DE1793612A1

DE1793612A1 - Neue AEthanoanthracenderivate

Info

Publication number: DE1793612A1
Application number: DE19641793612
Authority: DE
Inventors: Dr Prins Daniel A; Herbert Dr Schroeter
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1963-10-21
Filing date: 1964-10-20
Publication date: 1972-02-10
Also published as: US3519718A; ES305124A1; NL123295C; IL22290A; DE1291743B; SE316761B; SE329610B; FI44627B; SE329611B; GB1061869A; FR1463791A; AT250940B; AT253492B; AT254185B; CH426783A; ES305123A1; BE654587A; FR3989M; AT254184B; DK112029B

Description

J.R. GEIGY A.G. ■
Basel/Schweiz .' . " "* D 1B82*I* -ft "··"

^JiX. F. Zu"isleirt sen. - Dr. B. Assmann Dr.R.Koe.:. j- .erger - Dipl. Phys. R. Holzbauer

Dr, F. Zumstein Jun.
Patentanwälte

ft M0neh«n 2, Brfluhausstraße 4/HL——

Neue Ithanoanthracenderivate

(Jusscheidung aus Patent 1 291 743 (Patehtania. P 12 91 743.0-42)]

Die vorliegende FJrfindung betrifft neue basische Abkömmlir der Aethanoanthracenreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie gewisse neue Ausgangsstoffe. . -

Verbindungen der allgemeinen Formel I (Bezifferung der Chemical Abstracts),

8	• a-	.1	•	2
7-s?			'S
y4		J
■ Γ	YlQ	h
	Λ	> - I

(D

in v/elcher '·

X und Y Wasserstoff und Halogen bis Atomnummer 35 und |

/Z Wasserstoff oder die Methylgruppe, * ' A . eine unverzweigte oder verzweigte Alkylen— oder

Alkylidengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R-^ und Ρ- Wasserstoff oder cine niedere Alky !gruppe bedeuten,

oder
R, und Rp zusammen mit dem Stickstoff und einer Iminogruppe,

einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalkyiiniino- oder ■ ' " Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied,, einen ge-

. söttigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern 109887/1994

bedeuten

.und wobei R-, und Rp nicht beide Wasserstoff sein können, wenn Xj Y und Z Wasserstoff und A die Methylengruppe bedeuten, sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehm-" baren Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antagonisieren sie Reserpin, Tetrabenazin und Tremorin, potenzieren . Noradrenalin und wirken spasmolytisch, antiemetisch, wie auch anästhetisch. Verbindungen der allgemeinen Formel I,..in denen A einen Alkylidenrest, insbesondere den Methylenrest bedeutet, besitzen vorwiegend zentrale Wirkung und Verbindungen, in denen A einen Alkylenrest von 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, vorwiegend periphere Wirkung.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können .X und Y die 1-, 2-, 3- oder 4- bzw. 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung einnehmen und Z die Methylgruppe in 11-Stellung. A ist " ,z.B. der Methylen-, Aethyliden-, Propyliden-, Aethylen-v Pro-' ' pylen- und Trimethylenrest. '

R-. und R₂, abgesehen von Wasserstoff, bedeuten beispielsweise den Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-•oder n-Butylres"C. Bilden R-, und Rp zusammen, mit dem anliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, so handelt es sich z.B. um den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, • Hexamethylenimine-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-₅ 4-(2· -Hydroxy-äthyiy-l-piperazinyl-, 4-(2' -Acetox2^-äthyl)-lpiperazinyl-, 4-Methyl-l-homopiperazinyl- oder 4-(2'-Hydroxyl . äthyD-1-homopiperazinyl-rest.'

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man, indem man in Yerbuidungen der allgemeinen Formel II,.·

(ID

in welcher

X, Y und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und ■A¹, R·,'bzw.Rp¹ diejenige von A, R, bzw. R₂ haben, wobei je-

£_.___ .__idoch in mindestens einer dieser Gruppen A',

R-,' und Rp' eine an Stickstoff gebundene Methylengruppe durch eine .Carbonylgruppe ersetzt ist, oder Η,' eine niedere Alkoxycarbonylgruppe ä ist und A¹ und Rp¹ die Bedeutung von A bzw. Rp haben, oder

R/¹ und Rp¹ zusammen mit dem Stickstoff und einer Iminogruppe. einer niederen Alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten,

mittels eines komplexen Metallhydrids, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. ^ einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxah, die Carbonyl- zur Methylengruppe reduziert. Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann bei Raum- bis Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erfolgen. Verbindungen der Farmel I mit einer Hydroxyalkyliminogruppe können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise acyliert werden.

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BAD ORIGINAL

Die Ausgangsstoffe, die in der allgemeinen Formel II zusammengefasst sind, bilden drei Gruppen % Verbindungen, die in A¹ eine Carbonylgruppe enthalten, die in R₁ ¹ und solche, die in A' und in R-,' eine Carbonylgruppe aufweisen.

Die erste Gruppe, erfindungsgemäss verwendbarer Carbonsäureamide, die unter die allgemeine Formel II fallen, erhält man z.B. aus den bekannten 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracen-11-carbonsäuren, z.B. aus den gewunschtenfalls α-alkylierten ^lO-Dihyäro-^lO-äthano-anthracen-il-essig-

säuren oder.' "" __ .'!!.„"ZU"-.-* 9,10-Dihydro-9,10-

äthano-anthracen-ll-propionsäuren, indem man diese Carbonsäuren mittels Thionylchlorid in die Carbonsäurechloride und diese mit Aminen der allgemeinen Formel III,

H-N . (III)

^R2

in welcher

R-j und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in ■ die entsprechenden Amide überführt. Erwähnt als Beispiele P seien das Methylamid, 4-(2'-Hydroxy-äthyl)-piperazid der 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-ll-carbonsäure, weiter z.B. das Methylamid, Diäthylamid,' 4-Methyl-homopiperazid, Piperidid der 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-ll-essigsäure sowie der α-Methyl- und a-Aethylderivate dieser Säure, schliesslich das Methylamid, Diäthylamid, Propylamid, Isopropylamid, 4^r-Methyl-pipsrazid der 9,10-Dihydro-9,10-äthano anthracen-11-propionsäure.

