DE2203373A1 - Neue Imidazolinderivate,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Praeparate - Google Patents
Neue Imidazolinderivate,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PraeparateInfo
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- DE2203373A1 DE2203373A1 DE19722203373 DE2203373A DE2203373A1 DE 2203373 A1 DE2203373 A1 DE 2203373A1 DE 19722203373 DE19722203373 DE 19722203373 DE 2203373 A DE2203373 A DE 2203373A DE 2203373 A1 DE2203373 A1 DE 2203373A1
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Description
dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg
DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI N HOLD · DR. D.GUDEL
6 FRANKFURT AM MAIN
Case Br 96
Wd/CVf 603
Wd/CVf 603
L. A B A Z
avenue Pierre 1er de Serbie, 39 *
75 - P a r i s 8e - Frankreich
Neue iTnidasolinderivgte, Verfahren
zu deren Herstellung; und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
209834/1206
Die vorliegende Erfindung "betrifft heterocyclische Verbindungen
und befaßt sich mit neuen Imidazolin'derivaten, die pharmakolqßische
Wirksamkeit besitzen, und einem Verfahren zur Herstel-. lui'jι; d ers elb en.
Die erfindungsgemäßen Imidazolinderivate sind 2-/(2-Alkylbenzo
[ij furon-3-yl)-methyl/-A -imidazoline die durch die allgemeine
Formel:
CH2-C
dargestellt werden können, und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze
von diesen, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt v/erden, indem
in einem niederen Alkohol, z.B. Äthanol, Äthylendiamin mit einem Säureadditionssalz, z.B. dem Hydrochlorid, eines Niedrig-Alkyl-(2-alkylbeiizo
/_bj furan-3-yl)-iminoacetats, z.B. des entsprechenden
Äthylesters, das durch die allgemeine Formel:
CH2-C
0-R1
HX
dargestellt wird, worin R! eine niedere Alkylgruppe (d.h. eine
Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), X das Anion ei ner starken Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure,
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darstellt, und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzt, unter Bildung des entsprechenden Säureadditionssalzes der gewünschten
Verbindung der Formel I umgesetzt wird, \\relches dann
mit einer Base, z.B. einer 1O5o-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd
,umgesetzt werden kann, um die Verbindung der Formel I in Form der freien Base zu erhalten. Gegebenenfalls kann die
so erhaltene reine Base dann, vorzugsweise nach Reinigung, mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden,um ein
anderes pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz herzustellen.
Die durch die Formel II dargestellten Verbindungen können aus
den entsprechenden 2-Alkyl-benzo /VJ furan-Verbindungen hergestellt
'werden, die alle bekannte Verbindungen darstellen. Diese 2-Alkyl-benzo /b_7 furane können mit Chlorwasserstoffsäure in
Gegenwart von Trioxan umgesetzt.werden, wie es von GAERTNER in
J.Am.Chem.Soc. 74, 5319 (1952) beschrieben wird. Die so erhaltenen
2-Alkyl-3-chlormethyl-benzo [ja] furane können dann der
Einwirkung von Kaliumcyanid in Gegenwart von Kaliumiodid unterworfen
werden,wie es ebenfalls an gleicher Stelle beschrieben wird, um 2-Alkyl-3-cyanmethyl - benzo/b_7 furane zu schaffen, die durch
die allgemeine Formel:
III
dargestellt werden, worin R dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzt.
Wenn Verbindungen der Formel III mit einer praktisch wasserfreien
starken Säure, vorzugsweise einer wasserfreien Halogenwasserstoffsäure,
wie z.B. wasserfreie Chlorwasserstoffsäure, in einem nie-
20933 4/1.2 06
deren Alkohol, wie z.B. Äthanol, behandelt werden, so erhält man die durch die Formel II dargestellten Verbindungen.
