AT304485B

AT304485B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-carbonsäuren, ihren Estern und Amiden

Info

Publication number: AT304485B
Application number: AT939470A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-10-16
Filing date: 1969-10-15
Publication date: 1973-01-10

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydronaphthalin-l-carboiEäuren, ihren Estern und Amiden der Formel
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worin eines der Symbole R 8 und R, eine gegebenenfalls durch Alkylreste substituierte Cycloalkyl-odeur Cycloalkenylgruppe und das andere dieser Symbole ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy-, Amino-, Nitro- oder Hydroxylgruppe oder insbesondere ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R7 und RIO je eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeuten, R, Ru und RI2 je für eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom, Z für eine freie,

veresterte oder amidierte Carboxylgruppe und X für zwei Wasserstoffatome oder insbesondere eine Oxogruppe stehen.

Mit dem Ausdruck "nieder" werden im folgenden solche Alkyl-, Cycloalkyl-und Cycloalkenylreste bezeichnet, die nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome enthalten.

In den neuen Verbindungen steht vorzugsweise der Rest Ra für eine gegebenenfalls durch Alkylgruppe substituierte Cycloalkyl-odeur Cycloalkenylgruppe.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.

Cycloalkyl- und -alkenylreste Ra und Rg sind vor allem niedere Cycloalkyl-und-alkenylreste, z. B. Re-
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Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanol, Cyclohexanol oder allenfalls durch niedere Alkyloder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetisch wie antinociceptive (Writhing), sowie eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie z. B. bei oraler Verabreichung von 30 bis 200 mg/kg im Writhing-Syndrom-Test an der Maus eine deutliche, die Ausbildung des Syndroms hemmende Wirkung bzw. bei oraler Verabreichung von 30 bis 200 mg/kg im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Analgetika und Antiphlogistica Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, eines der beiden Symbole RI und R,, vorzugsweise

R,, eine niedere Cycloalkenyl- oder vor allem Cycloalkylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom oder insbesondere ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und P, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxy-oder Äthoxygruppe, eine freie Aminogruppe oder insbesondere eine Hydroxylgruppe darstellt.

Insbesondere von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin eines der beiden Symbole R' und R', vorzugsweise R' , eine niedere Cycloalkenyl- oder vor allem Cycloalkylgruppe und der andere ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R für eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, steht, und besonders die 4-Oxo- - 6-cyclohexyl-7-chlor-1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalin-l-carbonsäure der Formel
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die bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg im Writhing-Syndrom-Test an der Maus eine deutliche antinociceptive Wirkung und bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote eine deutliche antiinflammatorische Wirkung aufweist.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man in Verbindungen der Formel
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worin R7 bis R, R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine Cyanogruppe oder eine eine Oxogruppe aufweisende, von Z verschiedene, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, mit Wasser, Alkoholen bzw. Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen umsetzt.

Steht Y für eine Cyanogruppe, so erfolgt die Umsetzung der Verbindung der Formel VIa mit Wasser (Hydrolyse) in bekannter Weise, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B.

Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder in Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure und gegebenenfalls, bei der Hydrolyse zur freien Carboxylgruppe, unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure.

Die Umsetzung einer Cyanoverbindung der Formel VIa mit einem Alkohol (Alkoholyse) erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, z. B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid.

Steht Y für eine eine Oxogruppe aufweisende, von Z verschiedene, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine Säurehalogenid-, z.B. Säurechlorid-, Säureanhydrid- oder Säureazidgruppierung, so erfolgt

die Umsetzung mit Wasser, Alkoholen, bzw. Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen in üblicher Weise, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder gegebenenfalls von Katalysatoren.

In erhaltenen Verbindungen können im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten eingeführt, abgewandelt oder abgespalten werden. So kann man z. B. die 4-Oxogruppe reduktiv durch zwei Wasserstoffatome ersetzen.

Diese Reduktion kann nach bekannten Methoden, beispielsweise nach der Methode von Wolff-Kishner durch Reduktionder entsprechenden Hydrazone oder Semicarbazone mit Alkalialkoholaten, wie Natriumäthylat, vorzugsweise unter Druck und bei erhöhter Temperatur, oder nach der Modifikation von Huang-Minlon durch Erhitzen einer 3-Oxoverbindung mit Hydrazin und einem Alkalihydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd in
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äthylmercaptals oder des Äthylenmercaptals mit einem geeignetem Reduktionsmittel, wie Raney-Nickel und Wasserstoff, oder nach der Methode von Clemmensen mit amalganiertem Zink in Salzsäure, vorzugsweise in konzentrierter Salzsäure, erfolgen.

Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste Z ineinander umwandeln.

Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.

Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise inSäurehalogenid-oder-anhydridgruppierun- gen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.

In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen Rg oder Rg enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, die in einem Kohlenwasserstoffrest Rg oder R 9 eine Doppeloder Dreifachbindung aufweisen, diese hydrieren, beispielsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff.

