AT211316B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinverbindungen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinverbindungen der allgemeinen Formel   I :   
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 ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen. In der Formel   (I)   bedeuten X ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxy- oder Acylrest, einen Cyano-, Methylthio-, Methylsulfonyl-,   Dimethylsulfamido- oder Trifluormethylrest, Rein   Wasserstoffatom oder einen Methylrest und   R,   einen niedermolekularen Alkylrest. Unter einem niedermolekularen Rest soll ein Rest verstanden werden, der   1 - 4   Kohlenstoffatome enthält. 
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   Die Phenthiazine der Formel   H   können nach bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Einwirkung eines Halogenids oder eines Esters der   Phenthiazin-10-carbonsäure   auf eine Verbindung der allgemeinen Formel III :- 
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 durch Einwirkung eines geeigneten Phenthiazins auf eine Verbindung der allgemeinen Formel IV : 
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 oder durch Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel V : 
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 auf ein Piperazin der Formel   VI :   
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 In der Formel   (V)   bedeutet Y ein Halogenatom, die übrigen Reste wie die in den Formeln   (ni),   (IV) und (VI) haben die oben angegebenen Bedeutungen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Phenthiazinderivate besitzen pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere sind sie wichtige Sedativa, Analgetika und Antiemetika.   Ihre Toxizität   ist gering und sie zeigen praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen. 



   Zur therapeutischen Anwendung werden die neuen Verbindungen des Phenthiazins vorzugsweise in Form der Base oder in Form der Salze mit therapeutisch verwendbaren Anionen gebraucht, beispielsweise in Form der Hydrochloride, Sulfate, Tartrate, Maleate, Fumarate, Methylsulfonate oder Äthylendisulfonate. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 
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Aus   29,   6 g 3-Chlorphenthiazin-10-carbonsäurechlorid und 25 g 1-Methylsulfonyl-4- (3'-hydroxypropyl) -piperazin in Butanon und 1, 4 g Kaliumkarbonat stellte man durch Erhitzen unter Rückfluss während 18 Stunden   3-Chlor-10- [3'- (4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyll-phenthiazin   her. 
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 roform aufgenommen. Man extrahierte die Base mit 75 cm3   lOhiger Salzsaure.   Die Base setzte man durch Kaliumkarbonat in Freiheit und extrahierte mit Chloroform. Man erhielt 21, 5 g   3-Chlor-     -     10-3'- (4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]-phenthiazin,   das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 1300C schmolz. 

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   Beispiel 2: Man arbeitete gemäss der Verfahrensweise des Beispiels   1,   wobei man als Ausgangsstoffe 1 g   3-DimethylsuIfamido-10-[     [3'- (4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]-phenthiazin   verwendete. Man erhielt 0, 4 g   3-Dimethylsulfamido-10- [3'- (4"-methylsulfonylpiperazino)-propyl]-   - phenthiazin, das nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester bei   165 - 1660C schmolz.   



   Das 3-Dimethylsulfamido-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-proposycarbonyl]-phenthiazin stellte man durch Erhitzen während 4 Stunden unter Rückfluss aus 9 g 3-Dimethylsulfamido-phenthiazin-   - 10-carbonsäurechlorid   und 9 g 1-Methylsulfonyl-4-(3'-hydroxypropyl)-piperazin in Toluol her. Durch übliche Aufarbeitung und Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 8, 3 g 3-Dimethylsulfamido- -10- [3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]-phenthiazinvomF.=170 C. 



     Beispiel 3 :   Man erhitzte 54 g 3-Cyano-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]- - phenthiazin mit   5,     4 g   Glaspulver ungefähr 1 Stunde bei ungefähr   2000C   und 1, 5 mm Hg unter Rühren. 



  Man erhitzte unter Rühren bei 800C mit 500 cm3 Toluol und 150 cm3 normaler Salzsäure. Durch Einengung des abdekantierten Toluols gewann man   6,     5 g   3-Cyanophenthiazin zurück. Die saure, wässerige Lösung wurde aufgearbeitet und das ölige Hydrochlorid fiel mit 20   cm3 Natronlauge (d = 1, 33) aus.   Man verrührte bei   500C   mit 250   cm3   Benzol. Die benzolische Lösung wurde dekantiert und ergab nach Ab- 
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 Einfliessenlassen einer Lösung von   177,   6   g l- (3'-Hydroxypropyl)-4-methylsulfonylpiperazin   in 150 cm3 Chloroform in eine lauwarme Lösung von 114, 6 g   3-Cyanophenthiazin-10-carbonsäurechlorid   in 150 cm3 Toluol. Das Chloroform wurde in 1 Stunde abdestilliert.

   Danach erhitzte man 7 Stunden lang unter Rückfluss. Man behandelte mit 400 cm3 Wasser und fügte 50 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) zu. Nach Dekantierung und Auswaschen der Waschwässer mit Benzol verrührte man die organische Phase mit 500   cm3 normaler Salzsäure. Man   dekantierte, fügte zur wässerigen Lösung 75   cm3 Natronlauge (d =1, 33)   hinzu und extrahierte die Base mit 500 cm3 und zweimal mit je 250 cm3 Essigsäureäthylester. Nach Einengung erhielt man 140 g 3-Cyano-10-[3'-(4"-methylsulfonylpiperazino)-propoxycarbonyl]- - phenthiazin, das, nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester, bei   162 - 1630 C schmolz.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, sowie von ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenthiazinverbindungen der allgemeinen Formel II : EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> in der die Reste X, R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, thermisch, vorzugsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 150 und 250OC, zersetzt, und dass man, gewünschtenfalls, die so erhaltenen Phenthiazinderivate durch Einwirkung von Säuren in ihre Salze oder durch Einwirkung reaktionsfähiger Ester in ihre quaternären Ammoniumderivate überführt.