Es ist gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Insbesondere
ist gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
im menschlichen und tierischen Körper eine bemerkenswerte periphere Vasokonstriktorwirkung ausüben, die die erfindungsgemäßen
Verbindungen für die Linderung einer Kongestion der Nasenschleimhaut wertvoll macht.
Es sind Tierversuche durchgeführt worden, um die Vasokonstriktorwirkung
der erfindungsgemäßen Verbindungen zu untersuchen und
insbesondere die Verwendbarkeit dieser Verbindungen als Vasokonstriktoren in Beziehung'auf die Schleimhaut und Haut
zu bestimmen und ihre Wirkung auf die Ziliarbewegungsfähigkeit zu prüfen. Es ist in der Tat wichtig, daß ein Mittel,das zur Bekämpfung
von Kongestionszuständen der Gewebe, insbesondere von Kongestionen der Nasenschleimhaut, verwendet wird, Vasokonstriktoreigenschaften
besitzt. Darüber hinaus ist es im Falle von Kongestionen der Nasenschleimhaut äußerst wünschenswert, daß das
angewendete Mittel die Bewegungsfähigkeit der Ziliennicht beeinflußt, da diese zur· Entfernung der Sekretion und Fremdteilchen
beitragen und zur Säuberung u.zum Schutz des Atmungstraktes dienen.
Dieser Versuch wurde bei einem anästhetisierten Hund durchgeführt.
Es ist möglich, mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung
(Temperatursonde) die Temperatur der Zahnfleischschleimhaut des Tieres aufzuzeichnen. Jedes Absinken der Temperatur zeigt
eine entsprechende Reduzierung der Blutversorgung des Zahnfleisches als Folge einer Kontraktion der Blutgefäße an.
Sobald 0,01 mg/kg der bevorzugten eri'ilmurigsgemäBsn Verbindung, nämlich 2~/j[2-Äthylbenzo /b/ furan-^'-ylj-methy^··-*™^-
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imidazolin in Form seines HydroChlorids auf intravenösem
Weg verabreicht war, wurde ein deutlicher und ausgedehnter Temperaturabfall der ZahnfleischSchleimhaut festgestellt, der
im Durchschnitt bei den verwendeten drei Gruppen von Hunden so viel wie durchschnittlich 0,50C ausmachte.
Vasokonstriktorwirkung auf die Haut
Dieser Versuch eraöglicht die Durchführung einer kontinuierlichen Messung des Ausmaßes an Diffusion eines Farbstoffes in der
durchbluteten Haut einer Ratte. 24 Stunden vor dem Versuch wurden die Haare von der unteren Hälfte des Rückens der angewendeten
Ratten entfernt. Zu Beginn des Versuchs wurde Trypanblau intraperitoneal injiziert und 10 Minuten später ein mit Chloroform
getränkter Tampon 20 Sekunden lang auf den haarlosen Teil des Rückens gegeben. Ein mit einer erfindungsgemäßen Verbindung
(aktive Lösung) getränkter Tampon wurde dann auf dieselbe Stelle des Körpers aller Tiere, mit Ausnahme der Vergleichsgruppe, gegeben.
Bei letzterer wurde ein mit dem Verdünnungsmittel, das zur Herstellung der die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden
Lösung verwendet wurde, getränkter Tampon auf den haarlosen Teil des Rückens gegeben. Der Tampon wurde 5 Minuten lang auf der
Stelle gehalten und dann entfernt. Eine kontinuierliche Messung der Diffusion des Farbstoffes wurde dann mit einem Elektroreflektometer
sowohl bei den behandelten Tieren als auch bei den Vergleichstieren 1 Stunde lang durchgeführt. Die reduzierte
Diffusion des Farbstoffes bei den behandelten Tieren,wenn sie mit den Vergleichstieren verglichen wurden, zeigt eine entsprechende
Kontraktion der Blutgefäße, die den Farbstoff führen, an.
f> . ■ .
