AT263790B

AT263790B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepinen, von deren Salzen und optisch isomeren Formen

Info

Publication number: AT263790B
Application number: AT453967A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-03-16
Filing date: 1966-03-16
Publication date: 1968-08-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-l, 4-benzoxazepinen, von deren
Salzen und optisch isomeren Formen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-l, 4-benzoxa- zepinen der allgemeinen Formel :
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worin Ph einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome undloder
Trifluoromethylgruppen substituierten o-Phenylenrest, Ph'einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten Phenylrest, Rl einen Alkyl- Alkenyl-, gegebenenfalls alkylsubstituierten Cycloalkyl- oder gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten Phenylalkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, von deren Salzen und optisch isomeren Formen.

Phenylalkylreste sind insbesondere Phenylniederalkylreste, wie l-oder 2-Phenyläthyl-oder Benzylreste.

Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, die auch durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können.

Alkenylreste sind z. B. niedere Alkenylreste, wie Allyl- oder Methallylreste.

Alkylreste sind vorzugsweise niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.

Niedere Alkoxygruppen sind vor allem Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome sind beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu nennen.

Die neuen Benzoxazepine besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine ausgeprägte Wirkung auf das Zentralnervensystem. So zeigen sie im Tierversuch, z. B. an Baumwollratten und Affen, eine aggressionshemmende Wirkung. Ausserdem vermögen sie, z. B. an der Ratte, die Dauer einer Barbiturat-Narkose zu verlängern. Ferner besitzen sie eine analgetische Wirkung. Die neuen Verbindungen können als pysochotrope Mittel und als Analgetika Verwendung finden. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen, verwendet werden.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, wie einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, bedeutet, und insbesondere das 2-Phenyl-4-äthyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin sowie das 2-Phenyl-4- (n- butyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin.

Die neuen Verbindungen werden nach bekannten Methoden erhalten.

Vorzugsweise geht man so vor, dass man in Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin Ph, Ph', Rl und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und eine oder zwei der dem Stickstoffatom benachbarten Methylengruppen im Ring und allenfalls im Substituenten Ri durch Oxogruppen substituiert sind, die vorhandenen Oxogruppen reduziert.

Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise. Vorzugsweise reduziert man mit Lithiumaluminiumhydrid oder elektrolytisch.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten abwandeln. So kann man beispielsweise ungesättigte Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters in gesättigte Kohlenwasserstoffreste überführen, wie z. B. Alkenylreste in Alkylreste. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palla- diumkatalysatoren.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hy- droxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von in situ gebildeten nicht isolierten Ausgangsstoffen ausgeht oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstelle verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Racemische Ausgangs- bzw. Endprodukte lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt in die optischen Antipoden zerlegen : die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diasteromeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert.

Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magne-

siumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummit, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermitteln angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 13, 35 g (0, 05 Mol) 2-Phenyl-4-acetyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einer siedenden Suspension von 3, 9 g (0, 1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran getropft. Anschliessend kocht man 10 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 4 ml Wasser, 4 mu 15% igue Natronlauge und nochmals 12 ml Wasser zu und nutscht die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird eingedampft.

Den Rückstand nimmt man in 100 ml 1 n Salzsäure auf und extrahiert zweimal mit je 30 m1 Benzol. Die wässerige Schicht versetzt man mit etwas Aktivkohle, filtriert durch ein Faltenfilter und macht das klare
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als farbloses Öl vom Kp. 123-138 /0, 05 Torr. ergibt.

Das Maleat der Base gibt beim Umkristallisieren aus Aceton-Essigester farblose Schuppen vom F. 160 bis 161 o.
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folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 108 g (0, 427 Mol) 2-Phenyl-3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin in 1, 5 1 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer siedenden Suspension von 39 g (1, 0 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 l Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch 10 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 40 ml Wasser, 40 mu 15% igue Natronlauge und nochmals 120 ml Wasser zu und nutscht die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird eingedampft.