Ferner kann man erhaltene Verbindungen, die in 4-Stellung zwei Wasserstoffatome aufweisen, in die entsprechenden 4-Oxoverbindungen überführen. Beispielsweise oxydiert man eine derartige Verbindung mit Bleitetraacetat, verseift die erhaltene 4-Acetoxyverbindung und oxydiert beispielsweise mit t-Butylhypochlorit, Kupfer-n-salzen oder nach Oppenauer zu der entsprechenden 4-Oxo-Verbindung. Man kann derartige Verbindungen auch in 4-Stellung halogenieren, beispielsweise mit N-Bromsuccinimid, und das Halogenid in die 4- - Oxo-Verbindung überführen.

Die nachträglichen Umsetzungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensationsmittel und/oder in inerten Atmosphären, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck, durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen Z eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Kalziumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.

B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diasteromeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Basen und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besondersgebräuchliche optische aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt. So kann man beispielsweise eine Cyanoverbindurg der Formel VIa in Form eines durch Ringschluss einer Verbindung der Formel
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erhältlichenReaktionsgemisches einsetzen. Das bei dem Ringschluss freiwerdende Wasser hydrolysiert hiebei die Nitrilgruppe zur Amidgruppe.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell be- schriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die pharmakologisch aktiven Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.

B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Ein Gemisch von 19 g 4-Cyano-6-chlor-7-cy, clohexyl-3 4-dihydro-naphthalin-1 (2H) -on.

36 ml Eisessig, 43 ml konz. Schwefelsäure und 29 ml Wasser wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man in Wasser und extrahiert die wässerige Mischung mit Essigester. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand aus Toluol um.

Man erhält so 14,3 g 4-Oxo-6-cyclo- hexyl-7-chlor-1, 2,3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-carbonsäure der Formel

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kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu einer Lösung von 2, 5 g Natrium in 50 ml Äthanol tropft man eine Mischung von 23, 4 g 3-Chlor-4- - cyc1ohexylphenylacetonitril und 10 g Aervlsäureäthylester. Man kocht die Lösung über Nacht und giesst sie dann in ein Gemisch von 10 ml Eisessig und 150 ml Wasser. Nach dem Abdestillieren des Äthanols extrahiert man mit Essigester. Den nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibenden Rückstand destilliert man im Hochvakuum und erhält so den 4- (3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-4-cyano-buttersäureäthylester vom Kp.

200 bis 2030/0, 35 Torr.

Man löst 26,6 g 4- (3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-4-cyanobuttersäureäthylester in 300 ml Äthanol, fügt 80 ml In-Natronlauge hinzu und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Dann entfernt man das Äthanol im Vakuum, extrahiert die wässerige Lösung einmal mit Essigester, den man verwirft, und gibt 80 ml 1n-Sdzsäure zu. Das wässerige Gemisch extrahiert man mit Essigester. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Essigesterlösung hinterbleibt die 4- (3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-4-cyano-buttersäure als harzartige Masse, die direkt weiterverarbeitet wird.

Zu einer Lösung von 23 g 4- (3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-4-cyano-buttersäure in 100 m1Benzolgibt man 25 ml Thionylchlorid und erwärmt die Mischung 3 h auf 600. Nach dem Eindampfen hinterbleibt das 4- - (3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-4-cyano-buttersäurechlorid als dunkle Flüssigkeit, die sofort weiterverarbeitet wird.

24 g 4- (3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-4-cyano-buttersäurechlorid, gelöst in Schwefelkohlenstoff, gibt man unter guter Kühlung zu einer Mischung von 15 g Zinntetrachlorid und 150 ml Schwefelkohlenstoff. Man lässt das Reaktionsgemisch 15 h bei Raumtemperatur stehen und giesst es dann auf Eis und Salzsäure. Die orga-
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4-dihydronaphthalin-- 1 (2H)-on als harzartige Masse, die ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial eingesetzt wird.

In analoger Weise, wie oben beschrieben. können z. B. auch folgende Verbindungen erhalten werden :
1-Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure, Fp.227 bis 228
1-Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure, Fp.165 bis 1670
4-Oxo-6-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure.

Beispiel 2 : Man erhitzt eine Mischung von 6, 7 g 1-Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-7-chlor-1,2,3,4- - tetrahydronaphthalin-l-carbonsäure, 4 g Hydrazinhydrat, 6, 7 g Kaliumhydroxyd und 40 ml Triäthylenglykol 2 h auf 130 bis 1400. Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser- - Gemisches die Temperatur bis 1950 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffertwicklung. Man verdünnt mit 50 ml Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester. Das nachdem Verdampfen des Essigesters verbleibende Rohprodukt kristallisiert man aus Aceton um.