Bei dem Versuch mit der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich 2-/l[2~Äthylbenzo /b_7 furan-3-yl)-methyl_7-A -imidazolin in Form seines Hydrochloride ;wurden 6 Gruppen von Tieren angewendet, wobei jede Gruppe 10 Ratten umfaßt. 5 Gruppen wurden mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt, und 1 Gruppe bildete die Vergleichsgruppe. Man erhielt die folgenden Ergebnisse: ...
Bei dem Versuch mit der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich 2-/l[2~Äthylbenzo /b_7 furan-3-yl)-methyl_7-A -imidazolin in Form seines Hydrochloride ;wurden 6 Gruppen von Tieren angewendet, wobei jede Gruppe 10 Ratten umfaßt. 5 Gruppen wurden mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt, und 1 Gruppe bildete die Vergleichsgruppe. Man erhielt die folgenden Ergebnisse: ...
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Konzentration der aktiven Lösung mg/ml
10"
10"
10
-5
,-3 -2
Prozentuale Reduzierung der Diffusion des Farbstoffes ira
Vergleich zu den Vergleichstieren
18 22 43
49 65
Darüber hinaus wurde festgestellt, daß mit der Konzentration von 10 "mg/tDl die Reduzierung der Diffusion des Farbstoffes noch
6 Stunden nach der Anwendung der aktiven Lösung sehr ausgeprägt war.
Ein identischer Versuch wurde mit einem anerkannten Vasokonstriktoren
derselben chemischen Familie wie die erfindungsgemäßen
Verbindungen, nämlich 2-(1-Naphthylmethyl)-imidazolin-Hydrochlorid,
auch als Naphazolin-Hydrochlorid bekannt, durchgeführt. Bei diesem Versuch erwies sich das Naphazolin-Hydrochlorid
in einer so hohen Konzentration wie 5% selbst nach
einer 20 Minuten dauernden Anwendung als unwirksam.
Die Vasokonstriktorwirkung auf die Haut, die zu verminderter Diffusion des Farbstoffes führt, kann auch durch Anwendung desselben
Verfahrens,außer,daß die erfindungsgemäße Verbindung zuerst au:
oralem Wege verabreicht wird, demonstriert werden. Bei diesem·
Versuch wurde festgestellt, daß 1 mg/kg an 2-/j[2-Äthylben2o/b7-furan-3-yl)-methyl7-A
-imidazolin-Hydrochlorid eine 5Q°o-ige Reduzierung der Farbstoffdiffusion erzeugt , wobei die Verabreichung
mindestens 2 Stunden dauerte.
Wirkung auf die Ziliarbewegungsfähigkeit
Dieser Versuch wurde bei den gesunden Meerschweinchen, die ohne
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Anästhesie getötet worden waren, durchgeführt. Die Luftröhre wurde entfernt und bei 37°C in einer Locke-Ringer-Lösung aufbewahrt.
Nachdem die Luftröhre aufgespalten war, wurden kleine
Teile der Schleimhaut durch leichtes Kratzen des Epithels mit einem Skalpel entfernt. Die überschüssige Locke-Ringer-Lösung
wurde entfernt, und die Teile wurden auf einem Objektträger in einen Tropfen der Lösung, die die zu untersuchende erfindungsgeraässe
Verbindung enthielt, gegeben. Beobachtungen wurden mit einem Mikroskop angestellt. Z-s wurde auch ein Vergleichsversuch durchgeführt,
bei dem das Verhalten der Zilien in einer 55o-igen Lösung
von NaCl, die die Wirkung besitzt, die Aktivität der Zilien von isoliertem Epithel aufrechtzuerhalten,, untersucht
wurde. Zu Vergleichszwecken wurde derselbe Versuch mit Naphazolin-Hydrochlorid
durchgeführt.