Den Rückstand nimmt man in 600 ml 1 n Salzsäure auf und extrahiert zweimal mit je 100 ml Benzol. Die wässerige Schicht versetzt man mit etwas Aktivkohle, filtriert durch ein Faltenfilter und macht das klare Filtrat durch Zugabe von konz. Natronlauge stark alkalisch. Durch Extraktion mit Chloroform erhält man ein viskoses Öl, das bei der fraktionierten Destillation an einer Vigreux-HickmanKolonne das 2-Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin als hellgelbes Öl vom Kp. 128-135 /0, 12 Torr. ergibt, das beim Stehen durchkristallisiert und einen Schmelzpunkt von 79 bis 810 aufweist.

Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 235-237 (unter Zersetzung). 11, 25 g (0, 05 Mol) 2-Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin werden mit 50 ml Acetanhydrid und 10 ml wasserfreiem Pyridin 1 h auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Findampfen im Wasserstrahlvakuum nimmt man den Rückstand in 150 ml Chloroform auf und extrahiert zweimal mit 30 ml 2 n Salzsäure und dann mit 50 ml Wasser. Die Chloroformlösung wird nach dem Trocknen über wasserfreiem Nattiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 2-Phenyl-4- acetyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin als farblose Kristalle vom F. 104-106 o.

Beispiel2 : 14, 35 g (0, 05 Mol) 2-Phenyl-7-chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin werden mit50 ml Essigsäureanhydrid 1 h auf dem Wasserbad erwärmt. Man dampft im Wasserstrahlvakuum scharf ein und löst den Rückstand in Chloroform auf. Die Lösung wird mit wasserigem Natriumbicarbonat ausgeschüttelt bis keine Gasentwicklung mehr auftritt und dann mit Wasser neutralgewaschen. Das nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Chloroforms verbleibende rohe 2-Phenyl-4-acetyl-7- chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin wird in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran aufgelöst und tropfenweise zu einer siedenden Suspension von 4, 0 g (0, 1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben.

Darauf kocht man 18 hunter Rückfluss. Anschliessend tropft man zum Reaktionsgemisch

4 ml Wasser, 4 ml 15% ige Natronlauge und nochmals 4 ml Wasser. Dann nutscht man vom unlöslichen Teil ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und gründlich mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und liefert nach dem Eindampfen das 2-Phenyl-4-äthyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin der Formel
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als farbloses Öl.

Das Hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden :
Man löst die Base in der fünffachen Menge warmen Acetons und neutralisiert durch Zugabe einer 2 n Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester. Dann verdünnt man mit Äther bis zur beginnenden Trübung.

Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid in feinen Prismen vom F. 223-225 aus.
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3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin&alpha;-Chlorphenylessigsä ureäthylester, 42 g feingemahlener Pottasche und 0, 5 g Kaliumjodid während 15 h unter Rühren gekocht. Nach dem Abkühlen wird von anorganischen Bestandteilen abgenutscht, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 250 ml Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird viermal mit je 100 ml l n wässeriger Natronlauge und dann zweimal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den kristallinen Rückstand (F. 135 bis 140 ) digeriert man mit 50 ml Essigester, fügt dann 50 ml Petroläther hinzu und nutscht nach einiger Zeit ab.

Man erhält so den < x-Phenyl-fx- (2'-carbamyl-4'-chlorphenoxy)-essigsäureäthylester der Formel
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vom F. 143-145 o.

33, 35 g (0, 1 Mol) dieses Esters werden in 100 ml Äthanol und 250 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 60 ml 2 n wässeriger Natronlauge (0, 12 Mol) 12 h bei 25 stehengelassen. Dann verdünnt man mit 400 ml Wasser, wobei die Lösung klar bleibt. Beim Neutralisierten mit 5 n Salzsäure kristallisiert die &alpha;-Phenyl-&alpha;-(2'-carbamyl-4'-Chlorphenoxy)-essigsäure aus. Man nutscht ab und wäscht das Nutschengut tüchtig mit Wasser. Die Säure schmilzt bei 206-208 o.

30, 55 g (0, 1 Mol) dieser Säure werden mit 110 ml Chlorbenzol und 16 ml Acetylchlorid im Ölbad (Badtemperatur 120 ) erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Phenyl-3, 5-dioxo-7-chlor-2, 3, 4, 5-tetra- hydro-l, 4-benzoxazepin aus. Man nutscht ab und wäscht mit Äther-Petroläther (1 : 1) gut nach. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester schmilzt das Produkt bei 173-174 o.

