DE1147947B - Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2-Benzisothiazolone - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2-BenzisothiazoloneInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter 1,2-Benzisothiazolone
der allgemeinen Formel
Nv
R3
R4
R4
und deren Salze, in welcher Ri und R2 Wasserstoffoder
Halogenatome, R3 und R4 Wasserstoffatome
oder niedermolekulare Alkylreste bedeuten, wobei R3 und R4 auch zusammen mit dem Stickstoffatom
einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder Piperazinorest darstellen können, und A einen niedermolekularen
Alkylenrest bedeutet.
Die neuen Verbindungen sind auf verschiedenen, an sich bekannten Wegen zugänglich.
Man kann sie dadurch erhalten, daß man 2-Halogensulfenyl-benzoylhalogenide der allgemeinen
Formel
CO-Y
II
i —X
R2
in welcher X und Y Halogenatome bedeuten, gegebenenfalls in situ mit Diaminen der allgemeinen
Formel
H2N-A-N
R3
R4
R4
III
gegebenenfalls in Anwesenheit halogenwasserstoffbindender Mittel, umsetzt. 2-Halogensulfenyl-benzoylhalogenide
der obigen Formel sind erhältlich durch Einwirkung von überschüssigem Halogen auf eine
Lösung von Diphenyldisulfiddicarbonsäure-(2,2')-dichlorid. Auf eine Isolierung des so erhaltenen
2-Halogensulfenyl-benzoylhalogenids kann verzichtet
werden. Nach Vertreiben überschüssigen Halogens durch Einengen der Lösung unter vermindertem
Druck kann man die Zwischenverbindung direkt unter Kühlung mit den Diaminen der obigen Formel
umsetzen, wobei die basische Komponente zweckmäßig im Überschuß angewendet wird. An Stelle
eines Diaminüberschusses ist auch die Anwendung anderer halogenwasserstoffbindender Mittel möglich.
Verfahren zur Herstellung neuer
1,2-Benzisothiazolone
1,2-Benzisothiazolone
Anmelder:
Knoll Aktiengesellschaft,
Chemische Fabriken,
Ludwigshafen/Rhein, Knollstr. 50
Ludwigshafen/Rhein, Knollstr. 50
Dr. Oskar Bub, Ludwigshafen/Rhein,
ist als Erfinder genannt worden
ist als Erfinder genannt worden
Ein weiterer Weg zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man
2-Halogensulfenyl-benzamide der allgemeinen Formel
Ri-
CONH —A-NC
S-X
R3
R4
R4
R2
bei erhöhten Temperaturen und/oder mit Hilfe alkalischer Mittel cyclisiert. 2-Halogensulfenyl-benzamide
obiger Formel sind erhältlich durch Umsetzung von Diphenyldisulfid-dicarbonsäure-(2,2')-dichlorid
mit Diaminen der allgemeinen Formel III und Aufspaltung der Disulfidbrücke mit elementarem Halogen.
Ferner können die neuen Verbindungen auch dadurch hergestellt werden, daß man Diphenyldisulfide
der allgemeinen Formel
CONH — A — N(
S —
R3
R4
R4
durch Behandlung mit alkalischen Mitteln disproportioniert. Als alkalische Mittel eignen sich beispielsweise
2 η-Natronlauge oder andere wäßrige Alkalilaugen.
309 578/266
Die Disproportionierung hat allerdings zur Folge, daß die Hälfte des Ausgangsmaterials in basisch
substituierte Thiosalicylamide übergeführt wird.
Weiterhin kann man die neuen Verbindungen dadurch erhalten, daß man Benzoylendisulfide der
allgemeinen Formel
tionsfahigen Estern von Aminoalkoholen der allgemeinen
Formel
/R3 HO — A-N, VIII
R4
VI IO
umsetzt. Als reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen obiger Formel kommen beispielsweise in
Betracht Aminoalkylhalogenide oder Aminoalkyltoluolsulfonsäureester.
