AT221505B

AT221505B - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze

Info

Publication number: AT221505B
Application number: AT644661A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-12-15
Filing date: 1960-12-14
Publication date: 1962-06-12

Description

Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von basischen Phenoläthern der Formel
EMI1.1
worin Ri einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen darstellt, R, einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und n eine ganze, niedere Zahl, mindestens aber 2 bedeutet, und ihren Salzen.

Die Erfindung betrifft besonders Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin Ri und R2 die oben gegebene Bedeutung besitzen, wobei sie zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome, enthalten, und n für eine Zahl von 2 bis 4 steht, und ihre Salze, und vor allem Verbindungen der Formel
EMI1.3
und ihre Salze, worin R1 und R2 die oben gegebene Bedeutung haben, wobei sie zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome enthalten.

Der Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters R. mit 3-7 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise ein Alkylrest, wie Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Heptyl, ein Cyclo-
EMI1.4
Butyl, sek. Butyl, Pentyl oder Hexyl, oder auch ein Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Die neuen Verbindungen, ganz besonders diejenigen der Formel
EMI1.5
worin R. einen Butyl- oder Pentylrest und R2 Methyl oder Äthyl oder einen Propyl- oder Butylrest bedeutet, und ihre Salze besitzen gute lokalanästhetische Eigenschaften und sollen dementsprechend als Heilmittel verwendet werden. In erster Linie sind hier zu erwähnen das N- [ss- (m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-

EMI2.1
Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin R2 und n die oben gegebene Bedeutung haben, in der Phenolgruppe durch den Rest R alkyliert.

Die Alkylierung wird zweckmässig unter Verwendung reaktionsfähiger Ester von Alkoholen der Formel R1OH, z. B. solchen von Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder starken organischen Säuren, wie einer Sulfonsäure, z. B. einer Alkan- oder Arylsulfonsäure, durchgeführt, wobei man vorteilhaft in Anwesenheit alkalischer Kondensationsmittel, wie z. B. Alkali-alkoholate oder-carbonate, arbeitet.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzoloder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffers. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel :
EMI2.3
Nach 12 Stunden lässt man abkühlen, nutscht von ungelöstem Material ab und dampft das Filtrat ein.

Den Rückstand nimmt man in 200 cm3 Benzol auf und extrahiert mehrere Male mit verdünnter Natronlauge. Hierauf wäscht man die benzolische Phase mit Wasser neutral, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum im Claisenkolben destilliert. Das N- [ss- (m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-n-propylamin der Formel
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wird als farbloses Öl erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 147-148 .

Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangte N- [ (m-n-Hydroxyphenoxy)-äthyl]-n-propylamin wurde wie folgt hergestellt :
In einer Lösung von 55 g (0, 5 Mol) Resorcin in 133 g 15 gew.-% iger Natronlauge lässt man in der Wärme 43 g (0, 54 Mol) Äthylenchlorhydrin einlaufen und erwärmt anschliessend das Reaktionsgemisch unter energischem Rühren auf 90-100 . Nach 15 Stunden kühlt man ab, stellt mit verdünnter Salzsäure leicht sauer und extrahiert mit Benzol. Aus den Benzolextrakten wird nach dem Verdampfen des Lösungsmittels das 2- (m-Hydroxyphenoxy)-äthanol durch fraktionierte Destillation als gelbes, hochviskoses Öl vom Kp. 0, 1 : 129-137 erhalten.

Man löst 60, 0 g (0, 39 Mol) 2-(m-Hydroxyphenoxy)-äthanol in 31 g (0, 39 Mol) wasserfreiem Pyridin und tropft unter Wasserkühlung 49 g (0, 41 Mol) Thionylchlorid zu. Anschliessend wird das Gemisch
1 Stunde auf 100'erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 100 cm3 Wasser und verkocht 2 Stunden unter Rückfluss. Zugabe von weiteren 200 cm3 Wasser und Extraktion mit Benzol liefern ein dunkel- gefärbtes Öl, aus welchem durch fraktionierte Destillation das 2- (m-Hydroxyphenoxy)-äthylchlorid als farblose Flüssigkeit vom Kp. 0, 05 : 77-800 gewonnen werden kann.

36 g (0, 21 Mol) 2- (m-Hydroxyphenoxy)-äthylchlorid und 59 g (1, 0 Mol) n-Propylamin werden zu- sammen mit 100 cm3 Isopropanol 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen der leicht- flüchtigen Anteile wird der Rückstand in 1000 cm3 n-Salzsäure gegossen und die Neutralprodukte durch Ausschütteln mit wenig Benzol entfernt. Die saure wässerige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit konz. wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgezogen. Destil- lation des nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstands ergibt das N- [ss- (m-Hydroxy- phenoxy)-äthyl)-n-propylamin der Formel
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als gelbes öl.

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Claims

In gleicher Weise erhält man z. B. das N- [ss- (m-n-Butoxyphendxy)-äthyl)-n-butylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Äther; F. 157-158 ); das N-[ss-(m-n-Propoxyphenoxy)-äthyl]-n-propylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester ; F. 148 bis 150 ); das N-[ss-(m-n-Propoxyphenoxy)-äthyl]-isobutylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester ; F. 139 bis 140 ) ; das N-[ss-(m-n-Propoxyphenoxy)-äthyl]-pentylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester ; F. 148 bis 1500) ; EMI3.2 das N- [ss- (m-lsobutoxyphenoxy)-äthyl]-n-butylamin (Hydrochlorid aus Essigester; F. 136-138 ); das N-[ss-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-n-propylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester ;

F. 146 bis 1470) ; das N-[ss-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-n-butylamin (Hydrochlorid aus Methanol-Essigester ; F. 151 bis 153 ) ; das N-[ss-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-isobutylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester ; F. 135 bis 136 ) ; EMI3.3 [ss- (m-Isobutoxyphenoxy)-äthyl]-isobutylaminPATENT ANSPRÜCHE : 1.

Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther der Formel EMI3.4 worin R einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und n eine niedere ganze Zahl, mindestens aber 2, ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> worinR2 und n die oben gegebene Bedeutung haben, in der Phenolgruppe durch den Rest R. alkyliert und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen verwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R2 und n die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1OH, (IH) zweckmässig in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel, umsetzt.

3. Verfahren nach den. Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II und III ausgeht, worin Ri einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wobei R und R2 zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome, enthalten, und n für eine Zahl von 2 bis 4 steht.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II und III ausgeht, worin Ri einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wobei Ri und R2 zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome, enthalten, und n für die Zahl 2 steht.