Zu einer siedenden Suspension von 15 g (0, 38 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran lässt man 52 g (0, 18 Mol) in 500 ml Tetrahydrofuran gelöstes 2-Phenyl-3, 5-dioxo-7-chlor- 2, 3, 4, S-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin zutropfen. Anschliessend kocht man weitere 18 h unter Rückfluss.

Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 15 ml Wasser, 15 ml l5% ige Natronlauge und nochmals 15 ml Wasser hinzu. Dann nutscht man vom unlöslichen Anteil ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und gründlich mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als viskoses farbloses Öl zurückbleibende 2-Phenyl-7-chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin der Formel
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wird in 150 ml Aceton gelöst und mit einer 2 n Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert.

Das Hydrochlorid kristallisiert dabei in farblosen Nadeln vom F. 230-233'aus.

Beispiel 3 : Zu einer Suspension von 3, 75 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei Siedetemperatur unter Stickstoff eine Lösung von 17, 5 g 2-Phenyl-3-oxo-4-äthyl- 2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin in 87 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise gegeben und dann 6 h auf Siedetemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Kühlung bei nicht mehr als 100 C hydrolysiert, indem zum Kolbeninhalt nacheinander 3, 75 ml Wasser, dann 3, 75 ml 15% ige Natronlauge und 1, 25 ml Wasser langsam gegeben werden. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der unlösliche Anteil abgenutscht, in frischem Tetrahydrofuran aufgeschlemmt, abgenutscht und mit demselben Lösungsmittel nachgewaschen.

Die vereinigten Tetrahydrofuranlösungen werden eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Essigester und Aceton (10 : l) mit Methansulfonsäure versetzt. Man erhält so das 2-Phenyl-4-äthyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-methansulfonat der Formel
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erhält man einen öligen Rückstand, der destilliert wird. Das resultierende Destillat vom Sdp. 145-153 / 0, 06 Torr., welches aus 2-Phenyl-4-äthyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin und Nebenprodukten besteht, wird zur Reinigung in Benzol gelöst und an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert und ins Methansulfonat übergeführt.

Man erhält so das 2-Phenyl-4-äthyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-
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kann wie folgt hergestellt werden : 25, 3 g (0, 1 Mol) 2-Phenyl-3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin, 41, 4 g (0, 3 Mol) feingemahlene Pottasche und 20, 7 g (0, 13 Mol) Äthyljodid werden in 300 ml Aceton während 20 h unter gutem Rühren zum Sieden erhitzt. Man filtriert noch warm vom anorganischen Teil ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in 250 ml Chloroform gelöst und zweimal mit je 50 ml kalter 1 n Natronlauge zwecks Entfernung vom Ausgangsmaterial gut ausgeschüttelt. Die ChloroformLösung wäscht man mit Wasser neutral.

Nach Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in Benzol und filtriert diese Lösung durch 300 g neutrales Aluminiumoxyd (2% Wassergehalt). Die Benzoleluate liefern das 2-Phenyl-3, 5-dioxo-4-äthyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4, benzoxazepin in Form von farblosen Kristallen von F. 74-76 (aus Äther).

Beispiel 5 : 26 g (0, 1 Mol) 2- (p-Chlorphenyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin werden in 50 ml Essigsäureanhydrid 1 h auf dem Wasserbad erwärmt. Man dampft im Wasserstrahlvakuum scharf ein und löst den Rückstand in Chloroform. Die Lösung wird mit wässerigem Natriumbicarbonat ausgeschüttelt bis keine Gasentwicklung mehr auftritt und dann mit Wasser neutral gewaschen. Das nach dem
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weise zu einer siedenden Suspension vom 8, 0 g (0, 2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Darauf kocht man 15 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 8 ml Wasser, 8 ml l5%ige Natronlauge und nochmals 8 ml Wasser zu und nutscht die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird eingedampft.

