DE1470074B2 - 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bh-benzo eckige klammer auf a eckige klammer zu chinolizine sowie deren acetate und/oder physiologisch vertraegliche saeureadditionssalze sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

(H)

worin R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel III

R-M

(III)

worin.R die angegebene Bedeutung hat, M ein Alkalimetall-, vorzugsweise Lithiumatom oder die Gruppe MgX und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, in der der Rest R eine Äthinylgruppe bedeutet, katalytisch hydriert und/oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandeln mit einem Acetylierungsmittel in ihr Acetat und/ oder durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze umwandelt.

Die Erfindung betrifft 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizine der allgemeinen Formel I

R OH

worin R eine Methyl-, Äthyl-, Äthinyl- oder Phenylgruppe, R¹ Wasserstoff oder eine Methylgruppe und

R² Wasserstoff oder ein Chloratom bedeutet, sowie deren Acetate iind/oder physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die neuen Hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizine besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Vor allem zeigen sie narkosepotenzierende, ferner antidepressive, z. B. tranquillierende und neuroleptische und/oder thymoleptische Wirkungen sowie Wirkungen auf den Kreislauf.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das darin besteht, daß man ein Keton der allgemeinen Formel II

(II)

worin R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel III

R-M (III)

worin R die angegebene Bedeutung hat, M ein Alkalimetall-, vorzugsweise Lithiumatom oder die Gruppe MgX und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, in der der Rest R eine Äthinylgruppe bedeutet, katalytisch hydriert und/oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Behandeln mit einem Acetylierungs-* mittel in ihr Acetat und/oder durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze umwandelt.

Im einzelnen sind als Ketone der Formel II das unsubstituierte 2 - Oxo - 1,2,3,4,6,7 - Hexahydro-HbH - benzo[a]chinolizin sowie 9 - Chlor- und 10 - Methyl - 2 - oxo -1,2,3,4,6,7 - hexahydro -1 IbH - benzo[a]chinolizin bevorzugt. Die Ketone der Formel II sind zum Teil bekannt und beispielsweise nach den in

• folgenden Literaturstellen angegebenen Methoden zugänglich: Chemische Berichte, Bd. 95, S. 2132 (1962); deutsche Auslegeschrift 1 134 678 und 1068 261.

Als Organometallverbindung der Formel III kann eine Organoalkalimetall-, vorzugsweise eine Organolithiumverbindung, oder eine Grignardverbindung der Formel

R-MgX

verwendet werden.

Die Umsetzung des Ketons der Formel II mit der Organometallverbindung der Formel III erfolgt in den für solche Reaktionen üblichen Lösungsmitteln wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Anisol, Benzol, Toluol, Xylol oder anderen Kohlen-Wasserstoffen oder auch in Gemischen dieser Lösungsmittel.

Man kann entweder das Keton der Formel II oder eine Lösung dieses Ketons zu einer Lösung der Organometallverbindung zugeben oder auch umgekehrt eine Lösung der Organometallverbindung zu einer Lösung des Ketons hinzufügen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann etwa zwischen — 10⁰C und der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels liegen. Vorzugsweise arbeitet man zu Anfang unter Kühlung, wobei man in einzelnen Fällen in üblicher Weise, z. B. durch Zusatz von etwas Jod, die Reaktion einleitet. Um die Reaktion zum Abschluß zu bringen, wird in der Regelzum Schluß noch einige Zeit gerührt, stehengelassen oder kürzere Zeit erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Zugabe von¹ Wasser, Salzlösungen (beispielsweise Ammoniumchloridlösung) oder Säuren und Extraktion mit organischen Lösungsmitteln. ■

In einigen Fällen, vor allem bei der-Umsetzung mit ungesättigten Organometallverbindungen,''entsteht im wesentlichen ein einziges Reaktionsprodukt. In anderen Fällen erhält man dagegen zwei diastereomere Racemate, die gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation und/oder chromatographische Methoden getrennt werden können. Gewünschtenfalls ist es auch möglich, ein erhaltenes Racemat in üblicher Weise in die optisch-aktiven Antipoden zu zerlegen.