Als dieser Versuch mit 2-/l2-ÄthyroenzQi/b/ furan-3-yl )-methyl/-/\
-imidazolin-Hydrochlorid durchgeführt -wurde, wurden die folgenden
Ergebnisse aufgezeichnet:
Substanz | Anzahl der Tiere |
Prozentuale Kon zentration der Lösung |
Durchs chnittli- che Dauer der Ziliarbewegung |
NaCl | 10 | 0,5 | 23 Minuten |
Erfindungsge mäßes Imidazo- lin |
10 | 0,005 | 23 " |
Naphazolin-HCl | 7 | 0,1 | 11 ·· |
Vdrsuche hinsichtlich der akuten Toxizität, die bei der Ratte
auf oralem ¥ege durchgeführt wurden, zeigten, daß der LD™-Wert
der bevorzugten erfindungsgemäßen Vorbj.ndungs nämlich
Äthylbenzo/b/ furan-3-yl)-methyl_7-A2-imidazclin als Hydro chloridsalz
7,0 mg/kg betrug, was einige hundert Male größer ist,
als die Konzentration, die notwendig ist, um eine optimale Vasokonstriktorwirkung zu erhalten.
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Es ist selbstverständlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
zur therapeutischen Verwendung gewöhnlich in Form eines pharmazeutischen Präparats, das als wesentlichen wirksamen Bestandteil
mindestens eine Verbindung der Formel I,oder vorzugsweise ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von
dieser, in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger dafür umfaßt, verabreicht v/erden. Als Träger kann ein Verdünnungsmittel
oder ein Arzneimittelträger der Art verwendet v/erden, wie er gewöhnlich bei der Herstellung von verwendungsfertigen Zledikamenten
verwendet wird. Zu derartigen Verdünnungsmitteln oder Arzneimittelträgern zählen z.B. eine oder mehrere der folgenden
Substanzen: destilliertes Wasser, Natriumchlorid, Benzethor.iumchlorid,
Kaliumphosphat, Dinatriurnphosphat.2HpO und Kaliumchlorid,
Das Präparat kann derart verarbeitet v/erden, daß es für die gewünschte
Art der Verabreichung, die auf intranasalem Wege erfolgen kann, geeignet ist. Zur klinischen Verwendung kenn das Präparat
vorteilhaft zu einer Dosierungseinheit verarbeitet werden, die der gewünschten Art der Verabreichung angepaßt ist, wie z.B.
einer Lösung zur intranasalen .Verabreichung.
2- /i[2-ffthylbonzo/B7 furan-3-yl)"^^νΐΖ-Δ "-imidazol in-Hydro-Chlorid
a) 'Hergtellunp: von 2 - A* th vl-3~ chip rm ethyl-b cn zo/b7 furan
In einen 3 1 Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Eintauclithermometer
und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden ■ 100 β Trioxan (1,1 Mol) und 1,5 1 konzentrierte Salzsäure
gegeben. Nach heftigem Rühren, um die Reaktionsmischung zu 'emulgieren, wurden 292 g (2 Mol) P.-Äthyl-benzo/b/ furan trop-'"fenweise
zugefügt, während die Temperatur zwischen 25 und 300C gehalten wurde. Dieser Arbeitsgang dauerte etwa 45 Minuten,
wonach das heftige Rühren 3,5 Std.fortgesetzt wurde.Der Inhalt
des Kolbens wurde zu einem 3 1 Abklärgefäß übergeführt, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal
mit einer Gesamtmenge von 600 ml -Petroläther (30-60°C)
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extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, zwei-
oder dreimal mit Wasser und dann mit einer wässrigen Lösung von Bicarbonat gewaschen, bis die Lösung neutral wurde. Die Lösung
wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und
schließlich das zurückgebliebene 2-iithyl-benzo/b7 furan unter