Bei dieser Reaktion entstehen neben dem gewünschten Endprodukt in erster Linie Äther des
1,2-Benzisothiazolons, welche in 3-Stellung den Rest
mit Diaminen der allgemeinen Formel III bei erhöhter Temperatur umsetzt. Die Reaktion erfolgt
zweckmäßig in alkoholischer Lösung beim Siedepunkt des Lösungsmittels.
Schließlich ist es auch möglich, die neuen Verbindungen dadurch zu erhalten, daß man 1,2-Benzisothiazolone
der allgemeinen Formel
Ri O
R3
—Ο—Α—Ν
entweder in Form ihrer Alkalisalze oder in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel mit reakenthalten.
Die Trennung der beiden Isomeren erfolgt durch Destillation oder fraktionierte Kristallisation
von Salzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ausgeprägte entzündungshemmende Eigen-VII
25 schäften und sollen als Arzneimittel Verwendung finden.
In nachstehender Tabelle wird die pharmakologische Überlegenheit von drei Verfahrensprodukten
gegenüber zwei bekannten Vergleichssubstanzen belegt.
| Toxizität LD50 Weiße Maus Subkutan mg/kg |
10 mg/kg | 3,1 ml Crot D 30 mg/kg |
Ai onöl (2%ig asis 50 mg/kg |
litpfilogisti ) 130 mg/kg |
>che Wirku 10 mg/kg |
ng*) 0,1 ml Dex D( 30 mg/kg |
trän (6%ig )sis 50 mg/kg |
) 130 mg/kg |
|
| 1. 2(y-Dimethyl- aminopropyl)- 1,2-benzisothiazolon ... |
128 | 23 | 42 | 45 | 17 | 23 | 33 | ||
| 2. 20Morpholinoäthyl)- 1,2-benzisothiazolon ... |
160 | 14 | 22 | 29 | 8 | 12 | 27 | ||
| 3. 20?-Diäthylaminoäthyl)- 1,2-benzisothiazolon ... |
138 | 21 | 39 | 48 | 17 | 30 | 43 | ||
| 4. 2-OS-Diäthylaminoäthyl)- saccharin |
315 | 3 | 0,5 | -10 | 8 | —4 | 6 | 4 | 10 |
| (bekannt) | |||||||||
| 5. 2-G?-Morpholinoäthyl)- saccharin |
660 | 13 | 18 | 21 | 2 | -1 | 7 | 2 | |
| (bekannt) |
*) Nach »Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie«, Bd. 227, 1956, S. 84.
Für "die Verfahren zur Herstellung der im Anspruch bezeichneten Ausgangsstoffe wird ein Schutz nicht
begehrt. Beispiel 1
2-(y-Dimethylaminopropyl)-1,2-benzisothiazolon
69 g feingepulvertes Diphenyldisulfid-dicarbonsäure-(2,20-dichlorid
werden in 500 ecm wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff suspendiert. Unter kräftigem
Rühren und Wasserkühlung wird so lange trockenes Chlor eingeleitet, bis die gesamte Substanz
in Lösung gegangen ist. Das entstandene 2 - Chlorsulfenyl - benzoylchlorid kann durch Abdampfen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert und als Ausgangsverbindung verwendet
werden (F. 66 bis 680C). In einfacherer Weise
wird jedoch wie folgt weiter verfahren:
Die Lösung des 2-Chlorsulfenyl-benzoylchlorids
wird zur Entfernung überschüssigen Chlors unter vermindertem Druck auf die Hälfte eingeengt und
anschließend langsam unter Rühren zu einer Lösung von 81g y-Dimethylaminopropylamin in 250 ecm
Tetrachlorkohlenstoff zugetropft, wobei die Tem-
peratur durch Kühlung mit Eiswasser unterhalb 200C gehalten wird. Anschließend wird noch
1 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure
mehrmals extrahiert. Aus den sauren Auszügen wird die Base durch Zugabe verdünnter Natronlauge ausgefallt
und in Äther aufgenommen. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel abdestilliert
und das zurückbleibende gelbe Öl im Vakuum destilliert. Man erhält so 80 g schwach
gelbliche, ölige Base (Kp.0,2mm 157 bis 159°C).