Solche Verbindungen der Formell, in denen der Rest R eine Äthinylgruppe darstellt, können zu den entsprechenden Äthylverbindungen hydriert werden. Eine solche Hydrierung erfolgt in an sich bekannter Weise katalytisch, wobei man als Katalysator vorzugsweise Edelmetallkatalysatoren verwendet. Diese können als Trägerkatalysatoren, wie z.B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, wie z. B. Platinoxid, oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drücken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und + 15O⁰C. Als Lösungsmittel für die Hydrierung sind vor allem Methanol, Äthanol, Isopropanol, tertButanol, Äthylacetat, Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran geeignet. In manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz von katalytischen oder äquimolaren Mengen Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure. An Stelle der freien Base kann auch ein Salz der Base eingesetzt werden. Bei der Hydrierung muß darauf geachtet werden, daß der aromatische Ring nicht ebenfalls angegriffen wird. Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht.

Eine nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene Verbindung der Formell kann durch Behandlung mit einem Acetylierungsmittel in ihr Acetat umgewandelt werden.

Eine nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene Verbindung der Formel I kann ferner mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige physiologisch verträgliche Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, /?-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäure, wie Orthophosphorsäure, verwendet werden.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganic sehen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, PoIyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation- dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise^: ölige "'odef- wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen öder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 100 mg pro Dosierungseinheit appliziert.

Beispiel 1

Zu einer unter trockenem 'Stickstoff stehenden Lösung von Methyllithium, die aus 14,3 g Methylbromid und 2,1 g Lithium in 200 ml absolutem Äther hergestellt wurde, gibt man bei —10° C unter Rühren eine Lösung von 20,1 g 2-Oxo-l,2,3,4,6,7-hexahyd»ollbH-benzo[a]chinolizin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt etwa 15 Stunden. Danach säuert man mit verdünnter Salzsäure an, trennt das Äther-Tetrahydrofuran-Gemisch ab, macht die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisch und extrahiert sie mit Äther. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand — 18,9 g öliges 2-Hydroxy - 2 - methyl -1,2,3,4,6,7 - hexahydro -HbH- benzo-[a]chinolizin — löst man in 100 ml siedendem Cyclohexan. Nach ltägigem Stehen bei Zimmertemperatur kann man 10,4 g des schwerer löslichen Racemates vom F. 134°C absaugen. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand an einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Mit einem Gemisch aus Benzol und Triäthylamin (8 :2) eluiert man zunächst das leichter lösliche Racemat, das bei 104⁰C schmilzt. Es wird mit Bromwasserstoff in

Äther in das Hydrobromid übergeführt, das nach Umkristallisieren aus Alkohol/Äther bei 186 bis 187° C schmilzt; die Ausbeute beträgt 7 g. Durch Auswaschen der Kieselgelsäule mit Methanol erhält man noch weitere 1,4 g des Racemates vom F. 134° C, dessen Hydrobromid nach Umkristallisieren aus Alkohol/ Äther bei 205 bis 206° C schmilzt.

Beispiel 2

Man bereitet aus 2,1 g Lithium und 16,4 g Äthylbromid in 100 ml absolutem Äther unter Stickstoff eine Äthyllithium-Lösung und gibt allmählich eine Lösung von 20,1 g 2-Oxo-l,2,3,4,6,7-hexahydro-lIbH-benzo[a]chinolizin in 150 ml absolutem Äther unter Rühren zu. Anschließend rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur und kocht dann noch 2 Stunden unter Rückfluß. Man gibt Wasser zu, säuert mit Salzsäure an, trennt den Äther ab und schüttelt ihn noch zweimal mit verdünnter Salzsäure aus. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden mit Aktivkohle geklärt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert. Den Ätherextrakt trocknet man über Magnesiumsulfat und dampft ihn ein. Das zurückbleibende Racematgemisch des 2 - Äthyl - 2 - hydroxy - 1,2,3,4,6, 7 - hexahydro - HbH - benzo[a]chinolizins wird in 300 ml Aceton gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Nach 1- bis 2tägigem. Stehen kristallisieren 7,3 g Hydrochlorid des schwerer löslichen Racemates vom Schmelzpunkt 224° C aus. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand mit Äther und verdünnter. Natronlauge aufgenommen. Die Ätherlösung wird kurz über Magnesiumsulfat getrocknet und danach mit-ätherischer Bromwasserstoffsäure angesäuert. Nachdem sich das Hydrobromid abgeschieden hat, dekantiert man den Äther ab und verreibt den Niederschlag mit 200 ml Aceton. Das Hydrobromid wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 7,2 g Hydrobromid des leichter löslichen Racemates vom Schmelzpunkt 202° C. Das entsprechende Malonat schmilzt bei 158° C (aus Äthanol).

