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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-l, 4-benz- oxazepinen der allgemeinen Formel :
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worin Ph einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten o-Phenylenrest, Ph'einen gebebenenfalls durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten Phenylrest, Rl einen Alkyl-, Alkenyl-, gegebenenfalls alkylsubstituierten Cycloalkyl- oder gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituierten Phenylalkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, von deren Salzen und optisch isomeren Formen.
Phenylalkylreste sind insbesondere Phenylniederalkylreste, wie 1- oder 2-Phenyläthyl- oder Benzylreste.
Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopentyl-oder Cyclohexylreste, die auch durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können.
Alkenylreste sind z. B. niedere Alkenylreste, wie Allyl-oder Methallylreste.
Alkylreste sind vorzugsweise niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.
Niedere Alkoxygruppen sind vor allem Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome sind beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu nennen.
Die neuen Benzoxazepine besitzen wertvolle pharmakalogische Eigenschaften, vor allem eine ausgeprägte Wirkung auf das Zentralnervensystem. So zeigen sie im Tierversuch, z. B. an Baumwollratten und Affen, eine aggressionshemmende Wirkung. Ausserdem vermögen sie, z. B. an der Ratte, die Dauer einer Barbiturat-Narkose zu verlängern. Ferner besitzen sie eine analgetische Wirkung. Die neuen Verbindungen können als psychotrope Mittel und als Analgetika Verwendung finden. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen, verwendet werden.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel :
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Die neuen Verbindungen werden nach bekannten Methoden erhalten. Vorzugsweise geht man so vor, dass man in ein Tetrahydrobenzoxazepin der allgemeinen Formel :
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worin Ph, Ph'und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, in 4-Stellung den eingangs definierten Rest Ri einführt.
Die Einführung des Restes Ri erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel ROH oder durch reduktive Alkylierung, d. h. durch Umsetzung mit einer durch Reduktion den Alkohol ROH ergebenden Oxoverbindung und gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion des so erhaltenen Kondensationsprodukts.
Reaktionsfähige Ester sind vor allem Ester mit starken organischen oder anorganischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure. Als Reduktionsmittel kommt insbesondere katalytisch erregter Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Nickel- oder Palladiumkatalysators, oder Ameisensäure in Betracht.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten abwandeln. So kann man beispielsweise ungesättigte Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters in gesättigte Kohlenwasserstoffreste überführen, wie z. B. Alkenylreste in Alkylreste. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palla-
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Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtetmitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Man löst 22, 5 g (0, 1 Mol) 2-Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-I, 4-benzoxazepin in 100 ml 98% iger Ameisensäure und erhitzt nach Zugabe von 10 g 40%igem wässerigem Formalin (0, 125 Mol) 5 h auf dem siedenden Wasserbad. Dann dampft man die Lösung im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Chloroform auf und extrahiert zuerst mit 100 ml 1 n Natronlauge und dann zweimal mit je 50 ml Wasser. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl liefert bei der Destillation am Hochvakuum das 2-Phenyl-4-methyl-
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Die Base gibt mit Maleinsäure ein kristallines Salz : F. 165-167 (aus Aceton).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-I, 4-benzoxazepin kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Eine Lösung von 108 g (0, 427 Mol) 2-Phenyl-3, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin in 1, 5 1 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer siedenden Suspension von 39 g (1, 0 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 11 Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch 10 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 40 ml Wasser, 40 ml 15% ige Natronlauge und nochmals 120 ml Wasser zu und nutscht die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 600 mil 1 n Salzsäure auf und extrahiert zweimal mit je 100 ml Benzol.
Die wässerige Schicht versetzt man mit etwas Aktivkohle, filtriert durch ein Faltenfilter und macht das klare Filtrat durch Zugabe von konz. Natronlauge stark alkalisch. Durch Extraktion mit Chloroform erhält man ein viskoses Öl, das bei der fraktionierten Destillation an einer Vigreux-Hickman-Kolonne das 2-Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin der Formel
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als hellgelbes Öl vom Kp. 128-135 /0, 12 Torr. ergibt, das beim Stehen durchkristallisiert und einen Schmelzpunkt von 79-81'aufweist.
Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 235-237 (unter Zersetzung).
Beispiel 2 : 8, 0 g (0, 035 Mol) 2-Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzo : xazepin, 7, 2 g (0, 046 Mol) Äthyljodid und 15 g pulverisierte wasserfreie Pottasche werden in 200 ml Aceton zunächst 4 h bei 25 und anschliessend 10 h bei Siedetemperatur gerührt. Man nutscht ab, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in einer Lösung von 10 g Methansulfonsäure in 100 ml Wasser auf. Die Lösung wird mit Aktiv-
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kohle behandelt, filtriert und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht.
Extraktion mit Chloroform liefert ein öliges Produkt, aus dem durch Destillation das 2-Phenyl-4-äthyl-2, 3, 4, 5-tetra-hydro-I, 4-benzoxazepin der Formel
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vom Kp. 122-1250/0, 05 Torr. gewonnen wird.
Das Maleat der Base gibt beim Umkristallisieren aus Aceton-Essigester farblose Schuppen vom F. 160 bis 161 .
Neutralisiert man eine acetonische Lösung der Base mit Methansulfosäure, so erhält man das Methansulfonat, das nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 154-1550 schmilzt.
Beispiel 3 : 11, 25 g (0, 05 Moi) 2-Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin, 20 g Pottasche und 10 g (0, 059 Mol) Propyljodid werden in 200 ml Aceton unter kräftigem Rühren 15 h gekocht. Man nutscht ab, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in einer Lösung von 15 g Methansulfonsäure in 150 ml Wasser auf. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Extraktion mit Chloroform liefert ein öliges Produkt, aus dem durch Destillation das 2-Phenyl-4-
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Beispiel 4 : 10 g (0, 0445 Mol) 2-Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin, 10, 7 g (0, 058 Mol) n-Butyljodid und 19 g pulverisierte wasserfreie Pottasche werden in 250 ml Aceton zunächst 4 h bei 25 und anschliessend 10 h bei Siedetemperatur gerührt.
Man nutscht ab, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in einer Lösung von 13 Methansulfonsäure in 130 ml Wasser auf. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Extraktion mit Chloroform liefert ein öliges Produkt, aus dem durch Destillation das 2-Phenyl-4- (n-butyl)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4- benzoxazepin der Formel
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als gelbes, viskoses Öl vom Kp. 143-148 /0, 05 Torr. erhalten wird.
Das Methansulfonat schmilzt bei 129-131 .
Beispiel 5 : 11, 25 g (0, 05 Mol) 2-Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin, 12, 6 g (0, 075 Mol) Isopropyljodid und 30 g feingemahlene Pottasche werden in 250 ml Aceton 15 h unter Rühren gekocht.
Nach dieser Zeit sind dünnschichtchromatographisch nur noch Spuren von Ausgangsamin im Reaktionsgemisch nachzuweisen. Man filtriert von den unlöslichen Salzen ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit 50 ml Acetanhydrid 1 h auf dem Wasserbad erwärmt. Dabei wird nicht-propyliertes Ausgangsamin acetyliert. Man dampft das Acetanhydrid im Wasserstrahlvakuum ab, löst den Rückstand in 200 ml 0, 5 n Salzsäure, extrahiert zweimal mit 30 ml Benzol und schüttelt dann die wässerige Schicht mit ein wenig Aktivkohle gut durch. Nach dem Filtrieren wird mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und die Base mit Chloroform ausgezogen. Man erhält so das 2-Phenyl-4-isopropyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxa- zepin der Formel
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als farbloses Öl vom Kp. 132-136'/0, 1 Torr.
Hydrochlorid : F. 190-191 .
Beispiel 6 : 7, 0 g (0, 031 Mol) 2-Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin, 12, 9 g Pottasche, 0, 3 g Kaliumjodid und 3, 4 g (0, 033 Mol) Methallylchlorid werden in 150 ml Aceton 15 h unter Rühren gekocht. Nach dieser Zeit sind dünnschichtchromatographisch nur noch Spuren von Ausgangsamin im Reaktionsgemisch nachzuweisen. Man filtriert von den unlöslichen Salzen ab und dampft das Filtrat ein.
