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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonaniliden und deren Säureadditions-und Metallsalzen
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oder Benzoyloxyrest,Aryloxyalkyl- oder ringsubstituierte Aryloxyalkylgruppe ist, wobei die Ringsubstituenten HydroxyMethoxy- oder Methylendioxygruppen sind, worin die niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen und dieAralkyl-, ringsubstituierten Aralkyl-, Aryloxyalkyl- undring- substituiertenAryloxyalkylgruppen bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten, oder worin R4 und R5 zu- sammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino- oder Piperidinogruppe bedeuten, und deren Säureadditions -und Metallsalzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y eine Nitrogruppe oder einer der oben genannten, von einer Aminogruppe verschiedenen Substituenten X ist, R, le und Z die oben genannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom sym- bolisiert, mit einer Stickstoffverbindung der allgemeinen Formel
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worin le und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
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ein Säureadditions-oder Metallsalz umwandelt.
Beispiele für niedere Alkylgruppen sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, Isobutyl-und tert.-Butylgrppen. Die Gruppen -Z-CH (R3)NR4R5 und X können in o-,m- oder p-Stel- lung des Sulfonanilidringes stehen. Sie können entweder benachbart oder getrennt stehen.
Beispiele für Aralkyl- und Aryloxygruppen, die in der allgemeinen Formel (I) für den Rest R5 in Frage kommen, werden im folgenden angegeben.
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makologisch wirksame Phenyläthanolamine, die Wirkungen aufweisen, die denen der Nebennierenmarkhormone oder adrenergischen Aktionssubstanzen entweder gleichkommen oder ihnen entgegengesetzt sind. Einige besitzen eine dem Papaverin ähnliche beruhigende Wirkung auf die glatte Muslkulator. Sie besitzen den Vorteil, eine geringere Toxizität und eine bisher unbekannte Wirkungsspezifität aufweisen.
Von den Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung der bisher bekannten Phenyläthanolamine auftraten, sind sie grösstenteils frei. Im Falle ihrer phenolischen und Amino-phenyläthanolamin-Gegenstücke haben sie den zusätzlichen Vorteil, beständiger zu sein und bei oraler Verabreichung besser absorbiert zu werden.
Die Erfindung beruht ganz allgemein auf der Feststellung, dass am Kern mit Alkyl- und Arylsulfonamidogruppen substituierte Phenyläthanolamine brauchbare pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die sie in mannigfaltiger Weise als blutdrucksteigernde Mittel, als blutdrucksenkende Mittel, als schmerzlindernde Mittel, als Bronchialdilatantren, als a-Rezeptor-Stimulantien, als 8 -Rezeptor-Stimulantien, als a-Rezeptor-Blockierungsmittel, als 8 -Rezeptor-Blockierungsmittel und als papaverinähnliche Beruhigungsmittel für die glatte Muskulatur geeignet machen. Die spezifische Dosierung variiert in den Verbindungsgruppen von Verbindung zu Verbindung und ist ferner von dem jeweiligen Patienten und den behandelten Zuständen und der jeweilig gewünschten pharmakologischen Wirkung abhängig.
Im allge-
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sulfonanilid, die auf das Zentralnervensystem wirken, und das 3- (21 -Aminoacetyl) -methansulfonanilid, das ein blutdruckerhöhendes Mittel von langdauernder Wirkung ist. Diese Substanzen können in Abhän-
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bei denen R3 Wasserstoff ist, existieren zwei enantiomorphe Formen. Bei denjenigen Carbinolen der allgemeinen Formel (I), bei denen R3 eine Methylgruppe ist, liegen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und damit zwei Racemate vor, von denen jedes aus zwei enantiomorphen Formen besteht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind amphotere Substanzen, die sowohl mit Säuren als auch mit Basen Salze bilden. Die Herstellung dieser Salze bildet ebenfalls einen Teil der Erfindung.
In den Erfindungsbereich fallen nicht nur die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die die oben angegebene physiologische Anwendbarkeit besitzen, sondern auch andere Salze, da sie Zwischenprodukte bei der Herstellung der pharmazeutisch bevorzugten Formen der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte, einschliesslich der freien Basen, darstellen. Zum Beispiel bilden die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonanilide mit optisch aktiven Säuren, wie D-Kampfersulfonsäure oder L- oder D-Weinsäure, Säureaddi-
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aus einem Gemisch aus 2-Butanon und Isopropylalkohol schmilzt das Material bei Erhitzen in einem Kapillarröhrchen bei 134 bis 137 C.
Vorstufe 5 : 4-Benzyloxy-3-nitropropiophenon :
4-Hydroxy-3-nitropropiophenon wird gemäss Vorstufe 4 mit Benzylchlorid umgesetzt : Ausbeute 480/0, F. 106 bis 1100C. Nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol schmilzt das Material bei Erhitzen in einem Kapillarröhrchen bei 115 bis 117 C.
Vorstufe 6 : 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon :
Ein Gemisch aus 13,6 g (0,05 Mol) 4-Benzyloxy-3-nitroacetophenon, 10 bis 15 g gealtertem Raneynickel und 11 Methanol wird bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis die für die Reduktion der Nitrogruppe berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff in eine äthanolische Lösung von Chlorwasserstoff filtriert. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 2-Butanon versetzt. Die abgeschiedene feste Masse wird auf einem Filter gesammelt ; Ausbeute 11,7 g (840/0), F. 181 bis 184 C. Die freie Base wird durch Behandlung dieser Substanz mit einem Überschuss an 10'figer wässeriger Natronlauge hergestellt.
Nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol liegt der Schmelzpunkt bei 130 bis 1320C.
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talysators hydriert. Das Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert ; F. 127 bis 1290C.
Vorstufe8 :5-Acetyl-2-benzyloxymethansufonanilid:
Zu einer gekühltenLösung von 10,7 g (0,039 Mol) 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon-hydrochlorid in 50 cm3 Pyridin werden tropfenweise 4, 4 g (0, 039Mol) Methansulfonylchlorid gegeben. DasReaktions- gemisch wird 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 500 cm Wasser eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt. Es werden 10,6 g des Salzes der gewünschten Substanz mit 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon erhalten. Nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol schmilzt das Material bei 108 bis 110 C. Das Salz wird zersetzt und das unumgesetzte 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon durch Behandlung des Salzes mit einem Überschuss an piger wässeriger Natronlauge (z. B. 25 cm3 je Gramm Salz) abgetrennt.
Das ausgefällte Material wird durch Filtration abgetrennt und das gewünschte Produkt durch Ansäuern des Filtrats mit konzentrierter Salzsäure gewonnen. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. F. 142 bis 144 C.
Vorstufe 9 : 2-Chlor-5-acetylmethansulfo9nanilid:
4-Chloracetophenon wird nitriert und die erhaltene Nitroverbindung nach dem in 1. arg. Chem.
Bd. 12 [1947], S. 692 beschriebenen Verfahren zu 3-Amino-4-chloracetophenon reduziert. Diese Sub- stanz wird dann durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid und Pyridin gemäss Vorstufe 1 in das entsprechende Methansulfonamid überführt.
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Schwefelkohlenstoff gegeben. Während der Zugabe entwickelt sich Bromwasserstoff. Es entsteht ein aus zwei Phasen bestehendes flüssiges System, das 1/2 h am Rückfluss erhitzt und dann eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt wird. Die obere Schicht (CS) wird von der sehr viskosen unteren Schicht abdekantiert. Die letztere Schicht wird dann mit 200 g Eis, das 7 cm3 konzentrierte Salzsäure enthält, vermischt. Es scheidet sich eine braune feste Masse ab, die auf einem Filter gesammelt wird.
Sie wird auf dem Filter abwechselnd mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen, wobei 26,5 g (90, Slo) eines lohefarbenen Feststoffes vom F. 161 bis 171 C (Zers.) erhalten werden. Das Produkt wird mehrere Male aus Äthanol umkristallisiert, wobei die Verbindung in analysenreinem Zustand gewonnen wird. F. 185 bis 1870C (Zers.)
Vorstufe11 :2-Benzyloxyemthansulfonanilid:
Ein Gemisch aus 40,2 g 2-Hydroxyacetanilid, 28,0 g (0,2 Mol) Benzylchlorid, 22 cm3 560/oiger wässeriger Kalilauge (0,22 Mol), 2 gNatriumjodid, 200 cm3 Wasser und 300 cm3 igem Äthanol wird unter Rühren 48 h am Rückfluss erhitzt.
Das entstandene 2-Benzyloxyacetanilid wird durch Abdestillieren des Äthanols unter vermindertem Druck und Abfiltrieren des entstandenen Niederschlages gewonnen.
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erhalten wird.
Vorstufe12 :N,N'-o-Phenylen-bis-methansufonanilid:
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Diese Substanz wird durch Acylierung von o-Phenylendiamin nach dem Verfahren vonH. Stetter, Ber. Bd. 86 [1953], S. 196 bis 205, gewonnen.
Vorstufe 13 : N, NI-m-Phenylen-bis-methansulfonanilid :
Diese Substanz wird nach dem im vorstehenden genannten Verfahren (Vorstufe 12) von H. Stetter hergestellt. Die Verbindung kann auch aus m-Nitroanilin durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid gemäss Vorstufe 1 zu 3-Nitromethansulfonanilid, Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe, z. B. gemäss Vorstufe 6, und anschliessende Acrylierung mit dem entsprechenden Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid in der beschriebenen Weise hergestellt werden.
Diese Verfahrensweise ist dann bequem, wenn die Herstellung solcher gemäss der Erfindung gewonnenen Produkte gewünscht wird, die zwei verschiedene Sulfonamidogruppen am Benzolring tragen. Nach Vorstufe 13 lässt sich z. B. unter Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid bei der zweiten Acylierung 3- (p-Toluolsulfonamido)-methansulfonanilid herstellen.
Die nach den Vorstufen 11, 12 und 13 hergestellten Methansulfonanilide werden nach den in Vorstufe 10 angegebenen Friedel-Crafts-BedingungenmitBromacetylbromid behandelt. Die Verfahrensweise nach Vorstufe 10 ist auch zur Herstellung der entsprechenden (2-Brompropionyl)-methansulfonanilide ge- eignet, wenn man bei diesem Verfahren das Bromacetylbromid durch a-Brompropionylbromid ersetzt.
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800 cm3 wasserfreiem Äther werden unter Rühren innerhalb von 2 1/4 h tropfenweise 60, 5 g (0,38 Mol) Brom gegeben. Nach Rühren über Nacht wird das abgeschiedene Produkt auf einem Filter gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei 101 g ( & ! %) eines weissen Produktes vom F. 115 bis 1210C erhalten werden.
