AT239790B

AT239790B - Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazino-triazine

Info

Publication number: AT239790B
Application number: AT198563A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1961-10-11
Filing date: 1961-10-11
Publication date: 1965-04-26

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazino-triazine Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der Formel :
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und ihre Salze, worin R-R niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff-oder Schwefel, in der aliphatischen Kohlenstoffkette unterbrochen sein können, sind oder worin auch Rl und R bzw.

R3 und R4 zusammen einen entsprechenden zweiwertigen niederen Kohlenwasserstoffrest, der auch durch Heteroatome der obzitierten Art in der aliphatischen Kohlenstoffkette unterbrochen sein kann, bedeuten können und mindestens einer der Reste P-"R, und R einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters darstellt, wobei der Kohlenwasserstoffrest auch durch die obgenannten Heteroatome in der aliphatischen Kohlenstoffkette unterbrochen sein kann, und die andern gegebenenfalls Wasserstoff darstellen, wobei jedoch P, nicht als einziger der Reste R-R Wasserstoff sein kann.

Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind vor allem gesättigte oder einfach ungesättigte, höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylreste. Durch Heteroatome in der aliphatischen Kohlenstoffkette unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-, Azacycloalkyl-, Azaalkylen- oder Oxacycloalkylalkylreste.

Zu nennen sind insbesondere Methyl, Äthyl, Allyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, Buty-
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oder Azahexylen- (l, 6)-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-oder Cyclohexenylreste, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylmethyl- oder -äthylreste, oder 2-Oxa-cyclopentyl- methyl-oder 4-Aza-cyclohexylreste.

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Hydroxylgruppen, besonders aber Aryl- oder heterocyclische Reste, wie Phenyl-, Pyridyl-, Furyl- oder Thienylreste, wobei die Aryl- oder Heterocyclylreste niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyloder Butylreste, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy, Äthoxy oder Methylendioxy, Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Trifluormethyl, Nitro- oder Aminogruppen als Substituenten tragen können, während z. B. für Cycloalkyl-, Oxa- oder Azacycloalkylreste niedere Alkylreste, wie Methyl, in Frage kommen.

In den Aralkyl- oder Heterocyclylalkylresten ist der Alkylenrest vor allem ein Methylen- oder Äthylenrest.

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und ihre Salze, worin n die Zahlen 1 oder 2 bedeutet und Py für Pyridyl, speziell Pyridyl- (4), steht, vor allem das 2- [Pyridyl- (4)-methyl-hydrazino]-4, 6-bis-diäthylamino-l, 3, 5-triazin und seine Salze, sowie die Verbindungen der Formeln :

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und ihre Salze, worin Rs einen niederen Alkylrest, vor allem Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl, einen niederen Oxyalkylrest mit 2 - 4 vor der Oxygruppe liegenden Kohlen-
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vorallemdenss-Oxyäthylrest- triazin, sowie ihre Salze.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen. Vorzugsweise geht' man so vor, dass man in die Hydrazinogruppe von Verbindungen der Formel :
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worin Rl - R4 die eingangs gegebene Bedeutung haben, den Rest eines unsubstituierten oder substituierten niederen Kohlenwasserstoffes aliphatischen Charakters, der auch durch Heteroatome in der Kohlenstoff- kette unterbrochen sein kann, einführt. Dies geschieht insbesondere in der für Alkylierungen bekannten Weise. So kann man die genannten Verbindungen mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, vorteilhaft in Gegenwart säurebindender Kondensationsmittel, z. B. auch eines Überschusses der Hydrazinverbindung, umsetzen. Als reaktionsfähige Ester sind insbesondere diejenigen starker anorganischer oder organischer Säuren, z.

B. der Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, organischer Sulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsäuren oder Alkansulfonsäuren zu nennen.

Man kann aber auch zunächst mit einer durch Reduktion einen entsprechenden Alkohol ergebenden Oxoverbindung, z. B. einem Aldehyd oder Keton aliphatischen Charakters umsetzen und die entstandene Schiff'sche Base oder ein ähnliches Kondensationsprodukt reduzieren. Dabei kann die Oxoverbindung auch in Gegenwart des Reduktionsmittels verwendet werden. Als Reduktionsmittel sind dabei z. B. katalytisch

erregterwasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart einesEdelmetallkatalysators der 8. Gruppe des periodischen Systems, z. B. Platinoxyd, naszierender Wasserstoff oder Wasserstoff abgebende Mittel, z. B. komplexe Metallhydride, zu erwähnen.