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Zu der zweiten Gruppe erfindungsgemäss verwendbarer Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, inwelcter R-,¹ eine Carbonylgruppe enthält oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, A¹ mit A übereinstimmt und R₂' Wasserstoff ist, gelangt man, indem man von ll-Aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen öder von Aminen der. allgemeinen Formel iv, ""*> · ■■■■.-■■■

(IV)

in welcher

X,"Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben und A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylen-

oder Alkylidenrest von 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, ■

ausgeht, diese Amine mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von niederen Alkansäuren, wie Estern, Halogeniden f oder Anhydriden, zu Alkanoylaminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-,äthano-anthracenderivaten kondensiert oder sie mit niederen Halogenameisensäurealkylestern, wie Chlorkohlensäuremethylester, oder niederen Dialicylcarbonaten, vue Diäthylc-arbonat, zu (^,lO-Dihydro-gjlO-äthano-anthracen-ll-yl-alkylJ-carbaminsäurealkylestern umsetzt.

Primäre Amine der allgemeinen Formel IV werden z.B. erhalten, indem man tt-alkylierte 9,10-Dihydro-9,10-äthario~

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anthracen-ll-acetonitrile mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie Aether, Tetrahydrofuran oder N-Methyl-morpholin, oder auch katalytisch mittels Wasserstoff, z.B. in Gegenwart von Raney-Nickel oder von Palladium auf Holzkohle in einem organischen Lösungsr mittel, wie Methanol oder Aethanol, zu gegebenenfalls ß-alkylierten ll-(2'-Amino-äthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-derivaten reduziert. Zur Herstellung der homologen 11· (3¹ -Amino-propylJ^jlO-dihydro^jlO-äthano-anthracenverbinrdüngen geht man z.B. von den oben beschriebenen 9,10-Di- .. hydro-gjlO-äthano-anthracen-ll-propionyl-ehloriden aus. Qiese Carbonsäurechloride werden beispielsweise mit wässrigem Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel,· wie Benzol, zu den Carbonsäureamiden kondensiert, die sich z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu den primären Aminen reduzieren lassen, i

Als Beispiele, in denen R-, · eine Carbonylgruppe ist oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist, seien genannt das 11-(1^?-Propionylamino-äthyl)-, das 11-(2·-Formylamino-äthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen und der (9,10-Dihydro-9,lO-äthano-anthracen-ll-yl-methyl)-carbaminsäure-äthylester. Nach analogen Verfahren lassen sich auch Verbindungen herstellen, die im 9,10-Dihydro-9jlO-äthano-ranthracen-ll-ylrest substituiert sind, von denen das 11-Formylaminomethyll-ichlör i-9,10-dihydro-9,lö-äthano-anthracen erwähnt sein, soll.

Zu der dritten Gruppe erfindungsgemäss verwendbarer Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel U₅ in welcher A¹ und R^^! eine GurboVid^^uppe mulweisen, gelangt man,

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CA3 0ADORiGlNAL

indem man z.B. das 9,lÖ-Dihydro~9,10-äthano-anthracen-ll·-· caΓbonylchlorid, das 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11-acetylchlorid, seine a-alkylierten Derivate und das ' 9,lO-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11-propionylChlorid • mit Alkalimetallverbindungen von niederen N-Älkyl-carbon- -' säureamiden kondensiert. Genannt als Beispiel sei das N-Acetyl-9 5l·0-dihydro-9,10-äthano-anthracen-ll-carbonsäuremethylamid. Analog lassen sich Verbindungen herstellen, die im 9,10-Dihydro-gjlO-äthano-anthracen-ll-yl-rest substituiert sind, wie z.B. das W-Acetyl-l-chlor-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthraceh-ll-essigsäure-Kiethylamid. ™

Nach einem zweiten Verfahren, gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel V,

in welcher

X, Y, Z₅ A und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer gesättigten aliphatischen Oxoverbindung von 1-5 Kohlenstoffatomen umsetzt und das Reaictionsprodukt anschliessend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert. Die Reduktion der Zwischenprodukte₅ z.B. die von Iminen, erfolgt beispielsweise mittels Natriumhydrid, Lithiumaluminium-

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hydrid, Ameisensäure oder nach katalytischen Methoden durch Hydrierung. Als aliphatische Oxoverbindungen seien Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Aceton, Butanon, Isopropyl-methylketon genannt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten, bereits unter die allgemeine Formel I fallenden, sekundären Amine lassen sich z.B. nach dem ersten Verfahren herstellen, die primären nach Methoden, die anschliessend an das erste Verfahren beschrieben wurden. Nach einem dritten Verfahren gelangt man-zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der Formel VI

(VI)

in welcher

X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und Z' einen verzweigten oder unverzweigten Cyanoalkyl-,

oder Hydroxyiminoalkyl-rest mit je höchstens ι Kohlenstofatomen oder, falls mindestens eines : der Symbole X, Y und Z verschieden von Wasserstoff I ist, die Cyanogruppe bedeutet, bis zur Umwandlung I der Cyano- in die Aminoniethy 1 gruppe, bzw. Hydroxy-

i ■ '

imino- in die Aminogruppe reduziert, bzw. hydriert. Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel VI erfolgt mittels eines komplexen Metallhydrids, insbesondere

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8AD OfifGiNAt

Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, .z.B. einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder mit metallischem Natrium in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Butanol. Ausgangsstoffe der Formel VI, in denen Z'.die Cyanogruppe bedeutet, erhalt man, indem man in den Ringen A** undC** substituierten Anthracenverbindungen der Formel VII, · " .

■■··■ ι

(VII)

in welcher X und Y die oben angegebene.Bedeutung haben, mit Acrylnitril oder Methacrylnitril umsetzt.

