AT262269B

AT262269B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Phenly-2-alkylcyclohexyl-aminoäthyl-äthern und deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT262269B
Application number: AT239966A
Authority: AT
Original assignee: Koninklijke Pharma Fab Nv
Priority date: 1965-03-15
Filing date: 1966-03-14
Publication date: 1968-06-10
Also published as: SE329844B; NO118745B; IL25356A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   l-Phenyl-2-alkylcyclohexyl-aminoäthyl-äthern   und deren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Aminoäthyläthern   von Cyclohexanolen und deren Säureadditionssalzen, die als Therapeutika von Bedeutung bzw. verwendbar sind. 



   Diese Aminoäthyläther haben die allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 oder Piperazinogruppe, bedeutet. 



   Unter der hier und im folgenden verwendeten Bezeichnung "niedere Alkylgruppe" ist eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit höchstens 6, vorzugsweise höchstens 4, Kohlenstoffatomen zu verstehen. 



   Die Verbindungen der Formel I haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie haben eine ausgezeichnete erweiternde Wirkung auf die Coronarblutgefässe, gekoppelt mit einer positiven inotropen Wirkung und einer Verlängerung der refraktären Phase. Ferner haben diese Verbindungen eine sedative und hypnotische Wirkung und/oder Muskelrelatationswirkung. Ihre sehr niedrige Toxizität und die Kombination ihrer sedativen Eigenschaften und der starken Wirkung bezüglich der Coronardilatation, die mit einer positiven inotropen Wirkung in therapeutisch aktiven Dosen gekoppelt ist, macht diese Verbindungen für die Behandlung von Schäden bzw. Erkrankungen des Coronarsystems sehr wertvoll. Ferner haben diese Verbindungen auch ähnliche Eigenschaften wie die wohlbekannten Benzhydryläther, wie Diphenhydramin und Orphenadrin, insbesondere wie die zuletzt genannte Verbindung.

   Bevorzugte Verbindungen sind jene, in welchen R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, und insbesondere jene, in welchen   R4   und   Rus je   eine Methylgruppe darstellen, sowie deren Säureadditionssalze. 



   Für therapeutische Zwecke können die Verbindungen gemäss der Formel I in Form von Basen oder von Säureadditionssalzen, die pharmazeutisch annehmbare bzw. verträgliche nicht-toxische Anionen enthalten, wie Halogeniden, Sulfaten, Oxalaten, Tartraten, Fumaraten, Acetaten, Citraten, Maleaten, Succinaten, Lactaten und Pamoaten, verwendet werden. 

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Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht in seinem Wesen darin, dass ein Cyclohexanol-Derivat der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 mit einem Aminoäthylhalid der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in welchen   Ri,   R2,   Rg,     R4   und   R5   die oben angeführte Bedeutung haben und Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, umgesetzt wird.

   Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Natriumamid, das zweckmässig in etwa äquimolaren Mengen in bezug auf das Cyclohexanol-Derivat der Formel   II   eingesetzt wird, durchgeführt. Vorzugsweise werden ferner die zur Umsetzung gelangenden Komponenten in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, erhitzt. 



   An Stelle der Aminoäthylhalide gemäss der Formel III können deren Säureadditionssalze ohne wesentlichen Einfluss auf die Reaktionsbedingungen oder auf die Ausbeute verwendet werden. 



   Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. 



   Beispiel 1 : Einer Suspension von 12 g fein gepulvertem Natriumamid in etwa 30 ml wasserfreiem Toluol wird eine Lösung von   61,   5 g 1-(o-Tolyl)-2-methylcyclohexan-1-ol in etwa 100 ml wasserfreiem Toluol langsam zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur etwa 30 min lang gerührt und dann 4 h unter   Rückfluss   erhitzt. Hierauf werden 32, 15 g   ss-Dimethylaminoäthylchlorid   zugesetzt, und die Mischung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend etwa 16   h unter Rückfluss   erhitzt. 



   Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Wasser gegossen, die Toluolschicht abgetrennt und die Wasserschicht mit Äther extrahiert. Die Toluol- und Ätherlösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren werden der Äther und das Toluol abdestilliert, und der Gehalt an 1-(o-Tolyl)-2-methylcyclohex-1-yl-ss-dimethylaminoäthyläther wird im Rückstand durch Titration bestimmt. Dann wird die berechnete Menge Chlorwasserstoff in Äther zugesetzt und das ausgefällte Hydrochlorid abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es werden 66, 6 g des Produktes mit einem Fp. 



    162, 5-164  C erhalten.    



   Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von andern 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
<tb> 
<tb> (o-Alkylphenyl)-2-aklcyclohexan-l-olen <SEP> anR1 <SEP> R2 <SEP> Rg <SEP> Fp. <SEP> in C <SEP> Ausbeute <SEP> in <SEP> % <SEP> 
<tb> C, <SEP> Hg <SEP> CHs <SEP> H <SEP> 170, <SEP> 5-172 <SEP> 49
<tb> CH3 <SEP> C2Hs <SEP> H <SEP> 175-177 <SEP> 53
<tb> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> 166-169 <SEP> 65
<tb> tert. <SEP> C4H9 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> 201-201, <SEP> 5 <SEP> 49 <SEP> 
<tb> CH3 <SEP> isoC3H7 <SEP> H <SEP> 194 <SEP> -194, <SEP> 5 <SEP> 54 <SEP> 
<tb> C2H5 <SEP> isoC3H7 <SEP> H <SEP> 195 <SEP> (Sublimation) <SEP> 58
<tb> isoC3H7 <SEP> isoC3H7 <SEP> H <SEP> 224-226 <SEP> 56
<tb> 
 

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Pharmazeutische Mischungen bzw.

   Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil mindestens eine der therapeutisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz dieser Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, können in einer der üblicherweise für die Verabreichung von therapeutisch wirksamen Stoffen angewendeten Form vorliegen ; die bevorzugten Formen sind jedoch die, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, und insbesondere Tabletten, Pillen und Kapseln, in welchen die in Frage stehenden Verbindungen enthalten sind. Die Tabletten und Pillen können auf übliche Weise mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Binde- bzw. Hüllmitteln, z. B. Lactose oder Stärke, zubereitet werden und können Stoffe mit Gleitmitteleigenschaften, wie Kalziumstearat, enthalten.

   Aus einem absorbierbaren Material, z. B. Gelatine, hergestellte Kapseln können den Wirkstoff allein oder in Mischung mit einem festen oder flüssigen   Verdünnungs- bzw.   Trägermittel aufweisen. 



   Flüssige Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren des aktiven Stoffes in Wasser oder einem andern flüssigen Medium, das gewöhnlich für die Herstellung von oral anwendbaren pharmazeutischen Präparaten verwendet wird, wie flüssigem Paraffin oder einer Sirupoder Elixiergrundlage, vorliegen. Der Wirkstoff kann auch in einer für eine parenterale Verabreichung geeigneten Form, das heisst in Form einer Suspension, Emulsion oder Lösung in sterilem Wasser oder einer organischen Flüssigkeit, wie sie üblicherweise für injizierbare Präparate verwendet wird, z. B. einem pflanzlichen Öl, wie Olivenöl, oder in Form einer sterilen Lösung in einem organischen Lösungsmittel, bereitgestellt werden. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   l-Phenyl-2-alkylcyclohexyl-aminoäthyI-äthern   der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 Heteroatom im Ring enthalten kann, bedeutet, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cyclohexanol-Derivat der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 Brom, steht, umgesetzt wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt wird.