Je nach den Bedingungen der Alkylierung können dabei einer oder mehrere Reste aliphatischen Charakters in die Hydrazinogruppe eintreten.

Die Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, in Ab-oder zweckmässig in Anwesenheit von
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führt.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Basen können therapeutisch verwendbare Salze gebildet werden, z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatischer, alicyclischer, aromatischer oder heterocyclischerCarbon-oderSulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal -, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure : Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure ; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ;

Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Sie enthalten den aktiven Bestandteil z. B. in einer Menge von 5 bis 100 mg pro Dosierungseinheit. Die Menge des Trägermaterials kann natürlich in weiten Grenzen variieren, zweckmässig enthalten jedoch die neuen Präparate 1-601o an aktivem Bestandteil.

Soweit die für die Durchführung der genannten Reaktionen notwendigen Ausgangsstoffe nicht bekannt sind, können sie nach den üblichen Methoden gewonnen werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1: 12,0 g 2-Hydrazino-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5-triazin werden in 100 cm3 absolutem Äthanol mit 3, 4 g n-Butyraldehyd versetzt, bei Raumtemperatur mehrere Stunden stehen gelassen und noch 2 h zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird eingeengt, der ölige Rückstand in 100 cm3 Eisessig gelöst und unter Normaldruck, bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von 0, 3 g Platinoxyd hydriert. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt innerhalb 1, 5 h. Die filtrierte Lösung wird ganz eingedampft, der ölige Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Äther durchgeschüttelt, anschliessend die saure wässerige Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther ausgeschüttelt. Die getrocknete Ätherlösung wird eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.

Man erhält so das 2- (2'-n-Butylhydrazino)- - 4, 6-bis-diäthylamino-1, 3, 5-triazin der Formel :
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als dickflüssiges Öl vom Kp 155 -1600.

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:Raumtemperatur und in Anwesenheit von 0, 5 g Platinoxyd hydriert. Die Wasserstoffaufnahme dauert zirka 5, 5 h. Die filtrierte Lösung engt man ein und versetzt den öligen Rückstand mit äthanolischer Salzsäure.

Durch Zugabe von absolutem Äther und Animpfen kristallisiert das 2- (2'-Isopropylhydrazino)-4, 6-bis- -diäthylamino-1,3,5-triazin-dihydrochlord der Formel :
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aus ; weisse Kristalle vom F. 190 - 1930.

Beispiel 3 : 12, 0 g 2-Hydrazin-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5-triazin werden in 100cm'absolu- tem Äthanol mit 4, 0 g Cyclopentanon versetzt, bei Raumtemperatur mehrere Stunden stehen gelassen und noch 2 h zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird ganz eingedampft, der ölige Rückstand in 100 cm3 Eisessig gelöst und unter Normaldruck, bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von 0,5 g Platinoxyd hydriert. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt innerhalb zirka 11 h. Die filtrierte Lösung engt man ein und destilliert den öligen Rückstand im Hochvakuum. Man erhält so das 2- (2'-Cyclopentylhydrazino)-4, 6-bis- -diäthylamino-1,3,5-triazin der Formel :
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als dickflüssiges Öl vom Kp 5 165 - 1670.

Beispiel 4; 30,0g 2-Hydrazino-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5-trazin werden in 200 cm absolutem Äthanol mit 11,6 g Cyclohexanon versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur mehrere Stunden stehen gelassen, dann noch 2 h zum Sieden erhitzt und anschliessend das Lösungsmittel vollständig abgedampft. Vom öligen Rückstand werden 25 g rohes Cyclohexylhydrazon in 150 cm3 Eisessig gelöst, unter Normaldruck bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von 0,5 g Platinoxyd hydriert. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt innerhalb zirka 2 h. Die filtrierte Lösung wird ganz eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Lösung mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Die getrocknete Chloroformlösung engt man ein und versetzt den dickflüssigen Rückstand mit äthanolischer Salzsäure.