Umkristallisation aus Isopropanol (5 ems Isopropanol je Gramm Substanz) liefert 87,5 g (78, 807o) der Verbindung in Form von weissen, kristallinen Plättchen, die bei 124,5 bis 1260C schmelzen.
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acetophenon als Ausgangssubstanzen wiederholt. Nach Ablauf der angegebenen Reaktionszeit wird das Gemisch auf 800C erhitzt und in Wasser, das gestossenes Eis enthält, gegossen. Das abgeschiedene 4-(Acetyl)-p-tolulolsulfonanilid wird abfiltriest und aus Äthanol umkristallisiert;F. 199 bis 200 C. Dieses Material wird dann nach Vorstufe 14 bromiert. Das bromierte Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert ; F. 174 bis 1760C (Zers.).
Diese Substanz kann nach Beispiel la und Ib mit Aminen kondensiert werden, wobei entsprechend denAminoäthanolprodukten der Tabelle I eine Reihe von 4- (2-subst.-Amino-l-hydroxyäthyl)-p-toluol- sulfonaniliden erhalten wird.
4-subst.-Acetophenone werden den bei Vorstufe 9 beschriebenenNitrierungs- und Reduktionsver fahren unterworfen, wobei man die entsprechenden 3-Amino-4-subst. -acetophenone erhält. Die letzteren Verbindungen werden dann durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid in Pyridin nach Vorstufe 1 in Methansulfonanilide überführt.
Werden an Stelle von 3-(Acetyl)-Methansulfonanilid bei Vorstufe 14 verschiedene substituierte Acetylsulfonanilide verwendet, so erhält man die analogen substituierten (2-Bromacetyl)-sulfonanilide, die als Zwischenprodukte der pharmakologisch wirksamen Sulfonanilide der Erfindung verwendbar sind.
Die Herstellung sämtlicher gewünschter Acetylsulfonanilide ist im vorstehenden beschrieben oder lässt sich nach bekannten Standardverfahren durchführen.
2-Chloracetylsulfonanilide, 2-Chlorpropionylsulfonanilide, 2-Jodacetylsulfonanilide und 2-Jod- propionylsulfonanilide der allgemeinen Formel (II), die den Produkten nach den Vorstufen 10 und 14 entsprechen, können durch Anwendung bekannter Verfahrensweisen auf die entsprechenden Ausgangssubstanzen hergestellt werden. Zum Beispiel werden bei Verwendung von Chlor an Stelle von Brom nach Vorstufe 14 die 2-Chloracylsulfonanilide erhalten. Das Verfahren von A. Lucas (Ber., Bd. 32 [1899], S. 601) zur Herstellung von 2-Jodacetophenon durch Einwirkung von alkoholischem Kaliumjodid auf 2-Bromacetophenon lässt sich leichtauf die nach Vorstufe 10 und 14hergestellten substituierten 2-Bromacetophenone und 2-Brompropiophenone anwenden, um die entsprechenden Jodverbindungen herzustellen.
Die erhaltenen 2-Jodacetyl-Ausgangsprodukte sind besser zur Umsetzung mit den Aminen geeignet, da das Jodatom eine höhere Reaktionsfähigkeit besitzt. Anderseits sind für die technische Herstellung bisweilen die 2-Chloracylprodukte wegen der verhältnismässig geringen Kosten von Chlor vorzuziehen.
Die Bromverbindungen sind im allgemeinen für Laboratoriumsversuche geeignet.
Sulfonanilide, die am Benzolring stehende Alkoxygruppen, wie Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec.-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert.-Butoxygruppen, aufweisen, werden durch Alkylierung
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der phenolischen Hydroxylgruppe von Produkten wie 4-Hydroxy-3-nitroacetophenon oder 4-Hydroxy- -3-nitropropiophenon mit Alkylhalogeniden oder-sulfaten wien-Butyljodid, sec.-Butyljodid, Äthyl- jodid, Isopropylbromid und Diäthylsulfat unter den Bedingungen der Vorstufe 4 erhalten. Die erhaltenen
Alkoxynitroacetophenone werden dann in der in den folgenden Beispielen beschriebenen Weise in die gewünschten Sulfonanilide umgewandelt.
Die nun folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung einer Anzahl von Verbindungen nach dem erfindungsgemässen Verfahren, wobei auf die Anwendbarkeit der jeweils beschriebenen Verfahrens- weisen auf die Herstellung anderer Glieder der Verbindungsreihen hingewiesen wird.
Beispiel l : a) 3- (2'-Benzylmethylaminoacetyl)-methansulfonanilid-methansulfonat :
Eine Lösung von 7,27 g (0, 06 Mol) N-Benzylmethylamin in 25 cm ? Acetonitril wird tropfenweise innerhalb von 10 min zu einer Lösung von 8, 76 g (0, 03 Mol) 3- (21-Bromacetyl) -methansulfonanilid (F. = 118 bis 1210C) in 100 cm3 Acetonitril gegeben. Es wird von aussen gekühlt, um während der Zu- gabe eine Temperatur von 100C aufrecht zu erhalten. Das Kühlbad wird dann entfernt und die Lösung weitere 20 min gerührt. Beim Einengen des Reaktionsgemisches wird ein gelbes Öl erhalten, das in
300 cm3 Äther gelöst und mit Wasser gewaschen wird, um das als Nebenprodukt entstehende N-Benzyl- methylaminhydrobromid zu entfernen.
Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein viskoses Öl zurückbleibt. Das Öl wird durch Auflösen von 250 ems Äther und Filtrieren der ätherischen Lösung über Diatomeenerde, um unlösliche, gefärbte Verunreinigungen zu entfernen, ge- reinigt. Die behandelte Ätherlösung wird mit 100 cms Acetonitril verdünnt.
Die Behandlung der
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kristallines Produkt vom F. = 206 bis 2090C vor. b) 3- (2'-Methylamino-1'-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid-methansulfonat:
Eine Lösung von 31, 8 g (0, 74 Mol) 3- (21 -Benzylmethylaminoacetyl) -methansulfonanilid-methan- sulfonat in 700 cm3 absolutem Äthanol wird in einer annähernd unter Normaldruck (0, 14 bis 0, 35 kg/cm2 Überdruck) arbeitenden Hydrierungsanlage 24 h über einem 10%igen Palladiumkatalysator, der aus 320 mg Palladiumchlorid und 2, 0 g pulverisierter Holzkohle hergestellt worden war, hydriert.
Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat auf etwa 100 cm3 eingeengt und mit etwa 500 cm3 Äther vermischt, wobei sich 24, 3 g (96%) einer weissen, festen Masse vom F. = 201 bis 203, 50C abscheiden. Zweifache Umkristallisation aus Äthanol (35 cm3/g Festsubstanz) liefert19, 6g (750/0) analytisch reines Produkt vom F. = 207 bis 2090C.
2-Methansulfonamido-4-(2'-methylamino-1'-hydroxyäthyl)-methansuflonanilid-hydrochlorid (die freie Base schmilzt bei 196 bis 1970C unter Zersetzung) wird durch Umsetzung von 2-Amino-4- (2'-benzyl- methylaminoacetyl)-methansulfonanilid mit Methansulfonylchlorid und katalytische Hydrierung des er- haltenen Produktes gemäss Beispiel 1 b) hergestellt, wobei die Ketogruppe zu einer Alkoholgruppe redu-
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lid.
Beispiel 1 a) wird auf die Umsetzung von Aminen mit 3- (21 -Bromacetyl) -methansulfonanilid angewendet. Die erhaltenen 3- (2'-subst.Aminoacetyl)-methansulfonanilide werden dann nach Beispiel 1 b)
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BeiBehandlung von 3-(2'-Brompropionyl)-methansulfonanilid als Ansgangssubstanz wird 3-(2'-Ben- zylmethylaminopropionyl)-methansulfonanilid-methansulfonat erhalten. Diese Substanz wird dann nach Beispiel 1 b) hydriert, wobei 3- (2'-Methylamino-1-hydroxy-1'-propyl)-methansulfonanilid-methansulfonat (F. = 192, 5 bis 1940C) erhalten wird.
In ähnlicher Weise sind die Verfahrensweisen nach Beispiel 1 a) und 1 b) auf die andern 2-Bromacylsulfonanilide anwendbar. In der Tabelle I sind die erhaltenen Aminoacyl- bzw. AminoalkanolProdukte angeführt.
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Tabelle I
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<tb>
<tb> 3-substituierte <SEP> Methansulfonanilide
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> F. <SEP> C <SEP> :
<SEP>
<tb> 3- <SEP> (2'-Äthylamino-1'-hydroxyäthyl)-
<tb> - <SEP> methansulfonanilid <SEP> 132, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 134, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 3- <SEP> [2'-(1"-Phenoxy-2"-propylamino)-
<tb> -1-hydroxyäthyl] <SEP> -methansuflonanilid <SEP> 158,5-160,5
<tb> 3- <SEP> (2'-Methylamino-1'-hydroxyäthyl)-
<tb> - <SEP> äthansulfonanilid <SEP> 186, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 188, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 3- <SEP> (2'-Methylamino-1'-hydroxyäthyl)-
<tb> -p-toluolsulfonanilid-p-toluolsulfonat <SEP> 157-159
<tb> 5- <SEP> (2'-Methylamino-1'-dydroxyäthyl)- <SEP> 207-208
<tb> -2-hydroxy-methansulfonanilid <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 5- <SEP> (2'-Methylamion-1'-hydroxypropl)- <SEP> 228-230
<tb> - <SEP> 2-hydroxy-methansulfonanilid <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 4- <SEP> (2'-Methylamion-1'-hydroxyäthyl)
-
<tb> - <SEP> methansulfonanilid-hydrochlorid <SEP> 184-186 <SEP>
<tb> 4- <SEP> (2'-Benzylmethylaminopropionyl)- <SEP> 173,5-176,5
<tb> - <SEP> methansulfonanilid <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 4- <SEP> (2'-Methylamino-11-hydroxypropyl)-
<tb> - <SEP> methansulfonanilid-hydrochlorid <SEP> 217-218 <SEP>
<tb> 2-Hydroxy-5- <SEP> (1'-hydroxy-2'-methyl- <SEP> 198-199
<tb> aminoäfhyl)-methansulfonanilid- <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> -hydrochlorid
<tb> 2-Amino-4- <SEP> (2'-methylamino-203-203, <SEP> 5 <SEP>
<tb> -1'-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid <SEP> (Zers.)