Beispiel 3

Zu einer unter Stickstoff stehenden Phenyllithiumlösung, die man aus 2,1 g Lithium und 23,5 g Brom-, benzol in 200 ml absolutem Äther bereitet hat, tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur, im Laufe einer Stunde eine Lösung von 20,1 g 2-Oxo-l,2,3,4, 6,7-hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach Stehen über Nacht säuert man mit verdünnter Salzsäure an, trennt das Äther/Tetrahydrofuran-Gemisch ab, macht die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgelsäule. Dabei dient zunächst ein Benzol/Triäthylamin-Gemisch als Lösungsmittel, Der Rest des schwerlöslichen Isomeren wird mit Methanol ausgewaschen. Die beiden isomeren Racemate des 2-Hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4,6,7-hexahydrollbH-benzo[a]chinolizins werden in die Hydrobromide übergeführt, von denen das des leichter löslichen nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 224° C schmilzt (Ausbeute 3,9 g). Das Hydrobromid des schwerer löslichen Racemates wird aus Isopropanol umkristallisiert. F. 204° C. Ausbeute 14,4 g.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von Äthinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren innerhalb von etwa 30 Minuteri eine Lösung von 20,1 g 2-Oxo-1,2,3,4,6,7 - hexahydro - HbH - benzo[a]chinolizin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach 2tägigem Stehen bei Raumtemperatur zersetzt man mit verdünnter Salzsäure, destilliert das Tetrahydrofuran im Vakuum ab und äthert einmal aus. Die saure wäßrige Phase wird nun mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers erhaltene Rückstand enthält praktisch nur eines der beiden möglichen Racemate.

Es wird als Hydrobromid gefällt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 13,2 g 2-Äthinyl-2-hydroxy - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro - HbH - benzo[a]chinolizin-hydrobromid vom F. 227° C. 3 g des Hydrobromids werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von Pd-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge kommt die Hydrierung zum Stillstand, und man erhält nach Abdestillieren des Methanols und Umkristallisieren aus Isopropanol 2,7g 2-Äthyl-2-hydroxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro -1 IbH - benzo[a]chinolizin - hydrobromid vom F. 206 bis 207° C.

Beispiel5

2 g 2 - Hydroxy - 2 - äthyl - 1,2,3,4,6,7 - hexahydrollbH-benzo[a]chinolizin (niedrigschmelzendes Racemat, F. 202° C) werden zusammen mit 1 g trockenem feingepulvertem Natriumacetat und 25 ml Acetanhydrid 12 Stunden lang unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 120° C erhitzt. Das Reaktions-

35: gemisch wird anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand unter Kühlung in verdünnter Salzsäure aufgenommen und das Produkt mit Äther ausgezogen. Die Ätherschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 2-Acetoxy-

40. 2 - äthyl - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro - 1 IbH - benzo[a]chinolizin erhält. Kp. 119 bis 121°C/0,01 mm. Pikrolonat, F. 236° C (Zersetzung).

Mit Chlorwasserstoff in Methanol/Äther kann das erhaltene Acetat in sein Hydrochlorid übergeführt

45· werden. .

Beispiel 6

In eine Lösung von 15,3 g Lithium in 500 ml flüssigem Ammoniak leitet man unter Kühlung auf —40° C*

5°: so lange Acetylen ein, bis sich die vorher tiefblaue Lösung entfärbt hat. Ohne die Kühlung zu entfernen, tropft man jetzt unter Rühren 224 g lO-Methyl-2-oxo-1,2,3,4,6,7 - Hexahydro - HbH - benzo[a]chinolizin, gelöst in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran, zu.