Der Rückstand wird mit 35 ml Acetanhydrid 1 h auf dem Wasserbad erwärmt. Dabei wird nicht-methallyliertes Ausgangsamin acetyliert. Man dampft das Acetanhydrid im Wasserstrahlvakuum ab, löst den Rück- stand in 140 ml 0, 5 n Salzsäure, extrahiert zweimal mit 20 ml Benzol und schüttelt dann die wässerige Schicht mit ein wenig Aktivkohle gut durch. Nach dem Filtrieren wird mit Natronlauge stark alkalisch ge-
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Beispiel 7 : 13. 0 g (0, 05 Mol) 2-Phenyl-7-chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin werden in 150 ml Aceton gelöst und dann mit 20 g feingemahlener Pottasche und 0, 3 g Kaliumjodid versetzt. Unter kräftigem Rühren lässt man 7, 5 g (0, 055 Mol) Isobutylbromid eintropfen. Man lässt 10 h bei Raumtemperatur reagieren und kocht anschliessend noch 5 h unter Rückfluss. Dann nutscht man vom anorganischen Material ab und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand schüttelt man mit einer Lösung von 5 g Methansulfosäure in 200 ml Wasser. Das wenige ungelöste Material wird durch Behandlung mit Aktivkohle und anschlie- ssende Filtration entfernt. Das klare Filtrat wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert.
Das 2-Phenyl-4-isobutyl-7-chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin der Formel
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0 fox-Chlorphenylessigsäureäthylester, 42 g fein gemahlener Pottasche und 0, 5 g Kaliumjodid während 15 h unter Rühren gekocht. Nach dem Abkühlen wird von anorganischen Bestandteilen abgenutscht, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 250 ml Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird viermal mit je 100 ml 1 n wässeriger Natronlauge und dann zweimal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den kristallinen Rückstand (F. 135 bis 140 ) digeriert man mit 50 ml Essigester, fügt dann 50 ml Petroläther hinzu und nutscht nach einiger Zeit
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von F. 143-145 .
33, 35 g (0, 1 Mol dieses Esters werden in 100 ml Äthanol und 250 ml Methanol gelöst und nach Zugabe
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12temperatur 1200) erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Phenyl-3, 5-dioxo-7-chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro- 1, 4-benzoxazepin aus. Man nutscht ab und wäscht mit Äther-Petroläther (l : l) gut nach. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsester schmilzt das Produkt bei 173-174 .
Zu einer siedenden Suspension von 15 g (0, 38 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran lässt man 52 g (0, 18 Mol) in 500 ml Tetrahydrofuran gelöstes 2-Phenyl-3, 5-dioxo-7- chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-l, 4-benzoxazepin zutropfen. Anschliessend kocht man weitere 18 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 15 ml Wasser, 15 ml 15% ige Natronlauge und nochmals 15 ml Wasser hinzu. Dann nutscht man vom unlöslichen Anteil ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und gründlich mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als viskoses farbloses Öl zurückbleibende 2-Phenyl-7 -chIor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin der Formel
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wird in 150 ml Aceton gelöst und mit einer 2 n Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert.
Das Hydrochlorid kristallisiert dabei in farblosen Nadeln vom F. 230-233'aus.
Beispiel 8 : In ähnlicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen 2 bis 7 beschrieben kann man die folgenden Verbindungen erhalten : a) 2-Phenyl-4-äthyl-7-chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-hydrochlorid, F. 223-225 ; b) 2-(p-Chlorphenyl)-4-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin, F.83-85 (aus Äther/Petroläther), F. des Hydrochlorids 94-96 ; c) 2-Phenyl-4-äthyl-9-methoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin, F. 65-66 und Kp. 142-143 (0, 08 Torr. ) und d) 2-Phenyl-4-(ss-phenyläthyl)-9-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin, Kp. 190-197 (0, 08 Torr. ), F. des Hydrochlorids 205-206 o.
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