<tb> 5- <SEP> -Hydroxy-21- <SEP> (methylamino) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> äthyl]-methansulfon-2-toluidid- <SEP>
<tb> - <SEP> hydrochlorid <SEP> 141, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 144, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
c) 3-(2'-Methylamino-1'-hydroxyäthyl)-methansuflonanilid-hydrochlorid:
2, 44 g 3-(2'-Methylamino-1'-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid werden in 35 cms siedendem Isopropanol suspendiert. Die Suspension wird mit etwa der 4fachen molaren Menge äthanolischer Salzsäure angesäuert. Die suspendierte freie Base löst sich sofort auf und beim Abkühlen scheidet sich das gewünschte Hydrochlorid in Form einer weissen, kristallinen Masse ab. Ausbeute : 2, 6 g ; F. = 148 bis 151 C. Dieses Material wird aus einer Mischung von 25 ems Isopropanol und 10 cm3 Äthanol umkristallisiert, wobei 2, 4 g gereinigtes, weisses, kristallines Hydrochlorid vom F. = 154 bis 1550C erhalten werden.
Weitere Säureadditionssalze der Sulfonanilide, die erfindungsgemäss hergestellt werden können, sind in der Tabelle II angeführt.
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Tabelle II
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<tb>
<tb> Weitere <SEP> Säureadditionssalze <SEP> von <SEP> Sulfonaniliden
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> F. <SEP> C <SEP> :
<SEP>
<tb> 4- <SEP> (2'-Dibenzylaminopropioyl)- <SEP> 211,5-216
<tb> - <SEP> methansulfonanilid-hydrochlorid <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 4- <SEP> (2'-Methylamino-1'-hydroxypropyl)-
<tb> - <SEP> methansulfonanilid-hydrochlorid <SEP> 217-218 <SEP>
<tb> 3- <SEP> (2'-Aminoacetyl)-methansulfonanilid-hydrochlorid <SEP> 200-201, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4- <SEP> (2'-Amino-1'-hydroxyäthyl)-methan- <SEP> 188-189 <SEP> 5
<tb> sulfonanilid-hydrochlorid <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 3- <SEP> (2'-Amion-1'-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid-hydrochlorid <SEP> 160-161 <SEP> 5
<tb> 4- <SEP> [2'-(1"-Phenyloxy-2"-propylamino)-
<tb> - <SEP> 1'-hydroxyäthyl] <SEP> -methansulfon- <SEP>
<tb> anilid-hydrochlorid <SEP> 122-126 <SEP>
<tb>
d) Natriumsalz von 2-(2'-Methylamino-1'-hydroxyäthyl)-methansufonanilid;
Eine klare Lösung von 0,23 g (0,01 Mol) Natrium in etwa 12 cm3 Methanol wird mit einer Lösung von 2,44 g (0, 01 Mol) 3- (2'-Methylamino-1'-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid in 125 cm3 Methanol vermischt. Zu der methanolischen Lösung wird dann ein gleiches Volumen wasserfreier Äther gegeben, wobei sich sofort ein weisser Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 cm einer Mischung aus gleichen Teilen Methanol und wasserfreiem Äther und danach mit Äther gewaschen, wobei das gewünschte Natriumsalz in Form einer weissen, kristallinen Masse vom F. = 249 bis 251 C(Zers.) erhalten wird.
Beispiel2 :a)4-(2'-Methylaminoacetyl)-methansulfonanilid-hydrochlorid:
Es wird eine nahezu gesättigte Lösung von Monomethylamin in 300 cm3 Isopropanol hergestellt.
Dann werden 14,6 g (0,05 Mol) pulverisiertes 4- (2'-Bromacetyl)-methansuflonanilid portionenweise zugegeben, wobei der Kolben gekühlt wird, um die Innentemperatur bei 10 bis 150C zu halten. Dann werden 200 cm3 Methanol zu der Lösung gegeben, und es wird weitere 10 min gerührt. Der Überschuss an Monomethylamin wird zum grössten Teil im Vakuum entfernt und die zurückbleibende gelbe Lösung
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Methanol und Äther in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Das Waschverfahren ist notwendig, um das als Nebenprodukt anfallende Monomethylamin-hydrobromid zu entfernen. Die Ausbeute an Produkt beträgt 37, 0 g ; F. = 201 bis 2090C (Zers. ). Dieses Material wird aus Wasser/Isopropanol (1 : 2) umkristallisiert, wonach der F. bei 240 bis 2420C (Zers. ) liegt.
Bei Behandlung der entsprechenden Amine werden die in Tabelle (III) angeführten Produkte erhalten. Bei diesen Beispielen wurde das Amin in einem Überschuss von 100/0 gegenüber der stöchiometrischen Menge verwendet ; für jedes Produkt ist der F. angegeben.
Tabelle III
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> F. C:
<tb> 4- <SEP> (2'-Isopropylaminoacetyl)-methan- <SEP> 217-219 <SEP>
<tb> sulfonanilid-hydrochlorid <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 4- <SEP> (2'-Diäthylaminoacetyl)-methan- <SEP> 213-215 <SEP>
<tb> sulfonanilid-hydrochlorid <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 4- <SEP> (2-Dibenzylaminoacetyl)-methan- <SEP> 199,5-201,5
<tb> sulfonanilid-hydrochlorid <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb>
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b) Die nach den Beispielen 2 a) hergestellten Aminoacylmethansulfonanilide werden gemäss Beispiel 1 b) behandelt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV zusammengestellt, in der der Namen des Produktes und der F. angegeben werden.
