AT212827B - Verfahren zur Herstellung neuer 3-Aralkyl-2-tert. aminoalkyl-indene, ihrer Säureadditionssalze, quaternären Ammoniumverbindungen und N-Oxyde - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer   3-Aralkyl-2-tert.   aminoalkyl-indene, ihrer Säureaddi- tionssalze, quaternären Ammoniumverbindungen und N-Oxyde 
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von   3-Aralkyl-2-tert.     aminoalkyl-indenen,   deren Aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von der 2-Stellung des Indenkernes entfernt ist, ihrer Säureadditionssalze,   N-Oxyde,   und quaternären Ammoniumverbindungen. Die Verbindungen können auch weiter substituiert sein, in den aromatischen Ringen beispielsweise durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl-, Äthyl-, oder durch Phenyl-, oder durch freie oder veresterte oder verätherte Oxygruppen, z. B.

   Halogenatome,   Alkoxy- oderv Alkylmercaptogruppen, ferner   durch freie oder substituierte Aminogruppen, insbesondere tertiäre Aminogruppen, oder die Nitrogruppe. Die l-Stellung des Indenkernes ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch einen Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, substituiert. Die Erfindung betrifft insbesondere Indene der Formel 
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 worin A eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe, wie Methylen, Äthylen oder Methylmethylen, und   A'eine   gesättigte gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen in gerader Kette zwischen dem Indenkern und dem Aminostickstoff, wie z. B. Äthylen, Methyl-äthylen oder Propylen, darstellt und Aryl einen gegebenenfalls wie erwähnt substituierten monocyclischen oder dicyclischen'aromatischen Kern, wie z. B.

   Phenyl, Naphthyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, oder m-Tolyl, bedeutet und worin R und Ri Alkyl- oder Cycloalkylgruppen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, darstellen oder zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der auch weitere Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder Substituenten, wie niedere Alkylgruppen, enthalten kann, bilden, ihre Säureadditionssalze, N-Oxyde und quaternären Ammoniumverbindungen. 



   Die neuen Verbindungen besitzen eine Antihistaminwirkung von besonders langer Dauer und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden, z. B. bei Allergien, die durch einen Überschuss an Histamin verursacht werden, wie Urticaria, Heufieber, Nahrungsmittel- oder 
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 ihrer therapeutischen Eigenschaften sind Verbindungen der obigen Formel, worin die aromatischen Reste unsubstituiert oder durch Alkyloder Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome substituiert sind, A eine gegebenenfalls durch Methylgruppen substituierte Alkylenkette mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und   A'eine   gegebenenfalls durch Methylgruppen substituierte Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen in gerader Kette darstellt. 



   Hervorragend in ihrer Wirkung sind Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin Ru Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom,   Rg   und   R4   Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen und   R5   Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man   l-Arylalkanoy1-l-   (tert. amino-alkyl)-2-phenyl-äthane, deren aromatische Ringe unsubstituiert oder substituiert sind und in denen die tertiäre Aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Kohlenstoffatom 1 des Äthans entfernt ist, mittels starker Lewissäuren, wie z. B. Polyphosphorsäure, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, cyclisiert. 



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Ein Metallsalz, z. B. das Natrium- oder Kaliumsalz, eines Arylalkanoyl-essigsäureesters wird mit 

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 einem Phenylmethylhalogenid alkyliert, wobei die aromatischen Ringe unsubstituiert oder substituiert sein können. Man erhält so einen   ox- (Aryl-alkanoyl)-ox- (phenyl-methyl)-   essigsäureester, den man dann in ein Salz, z. B. das Natriumsalz, überführt. Dieses Salz wird mit einem Halogenid der Formel 
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 worin A',   K und Kj cie oben   angegebene Bedeutung haben, alkyliert. Dann wird zwecks Hydrolyse und Decarboxylierung mit Säuren behandelt. 



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie der   Halogenwasserstoffsäuren,   z. B. 



  Salzsäure oder   Bromwasserstoffsäure,   Perchlorsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure,   Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Oxy-    benzoesäure, Anthranylsäure,   Zimtsäure,   Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalycilsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure,   Benzol- oder p- Toluolsulfonsäure,   Naphthalinsulfonsäure, Sulfamylsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin,

   oder von therapeutisch wirksamen Säuren. 



   Die N-Oxyde werden in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen der tertiären Basen mit Wasserstoffsuperoxyd in alkoholischer Lösung, z. B. Methanol oder absolutem Äthanol, hergestellt. 