Durch Zugabe von absolutem Äther kristallisiert das 2- (2'-Cyclohexylhydrazino)-4, 6-bis-diäthylamino-l, 3, 5-triazin-di- hydrochlorid der Formel :

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aus ; weisse Kristalle vom F. 183 - 1850.

Beispiel 5 : 30 g 2-Hydrazino-4, 6-bis-diäthylamino-l, 3, 5-triazin werden in 1Ocnr' absolutem Alkohol mit 13, 4 g N-Methyl-4-piperidon versetzt, die Mischung bei Raumtemperatur mehrere Stunden stehen gelassen und noch 2 h zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird ganz eingedampft ; vom öligen Rückstand löst man 10, 7 g Hydrazon in 100 cd Eisessig und hydriert unter Normaldruck, bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von 0, 5 g Platinoxyd. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt innerhalb 1, 5 h. Die filtrierte Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Chloroform gelöst und mit verdünnter Natronlauge alkalisch gewaschen. Die getrocknete Chloroformlösung wird ganz eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.

Man erhält sodas 2-[2'-W-Methylpiperidyl- (4) -hydrazino]-4, 6-bis-diäthylamino-1, 3, 5-tri- azin der Formel :
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als viskose Flüssigkeit vom Kp 3 190 - 1920.

Beispiel 6: 12,0 g 2-Hydrazino-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5-triazin werden in 100 cm3 Äthanol gelöst und mit 3, 42 g Methyläthylketon versetzt. Die Mischung lässt man mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen, erhitzt anschliessend 2 h zum Sieden und engt ein. Das verbleibende dickflüssige Hydrazon wird in 100 cm3 Eisessig gelöst und unter Normaldruck, bei Raumtemperatur, in Anwesenheit von 0, 3 g Platinoxyd hydriert. Die Wasserstoffaufnahme vollzieht sich innerhalb 9 h. Die filtrierte Lösung wird ganz eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit 2n-Salzsäure sauer gestellt und mit Äther durchgeschüttelt. Die saure, wässerige Lösung wird stark alkalisch gestellt und neuerlich mit Äther ausgeschüttelt.

Die getrocknete Ätherlösung wird eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, Man erhält so das 2-(2'-sek-Butylhdrazino)-4,6-bis-diäthylamino-1,3,5-triazin der Formel :
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als viskoses Öl vom Kp : 158 - 1600.

Beispiel 7 : 12, 0 g 2-Hydrazino-4, 6-bis-diäthylamino-l, 3, 5-triazin werden in 100 cm3 absolutem Äthanol mit 5, 1 g 4-Pyridinaldehyd versetzt, die Mischung bei Raumtemperatur mehrere Stunden stehen gelassen und noch 2 h zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird ganz eingedampft, der kristallisierte Rückstand in 100 cm3 Eisessig gelöst und unter Normaldruck, bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von 0, 5 g Platinoxyd hydriert. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt innerhalb 4, 5 h. Die filtrierte Lösung engt man ein, löst den dunklen, öligen Rückstand in 2n-Salzsäure, filtriert über Aktivkohle, stellt mit 2nNatronlauge alkalisch und schüttelt mit Äther aus. Die getrocknete Ätherlösung wird ganz eingedampft, der ölige Rückstand in Essigester gelöst, mit äthanolischer Salzsäure sauer gestellt und gekühlt.

Das kristallisierte Produkt wird genutscht und in Essigester-abs. Alkohol-Äther umkristallisiert. Man erhält so das 2-[2'-Pyridyl- (4") -methylhydrazino]-4, 6-'bis-diäthylamino-l, 3, 5-triazin-dihydrochlorid der Formel :
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in weissen Kristallen, die bei 231 - 2350 schmelzen.

Durch Umsetzung des Ausgangsstoffes mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols oder des Oxy-
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abs. Alkohol mit 5, 9 g Cyclohexanon versetzt, bei Raumtemperatur mehrere Stunden stehen gelassen und noch 2 h zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird ganz eingedampft, der ölige Rückstand in 120 cm3 Eisessig gelöst und unter Normaldruck, bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von 0, 4 g Platinoxyd hydriert.