Das als Rückstand erhaltene viscose Öl, das beim Stehen kristallin erstarrt, wird zur Abtrennung von neutralen Verunreinigungen in einem Überschuss von verdünnter wässeriger Methansulfosäure gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Aus dem klaren Filtrat erhält nach Versetzen mit Alkali und Extraktion mit Toluol tiefschmelzende wachsartige Drusen. Das Produkt wird durch Chromatographie an Aluminiumoxid weiter gereinigt. Durch Eluieren mit Benzol erhält man das reine 2- (p-Chlorphenyl) -4-äthyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-I, 4-benzoxazepin der Formel
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vom F. 83-85 (aus Äther-Petroläther).
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.(p-chlorphenyl)-essigsäureäthylester, 63 g (0, 44 Mol) fein gemahlener Pottasche und 0, 4 g Kaliumjodid während 15 h unter Rühren gekocht.

Nach dem Abkühlen wird von anorganischen Bestandteilen abgenutscht. Das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 400 ml Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird vier mal mit je 100 ml eiskalter 1 n wässeriger Natronlauge und dann zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält den &alpha;-(o-Carbamylphenoxy)-&alpha;-(p-chlorphenyl)- essigsäureäthylester als farblose Kristalle vom F. 131-132 o.

54, 3 g (0, 163 Mol) dieser Verbindung werden in 160 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 80 ml gesättigter wässeriger Sodalösung und 160 ml Wasser 3 h unter Rühren auf 1000 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man die klare Lösung mit 75 ml 5-n. Salzsäure, nutscht die kristallin ausgefallene (1 ; - (0- Carbamyl-phenoxy)-&alpha;-(p-chlorphenyl)-essigsäure ab und wäscht das Nutschengut gründlich mit Wasser.

Die Säure schmilzt nach dem Trocknen bei 80 /80 Torr. bei 225 (Zers. ).

49, 0 g (0, 16 Mol) dieser Säure werden in 700 ml Chlorbenzol und 80 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren auf 100 0 erhitzt. Nach 2 h erhöht man die Reaktionstemperatur auf 1250 und belässt sie 12 h auf dieser Höhe. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-(p-Chlorphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin aus. Man nutscht ab und wäscht mit Äther-Petroläther (l : l) gut nach. Das Produkt schmilzt bei 184-185 o.

Zu einer siedenden Suspension von 17, 0 g (0, 43 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 700 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 46, 0 g (0, 177 Mol) 2- (p-Chlor- phenyl)-3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschlie- ssend kocht man weitere 15 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 17 ml Wasser, 17 ml 15% ige Natronlauge und nochmals 17 ml Wasser hinzu. Dann nutscht man vom unlöslichen Anteil ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und gründlich mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet.

Durch Abdampfen des Chloroforms erhält man das 2- (p-Chlorphenyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin als farblose Kristalle vom F. 121-122 o.
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3-on in 100 ml absolutem Dioxan lässt man langsam in eine Lösung von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Äther eintropfen. Anschliessend wird in Stickstoff-Atmosphäre während 8 h am Rückfluss gekocht. Unter Kühlung wird hierauf das Reaktionsgemisch nacheinander mit 20 ml Essigester, 50 ml Wasser und soviel 2n Salzsäure zersetzt, bis das pH der wässerigen Schicht l beträgt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, die salzsaure Phase mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die abgeschiedene Base mit Äther extrahiert.

Man erhält das 2-Phenyl-4-äthyl-9-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4benzoxazepin der Formel
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vom Kp. 190-197 /0, 08 mm.

Durch Lösen der Base in absolutem Aceton und Versetzen mit der berechneten Menge in Essigester gelösten Chlorwasserstoff erhält man das kristalline Hydrochlorid vom F. 205-206 o.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-4- (ss-phenyläthyl)-9-methoxy 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4- benzoxazepin-3-on kann analog wie im Beispiel 6 beschrieben unter Verwendung von Phenyläthylamin an Stelle von Äthylamin hergestellt werden.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-l, 4-benzoxazepinen der allgemeinen Formel :
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worin Ph einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten o-Phenylenrest, Ph'einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten Phenylrest, Rl einen Alkyl-, Alkenyl-, gegebenenfalls alkylsubstituierten Cycloalkyl- oder gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten Phenylalkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, von deren Salzen und optisch isomeren Formen, dadurch gekennzeichnet,

dass man in Verbindungen der allgemeinen Formel :
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