Hochvakuum entfernt. Die Menge an rohem Rückstand an 2-Xthyl-3-chlormethyl-benzo/b7
furan, die man erhielt, betrug 345 g, was einer Ausbeute von 38,6?o der Theorie entspricht. Der Siedepunkt
lag bei 92-99°C bei 0,4 mmHg unter leichter Zersetzung.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-n-Propyl-3-chlormethyl-benzo/b/ furan, Kp 90-98°C/0,15 mmHg
2-Isopropyl-3-chlormethyl-benzo/b7 furan,Kp 97-102°C/0,5 mmHg
2-n-Butyl-3-chlormethyl~benzo/b7 furan, Kp 104-124°C/0,25 mmHg
ti) Herstellung von 2-Äthyl-5-cyanmethyl-benzo/b7 furan
(Formel III)
In einen 3 1 Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Tropftrichter und einem Eintauchthermometer ausgestattet war, wurden
115 g (If77 Mol) gepulvertes Kaliumcyanid zusammen mit
8 g Kaliumiodid und 300 ml Dimethylformamid gegeben. Zu
dieser Suspension wurden 344,2 g (1,77 Mol) 2-Äthyl-3-chlor-,methyl-benzo/b7
furan in rohem Zustand unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur des Reaktionsmediuras
bei 500C gehalten wurde, zugegeben. Das Rühren wurde Stunden bei 2O0C fortgesetzt, wonach 1,5 1 Eiswasser zugefügt
wurden. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit 250 ml Benzol extrahiert. Die organischen
Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wurde das
Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch fraktionierte Destillation gereinigt. Man erhielt
201,9 g 2-Äthyl-3-cyanmethyl-benzo/b/ furan mit einem
Siedepunkt bei 108-1100C bei 0,1 mmHg. Ausbeute 61,6?4. Das
Produkt erstarrte und schmolz bei etwa 300C.
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Auf ähnliche Heise erhj.elt man die folgenden Verbindungen:
2-n«Propyl-3-cyanmethyl-benzo/b7 furan, Kp 123-130°C/0,2 mraHg-2-Isoproi)yl-3-cyanmethyl-benzo/b7
furan,Kp 104-107°C/0,2 mrnHg
2-n-Butyl~3-cyanmethyl-benzo/b7 furan, Kp 135-148°C/O,5 mmHg
c) Herstellung von Äthvl(2-äthylbenzo/B7 furpn-3-vl)-ininoacotnt-Fydrocnlor.i.d
(Pormol II)
In einen 2 1 Drsihalskolben, der mit einem Rührer, Sintauch-•
thermoneter und Caseinleitungsrohr ausgestattet war, wurden 203,5 g (1,1 Mol) 2-Äthyl-3-cyannethyl-benzo/b/ furan mit
102 ml absolutem Äthanol und 420 ml wasserfreiern Äther gegeben.
Die Lösung wurde auf -150C abgekühlt,und trocknes Chlorwasserstoff
gas wurde unter Rühren 6 Stunden eingeblasen. Während dieses Arbeitsganges wurde die "Temperatur bei -5°C gehalten.
Weitere 420 ml Äther wurden zugegeben, und die Lösung wurde 12 Stunden bei 20°C stehen gelassen. Das Äthyl-(2-äthylbenzo/b/
furan-3-ylJ-iminoacetat-Hydrochlorid, das ausgefallen
v/ar, wurde abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und gegetrocknet.
Auf diese Weise erhielt man 279,5 g mit einem Schmelzpunkt bei etwa 14O°C (Zersetzung). Ausbeute:
Durch dasselbe Verfahren wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 2-Alkyl-3-cyanmethyl-benzo/b_7 furanen
.hergestellt:
Äthyl-(2-methylbenzo/B7 f\iran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid
Pp 1180C.
Äthyl-^-n-propylbenzo^/b/ furan-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid
f, Fp 14O0C.
f * Äthyl- (2-isopropylbenzo/b_7 furan-3-yl J-iminoacetat-Hydrochloric1
Pp 175-176°C.
Äthyl-(2-n-butylbenzo/b7 furan-3-ylJ-iminoacetat-Hydrochlorid
Fp 122-124°C.