Danach rührt man noch 5 Stunden bei — 40° C, entfernt dann die Kühlung, so daß der Ammoniak verdampft, und gibt vorsichtig Wasser zu. Man trennt die Tetrahydrofuranlösung ab und dampft sie nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Der Abdampfrückstand wird in 2,51 Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 g Palladium-Kohle bei Normaldruck und Raumtemperatur mit H₂ hydriert bis zum Stillstand. Nach Absaugen des Katalysators destilliert man das Methanol ab und erhält das praktisch reine schwerer lösliche Racemat des 2-Äthyl-2-hydroxy-10-methyl-l,2,3,4,6, 7 - hexahydro - HbH - benzo[ ]<^iinolizins vom F. 136° C. Die Base wird aus ätherischer Lösung als Hydrobromid gefällt. Nach Umkristallisieren aus

Äthanol schmilzt das einheitliche Hydrobromid bei 205° C. Die Ausbeute beträgt 210 g. Die erhaltene Base und ihre Salze zeigen eine gute blutdrucksenkende Wirkung.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von Äthinylmagnesiumbromid wird bei Raumtemperatur langsam unter Rühren eine Losung von 43 g 10-Methyl-2-oxo-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizin in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 40° C und zersetzt anschließend durch vorsichtige Zugabe von verdünnter Salzsäure. Die salzsaure wäßrige Lösung wird mit Äther gewaschen, durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der nach Trocknen und Eindampfen des Ätherauszugs verbliebene Rückstand wird wie im Beispiel 9 hydriert. Man erhält 39,5 g 2-Äthyl-2-hydroxy-10-methyl-l,2,3, 4j6,7 - hexahydro - HbH - benzo[a]chinolizinhydrobromid als einheitliches Racemat vom F. 205° C.

1. Narkosepotenzierende Wirkung

Die narkosepotenzierende Wirkung wurde im Hexobarbital-Narkose-Test an Ratten ermittelt. Bei diesem Test erhalten je zehn weibliche Ratten (Gewicht 130 bis 230 g) nach 20stündigem Futterentzug abgestufte Mengen der Test-Substanzen (in _; Gummiarabikum-Lösung suspendiert) oral verabreicht. Eine Gruppe von zehn Kontrolltieren erhält gleichzeitig eine 5%ige Gummiarabikum-Lösung oral. 45 Minuten danach wird allen Tieren Hexobarbital-Natrium intravenös (20 mg/kg) verabfolgt. Die Tiere befinden sich in Rückenlage aufgeheizten Wannen. Die Narkosedauer der Tiere wird an Hand zweier Kriterien (Kopfheben

und wieder positiver Umkehr-Reflex) bestimmt und

miteinander verglichen. ■■:■■::■·'.

Im Vergleich zu dem Handelsprodukt 2-Methyl-

2 - η - pfopyl -1,3 - pr opandiol - dicarbamat ergaberi sich folgende Relationen der narkosepotenzierenden Wirkung, der Toxizitäten (LD₅₀) und der therapeutischen Indizes. " ': ■ .:

Beispiel 8

Analog Beispiel 2 erhält man aus lO-Methyl-2-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro -11 bH - benzo[a]chinolizin und Äthyllithium die beiden Racemate des 2-Äthyl-2-hydroxy -10 - methyl -1,2,3,4,6,7 - hexahydro -11 bH- benzo[a]chinolizins vom F. 136° C (Hydrobromid, F. 205° C, aus Äthanol) bzw. Kp. 145 bis 147⁰C/ 0,05 mm (Hydrobromid, F. 173 bis 174⁰C).