Als Beispiele von Ausgangsstoffen seien die in den Benzolringen substituierten ll-Cyano-9,10-dihydro-9,10-äthahoanthracene"genannt : 1-Chlor-11-cyano-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen, 4-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen. . ■

Ausgangsstoffe der Formel VI, in denen Z¹ einen verzweigten oder unverzweigten Cyanoalkylrest von höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man auf reaktionsfähige Ester, insbesondere auf die p-Toluolsulfon säureester der 9,lO-Dihydro-g^O-äthano-anthracen-ll-alkanole in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dirnethylsulfoxyd Natriumcyanid einwirken lässt, 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11-acetonitril kann auf diese Weise aus dem' p-Toluolsulfonsäure(9,10-dihydro-gjlO-äthanoanthracenll-yl)-methylester erhalten werden. Weitere Ausgangsstoffe

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der Formel VI, in denen Z^! einen Hydroxyiminoalkylrest von höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhält man, indem man substituierte oder unsubstituierte 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-ll-carboxaldehyde oder 11-Oxoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracene mit Hydroxylaminhydro-Chlorid in Gegenwart von Pyridin unter Rückfluss erhitzt.

Nach einem vierten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I spaltet man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,

(VIII)

in welcher

X, Y, Z, R-, und A die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, R, einen Carbonsäurerest, oder den Rest eines mono-

funktionellen Derivats der Kohlensäure, oder einen einkernigen Sulfonsäurerest bedeutet, oder R₁ und R. zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom den Phthalimidrest oder unter Einschluss einer mit einem Säurerest substituierten Iminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bilden, wobei A nicht die Methylengruppe bedeuten darf, wenn X, Y, Z und R₁ Wasserstoff sind, in Säure und sekundäres Amin. Die Spaltung kann bei Vorliegen eines niederen Alkanoylrestes R^ durch saure

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oder alkalische Hydrolyse oder durch Thermolyse und bei Vorliegen eines Methansulfonyl- oder ρ-Toluolsulfonylrestes R₄ z.B. durch Behandlung-mit Natrium in Ammoniak reduktiv erfolgen.

¹ Zu erfindungsgemäss verwendbaren Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VIII gelangt man, indem man z.B; von den Tinter die allgemeine Formel II fallenden 11-Acylamino-alkyl-SjlO-dihydro-SJ., lO-athano-anthraeenen ausgeht, bei denen A' mit A übereinstimmt, R2* Wasserstoff und R-,¹ einen Acylrest bedeutet. Diese Verbindungen führt man z.B. g in die "ITatriumderivate über und alkyliert diese mit einem niederen Alkylierungsmittel, wie z.B.- Methyljodid, Dimethylsulfat oder n-Butylb.romid.

Eine weitere Herstellungsmöglichkeit für erfindungsgemäss verwendbare Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII besteht in der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I - bei denen Rp eine Alkylgruppe bedeutet und die z.B. nach dem ersten Verfahren erhalten wurden - . · mit einem organischen Säurehalogenid oder -anhydrit!., insbesondere einem Kohlensaureesterchlorid (Chlorameisensaure- * ester), Acetanhydrid, Acetylbromld, Benzoylchlorid oder Phosgen. " ■ ---.^

Ferner erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel .VIII₃ indem man reaktionsfähige üster aer Hydroxy-" Verbindung der allgemeinen Formel IX,

(IX)

. 109887/1994

SAO ORIGINAL

in welcher

X, Y, Z und A die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel X, "

R₁

H-H (X)

in welcher,

R, und R, die unter Formel VIII angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder mit Metallverbindungen solcher Amide kondensiert.

Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII, seien z.B. der (3-ChIOr-S,lO-dihydro-9,10-äthano-anthraeen-11-yl-methyl) -methyl-carbaminsäure-äthylester und das N-.' ~ Propyl-N-(4-chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-ll-yläthyl)-acetamid genannt.

Mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsaure, ß-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenyl essig säure und Mandelsäure bilden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Die Stoffe der allgemeinen Formel I stellen Razemate dar. Diese können in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden zerlegt werden. Dabei hat sich gezeigt,

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daß die "biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I hauptsächlich den linksdrehenden Formen zuzuschreiben ist.

Aufgrund der Gegenüberstellung der Ergebnisse der reserpinan-'tagonistischen Wirkung bei annähernd gleichen Toxizitäten (gleiche Größenordnung) kann gezeigt werden, daß die erfindungegenäß herstellbaren Verbindungen 11 -ilethylaminomethyl-9 ₅10-dihydro~9 > 10-äthano-anthracen, 11-Dimethyl-aminomethyl-9,TO-dihydro-9»10-äthano-anthracen, 1-Chlor~1i-amino-methyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anth.racen, ^-Ghlor-ii-methylamino-methyl-g,lO-dihydro-gjiO-äthanoanthracen, ·

1-Chlor-11-dimethyl-aminomethy1-9»IO-dihydro-9,10-äthanoanthracen als Hydrochloride und

1-IIydroxy-4-(9' , 10' -dihydro-9' , 10· -äthano-11' -anthracenylmethyl)-piperazin-dihydrcchlorid wesentlich wirksamer sind als die vorbekannte Verbindung

5~C/'-Dimethylaminopropyliden) -5II-dibenzo[]a, d] -|, 4j -cycloheptadien.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I naher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben % dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

■W--.Vi.--w

3612

-Beispiel 1

a) 6,5 g 35#ige Formaldehydlösung werden bei 25° in eine Lösung von 7,5 g ll-Aminomethyl-gjlO-dihydro-S,10-äthanoanthracen (Srap. 116 - 117°) in 7,3 g wasserfreier Ameisensäure eingetragen und mit dieser anschliessend 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgeraisch mit 20 ml 2-n« Salzsäure versetzt, mit 50 ml Chloroform ausgezogen und der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen. Man stellt die wässrige Phase mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, zieht sie mit Aether aus, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das zurückbleibende OeI kristallisiert beim Stehen und liefert das rohe 11-Dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Smp..7O - 78°, aus dem mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid bereitet wird, Smp. 248 - 250° (Aus Methanol-Aceton).

b) Ausgehend von ll-Aminbmethyl-ll-methyl~9,lö-dihydro-9,10-äthanoanthracen wird in analoger Weise das 11-Diraethylaminomethyl-ll-methyl-9 ,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Smp. 251 - 255° aus Methano!-Aceton erhalten.

