4-Phenyl-l-naphthalinessigsäure und 5-Phenyl-l-naphthalinessigsäure als Antagonisten gegen die Wirkung von Bradykinin und sind als antiallergische Mittel on Wert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbin- dungen können entweder in Form der freien Säure oder in Salzform verwendet werden, und sie können entweder mit einem festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel kombiniert und in verschiedenen Mengen in pharmazeutischen Formen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, und als wässerige und nichtwässerige Suspensionen und Lösungen abgegeben werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 12 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Wasser wird zu einer Lösung von 5, 7 g 4-Phenyl-l-naphthylacetonitril in 80 ml Äthanol zugegeben und die Mischung bei Rückfluss 16 h erhitzt, unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und die unlösliche 4-Phenyl-l-naphthalinessigsäure wird auf einem Filter gesammelt ; Fp. 120, 5-121, 50 C nach Kristallisation aus Benzol-Hexan.
1 g Natriumcarbonat wird portionenweise zu einer Lösung von 5, 0 g 4-Phenyl-l-naphthalinessigsäure in 50 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wird 30 min unter Rückfluss erhitzt und dann unter ver- mindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man das Natriumsalz der 4-Phenyl-l-naphthalin- essigsäure als weisses Pulver erhält.
Eine Lösung von 2, 4 g Cholinchlorid in 10 ml Methanol wird zu einer Lösung von 5, 0 g des Natriumsalzes von 4-Phenyl-l-naphthalinessigsäure in 50 ml Methanol zugegeben. Nach 1 h wird das unlösliche Natriumchlorid durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei das Cholinsalz der 4-Phenyl-l-naphthalinessigsäure als weisser Feststoff erhalten wird.
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Eine Lösung von 0, 33 g Ammoniak in 10 ml Methanol wird zu einer Lösung von 5, 0 g 4-Phenyl-l- naphthalinessigsäure in 50 ml Methanol zugefügt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft. Es entsteht das Ammoniumsalz der 4-Phenyl-l-naphthalinessigsäure als weisser Feststoff. Ähnlich wird das Di- äthylaminsalz hergestellt, wenn man an Stelle des Ammoniaks 1, 4 g Diäthylamin nimmt.
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vallen während der Erwärmungsperiode zugefügt werden. Die Mischung wird 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und in Wasser geleert. Das Wasser wird durch Dekantieren entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit mehreren weiteren Portionen Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 4-Phenyl-l-chlormethylnaphthalin als Rückstand erhält ; Kp. 141-160 C/ 0, 25 mm ; Fp. 62-64 C nach Kristallisation des Destillates aus Hexan. Eine Lösung von 25, 2 g dieses Produktes in 150 ml Aceton und 100 ml Äthanol wird mit 4, 9 g Natriumcyanid in 30 ml Wasser versetzt und bei Rückfluss 5 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser und Chloroform gerührt.
Die Chloroformlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 4-Phenyl-l-naphthylacetontril erhalten wird ; Fp. 102-103 C nach Kristallisation aus Benzol-Hexan.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 30 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Wasser wird zu einer Lösung von 27, 2 g 4- (m-Methylphenyl)-l-naphthylacetonitril in 200 ml Äthanol gegeben. Die Mischung wird 16 h am Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt. Die zurückbleibende Mischung wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die sich abscheidende unlösliche 4- (m-Methyl- phenyl)-l-naphthalinessigsäure wird gesammelt ; Fp. 124-125, 5 C nach mehreren Kristallisationen aus Benzol-Hexan und aus wässerigem Äthanol.
Die Ausgangsmaterialien werden aus l- (m-Methylphenyl)-naphthalin und aus l-fo-Methylphenyl)- naphthalin nach der in Beispiel 1 erläuterten allgemeinen Arbeitsweise erhalten.
Beispiel 3: Eine Lösung von 20 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser wird zu einer Lösung von 22,7 g 4- (m-Chlorphenyl)-l-naphthylacetonitril in 150 ml Äthanol und 100 ml Dioxan zugegeben. Die entstehende Mischung, die zwei Phasen enthält, wird unter Rühren 18 hunter Rückfluss erhitzt und bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt. Die zurückbleibende Mischung wird zwischen Wasser und Äther verteilt und die wässerige Phase abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert.
Der kombinierte Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und man erhält als Rückstand 4- (m-Chlorphenyl) -1-naphthalin- essigsäure ; Fp. 143-145 C nach Kristallisationen aus Cyclohexan und aus wässerigem Äthanol.