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d) 2- /X 2-Athylbenzo/b7 furan-3-yl)-methyl J- Δ2-imidazo!in-Hydro chlor id (Fomol I)
In einen 1 1 Dreihalskolben, der rait einem Rührer .,und einem
vertikalen Kühler ausgestattet war, -wurden 75,5 g (0,232 Mol)
Äthyl-(2-äth3»Tbenzo/b7 furan-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid
mit 400 nil Äthanol gegeben. Unter Rühren wurde eine Lösung
von 16,9 g (0,282 Mol) Äthylendiarain in 100 ml Äthanol zugefügt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 20°C gerührt und dann
4 Stunden rückiliei3end erhitzt. Das Lösungsmittel -wurde unter
reduziertem Druck verdampft und der Rückstand durch Triturieren mit wasserfreiem Äther zu einem Feststoff umgewandelt,
zentrifugiert und aus Isopropylalkohol und dann aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 44,8 g Z~ß,2-Äthylbenzo/bJ
furan-3-yl)-inethylJ~A^-iEiidazolin-Hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt bei 193-1970C. Ausbeute: 60?i.
Durch dasselbe Verfahren wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Äthyl-(2-alkyrbenzo/bJ furan-3-yl)-iminoacetat-Hi'-drochloriden
hergestellt:
2-/^2 - Methylbenzo /BJ furan-3-yl)-methylJ-A -imidazolin-HydroChlorid,
Fp 275-278°C.
2-/(2-n-Propylbenzo/bJ furan-3-yl)-methyl7-Z^ -imidazolin-Hydrochlorid,
Fp 171-173°C.
2~/^2-Isopropylbenzo^b7 furan-3-yl)-methyl/-/\ -imidazolin-Hydrochlorid,
Fp 208-2110C.
2-/J2-n-Butylbenzo/bJ fur8H-3-yl)-methyl/-^2-imidazolin-Hydrochlorid,
Fp 167-169°C.
Beispiel 2
2-/X2-'Ath^jhrn-c/y>7 furan-3-yl)-methyl?-^-iraide.zolin
2-/X2-'Ath^jhrn-c/y>7 furan-3-yl)-methyl?-^-iraide.zolin
13,3 g 2-ZJ[2-Äthylbenzo/b7 furan-3-yl)-methylJ-A2-imidazolin-Hydrochlorid,
das auf dieselbe Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben -wurde, hergestellt wurde, wurde in 50 ml Wasser gelöst
und die entstandene Lösung mit 20 ml einer 10%-igen wäss-
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rigen Lösung von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Der Niederschlag,
der sich bildete, wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und in Äther aufgenommen. Die so entstandene Lösung wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus einer
Mischung von η-Hexan und Benzol gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 10,26 g der freien Base: 2-/{2-Äthylbenzo/b7 furan-3-yl)~methyl_7-<A>
-imidazolin mit einem Schmelzpunkt bei 118-1200C.
Ausbeute: 90#.
Die auf diese Weise entstandene freie Base wurde zu dem Oxalat-, Sulfat- und Hydrobromidsalz, was nachfolgend beschrieben wird,
umgewandelt.
Oxalat
2,28 g des 2-/l2-Äthylbenzo/b/ furan-3-yl)-methyl7-A2-imidazolins
wurden in einer geeigneten Menge an wasserfreiem Äthyläther gelöst, und die entstandene Lösung wurde mit einer ätherischen Lösung
von wasserfreier Oxalsäure angesäuert. Das Oxalatsals, das ausgefallen
war, wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Methylalkohol gereinigt. Auf diese Weise erhielt
man 1,98 g 2-/j[2-Äthylbenzo//b7 furan-3-yl)-methyl7-Ä2-imidazolinOxalat
mit einem Schmelzpunkt bei 230-2330C unter Zersetzung.
Ausbeute: 62?o.