c) Ausgehend von l-Chlor-ll-aminometh.yr-9,lQ-dihydro-

9,10-äthano-anthracen erhält man in ebenfalls analoger Weiss das l-Chlor-ll-dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano -anthracen, Hydrochlorid, Srap. 285 - 286° aus Methanol-Aceton.

d) Ausgehend von 4-Chlor-ll-aminoniethyl-9,lG-~dihydro-9,10- ' äthano-anthracen erhält man in analoger Weise das 4-Chlor-

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^aw-aOÄa BADORIQiNAL " - . .. *

ll-dimethylarainomethyl-9 ,lO-dihydro-9,10-äthanoahthracen, Hydrochlorid, Smp. 226 - 228° Methanol-Aceton. Beispiel 2 ;

a) Eine Lösung von 23 g ll-Aminomethyl-9,10-dihydro~9,10-äthaijo-anthracen in 60 g Ameisensäure-methylester wird 24 . Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man verdünnt das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Aether, wäscht die ätherische Lösung mit 2-n. Salzsäure und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat | und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand liefert nach Kristallisieren aus Aceton das ll-Formylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Smp. 127 - 128°.

b) Eine Lösung von 26 g des nach a) erhaltenen Formylarains in IGO ml absolutem Tetrahydrofuran v/ird in eine Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ial absolutem Aether innerhalb einer Stunde eingetropft. Nach fünfzehnstündigem Er· .hitzen unter Rückfluss fügt man bei 20° nacheinander 3,8 ral Wasser, 3,8 ml 15$ige Natronlauge und 11,4 ml Wasser zu. Der entstandene körnige Niederschlag wird abgesaugt und mit Aether gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aether aufgenoKEuen und die ätherische Lösung mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Hierauf stellt man die sauren ExiraitIe isit konzentrierte·*! Aiuffloiii^k alsialisch und extrahiert sie mit Aether. Nach dem V/aschen der ätherischen Lösung mit Wasser und Trocknen über Katriurasulfat wird das Lösungsmittel·abgedampft* Das zurückbleibende rohe 11-Methylamlnomethyl-9,rO-dihydro-9,10-äthano~anthracen wird mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, Smp.

309 - 311° (Zersetzung) (aus Methanol-Aeeton).

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8ADORiGINAL

* c) In analoger Weise erhält man, ausgehend von

ll-Araino-methyl-ll-methyl-g^O-dihydro-gjlO-äthano-anthracen, über das ll-FormylaminQraethyl-ll-methyl'-9_?10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Smp. 170°, das 11-Methylarainomethylll-methyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anth'racen, Hydrochlorid, Srop. 179-181° aus Methanol-Aceton.

d) In analoger Weise erhält man, ausgehend von 4-Chlor-ll-aminomethyl-9,10-dihydro-9,iQ-äthano~anthracen, über das' 4-Chlor-ll-ί^>ormylaminomethyl-9,JL0-dihydro-9,10-äthanof-arithracen, Smp, 148-149°, das, 4-Chlo.r-ll-roethylaminp-

W methyl^jlO-dihydro-gjlO-äthano-anthracen, Hydrochlorid, !'*

Smp. 280-283°, aus Methanol-Aceton.

e) In ebenfalls analoger Weise erhält man, ausgehend. von l-Chlor-ll-aminomethyl^,lO-dihydro-9,lO-äthano-anthracen, über das l-Ghlor-ll-formylaminoraethyl^jlO-dihydro-gjlO-

äthano-anthracen.das 1-Chlor-ll-methylarainomethyl-9,10- ^Λ dihydro^jlO-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Smp. 287-292?.', aus Methanol-Aceton.

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Beispiel 3 , . "' .'

a). . 25 g gjlO-Dihydro-S^O-äthano-anthracen-ll-carbonsä.ure. werden unter Rühren bei 10° innerhalb von 20 Minuten .in 150 ml Thionylchlorid eingetragen und mit diesem eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das ReaktionsgemiscJ im Vakuum eingeengt, das zurückbleibende rohe Carbonsäure.-· chlorid in 80 ml Benzol gelöst und die benzolische Lösung .

ι *

unter starkem Rühren bei 40 - 50° innerhalb von 15 Minuten. . ^ in ein Geraisch von 53,5 g Piperazin-1-äthanol und 50. ml Wasser eingetropft. Anschliessend rührt man-das Reaktions- . gemisch eine Stunde bei 70°, verdünnt es dann mit Benzol und trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit 2-n. Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Der mit Wasser gewaschene Chloroförmextrakt liefert nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Ein- · dampfen im Vakuum amorphes 9,10-Dihydro-9,10-äthano- ' anthracen-ll-carbonsäure [4—(2'-hydroxy-äthyl)-piperazid]. Das mit ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kris- tallisiert aus Aceton-Aether, Smp- 238 - 240°. b) Eine Lösung von 35,5 g des nach a) bereiteten Piperazids in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran, wird in eine Suspension von 4,7 Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml absolutem Aether ein,; tropft. Man erhitzt 15 Stunden unter Rückfluss, versetzt dann bei 20° nacheinander mit 4,7 ml Wasser, 4,7 ml 15^iger

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- 18 - . ν;

Natronlauge und 14,1 ml Wasser,.saugt den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Aether.₍ Die vereinigten. Filtrate werden im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende OeI wird in Methanol aufgenommen und diese Lösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende

rohe 4-(9* , 10'-Dihydro-9%10'-äthano-ant^racen-ll'-yl- -. methyl) -piperazin-l-athanol-dihydrochlorid wird aus Wasser.*-* Methanol umkristallisiert, Smp. 240 -'250°, bzw. 268 - 27Q? ' im zugeschmolzenen Kapillarrohr. i£\_F

c) In analoger Weise erhält man, ausgehend von 9,10- > Dihydro^jlO-äthano-anthracen-ll-essigsäure. über die Zwischenprodukte 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen -H-? acetylchlorid, 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-llessigsäure[4-(2^I-hydroxyäthyl)-piperazid]_r. Smp. 159 - 161°, das 4[2'(9^I1,10"-Dihydro-9^ir,]0"-äthano-an_;thracen-ll^I8-yl)-l'-äthyl]-piperazin-l-äthanol, Smp. 101° - 104°, ans Diäthyläther-Petrolather.