Das saure Maleat schmilzt bei 115 bis 116° C (aus Alkohol).
In entsprechender Weise werden durch Umsetzung von 2-Chlorsulfenyl-benzoylchlorid mit den entsprechenden
Aminen folgende Verbindungen hergestellt:
2-(/3-Piperidinoäthyl)-1,2-benzisothiazolon,
Hydrochlorid F. 215 bis 216°C
(aus Isopropanol);
2-( ji-Morpholinoäthyl)-1,2-benzisothiazolon,
Hydrochlorid F. 248 bis 2500C
(aus Methanol).
Hydrochlorid F. 248 bis 2500C
(aus Methanol).
Beispiel 2
5-Chlor-2-(/i-diäthylaminoäthyl)-1,2-benzisothiazolon
5-Chlor-2-(/i-diäthylaminoäthyl)-1,2-benzisothiazolon
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 4,4' - Dichlordiphenyldisulfid - dicarbonsäure - (2,2' - dichlorid
durch Behandeln mit Chlor in Tetrachlorkohlenstoff in das 2-Chlorsulfenyl-4-chlorbenzoylchlorid
verwandelt und anschließend mit ß-Diäthylaminoäthylamin
umgesetzt. Die Rohbase wird in Alkohol gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoff
das Hydrochlorid (F. 225 bis 2270C) gefällt.
In entsprechender Weise wird durch Umsetzung des gleichen Sulfenylchlorids mit y-Dimethylaminopropylamin
5 - Chlor - 2 - (γ - dimethylaminopropyl)-1,2-benzisothiazolon,
Hydrochlorid F. 224 bis 225 0C (aus Alkohol), erhalten.
5,7-Dichlor-2-(^-diäthylaminoäthyl)-1,2-benzisothiazolon
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 4,4',6,6' - Tetrachlordiphenyldisulfid - dicarbonsäure
(2,2')-dichlorid durch Behandeln mit Chlor in Tetrachlorkohlenstoff in das 2-Chlorsulfenyl-4,6-dichlorbenzoylchlorid
verwandelt und anschließend mit ß-Diäthylaminoäthylamin umgesetzt. Die Rohbase
wird in Äther gelöst, durch Einleiten von Chlorwasserstoff das Hydrochlorid gefallt und aus Isopropanol
umkristallisiert. F. 180 bis 1810C.
Beispiel 4
2-(/J-Diäthylaminoäthyl)-1,2-benzisothiazolon
2-(/J-Diäthylaminoäthyl)-1,2-benzisothiazolon
25 g Diphenyldisulfid - dicarbonsäure - (2,2') - bis-(ß-diäthylaminoäthylamid)
werden in 150 ecm Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und unter kräftigem
Rühren 4,5 ecm Brom in 30 ecm Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Das entstandene gelbe 2-Bromsulfenyl-N-(/i-diäthy]aminoäthyl)-benzamid
wird abgesaugt, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen, in 100 ecm Eisessig suspendiert und so lange unter
Rückfluß zum Sieden erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Nach dem Abkühlen wird in Wasser
gegossen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Die
ätherische Lösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet, eingeengt und durch Einleiten von Chlorwasserstoff
das Hydrochlorid ausgefällt. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt es bei 179 bis
1800C.
Diphenyldisulfid - dicarbonsäure - (2,2') - bis - (ß - diäthylaminoäthylamid) (F. 135 bis 136°C, aus Benzol) wird durch Umsetzung von Diphenyldisulfid-dicarbonsäure-(2,20-dichlorid mit ß-Diäthylaminoäthylamin hergestellt.
Diphenyldisulfid - dicarbonsäure - (2,2') - bis - (ß - diäthylaminoäthylamid) (F. 135 bis 136°C, aus Benzol) wird durch Umsetzung von Diphenyldisulfid-dicarbonsäure-(2,20-dichlorid mit ß-Diäthylaminoäthylamin hergestellt.