Die Wasserstoffaufnahme erfolgt innerhalb zirka 1 h und 20 min. Die filtrierte Lösung engt man ein und löst den Rückstand in Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester warm gelöst und mit einer alkoholischen Salzsäurelösung und abs. Äther versetzt, gekühlt und das entstandene Hydrochlorid genutscht. Dieses Salz wird anschliessend in Wasser gelöst, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt.

Die getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Petrol äther umkristallisiert. Man erhält so das 2-(2'Cyclohexyl-hydrazino)-4-diäthylamino-6-pyrro- lidino-l, 3, 5-triazin der Formel :
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in weissen Kristallen, die bei 113 - 1140 schmelzen.

Durch Umsetzung des Ausgangsstoffes mit einem reaktionsfähigen Ester von Methanol erhält man das 2- (1-Methyl-hydrazino)-4-diäthylamino-6-pyrrolidino-1,3,5-triazin vom Kp 1119 - 1210. Der Ausgangsstoff wird in üblicher Weise durch Umsetzung von 2-Chlor-4-diäthylamino-6-pyrrolidino-triazin mit Hydrazin gewonnen (vgl. österr. Patentschrift Nr. 231997).

Beispiel 9 : 15 g 2Hydrazino-4-diäthylamino-6-pyrrolidino-l, 3, 5-triazin werden in 100 cm3 absolutem Alkohol mit 6, 4 g 4-Pyridinaldehyd versetzt, bei Raumtemperatur mehrere Stunden stehen gelassen und dann 2 h zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird ganz eingedampft und der kristallisierte Rückstand in 120 cm3 Eisessig gelöst und unter Normaldruck, bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von 0,4 g Platinoxyd hydriert. DieWasserstoffaufnahme erfolgt innerhalb zirka 5 h. Die filtrierte Lösung wird ganz eingedampft, der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst und filtriert. Die saure wässerige Lösung wird anschliessend alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt.

Die getrocknete Ätherlösung wird ganz eingedampft, der ölige Rückstand in Essigester warm gelöst und mit einer alkoholischen Salzsäurelösung und abs. Äther versetzt. Aus der gekühlten Lösung kristallisiert das Dihydrochlorid, das aus absolutem Alkohol/absolutem Äther umkristallisiert wird. Man erhält so das 2-L2'- (Pyridyl- (4")-methyl)- -hydrazino]-4-diäthylamino-6-pyrrolidino-1,3,5-trazin-dihydrochlorid der Formel :
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in weissen Kristallen, die bei 237 - 2400 schmelzen.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazino-triazine der Formel : EMI8.2 worin R-R niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, in der aliphatischen Kohlenstoffkette unterbrochen sein können, sind, oder worin auch Rl und R2 bzw.

Ra und R4 zusammen einen entsprechenden zweiwertigen niederen Kohlenwasserstoffrest, der auch durch Heteroatome der obzitierten Art in der aliphatischen Kohlenstoffkette unterbrochen sein kann, bedeuten können und mindestens einer der Reste R,R und R7 einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters darstellt, wobei der Kohlenwasserstoffrest auch durch die obgenannten Heteroatome in der aliphatischen Kohlenstoffkette unterbrochen sein kann, und die andern gegebenenfalls Wasserstoff darstellen, wobei jedoch Rs nicht als einziger der Reste R5 - R7 Wasserstoff sein kann, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Hydrazinogruppe von Verbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 kette unterbrochen sein kann, einführt und, wenn erwünscht,

erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

Z. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrazino-triazin mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols aliphatischen Charakters umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrazino-triazin mit einer durch Reduktion einen Alkohol aliphatischen Charakters ergebenden Oxoverbindung umsetzt und das entstandene Kondensationsprodukt reduziert.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit der Oxoverbindung in Gegenwart des Reduktionsmittels vornimmt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den Rest der Formel : EMI9.3 einführt, worin n für die Zahlen 1 oder 2 steht, R'einen Pyridyl, Furyl oder Thienylrest bedeutet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen niederen Alkylrest, einen Oxalkylrest mit 2 - 4 vor der Oxygruppe liegenden Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyloder Azacycloalkyl- oder einen Oxaalkylrest, oder einen Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenrest einführt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Reste in Hydrazine der Formel : EMI9.4 EMI9.5 oder Azaalkylenrest darstellen.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Reste in 2-Hydrazino-4, 6-bis-diäthylamino-l, 3, 5-triazin einführt.