d) Ausgehend von 9,10

carbonsäure erhält man in analoger Weise über das Zwischenprodukt 9,10-Dihydro-9,10-äthario-anthracell-ll-carbonsäurepiperazld das 1 (9^r, 10 ' -Dihydro-9^r, 10^f -äthano-anthracen-11' yl-methyl)-piperazin-difumarat j Smp. 183 - 186° aus Methanol, e) In ebenfalls analoger Weise erhält man,, ausgehend von 9,lO-Dihydro-gjlO-äthano-anthracen-ll-carbonsäurej über die Zwischenprodukte 9,10-Dihydro-9,IQ-ätiiano-aiithracen-llcarbonsäurechlorid und 9,lQ-Dihydro-9,10-ätiiano-anthracenll-carbonsäure-(4^l-mefchyl-piperazid), Smp» 165 - 166°, das l-Methyl-4 (9 ', 10'-dihydro-9 ·, 10 ³ -äthano-antiiracen-11»-yl-

SADORtGlNAL

i719-3612

methyl)-piperazin, Dihydrochlorid, Smp. 238-242° aus Aethanol.

f) In analoger Weise erhält man, ausgehend von 9,lO-Dihydrö-9,10-äthano-anthracen-ll-carbonsäure, über die Zwischenprodukte 9,lO-Dihydro-SylO-äthano-anthracenll-carbonsäureehlorid und 9,10-Dihydro-9,lQ-äthano-anthracen-ll-carbonsäure-diäthylamid, Smp. 99-100°, das 11-Diäthylamino-methyl-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Smp. 244-247° aus Methanol-Aceton.

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Beispiel 4

a) 20 g 11 Acetyl-9,10~dihydro-9,10-äthano-anthracen werden · rait 20 g Hydroxylaminhydrochlorid, 20 ml Pyridin und 200 ml· Aethanol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgeraisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit 2-n. Salzsäure, 2-n. Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat

. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene 11-Acetyl=· 9,ip-dihydro-9,10-äthano-anthracen-oxim kristallisiert aus Aether-Petroläther, Smp. 159 - 160°. ' .

b) 9,3 g des gemäss a) hergestellten Oxims werden in 80 ml absolutem n-Butanol gelöst und unter Stickstoff zum Sieden erwärmt. In diese Lösung trägt man innerhalb von 20 Minuten 6,3 g Natrium in kleinen Stücken, ein und erhitzt das Reaktionsgemisch noch weiter 2 Stunden unter Rückfluss. Dann wird es abgekühlt und mit 200 ml Eiswasser und 100 ml Aether verdünnt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird· diese im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Aether

P aufgenommen. Man extrahiert die ätherische Lösung mit 2-n. • Salzsäure, stellt den salzsauren Extrakt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und zieht ihn mit Aether aus. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Petroläther kris-' tallisiert. Man erhält das 11-(1^!-Amino-äthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Smp. 76 - 84°. Das mit ätherischer ■ Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-

109887/1994

•..•...^:'%.^:·..^; ή 793612

Aceton, Snip. 258°, bzw. 287 - 290° im zugeschraoIzenen Kapillarrohr. ■
Beispiel 5 . " ; .

12 g ll-(l^l-Amino-äthyl)-9,10-dihydr^;o-9,10-äthanoanthracen werden mit 50 ml Ameisensäure-roethylester 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemiseh im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit 2cn. Salzsäure und ^f Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im ä

Vakuum eingedampft. Das erhaltene 11-(I¹-Formylamino-äthyl)-• 9,10-äthano-anthracen wird, gelöst in 35 ml" absolutem Tetrahydrofuran, zu einer Suspension von 2g Lithiumaluminiumhydrid .in 100 ml absolutem Aether zugetropft. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluss, versetzt es dann bei 20° nacheinander mit 2 ml Wasser, 2 ml 15^iger Natronlauge und 6 ml Wasser, saugt^ den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Aether. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft",""der Rückstand in Aether aufgenommen und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extraki wird mit konzentriertem Ammoniak.alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Man wäscht die .Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das zurückbleibende ll-Cl'-Methyl-amino-äthyl) -9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen liefert mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorld, Smp. 258 - 260° (aus Methanol-Aceton). .
Beispiel¹' 6

7,5 g ll-(l'-Amino-äthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- · ι

109887/1994 V;

anthracen werden unter Kühlung in 6,1 ml wasserfreier Ameisen-.

6ADORlOiNAL

' =1753612

- 22 -

.säure gelöst und mit 6,5. g 35$iger Formaldehydlösung versetzt. Man erhitzt das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluss, kühlt es- ab, versetzt es mit 20 ml 2-n. Salzsäure und dampft es im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Benzol und Wasser aufgenommen, die wässrige Phase abgetrennt -und die organische Phase mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Man stellt den salz-* sauren Extrakt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und · zieht ihn mit Chloroform aus. Der Chloroformextrakt liefert, nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum H-(I'-Dimethylamino-äthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Smp. 127 130° (aus Petroläther). Mit ätherischer Maleinsäure erhält man das saure Maleat, Smp.. 198 - 199° (aus Methanol-Aethylacetat).

Beispiel! 7 ■

a) In eine Lösung von 47 g 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracen-11-methanol (Smp. 109 - 111°) in 200 ml absolutem Pyridin werden bei 10 - .15° 39 g p-Toluolsulfochlorid ein- · •getragen. Man rührt das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 20 - 25° und destilliert anschliessend das Pyridin im Vakuum unterhalb 30° ab. Der Rückstand erstarrt beim Verreiben mit Eiswasser.. Er wird abgenutscht, .mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält p-Toluolsulfonsäure-'(9,10-dihydrQ-9,10-äthano-anthracen-ll-yl)-methylester, Smp. 143 - 144° (aus.Chloroform-Aether). b) 98 g des gemäss a) erhaltenen Toluolsulfonate werden "bei 20° innerhalb von 20 Minuten in eine Suspension von 31 g

10988.77 1.9 9 4- ■ / : ORIGINAL

• β · · · β

1783612 .