2-(/}-Diäthylaminoäthyl)-l ,2-benzisothiazolon
25 g Diphenyldisulfid - dicarbonsäure - (2,2') - bis-(/3-diäthylaminoäthylamid)
werden mit 125 ecm 2 n-Natronlauge unter Rühren 1 Stunde auf dem Wasserbad
erwärmt. Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen, die ätherische
Lösung mit Kaliumcarbonat getrocknet, eingeengt und durch Einleiten von Chlorwasserstoff das
Hydrochlorid gefällt. F. 179 bis 180°C (aus Alkohol).
Beispiel 6
2-dÖ-Diäthylaminoäthyl)-1,2-benzisothiazolon
2-dÖ-Diäthylaminoäthyl)-1,2-benzisothiazolon
8,4 g Benzoylendisulfid werden mit 6 g /S-Diäthylaminoäthylamin
in 50 ecm Alkohol 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Zur Entfernung des
entstehenden Schwefelwasserstoffs wird ein mäßiger Stickstoffstrom durchgeleitet. Man gießt in Wasser,
äthert das ausgeschiedene Öl aus und fällt nach Trocknen der Lösung über Kaliumcarbonat das
Hydrochlorid durch Einleiten von Chlorwasserstoff. F. 179 bis 1800C (aus Alkohol).
Beispiel 7
2-(/?-Diäthylaminoäthyl)-1,2-benzisothiazolon
2-(/?-Diäthylaminoäthyl)-1,2-benzisothiazolon
18 g 1,2-Benzisothiazolon-natrium werden mit
16 g /S-Diäthylaminoäthylchlorid in 100 ecm Dimethylformamid
1 Stunde auf 600C erwärmt. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, äthert das
ausgefallene Öl aus, wäscht die ätherische Lösung mehrmals mit Wasser und trocknet über Kaliumcarbonat.
Nach Einengen der Lösung wird durch Zugabe alkoholischer Salzsäure das Hydrochloridgemisch
ausgefällt. Beim Auskochen mit Aceton geht im wesentlichen nur das Hydrochlorid der isomeren
Ätherverbindung in Lösung, während das Hydrochlorid der N-alkylierten Verbindung ungelöst zurückbleibt.
Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt es bei 179 bis 180° C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung neuer 1,2-Benzisothiazolone der allgemeinen Formelund deren Salze, in welcher Ri und R2 Wasserstoff-oder Halogenatome, R3 und R4 Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste bedeuten, wobei R3 und R4 auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidino-, Pyrrolidino-, MorpholinooderPiperazinorest darstellen können, undA einen niedermolekularen Alkylenrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) 2-Halogensulfenyl-benzoylhalogenide der allgemeinen FormelR1CO-YS-X15IIin welcherX und Y Halogenatome bedeuten, gegebenenfalls in situ mit Diaminen der allgemeinen FormelH2N-A-NR3
R4IIIgegebenenfalls in Anwesenheit halogenwasserstoffbindender Mittel, umsetzt oderb) 2-Halogensulfenyl-benzamide der allgemeinen FormelRiCONH — A —s—x-R3
R4IVR2bei erhöhten Temperaturen und/oder mit Hilfe alkalischer Mittel cyclisiert oder45c) Diphenyldisulfide der allgemeinen Formel/R3]CONH-A —NS —R4durch Behandlung mit alkalischen Mitteln disproportioniert oderd) Benzoylendisulfide der allgemeinen Formel Ri Omit Diaminen der allgemeinen Formel IH bei erhöhter Temperatur umsetzt odere) 1,2-Benzisothiazolone der allgemeinen Formel Ri OVIIentweder in Form ihrer Alkalisalze oder in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der allgemeinen FormelHO —A —NR3
R4VIIIumsetzt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I von dem gleichzeitig entstehenden isomeren basischen Äther durch Destillation oder fraktionierte Kristallisation abtrennt.In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr. 848 130;
USA.-Patentschriften Nr. 2 751 392, 2 870 015.© 309 578/266 4.63
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| US3227715A (en) | 1966-01-04 |
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