Man erhält 5, 9 g 1-Methyl- -6-cyclohexyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure, Fp.167 bis 168 , der Formel
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Beispiel 3 : Man erhitzt eine Mischung von 6 g 4-0xo-6-cyclouexyl-7-chlor-1, 2, 3, 4-tetrahydronaph- thalin-1-carbonsäure, 4 g Hydrazinhydrat, 6, 4 g Kaliumhydroxyd und 40 ml Triäthylenglykol 2 h auf 130 bis 1400. Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser-Gemisches die Temperatur bis 1950 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 50 ml Wasser,

säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester.

Das nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibende Rohprodukt kristallisiert man aus Toluol um. Man erhält 4,5 g 6-Cyclohexyl-7-chlor- - 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure, Fp. 119 bis 1200, der Formel
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Beispiel 4 : Man erhitzt eine Mischung von 12 g 1-Methyl-4-oxo-6-cyc1ohexyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro- naphthalin-1-carbonsäure, 10 g Hydrazinhydrat, 13, 7 g Kaliumhydroxyd und 85 ml Triäthylenglykol2 h auf 130 bis 1400. Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser-Gemisches die Temperatur bis 1950 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 50 ml Wasser, säuert mit konz.

Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester. Das nach dem Verdampfen des
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2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-1- carbonsäureBeispiel 5 : Man erhitzt eine Mischung von 12, 2 g 4-Oxo-6-cyclohexyl-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphtha- lin-1-carbonsäure, 9, 1 g Hydrazinhydrat, 14, 5 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Triäthylenglykol 2 h auf 130 bis 1400. Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser-Gemisches die Temperatur bis 1950 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 100 ml Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester.

Nach dem Verdampfen des Essigesters
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Beispiel 6 : Man löst 23 g 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-carbonsure in 100 ml Äthanol und 80 ml Benzol und kocht nach Zugabe von 0, 5 ml konz. Schwefelsäure so lange am Wasserabscheider, bis alles Reaktionswasser entfernt ist. Man verdünnt mit Äther, wäscht die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so den 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- - naphthalin-1-carbonsäure-äthylester der Formel

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der einen Kp. von 184 bis 1910/0, 04 Torr hat.

Beispiel 7 : Eine Mischung von 16 g 4-0xo-6-cyclohexyl-7-chlor-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1- - carbonsäure, 45 g Cyclohexanol und 500 ml Benzol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Unter gleichzeitigem Einleiten eines schwachen Chlorwasserstoffstromes destilliert man das Benzol im Verlauf von 3 bis 4 h ab. Den Rückstand nimmt man in Äther auf und wäscht die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser.

Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat entfernt man das Lösungsmittel und überschüssiges Cyclohexanol im Vakuum und erhält den 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-chlor-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1- naphthalin-1- - carbonsäure-cyclohexylester der Formel
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als hochviskoses Öl.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 4- Tetrahydronaphthalin-l-carbonsäuren, ihren Estern und Amiden der Formel EMI7.3 worin eines der Symbole Ra und Rg eine gegebenenfalls durch Alkylreste substituierte Cycloalkyl- oder Cyc1o- alkenylgruppe und das andere dieser Symbole ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy-, Amino-, Nitro- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R-und R je einenniederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten, R, R 11 und R 12 je für einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom, Z für eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe und X für zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe stehen, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man in Verbindungender Formel EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> worin R7 bis R, R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y die Cyanogruppe oder eine eine Oxogruppe aufweisende, von Z verschiedene, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, mit Wasser, Alkoholen bzw.

Ammoniak oder mit am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen, oder Salzen davon, umsetzt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, worin X für die Oxogruppe steht, die 4-Oxogruppe reduktiv durch zwei Wasserstoffatomen ersetzt und/oder in erhaltenen Verbindungen veresterte Carboxylgruppen oder Carbamylgruppen zu freien Carboxylgruppen hydrolysiert und/oder freie oder veresterte Carboxylgruppen in Carbamylgruppen überführt und/oder freie Carboxylgruppen in veresterte Carboxylgruppen überführt und/oder erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) in die reinen Racemate aufspaltet, und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel VIa ausgeht, worin Y eine Säurehalogenid-, Säureanhydrid- oder Säureazidgruppierung ist.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI8.1 worin R und X die im Anspruch l gegebenen Bedeutungen haben, einer der beiden Reste R, und R2 einen niederen Cycloalkenyl-oder Cycloalkylrest und der andere ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und Rx eine niedere Alkoxygruppe, eine freie Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt, und ihrenSalzen, nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI8.2 worin R und R 2 die obigen Bedeutungen haben und R, X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, ausgeht.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI8.3 worin R und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, einer der beiden Reste R' und R'2 einen niederen Cycloalkenyl- oder Cycloalkylrest und der andere ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Rz für eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe steht, und ihren Salzen, nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass manvon Verbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 worin Rl'und R2'die obigen Bedeutungen haben und R, X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, ausgeht.

5. Verfahren zur Herstellung der 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-chlor-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-carbon- säure nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel EMI9.2 worin Y die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat, ausgeht. EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5