Tabelle IV
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> F. <SEP> C <SEP> : <SEP>
<tb> 4- <SEP> (2'-Methylamino-l'-hydioxyäthyl)- <SEP> 181-183 <SEP>
<tb> - <SEP> methansulfonanilid-hydrochlorid <SEP>
<tb> 4- <SEP> (2'-Isopropylamino-r-hydroxyäthyl)-202, <SEP> 5-203 <SEP>
<tb> - <SEP> methansulfonanilid-hydrochlorid <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 4- <SEP> (2'-Diäthylamino-1'-hydroxyäthyl)- <SEP> 86,5-88,5
<tb> - <SEP> methansulfonanilid <SEP> *) <SEP>
<tb> 4- <SEP> (2'-Benzylamino-1'-hydroxyäthyl)- <SEP> 202,5-203,5
<tb> - <SEP> methansulfonanilid-hydrochlorid <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb>
*) Das rohe Hydrochlorid wird durch Behandlung mit methanoli- schemNatriummethoxyd in die freie Base übergeführt und als freie Base gereinigt und analysiert.
EMI10.2
und der Filterkuchen mit frischem Chloroform gewaschen und anschliessend noch mit heissem Aceton verrieben. Man erhält das gewünschte 4- (2'-Hexamethylentetrammonium-acetyl)-methansuflonanilid- - bromid, als weisse, in Aceton unlösliche feste Masse in einer Ausbeute von 42,0 g. Das Material wird in 1 1 Äthanol, das 50 cm3 konzentrierte Salzsäure enthält, suspendiert und 5 min am Rückfluss erhitzt.
Die heisse Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und abkühlen gelassen. Das 4- -Aminoacetyl)-methansulfonanilid-hydrochlorid scheidet sich als weisser, kristalliner Niederschlag ab, der gesammelt, gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute : 29,5 g, Eine weitere Menge (9g) wird durch Einengen des Filtrats auf 150 cm3 und Vermischen mit 300 cm3 Diäthyläther erhalten. Die vereinigten Anteile werden dann mehrere Male aus salzsäurehaltigem Äthanol umkristallisiert. Die Substanz schmilzt beim Erhitzen in einem Kapillarröhrchen unter Zersetzung. Es ist jedoch schwierig, einen reproduzierbaren Schmelzpunkt zu erhalten. Bei Verwendung eines vorgeheizten Bades wird ein F. 240,5 bis 2430C (Zers. ) beobachtet.
Infrarotabsorptionsmaxima (Suspension in Mineralöl) :
EMI10.3
;triumborhydrid-Reduktion :
Zu einer Lösung von 4- (2'-Isopropylaminoacetyl)-methansulfonanilid-hydrochlorid (Beispiel 2 a), Tabelle III) in 40 cm3 Methanol und 10 cm3 2n-Natronlauge (0,02 Mol) werden bie 15 bis 20 C innerhalb von 10 min portionenweise 0,38 g (0,01 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird dann im Vakuum eingedampft, wobei eine sirupöse Masse zurückbleibt, die mit 50 cm3 wasserfreiem Äthanol versetzt wird.
Das Lösungsmittel wird wieder abdestilliert, wobei ein weisser, fester Rückstand zurückbleibt. Dieses Material löst sich zum Teil in 25 cm3 Methanol. Das ungelöste Material wird abfiltriert und das Filtrat mit äthanolischer Salzsäure angesäuert, wobei eine Lösung des gewünschten Produktes erhalten wird, die eine kleine Menge unlösliches Material enthält. Es wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 15 cm3 Isopropylalkohol verrieben. Aus der Isopropylalkohol-Suspension werden beim Filtrieren 2,5 g Produkt vom F. 195 bis 1980C gewonnen. Die Substanz wird aus einem Gemisch aus Methanol/Äthanol umkristallisiert. Die bei 201,5 bis 202, 50C (Zers. ) schmelzende Substanz ist in jeder Beziehung mit dem nach Beispiel 2 b), Tabelle IV erhaltenen Produkt identisch.
Durch Einsatz der entsprechenden Ausgangssubstanzen sind die oben beschriebenen Verfahrensweisen
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auf die Herstellung einer grossen Zahl weiterer Verbindungen anwendbar. Die folgende Tabelle V ent- hält eine Zusammenstellung von Verfahrensweisen zur Herstellung weiterer Aminoalkylolsulfonanilide durch Anwendung entsprechender Ausgangssubstanzen. Sämtliche Ausgangssubstanzen sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
In Tabelle V sind die physikalischen Eigenschaften einer Anzahl der erfindungsgemäss hergestellten Aminoalkylolsulfonanilide angegeben. Unter der Spalte "Beispiel" werden diejenigen der in der Beschreibung erläuterten Verfahrensweisen angeführt, nach denen die Herstellung der jeweiligen Verbindung vorgenommen wurde.
Tabelle V
EMI11.1
<tb>
<tb> Aminoalkylolsulfonanilide <SEP> durch <SEP> entsprechende <SEP> Anwendung
<tb> der <SEP> Verfahrensweisen <SEP> der <SEP> Beispiele
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> Beispiel <SEP> : <SEP> F. <SEP> Oc.