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(m-Chlorphenyl)-naphthalinBeispiel 4 : Eine Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 25 ml Wasser wird zu einer Lösung von 10 g 4- (o-Chlorphenyl)-l-naphthylacetonitril in 100 ml Äthanol zugegeben, und die Mischung wird 18 h unter Rückfluss erhitzt, bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf das unlösliche Produkt, 4- (0-Chlorphenyl) -1-naphthalinessigsäure, gesammelt wird ; nach mehreren Kristallisationen aus Benzol-Hexan schmilzt es teilweise bei 171 C, verfestigt sich wieder und schmilzt neuerdings bei 184, 5-186 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : 10 g Magnesium werden mit 80 g o-Chlorbrombenzol und einem Jodkristall in 125 ml Äther umgesetzt. 64 g 1-0xo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin in 100 ml Äther werden zugefügt, und die Mischung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt und mit Wasser und verdünnter Salzsäure hydrolysiert. Das aus der Ätherlösung gewonnene Produkt wird bei 80 C mit 250 ml 20% iger Schwefelsäure 30 min erhitzt, und man erhält 4- (o-Chlorphenyl)-l-methyl-1, 2-dihydro- naphthalin. Dieses Produkt wird durch 30 min langes Erhitzen mit einer äquimolaren Menge Schwefel bei 215-220 C in 4- (o-Chlorphenyl)-l-methylnaphthalin übergeführt.
Nach Destillation im Vakuum, Chromatographie auf Aluminiumoxyd und Kristallisation aus Hexan schmilzt das Produkt bei 72-73, 5 C.
Eine Lösung von 10 g dieses Produktes in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 7, 05 g frisch kristallisiertem N-Bromsuccinimid und 200 mg Dibenzoylperoxyd behandelt. Unter Flutlichtbestrahlung wird die Mischung 18 h unter Rückfluss erhitzt und dann filtriert, mit zwei Portionen 5%iger Natriumhydroxydlösung und mit mehreren Portionen Wasser extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 4- (o-Chlorphenyl)-l-brommethylnaphthalin erhalten wird ; Pp. 122, 5-123, 50 C nach Kristallisation aus Benzol-Hexan. Eine Lösung von 13 g dieses Produktes in 50 ml Aceton und 50 ml Äthanol wird mit 2, 06 g Natriumcyanid in 10 ml Wasser behandelt.
Die Mischung wird 18 h unter Rückfluss erhitzt, bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther
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extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft, wobei 4-(o-Chlorphenyl)-l-naphthyl- acetonitril erhalten wird, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 50 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Wasser wird zu einer Lösung von 40, 9 g 4- (m-Bromphenyl) -I-naphthylacetonitril in 300 ml Äthanol und 100 ml Dioxan zugegeben. Die Mischung wird 18 h unter Rückfluss erhitzt, bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die unlösliche 4- (m-Bromphenyl) -I-naphthalinessigsäure wird gesammelt ; Fp. 162, 5-163, 5 C nach mehrmaligem Kristallisieren aus Benzol-Hexan.
Das Ausgangsmaterial wird nach dem in Beispiel 4 erläuterten allgemeinen Verfahren aus m-Dibrombenzol gewonnen.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 30 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Wasser wird zu einer Lösung von 22, 4 g 4- (m-Fluorphenyl)-l-naphthylacetonitril in 200 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wird 18 h unter Rückfluss erhitzt, bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen destilliert, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei 4- (m-Fluorphenyl)-l-naphthalinessigsäure als Niederschlag anfällt ; Fp. 145, 5-146, 5 C nach mehrmaligem Kristallisieren aus Benzol-Hexan.
Das Ausgangsmaterial wird nach der in Beispiel 4 erläuterten allgemeinen Arbeitsweise aus 3-Bromfluorbenzol erhalten.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 30 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Wasser wird zu einer Lösung von 18 g 4- (p-Fluorphenyl)-l-naphthylacetonitril in 200 ml Äthanol zugegeben. Es wird genügend (etwa 75 ml) Dioxan zugefügt, um eine homogene Lösung zu bilden, welche anschliessend 18 h unter Rückfluss erhitzt, bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen wird. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Die sich abscheidende unlösliche 4- (p-Fluorphenyl) -I-naphthalinessigsäure wird gesammelt ; Fp. 162 bis 163, 5 C nach zweimaligem Kristallisieren aus Benzol-Hexan.
Das Ausgangsmaterial wird nach der in Beispiel 4 erläuterten allgemeinen Arbeitsweise aus 4-Brom- fluorbenzol erhalten.