Sulfat
2,28 g des Imidazoline als freie Base wurden in wasserfreiem
Äthyläther gelöst, und die Lösung wurde mit einer ätherischen Lqsung von konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Das entstandene
rohe Sulfatsalz wurde durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt, wobei man 2,3 g 2-/^2-Äthylbenzo/b_7 furan-3-yl)-methyl7-A
-imidazolinSulfat mit einem Schmelzpunkt bei 176-179°C erhielt. Ausbeute:
Hydrobromid
2,28 g des Imidazolins als freie Base wurden in wasserfreiem
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Äthyläther gelöst, und die entstandene Lösung -wurde dann durch
Durchblasen von wasserfreiem Bromwasserstoff angesäuert. Das entstandene rohe Hydrobromidsalz wurde nach Umkristallisieren
aus Isopropanol gereinigt, wobei man 1,70 g 2-/j2-Äthylberizo/b_7
furan-3~yl)-methyl_7~A -imidazolin-Hydrobromid mit
-o,
einem Schmelzpunkt bei 203-206 C erhielt. Ausbeute: 55iro
Eine O,OO25?o-ige Lösung zur intranasalen Verabreichung wurde
entsprechend bekannter pharmazeutischer Methoden aus den fol-. genden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteil . ' mg
2-/(2-Äthylbenzo/b7 furan-3-yl)-methyl/-
Λ. Ο '
lS -imidazolin-Hydrochlorid
Natriumchlorid Kaliumchlorid Benzethoniunchlorid Kaiiumpho sphat
Dinatriumphosphat.2HpO
Destilliertes ¥asser q.s. · auf
Eine 0,005%-ige Lösung zur intranasalen Verabreichung wurde entsprechend
bekannter pharmazeutischer Methoden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteil ■ ■ mg '
2, | 5 | ml |
750 | ||
100 | ||
10 | ||
45 | ||
0, | 6 | |
100 |
//7 furan-3-yl)-methyl/-
Λ1 2
ΙΑ '-imidazolin-Hydrochlorid . 5
Natriumchlorid 750 Kaliumchlorid . 100
Benzethoniumchlorid ' . 10
Kaliumphosphat : 45
Dinatriumphosphat.2HgO ' 0,6
Destilliertes Wasser (^gQg3,.. 20g auf 100 ml
Claims (7)
- Patentansprücheund pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von von diesen, wobei R eine gerad- oder verzweigtkettige Al-kylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
- 2. 2-£(2-Äthylbenzo /bj furan-3-yl)-methyl7-A2-imidazolin und dessen pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze.
- 3. Verfahren zur flerstellung der Imidazolinderivate nach Anspruch 1 bzw. deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß in einem niederen Alkohol Äthylendiamin mit einem Säureadditionssalz eines. Niedrig-Alkyl-(2-alkylbenzo /b_7furan-3-yl)-iininoacetEts der . allgemeinen FormelII0-R* . HXworin R1 eine niedere Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X das Anion einer starken Säure und R dieselbe Bedeutung wie Formel I "besitzt, unter Bildung des entspre-209834/1206chenden Säureadditionssalzes der gewünschten Verbindung der Formel I umgesetzt wird, welches dann gegebenenfalls mit einer Base zur Herstellung einer Verbindung nach Formel I als freie Base umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls eine v/eitere Umsetzung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure erfolgt, um ein anderes pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz zu bilden.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als niederer Alkohol Äthanol verwendet wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Säureadditionssalz des 2-/^2-Alkylbenzo/b7furan-3-yl)-methyl7~Ä -imidazolins mit einer 1O?o-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd unter Bildung des entsprechenden Imidazolins als freie Base umgesetzt wird.
- f. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil wenigstens ein Imidazolinderivat gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem enthält.
- 7. Pharmazeutisches- Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekenn-■ zeichnet, daß es als aktiven Bestandteil 2-jT(2-Ä'thylbenzo • /b7furan-3-yl)-methyl/-A -imidazolin oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem enthält.209834/1206
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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