<tb>
2-Hydroxy-5- <SEP> (2'-amino-1'-hydroxy-
<tb> äthyl)-methansulfonanilid <SEP> 3, <SEP> Ib <SEP> 177 <SEP> - <SEP> 178 <SEP>
<tb> 2-Hydroxy-5- <SEP> (21-isopropylamino-
<tb> -1'-hydroxyäthyl) <SEP> -methansulfonanilid <SEP> 1b <SEP> 200-201
<tb> 2-Hydroxy-5- <SEP> (2'-amino-1 <SEP> 1-hydroxy- <SEP> 214-216 <SEP>
<tb> propyl)-methansulfonanilid <SEP> 1a, <SEP> b <SEP> (Zers.)
<tb> 2-Hydroxy-5- <SEP> (11-hydroxy-21-phen-
<tb> äthylaminopropyl)-methansulfonanilid <SEP> la, <SEP> b <SEP> 187 <SEP> - <SEP> 189 <SEP>
<tb> 2-Methoxy-5- <SEP> (2'-methylamino- <SEP>
<tb> -1'-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid <SEP> 1a, <SEP> b <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 169 <SEP>
<tb> 2-Hydroxy-5- <SEP> (2'-piperidino- <SEP> 238-240 <SEP>
<tb> -1'-hydroxypropyl)-methansulfonanilid <SEP> 1a <SEP> (Zers.)
<tb> 2-Chlor-4- <SEP> (21-isopropylamino-
<tb> -1'-hydroxyäthyl)
<SEP> -methansulfonanilid <SEP> 1b <SEP> 206,5-207,5
<tb> 2-Methoxy-5- <SEP> t <SEP> -amino-1 <SEP> t <SEP> -hydroxy- <SEP>
<tb> äthyl) <SEP> -methansulfonanilid <SEP> 3,1b <SEP> 178-180
<tb> 2-Hydroxy-5- <SEP> (2'-isopropylamino- <SEP> 216-217 <SEP>
<tb> -1'-hydroxypropyl)-methansufonanilid <SEP> 1b <SEP> (Zers.)
<tb> 2-Methoxy-5- <SEP> (21-isopropylamino-216-221 <SEP>
<tb> -1'-hydroxyäthyl)-methansufonanilid <SEP> 1b <SEP> (Zers.)
<tb> 2-Chlor-5- <SEP> - <SEP> (2 <SEP> I-isopropylamino- <SEP>
<tb> - <SEP> 1'-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid <SEP> 2a, <SEP> 4 <SEP> 194, <SEP> 5-196
<tb> 4- <SEP> (2'-Isopropylamino-1'-hydroxy- <SEP> 189.5-190,5
<tb> äthyl)-p-toluolsulfonanilid <SEP> 2a, <SEP> 4 <SEP> (Zers.)
<tb> 3- <SEP> (2'-Isonpropylamino-1'-hydroxy
<tb> äthyl)-p-toluolsulfonanilid <SEP> 2a,
<SEP> 4 <SEP> 159 <SEP> - <SEP> 161 <SEP>
<tb> 2- <SEP> (2-Amino-1'-hydroxyäthyl)-
<tb> - <SEP> methansulfonanilid <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 186, <SEP> 5-188
<tb> 2-Amino-4- <SEP> (2'-amino-1' <SEP> -hydroxy- <SEP> 178-179 <SEP>
<tb> äthyl)-methansufonanilid <SEP> 3,1b <SEP> (Zers.)
<tb> 2-Chlor-4- <SEP> (2'-amino-1'-hydroxy-
<tb> äthyl)-methansulfonanilid <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 181-182, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
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Tabelle V (Fortsetzung)
EMI12.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> Beispiel: <SEP> F.
C
<tb> 2-Chlor-5- <SEP> (2 <SEP> I <SEP> -amino-1 <SEP> I <SEP> -hydroxy- <SEP>
<tb> äthyl)-methansulfonanilid <SEP> 3,4 <SEP> 142 <SEP> - <SEP> 144 <SEP>
<tb> 3- <SEP> (2'-Isopropylamino-1'-hydroxy)- <SEP> 146-148
<tb> äthyl)-methylansulfonanilid-methan- <SEP> (erweicht
<tb> sulfonat <SEP> Ib <SEP> bei <SEP> 143, <SEP> 5) <SEP>
<tb> 2-Hydroxy-5- <SEP> [l'-hydroxy- <SEP>
<tb> -2- <SEP> (1"-phenyoxy-2"-propylamino)-
<tb> -propyl] <SEP> -methylansulfonanilid-hydro- <SEP> 228,5-229,5
<tb> chlorid <SEP> la, <SEP> Ib <SEP> (Zers.)
<tb> 5- <SEP> [2'-(3",4"-Dimethoxyphenäthylamino) <SEP> -1-hydroxypropyl]-2-hydroxy <SEP> 203-204
<tb> - <SEP> methansulfonanilid-hydrochlorid <SEP> la, <SEP> Ib <SEP> (Zers.)