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mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei die 4- (m-Methoxy- phenyl)-l-naphthalinessigsäure gewonnen wird ; Fp. 116, 5-118, 5 C nach mehreren Kristallisationen aus Benzol-Hexan.
Die Ausgangsmaterialien werden aus m-Bromanisol und aus o-Bromanisol nach der in Beispiel 4 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise erhalten.
Beispiel9 :EineLösungvon11gKaliumhydroxydin35mlWasserwirdzueinerLösungvon11,1g 5- (m-Fluorphenyl)-l-naphthylacetonitril in 110ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wird 12h unter Rückfluss erhitzt und dann bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt. Die zurückbleibende Mischung wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und das sich abscheidende unlösliche Produkt wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei als Rückstand 5- (m-Fluorphenyl) -I-naphthalinessigsäure erhalten wird ; Fp. 127, 5-129 C nach mehreren Kristallisationen aus Cyclohexan.
Das Ausgangsmaterial wird nach der in Beispiel 4 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 3-Bromfluorbenzol und I-Oxo-5-methyl-l, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin erhalten.
Beispiel10 :EineLösungvon7,6gKaliumhydroxydin20mlWasserwirdzueinerLösungvon7,6g 5-(o-Chlorphenyl)-1-naphthylacetonitril in 75 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wird 12 h unter Rückfluss erhitzt und dann bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt. Die restliche Mischung wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit'Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende unlösliche Produkt wird mit Äther-Äthylacetat extrahiert, worauf die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wird, wobei als Rückstand 5- (o-Chlorphenyl) -I-naphthalinessigsäure erhalten wird ; Fp. 203-205 C nach mehreren Kristallisationen aus Acetonitril.
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Beispiel 11 : Eine Lösung von 12, 4 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Wasser wird zu einer Lösung von 12, 4 g 5-Phenyl-l-naphthylacetonitril in 125 ml Äthanol zugegeben, und die Mischung wird 12 h unter Rückfluss erhitzt, bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und das sich abscheidende unlösliche Produkt wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser
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Eine Mischung von 10 g des Äthylesters der 4-Phenyl-l-naphthalinessigsäure, 8, 1 g 85% iges Hydrazinhydrat und 40 ml Äthanol wird 4 h unter Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Das unlösliche Produkt, das Hydrazid der 4-Phenyl-l-naphthalinessigsäure, wird auf einem Filter gesammelt.
Beispiel 15 : Eine Lösung von 10 g 4-Phenyl-1-naphthalinacetamid, 100 ml des Dimethylesters von Diäthylenglykol und 50 ml konzentrierte Salzsäure wird 10 h auf 100 C erhitzt und mit Wasser verdünnt.
Das unlösliche Produkt wird auf einem Filter gesammelt und mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Natriumbicarbonatlösung wird filtriert, und das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei 4-Phenyl-1-naphthalinessigsäure als Niederschlag ausfällt ; Fp. 120, 5-121, 50 C nach Kristallisation aus Benzol-Hexan.
Dasselbe Produkt wird erhalten, wenn man im obigen Verfahren das Hydrazid oder den Methyl- oder Äthylester der 4-Phenyl-l-naphthalinessigsäure einsetzt.
Beispiel 16 : Eine Mischung von lOg 4-Phenyl-l-naphthalinacetamidin, lOg Kaliumhydroxyd, 30 ml Wasser und 125 ml Äthanol wird 4 h unter Rückfluss erhitzt, durch Destillation bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und dann zweimal mit Äther gewaschen.
Die wässerige Lösung wird abgetrennt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die sich abscheidende unlösliche 4-Phenyl-l-naphthalinessigsäure wird auf einem Filter gesammelt ; Fp. 120, 5-121, 5 C nach Kristallisation aus Benzol-Hexan.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : Eine Lösung von 28, 9 g des Äthylesters der 4-Phenyl-l-naphthalinacetimidosäure in 100ml 75% igem Äthanol, welches 5, 35 g Ammoniumchlorid enthält, wird 4 h auf 70 C erhitzt und mit Aceton verdünnt, um Ammoniumchlorid zu fällen. Das Ammoniumchlorid wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird mit einer weiteren Menge Aceton verdünnt und mehrere Stunden bei 0 C gekühlt. Das sich abscheidende unlösliche 4-Phenyl-l-naphthalinacetamidinhydrochlorid wird auf einem Filter gesammelt. Die freie Base wird durch Neutralisieren erhalten.
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