   Die quaternären Ammoniumverbindungen der Indenderivate der vorliegenden Erfindung werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Umsetzen der tertiären Base mit einem Ester aus einem Alkanol und einer starken anorganischen oder organischen Säure. Solche Säuren sind z. B.   Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure,   Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Alkanole sind vor allem niedere Alkanole mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Die Quaternisierungsreaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart von Lösungsmitteln vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Pentanol, oder niedere Alkanone, z. B. Aceton oder Methyl- äthylketone, oder organische Säureamide, z. B. 



  Formamid oder Dimethylformamid. 



   Die Erfindung umfasst auch diejenigen Ab- änderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt. 



   Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholestrin oder andere bekannte   Arzneimittelträger.   Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind   1U Cels1Usgraden   sngegeben. 



   Beispiel :   0, 5   g   3- Benzyl-5-dimethylamino-1-phenyl-   pentan-2-on werden in 10 cm3 Polyphosphorsäure gelöst und 20 Minuten auf   1200   erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eis versetzt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen der Ätherlösung wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographiert.   Das 3-Benzyl-2- (ss-dimethylamino-   äthyl)-inden wird mit Benzol eluiert und das Lösungsmittel verdampft. Durch Behandeln der Äthanollösung der Base mit Chlorwasserstoff und nachfolgende Zugabe von Äther wird die Base in ihr Hydrochlorid vom F.   171-172    (korr. ) übergeführt. 



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 
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 (2-di-Kaliumhydroxyd und 500 cm3 Methanol wird 55 Stunden am   Rückfluss   gekocht. Nachdem der grösste Teil des Methanols unter vermindertem Druck entfernt ist, wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. 



  Der   Ätherextrakt   wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand destilliert. Man erhält   ex- (2-Dimethyl-   amino-äthyl) -ss-phenyl-propionsäure-äthylester 
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 wird 12 Stunden am   Rückfluss   gekocht, 100 cm3 trockenes Tetrahydrofuran zugefügt und weitere 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann gibt man Äthylacetat und eine grosse Menge gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung hinzu. 



  Die Ätherschicht wird abgetrennt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand bei 143 bis 
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   Die gemäss Absatz 1 dieses Beispieles erhaltene Base kann wie folgt in ein quaternäres Ammoniumsalz übergeführt werden :
1 g   3-Benzyl-2- (ss-dimethylamino-äthyl)-inden   wird in 10 ml Aceton gelöst. Dann fügt man 2 ml Methyljodid hinzu und lässt die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Es scheidet sich kristallines 3-Benzyl-2- (ss-dimethylamino-methyl)-inden-methojodid aus. Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Wasser bei   215-216 o.   



   Das   N-Oxyd   wird wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 0, 85 g 3-Benzyl-2-   (ss-dimethylamino-äthyl)-inden   in 10 ml Chloroform werden während 10 Minuten 14, 5 ml einer 0, 21 molaren Lösung von Perbenzoesäure in Diäthyläther hinzugefügt. Man lässt 10 Minuten stehen, extrahiert die Chloroformlösung mit Natriumbikarbonat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Äthanol aufgenommen, die Lösung mit einer 6 n-Lösung von Chlorwasserstoff im Äthanol angesäuert und das Hydrochlorid des 3-Benzyl-2- (ss-di- methylamino-äthyl)-inden-N-oxyds mit Diäthyl- äther gefällt. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei   172-175 .   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Aralkyl- 2-tert. aminoalkyl-indene, deren Aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von der 2-Stellung des Indenkernes entfernt ist und deren aromatische Reste durch Kohlenwasserstoffreste, freie, veresterte oder verätherte Oxygruppen, Amino- oder Nitrogruppen substituiert sein können, ihrer Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man   l- (Aryl-alkanoyl)-l- (tert.   amino-alkyl)-2-phenyläthane, deren aromatische Ringe unsubstituiert oder im Sinne obiger Definition substituiert sind und in denen die tertiäre Aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Kohlenstoffatom 1 des Äthans entfernt ist, mittels starker Lewis-Säuren cyclisiert und, wenn erwünscht,

   erhaltene Basen in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Benzyl-5-dimethylamino- 1-phenyl-pentan-2-on mit Polyphosphorsäure cyclisiert und, wenn erwünscht, das erhaltene 3-Benzyl-2- (ss-dimethylamino-äthyl) -inden in das Hydrochlorid, Maleat oder Tartrat überführt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Basen in ihre N-Oxyde überführt.