■ ' ^; - 23- ■.;'.■

Natriumcyanid in 400 ml-Dimethylsulfoxyd eingetragen.und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem ■ · Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt " und mit Aether extrahiertj der Aetherextrakt mit Wasser.' " ,gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei der Rückstand kristallin erstarrt. DIb abgenutschten Kristalle werden mit Pentan gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt liefert nach* dem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther reines 9,10-Dihydro-9,10-äthano- "', g anthracen-ll-acetonitril, Smp. 123 - 124°. c) 1.0.,5 g des nach b) .erhaltenen Nitiils, in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, werden innerhalb von 30 Minuten in eine Suspension von 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ¹InI absolutem"Aether eingetragen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt und bei 20° nacheinander mit 1,3 ml Wasser, 1,3 ml.15%iger Natronlauge und 4,2 ml Wasser versetzt. Man saugt den entstandenen körnigen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Aether nach. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aether gelöst und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert, der Aetherextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im ■ Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert mit ätherischer Salzsäure das ll-(2'-Amino-äthyl)-9,10~dihydro-9,10räthanoanthracen-hydrochlorid, Smp. 240 -, 246° (aus Methanol-Aceton)^v. Beispiel 8

7,5 g der nach 8c) erhaltenen 11-Aminoäthy!verbindung

ORIGINAL

werden unter Kühlung in 7,3 g Ameisensäure (100#ig) gelöst • und mit 6,5 g 35$lger Formaldehydlösung 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das abgekühlte Reaktionsgemische mit 20 ml 2-n. Salzsäure versetzt und im Vakuum eingeengt.

I.

Man löst den Rückstand in Wasser, extrahiert die Lösung mit Aether, stellt sie dann mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und zieht sie mit Chloroform aus. Der Chloroformextrakt wird mit "Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet ΐ

^ und das Lösungsmittel.im Vakuum abgedampft. Das verbleibende ll-(2 '-Dimethylamino-äthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- :.C anthracen liefert mit ätherischer Salzsäure das Hydrochloric, Srap. 259 - 261° (aus Methanol-Aceton). '''·■'■-:

Beispiel ' 9

a) 24,5 g g^O-Dihydro-gjlO-äthano-anthracen-ll-acetonitril •werden mit 14,5 g Kaliumhydroxyd, 5 ml Wasser und 200 ml Isoamylalkohol 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Eiswasser

^ . und extrahiert es mit;.Äether. Die wässrige , ■

Phase wird mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und mit Aether extrahiert. Man wäscht den /tetherextraki, mit V/a§sep, %,fQa\iuti: ilm u|.i<tr Hü.lriunu>ull-i\t und. engt ihn ein. Aus der eingeengten Lösung kristallisiert nach Zufügen von Pe,troläther die 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracen-11-essigsäure, Smp. 167 - 172°.

,b) 8,5 g der nach a) erhaltenen Carbonsäure werden mit 25 ml Thionylchlorid eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das überschüssige "Thionylchlorid im Vakuum abgedampft,

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bad

t · ~ m

- 25 -

der ölige Rückstand in 20 ml Benzol gelöst und die Benzollösung innerhalb von 15 Minuten bei 20 - 25° unter Rühren in eine Lösung von 12 g Diäthylamin in 12 ml Wasser eingetropft. Man erhitzt das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 70°, kühlt es dann ab, verdünnt es mit Benzol und trennt die wässrige Phase ab. Die organische Phase wird mit 2-n. Salzsäure, 2-n. NatriumcarbonatIosung und mit Wasser., gewaschen, über .

• ■■■■· $■ $·*■

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum -eingedampft. Das . ' - Λ verbleibende rohe Diäthylamid, gelöst in 50'ml absolutem Aether, wird in eine Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Aether eingetropft. Dann erwärmt man das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rückfluss und versetzt es nach dem Abkühlen nacheinander bei 20° mit 1,5 ml Wasser, 1,5 ml 15$iger Natronlauge und 4,5 ml Wasser. Der entstandene Niederschlag wird abgenutseht, mit Aether gewaschen und das ätherische Filtrat mit 2-n. Salzsäure ausgezogen. Die abgetrennte, saure, wässrige Phase wird mit konzentrier- j tem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aether ausgezogen. Der Aetherextrakt wird mit Wasser-gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand liefert mit.ätherischer Salzsäure das ll-(2'-Diäthylamino-äthyl) -9 ,1.0-dihydro-9 ,lO-äthano-anbhracen-hydrochlorid, Smp. 221 - 223° (aus Acetbn-Aether).

c) In analoger Weise wird, ausgehend von 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11-essigsäure nach Verfahren b) über die Zwischenprodukte 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-llacetyl-chlorid, 9»«J-filP^^^OfloL^-äthano-anthracen-ll-essig-

8AD ORtOlNAl.

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' - 26 -

' säure-methyl-amid, das ll-(2'-Methylamino-äthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen 'erhalten, welches mit ätherischer Oxalsäure das saure Oxalat liefert, Smp. 226 - 228° (aus Methanol).

d) Ausgehend von 9,10~Dihydro-9,10-äthano-anthracen-11-essigsäure wird ebenfalls in analoger Weise über die Zwischenprodukte 9,10~Dihydro-9,10-äthario-anthracen-llacetylchlorid, SjlO-Dihydro-SjlO-äthano-anthracen-ll-essigk säure-plperidid, das ll-(2^lPiperidinoäthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Smp. 248 - 252°, aus Methanol-Aceton erhalten.