B e i s ρ i e 1 9

Zu einer aus 4,43 g Lithium und 38,3 g Äthylbromid hergestellten Äthyllithium-Lösung in absolutem Äther fügt man 42 g 9-Chlor-2-oxo-l,2,3,4,6,7-hexahydro-

I lbH-benzo[a]chinolizin, gelöst in einem Gemisch aus absolutem Äther und Tetrahydrofuran. Nach 3stündigem Kochen unter Stickstoff zersetzt man mit Wasser, isoliert die organische Phase, trocknet und dampft ein. Die Rohbase wird mit Benzol/Triäthylamin (9:1) an Kieselgel chromatographiert. Aus dem leichter löslichen Racemat des 9-Chlor-2-äthyl-2-hydroxy-1,2,3,4,6,7 - hexahydro -11 bH - benzo[a]chinolizins erhält man 12,7 g eines Hydrobromids vom F. 210⁰C, aus dem schwerer löslichen Racemat 15,1g eines Hydrobromids vom F. 220° C.

Beispiel 10

Eine Lösung von 7,4 g Kalium in 185 ml tert.-Butanol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 5,3 g 2 - Oxo - 10 - methyl - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro-

I1 bH - benzo[a]cbinolizm und 185 ml tert. - Butanol versetzt. Nun wird zunächst etwa 15 Minpten reiner Stickstoff und dann ein schwacher Acetylen-Strom durch das Gemisch geleitet. Nach etwa 4 Stunden destilliert man das tert.-Butanol ab, nimmt den öligen Rückstand in Wasser auf und schüttelt mehrfach mit Äther aus. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, das erhaltene 2 - Hydroxy - 2 - äthinyl -10 - methyl -1,2,3,4,6, 7 - hexahydro - HbH - benzo[a]chinolizin destilliert bei 145°C/0,05mm. Hydrobromid, F. 253° C; Ausbeute 4,5 g. Nur eines der möglichen Racemate wird erhalten.

Im einzelnen zeigen sich die wertvollen pharmakologisch'en Eigenschaften der Verfahrensprodukte in den nachstehend aufgeführten Vergleichsversuchen. Untersuchte Verbindung

Narkose potenzie rende Wirkung	Toxizität (LD50)
1	1 .
10 4	0,7 0,9
20	>0,13
2	0,95
/3. 4 1,5	0,53 >0,37 >0,8

Therapeutischer , Index .

2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propanthiol-dicarbamat (Vergleichssubstanz)

1,2,3,4,6,7-Hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin (jeweils leichter
lösliches Racemat):

2-Hydroxy-2-äthyl-.. . 10 0,7 7

2-Hydroxy-2-methyl- 4 0,9 3,6

. 2-Hydroxy-2-äthyl-

9-chlor- 20 >0,13 >2,6

2-Hydroxy-

2-äthinyl-¹) .....
2-Hydroxy-2-äthyl-

10-methyl- ....... 3. 0,53 . 1,6

2-Acetoxy-2-äthyl-...
2-Hydroxy-2-phenyl-

') Nur ein Racemat erhalten.

Es zeigt sich, daß die Verfahrensprodukte in bis zu 20fach geringerer Dosis eine gleichstarke Wirkung wie das Vergleichspräparat aufweisen und daß ihre therapeutischen Indizes höher sind als derjenige des Vergleichspräparats.

2. Wirkung auf den Kreislauf Die Verfahrensprodukte

C = 2-Hydroxy-2-äthyl-10-methyl-1,2,3,4,6, 7 - hexahydro -11 bH - benzo[a]chinolizin (als Hydrobromid; schwerer lösliches der beiden möglichen Racemate)

309 524/526

D = 2-Hydroxy-2-äthinyl-lO-methyl-1,2,3,4,6, 7 - hexahydro -11 bH - benzo[a]chinolizin (als Hydrobromid)

zeigen eine spezifische Wirkung auf den Blutkreislauf, die sich insbesondere in einer Zunahme des Blutstromvolumens peripherer Arterien äußert und grundsätzlich verschieden ist von z. B. der bekannten Verbindung 7 - [2 - Hydroxy - 3 - (N - 2 - hydroxyäthyl-N - methyl - amino) - pr opyl] - theophyllin - nicotinat (X). . So führte C bei narkotisierten Hunden bereits in Dosierungen ab 0,005 mg/kg (intravenös) zu einem starken, langanhaltenden Anstieg des Stromvolumens in der Peripherie (Arteria femoralis, Arteria vertebralis; gemessen mit dem elektromagnetischen Flow-Meter der Firma Medicon M-4001); mit höheren Dosen nahm der Effekt an Intensität und Dauer zu. Bei noch höheren Dosen (ab 1 mg/kg) sank der Blutdruck ab. Bei wachen Hunden steigerten Dosen von 0,02 bis 0,5 mg/kg die Muskeldurchblutung, ohne die Hautdurchblutung oder den Blutdruck zu beeinflussen.