<tb> 2-Hydroxy-5- <SEP> [l'-hydroxy- <SEP>
<tb> -2'- <SEP> (4"-methoxphenäthylamino)-
<tb> -propyl <SEP> propyl]-methylanfulfonanilid-hydrochlorid <SEP> la,
<SEP> 1b <SEP> 181 <SEP> - <SEP> 183 <SEP>
<tb> 5- <SEP> [2'-(3",4"-Dimethoxyphenäthyl¯
<tb> amino) <SEP> -1'-hysroxyäthl]-2-hydroxy- <SEP> 185-186
<tb> -methansufonanilid-hydrochlorid <SEP> 1a,1b <SEP> (Zers.)
<tb> 2-Hydroxy-5- <SEP> 1-hydroxy-
<tb> -2'- <SEP> (4"-methylphenäthylamino)-
<tb> -prpoyl] <SEP> -methansuflonanilid-hydro <SEP> 218-219
<tb> chlorid <SEP> la, <SEP> Ib <SEP> (Zers.)
<tb> 2-Hydroxy-5- <SEP> (1'-hydroxy-2'-phen-
<tb> äthylaminoäthyl) <SEP> -methansulfonanilid- <SEP> 205-205,5
<tb> - <SEP> hydrochlorid <SEP> la, <SEP> 1b <SEP> (Zers.)
<tb> 5-(1'-Hydroxy-2'-phenäthylamino-
<tb> äthyl) <SEP> -2-methoxy-methansulfonanilid- <SEP> 154,5-155,5
<tb> - <SEP> hydrochlorid <SEP> la, <SEP> Ib <SEP> (Zers.)
<tb> 2-Hydroxy-4- <SEP> (11-hydroxy-2'-phen-
<tb> äthylaminoäthyl) <SEP> -methansulfonanilid- <SEP> 224-224,5
<tb> - <SEP> hydrochlorid <SEP> la,
<SEP> Ib <SEP> (Zers.)
<tb> 3- <SEP> (2'-Phenäthylamino-1'-hydroxy-
<tb> äthyl)-p-toluolsulfonanilid-hydrochlorid <SEP> la, <SEP> Ib <SEP> 164 <SEP> - <SEP> 174 <SEP>
<tb> 4- <SEP> (2'-sec.-Butylamino-1'-hydroxy-
<tb> äthyl)-methansulfonanilid-hydrochlorid <SEP> la, <SEP> Ib <SEP> 159-161
<tb> 4- <SEP> (2'-sec.-Butylamino-1'-hydroxypropyl) <SEP> -methansuflonanilid-hydrochlorid <SEP> 1a,1b <SEP> 190,5-202,5
<tb> 4- <SEP> (2'-Ispropylamino-1'-hydroxypropyl)- <SEP> 228-229
<tb> -methansulfonanilid-hydrochlorid <SEP> 1a,1b <SEP> (Zers.)
<tb> 4- <SEP> (2'-Amino-1'-hydroxyäthyl)-p-toloul- <SEP> 3 <SEP> 178-179,5
<tb> sulfonanilid-p-toluolsulfonat <SEP> Hydrierung <SEP> (Zers.)
<tb> 4- <SEP> (2'-Methylamino-1'-hydroxy- <SEP> 215,5-217
<tb> äthyl)-p-toluolsulfonanilid-hydrochlorid <SEP> la, <SEP> Ib <SEP> (Zers.)
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
EMI13.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> Beispiel <SEP> : <SEP> F. <SEP> OC <SEP> :
<tb> 3- <SEP> (2'-Amino-1'-hydroxyäthyl)-
<tb> - <SEP> p-toluolsulfonanilid <SEP> 3,4 <SEP> 148 <SEP> - <SEP> 152 <SEP>
<tb> 4- <SEP> [2'- <SEP> (tert.-Butylamino)- <SEP>
<tb> - <SEP> l'-hydroxyäthyl]-methansulfonanilid- <SEP>
<tb> - <SEP> hydrobromid <SEP> 2a, <SEP> 1b <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 168 <SEP>
<tb>
EMI13.3
turänderung im Methansulfonanilid auftritt.
17, 0 g (0,05 Mol) 3-(2'-Methylamino-1'-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid-methansulfonat (gemäss Beispiel 1 b) werden in 50 cm3 n-Natronlauge aufgelöst, wobei eine gelbe Lösung mit einem PH-Wert von 8 erhalten wird. Das Wasser wird aus der Lösung im Vakuum abgedampft und der Rückstand mehrere Male mit Äthanol abgedampft, um die letzten Wasserspuren zu entfernen. Die Hauptmenge des als Nebenprodukt entstandenen Natriummethansulfonats wird dann durch Auflösen des Produktes in 350 cm3 heissem absolutem Äthanol und Reinigung der Lösung durch Filtrieren über Diatomeenerde abgetrennt. Das äthanolische Filtrat wird zur Trockne eingedampft.
Die letzten Spuren Natriummethansulfonat werden dann durch Waschen des Rückstandes mit 15 cm kaltem Wasser und anschliessend mit zweimal je 15 cm3 eines kalten Gemisches aus Wasser und Isopropanol (l : l) und schliesslich mit Äther entfernt. Ausbeute: 7,7 g weisse Festsubstanz vom F. 159 bis 1610C. Die Behandlungeinerkleinen Probe dieser Substanz mit Methansulfonsäure in absolutem Äthanol lieferte wieder das Ausgangsmaterial, was anzeigt, dass während der Herstellung der amphoteren Form, die hier auch als "freie Base" bezeichnet wird, keine strukturelle Veränderung des Methansulfonanilids eingetreten war.
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