! ■ i ' - .
Beispiel 10 j

a) Zu einer Suspension von 11,5 g Natriumhydrid (50$ig in Paraffinöl) in 100 ml absolutem Dimethylformamid werden 38,5 g Malonsaurediäthylester innerhalb von 30 Minuten, und anschliessend .75 g p-Toluolsulfonsäure-(9,10-dihydro -'9,10 -ä thano -anthr acen-11 -y 1) methylester in 200 ml absolutem Dimethylformamid, ebenfalls innerhalb von 30 Minuten, eingetropft. Dann erhitzt man'das ·' Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluss, kühlt es ab, verdünnt es mit einem Liter Wasser, versetzt es mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion und extrahiert es mit Aether. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, dar Rückstand in 48$igem Aethanol gelöst und mit 20 g Kaliumhydroxyd 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

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. BAO ORIGINAL

Hierauf dampft man'das Aethanol im Vakuum ab, extrahiert den .wässrigen, alkalischen Destillationsrückstand mit Aether, ■ ■ versetzt, ihn rait konzentrierter Salzsäure bis zur kongo-·· saurenReaktion und zieht ihn mit Chloroform aus. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhitzt'den Rückstand zwei Stunden im -Stickstoff strofiv auf 160 - 180°,

■■■"'. /i;~

kühlt ihn dann ab und nimmt ihn in Aethejr" auf. Die ätherische Lösung wird mit 2-n. Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Man trennt die wässrige Phase ab, versetzt sie mit 2-n. -f

Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion und extrahiert sie mit Aether. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, ■über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Petroläther versetzt. Dabei kristallisiert S₅10-Dihydro-'9,10-äthano-anthracen-11-propionsäure aus, Snip, 149 - 151°. b) 11,5 g der gemäss a) erhaltenen Carbonsäure werden mit 30 ml Thionylchlorid eine Stunde unter Rückfluss erhitzt.

Dann wird das überschüssige Thionylchlorid in Vakuum ab-

■ ■■'.'■

destilliert, der Rückstand in 20 ml Benzol gelöst und-bei-· J ..20. - 25° unter Rühren in 25 ml einer 40/Sigen wässrigen · Dimethylaminlösung eingetropft. Man erv;ärmt das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 70°, kühlt es dann ab und verdünnt es mit Benzol. Nach dem Abtrennen der wässrigen Phase wird die organische Phase mit 2-n.Salzsäure, 2-n. Natriumcarboriatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man tropft eine Lösung des Rück-_ Stands in 35 ml absolutem Aether zu einer Suspension von

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ORIGINAL

χ,Ο g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Aether. Dieses Reaktionsgemisch wird 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und dann bei 20° nacheinander mit 1 ml ■ Wasser, 1 ml 15$iger Natronlauge und 3 ml Wasser versetzt,, der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Aether gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 2-n.. Salz-' säure extrahiert. Man versetzt die salz saure Phase mit konzentriertem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion und extrahiert sie mit Aether. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene ll-(3'-Dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen liefert mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid, Smp. 191 - 192° (aus Aethylacetat).

c) In analoger Weise wird aus 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracen-11-propionsäure nach Verfahren b) über die Zwischenprodukte, 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-ll- ■ propionylchlorid, 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-llpropionsäure-methylamid, das ll-(3'-Methylamino-propyl)-9,10-dihydro-9 5lO-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Smp. 213 - 215° aus Methanpl-Aceton erhaltsn.

d) Aus 9,lO-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-ll~propionsäure wird ebenfalls analog über.die Zwischenprodukte 9,10-Diuyöro-9 jlÜ-äthano-anthrs.cen-J.Ii -propionylchlcrid. 5.10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen-ll-propioni-äureamid, das ll-(3'-Amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Smp. 244 - 252° , aus Aethariol-Aethylacetat erhalten.

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..... .... : -J₇₉₃₆₁₂

Beispielen. . · .

¹V 178 Ahthraeeh werden in 900 ml Acetanhydrid zum Rückfluss erhitzt. Zu dieser Lösung tropft" man während . 1,5 Stunden Unter Rühren 150 g Methacrylnitril und erhitzt anschliessend 48 Stunden zum Rückfluss» Nach dem Erkalten werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugte Man erhält 65 g unumge setzt es. Anthracen« Das Filtrat wird im Vakuum voiä Acetanhydrid befreit. Der Rückstand wird mit 1,5 1 heissem Methanol extrahiert. Aus dem mit Tierkohle be-handelten Methanol-Extrakt kristallisieren beim Abkühlen 130 g ll-Cyano-ll.-methyl'-9,10-dihydro-9,10-ä"thano- \ anthracen, Smp. 116 - 11?°., nach Umkristallisieren aus Aceton-Dia-thy lather Smp» 118 - 119°«

"In analoger Weise erhält man ausgehend voh""l-Chlo'ranthracen, rirfit/Acr^lrix^ril ^rdin 'Denilsch von !--Chlor-- und ^; ~ -4-Chlor-ll-cyano-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen. Beispiel 12 .

Zu einer Suspension von 15 g Lithiumaluminiumhydrid

in 800. ml absolutem Diäthyläther tropft man innerhalb von · '" 45 Minuten eine Lösung von 123 g ll-Cyano-ll-methyl-9,10- _ dihydro-9jlO-äthano-anthracen, erhitzt anschliessend 15 ■ Stunden zum Rückfluss, kühlt ab und tropft nacheinander 15 ml Wasser, 15 ml 15/£ige Natronlauge und 45 ml ¥asser zu.· Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, Man erhält "123 g rohes ll-Amiriomethyl-ll-methyl-' 9-j 10-dihydro~9j 10~äthario-anthracen. Das in Methanol mit ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorld kristallisiert .aus Methanül-Diäth;flc\H->i>r ^<*.«»■ «,(AU 123 g

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^: i^^4iw Ö/.4BAD

il-methyl-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid, Smp, 266 - 282°, nach Umkristallisieren aus Methanol-Aeeton Smp» 280 - 283«>■.