Das Verfahrensprodukt D zeigte bei narkotisierten Hunden nach 0,5 mg/kg einen Anstieg des Stromvolumens der Arteria femoralis von 50 bis 100% und 10 bis 20 Minuten Dauer. Dosen von 2 und 5 mg/kg führten zu einem über 100%igen Anstieg des Stromvolumens von über 40 Minuten Dauer. Somit äußerte sich die Dosisabhängigkeit vor allem in der Zunahme der Wirkungsdauer.

Vergleichsweise war die bekannte Verbindung X an narkotisierten und wachen Hunden 10- bis 20mal schwächer wirksam als die Verbindung C; die Verbindung X bewirkte z. B. erst in einer Dosis von 10 mg/kg einen vergleichbaren, d. h. über 100%igen Anstieg des Stromvolumens, welcEFer jedoch von geringer Dauer war (1 bis 3 Minuten). Die Verfahrensprodukte bewirkten also bereits in Dosierungen, die Größenordnungen unter den entsprechenden Dosierungen des Vergleichspräparates lagen, einen stärkeren und langer andauernden Anstieg des Stromvolumens peripherer Arterien.

Dosierungen von 2 bzw. 5 mg/kg der Verbindung D bewirkten bei narkotisierten Hunden einen Anstieg des Herzminutenvolumens von 5 bis 10%, welcher 30 bis 40 Minuten lang anhielt. Demgegenüber zeigte die Vergleichssubstanz X eine entgegengesetzt gerichtete Wirkung, d. h., X führte in einer Dosis von 10 mg/kg zu einer etwa 10%igen Abnahme des Herzminutenvolumens.

Unter Berücksichtigung der Toxizitäten ergaben sich folgende Wirkungsrelationen:

Untersuchte Verbindung	Wirkung (Anstieg des Strom volumens)	Toxizität (LD50)	Therapeu tischer Index
X (Vergleichs- 10 substanz) C	1 20 10	1 0,6 >2	1 12 >20
D

Es zeigt sich, daß sich die Verfahrensprodukte von dem Vergleichspräparat nicht nur durch den Wirkungsmechanismus, sondern sowohl durch ihre größere. Wirkungsstärke als auch durch ihren besseren therapeutischen Index unterscheiden.

Weitere vergleichende Untersuchungen zwischen dem Verfahrensprodukt C und der bekannten Verbindung 1 - (p - Hydroxyphenyl) - 2 - (1 - methyl - 3 - phenylpropylamino)-propan-l-ol-hydrochlorid (N) wurden an narkotisierten Katzen und Hunden, an wachen Hunden wie auch am Gefäß-System des isolierten. Kaninchenohres durchgeführt.

Die Blutdruckmessungen an narkotisierten Katzen und Hunden erfolgten mit Statham-Druckwandler an der A. femoralis oder A. brachialis. Die Stromvolumenänderungen wurden mit dem elektromagnetischen Flow-Meter (Medicon 4000) gemessen. An wachen Hunden, erfolgte die Messung von Blutdruck und peripherer Durchblutung in der. Versuchsanordnung nach Schroeder (Archiv für Kreislaufforschung, Bd. 15, S. 24 [1949]; Zeitschrift für experimentelle Medizin, Bd. 117, S. 181 [1951]; ibid., Bd. 130, S. 513 [1959]).
Diese Prüfungen zeigten folgende Ergebnisse:

. 1. An narkotisierten Hunden und Katzen wirkten ■ Verbindung C und N in gleichen Dosen praktisch gleich stark diktierend. Dabei zeigte jedoch Verbindung C eine geringere (unerwünschte) blutdrucksenkende Wirkung und einen wesentlich niedrigeren (unerwünschten) Anstieg der Pulsfrequenz als die Ver-._ gleichssubstanz N in gleich stark vasodilatierenden Dosen. Unter Berücksichtigung der Toxizitäten ergaben sich an narkotisierten Hunden folgende Wirkungsrelationen: ·

Dosis (mg/kg)	Untersuchte Verbindung	Vasodilatierende Wirkung	Toxizität (LD50)	Therapeutischer Index	Blutdruckabfall	Erhöhung der Pulsfrequenz
0,01 0,02	N (Vergleichssubstanz) C N (Vergleichssubstanz) C	1 etwa 1 1 etwa 1	1 1,4 1 1,4	1 etwa 1,4 1 etwa 1,4	20% 8% 24% 15%	30% 10% 35% 10%

Es zeigt sich, daß das Verfahrensprodukt bei etwa gleichstarker vasodilatierender Wirkung eine geringere Toxizität (höhere LD₅₀) und daher einen besseren therapeutischen Index als die Vergleichssubstanz besitzt; bei der Verabreichung des Verfahrensprodukts fällt der Blutdruck nur etwa halb so stark ab, und die Erhöhung der Pulsfrequenz beträgt nur ein Drittel der durch die Vergleichssubstanz verursachten Erhöhung.

2. An wachen Hunden bewirkte Verbindung C eine deutliche und langanhaltende Mehrdurchblutung der Muskelgefäße, während die Durchblutung der Hautgefäße gesenkt wurde. Eine Blutdrucksenkung wurde nicht beobachtet. Die Vergleichssubstanz N führte immer zu einer Zunahme sowohl der Muskel- als auch der Hautdurchblutung und zu einer deutlichen Blutdrucksenkung.

3. Am isolierten Kaninchenohr führte Verbindung C

11 12

zu einer konzentrationsabhängigen Perfusionssteige- ohne Beeinträchtigung des Blutdruckes hervorruft,

rung um 30 bis 300%. Das Vergleichspräparat N N führte in der gleichen Versuchsanordnung zur Ab-

hingegen hatte eine deutliche vasokonstriktorische nähme des peripheren Widerstandes mit Blutdruckab-

Wirkung; erst nach vorhergehender Applikation einer fall.

adrenolytisch wirkenden Substanz (Phentolamin) trat 5 Die Durchblutungssteigerung, vor allem im Gebiet

eine vasodilatierende Wirkung auf. der Skelettmuskulatur, bei fehlender (bzw. nur ge-

Zusammenfassend wird festgestellt, daß das Ver- ringer) gleichzeitiger Beeinträchtigung des Blutdruckes

fahrensprodukt C im Gegensatz zu N eine deutliche und der Pulsfrequenz sind wesentliche Vorteile des

Zunahme der Durchblutung der Skelettmuskulatur Verfahrensprodukts gegenüber dem Handelspräparat.

Claims (9)

Patentansprüche:

1. 1,2,3,4,6,7 - Hexahydro - HbH - benzo[a]-chinolizine der allgemeinen Formel I

OH

worin R eine Methyl-, Äthyl-, Äthinyl- oder Phenylgruppe, R¹ Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R² Wasserstoff oder ein Chloratom bedeutet, sowie deren Acetate und/oder physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 2 - Hydroxy - 2 - methyl -1,2,3,4,6,7 - hexahydro-1 lbH-benzo[a]chinolizin.

3. 2 - Hydroxy - 2 - äthyl -1,2,3,4,6,7 - hexahydro-1 l-bH-benzo[a]chinolizin.

4. 2 - Acetoxy - 2 - äthyl -1,2,3,4,6,7 - hexahydro-1 lbH-benzo[a]chinolizin.

5.2- Hydroxy - 2 - äthinyl -1,2,3,4,6,7 - hexahydro-1 lbH-benzo[a]chinolizin.

6. 2-Hydroxy-2-äthyl-9-chlor-l,2,3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo[a]chinolizin.

7. 2 - Hydroxy - 2 - äthyl -10 - methyl -1,2,3,4,6, 7-hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizin.

8.2- Hydroxy - 2 - phenyl -1,2,3,4,6,7 - hexahydro-1 lbH-benzo[a]chinolizin.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der allgemeinen Formel II