■ In analoger Weise erhält man aus dem nach Beispiel 12 hergestellten Gemisch von 1 Chlor- und 4-Chlor-ll-cyano- . 9,lö~dihydro-9,10*-äthano-anthracen ein. Gemisch von 1-Chlor- und 4-Chlor-ll-aminomethyl-9,10-d.ihydro,-9,lö-äthano-anthracen * das sich durch fraktionierte Kristallisation der Hydrochloride trennen lasst» Das Hydrochlorid von 1-Chlor-ll-aminemethyl-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen kristallisiert aus Aceton-Diäthylather, Smp, 282 - 287°, während das Hydrochlorid des 4-Chlor-derivates" in der Mutterlauge verbleibt und daraus durch weitere Fraktionierung erhalten werden kam. Beispiel 13 ■

50 g (+J-ll-Methylaminomethyl-SälO-dihydro-gjlO-äthanQ-anthracen werden in 200 ml Aethylacetat gelöst und heiss mit einer heissen Lösung vpn 36 g Dibenzoyl-D-weinslure in 100 ml Aethylacetat versetzt. Durch Abkühlen, Absaugen der ausgefallenen. Kristalle, wiederholtes Einengen der Mutterlaugen und Absaugen der weiteren Kristallfraktionen. .erhält man insgesamt 80 g des-neutralen Salzes als Gemisch }' der beiden Diastereomeren. Dieses Gemisch wird durch. '^:~_:J fraktionierte Kristallisation aus Methanol getrennt» «ach wiederholtem Umkristallisieren der Spitzenfraktion bis zur konstanter spezifischer Drehung erhält man 16 g '(-)-ll-Methylam_>inomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthaao'-anthracBn-Dibenzoyl-D-tartrat, Smp, 177 - 180°, [et] ^³; - 55°, c = 1.00 in Methanol.
Die Verteilung dieses Salzes zwischen.wässrige Ammoniak und

iHu öÄ-3

BAD ORIGINAL

Diäthyläther, Abtrennen der ätherischen Phase, Neutralwasiefren; mit Wasser, Trocknen über Ka tr ium sulfat und Eindampfen im Vakuum liefert 9,0 g (-)-ll-Methylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen als OeI, [a] ^⁴: - 14,5°, c = 1,04 in Chloroform. Das daraus mit ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Aceton,.. Smp. .269 - 270°, [α]|³: -"9,1% c = 0,98 in Methanol. . . Zur Kontrolle wurde dieses Salz in das saure D-Tartrat überführt, Smp, 126°/159 - 161°, aus Methanol-Aceton,, . [a]^³: +-3,2°, c = 1,10 in Methanol,, Beim weiteren Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bleiben Smp. und spez. Drehung konstant.

In analoger Weise erhält man aus der Kutterlauge des ■ C±,)-ll-Methylaniinomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-Diben.zoyl-D-tartrats durch fraktionierte Kristallisation aus Aethanol das (+)-ll-Methylamlnomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-Dibenzoyl~D-tartrat, Smp» 157-160°,

23
[a]p : - 45,3°, c = 0j98 in Kethanol und daraus das (+)- ll-Methylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid Smp„ 266 - 270° aus Methanol-Aceton, [a]^³: + 6,2°, c = 1.04 in Methanol.

Beispiel * 14 ■ .

"i «^ er A t O f 1 Ct « -.ΤΊ-Ϊ V»tr/5-y»^-* __G ί "ι Γι i ...η' f V« nv> λ ..λ w-t-Vi-n ο λ aw .. 1 1 ί ·*τ"ΐ ^

*·')'-'{> * \ S J Ο-Λ/ X^O-AAJT UX XJT S m O-Vi CA XJIΛ.CAXXKJ " CAiX υΐ*Χ aUV^ii~XX ^J-

methyl)-piperazin-1-äthanol werden in 25 ml absolutem Pyridin gelöst, auf 0° C gekühlt und mit 1 ml Acetanhydrid versetzt. Anschliessend lässt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dampft anschliessend im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den · Rückstand in Benzol auf und dampft nochmals im Vakuum ein.

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BAOORIGJNAt

^:1YÖ3612

Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zusatz von Aceton kristallisieren 4,1 g 4-(9·,10'-Dihydro-9',10'-äthano-anthracen-ll'-ylmethyl) -l-(ß-acetoxyäthyl)-piperazin, Dihydrochlorid,

Smp. 250 - 254° nach Umkristallsieren aus Methanol-Aceton.' Beispiel 15 . . ·

2,6 g ll-Dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10- ^ äthano-anthracen werden in .30 ml Benzol gelöst und auf

50° C erhitzt. Zu dieser Lösung tropft man während 30 Minuten eine Lösung von 2,1 g Chlorameisensäureäthylester in 15 ml Benzol und erhitzt anschliessend 6 Stunden zum Rückfluss. Die abgekühlte benzolische Lösung wird dann mit 2 N-SaIzsäure und ¥asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, Man erhält 2,9 g ll-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)-methyl-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen als OeI. Dieses OeI wird mit 2,1 g Kaliumhydroxyd in 30 nil Carbitoi 6 Stunden zum Rückfluss ™ erhitzt. Dann kühlt man ab, verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Diäthyläther. Der Aether-Extrakt wird mit 2N-Salzsäure erschöpfend extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformextrakte liefern nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum 1,9 g rohes ll-Methylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen. Das daraus mit ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Aceton, Smp. 309 - .311°. · ,

Jkmmom% ORIGINAL

Claims

- 35.-" ·..·>.· ·..-..·■ : 1763612

Patentansprüche

.1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I

X .-.■.■;■ (I)

in welcher

X und Y Wasserstoff und Halogen Ms Atomnummer 35, und Z Wasserstoff oder die Methylgruppe,

A · eine unverzweigte oder verzweigte Alkylen- oder Alkylidengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen,

R-, und Rg Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder

^₁ und Rg zusammen mit dem Stickstoff und einer Iminogruppe, • einer niederen Alkylimino-, Hydroxyalkylimino-. . oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied, einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten und wobei R^ und R2 nicht beide Wasserstoff sein können, wenn X, χ und α Wasserstoff und A die Methylengruppe bedeuten sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organi-

109887/1994

BAD

- 34 -

2. 1-(2'-Hydroxyäthyl)-4-(9^t,10'-dihydro-9¹,10^f-äthano-11'-anthracenyl-methylj-piperazin-dihydrochlorid.

3. 11-(2·-Methylaminoäthyl)-9,1O-dihydro-9,10-äthanoanthracen .

4. 11-(3^f-Methylarainopropyl)-9,10-dilrydro-9,10-äthanoanthracen.

98 87/1994

SAD ORIGINAL