DE2938302A1 - Neue derivate des 3-(aminoaethyl)- phenols und deren salze, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des 3-(aminoaethyl)- phenols und deren salze, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

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DE2938302A1
DE2938302A1 DE19792938302 DE2938302A DE2938302A1 DE 2938302 A1 DE2938302 A1 DE 2938302A1 DE 19792938302 DE19792938302 DE 19792938302 DE 2938302 A DE2938302 A DE 2938302A DE 2938302 A1 DE2938302 A1 DE 2938302A1
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Claude Dr Dumont
Daniel Frechet
Lucien Dr Nedelec
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Description

ROUSSEL-UCLAi1, Paris / Frankreich
Neue Derivate des 3-(Aminoäthyl)-phenols und deren Salze, deren Herstellungsverfahren, deren Verwendung als Arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 3-(Aminoäthyl)-phenols und deren Salze, deran Herstellungsverfahren, die Verwendung dieser neuen Produkte als Arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 3-(Aminoäthyl)-phenols und deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel I
A-B
entsprechen, worin A eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und B einen Arylrest, einen Diarylmethylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Heteroarylrest bedeutet, wobei B keinen Phenylrest bedeuten kann, wenn A einen Äthylenrest bedeutet.
In der allgemeinen Formel I kann im folgenden der Begriff Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise einen Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethy1en- oder Hexamethylenrest bezeichnen; der Begriff Arylrest kann beispielsweise einen Phenyl-, Naphtyl- oder
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Anthracenylrest bezeichnen; der Begriff Diarylmethyl kann beispielsweise einen Benzhydrylrest bezeichnen; der Begriff Cycloalkylrest kann beispielsweise einen Cyclopentyl-,. Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Adamantylrest bezeichnen; der Begriff Heteroarylrest kann beispielsweise einen Thienyl-, Indolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl- oder Pyridylrest bezeichnen.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulf onsäuren , wie die Methan- oder Äthansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie die Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, und Arylcarbonsäuren gebildet werden.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die der vorstehenden Formel I entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel I A eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und B einen Phenylrest, einen Cyclopentylrest, einen Cyclohexylrest, einen Adamantylrest, einen Thienylrest, einen Indolyl- oder Imidazolylrest bedeutet.
Unter diesen letzteren kann man die der vorstehenden Formel I entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineraloder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel I A eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt und B einen Phenylrest, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, einen Adamantylrest, einen Thienyl-, Indolyl- oder Imidazolylrest bedeutet.
Unter diesen kann man die der vorstehenden Formel I entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder orga-
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nischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel I A-B einen Phenylpropylrest, einen Cyclohexyläthylrest, einen Cyclopentylrest, einen Adamantylrest, einen 2-(2-Thienyl)-äthylrest, einen 2-[(1H)-Indol-3-yl]-äthylrest oder einen 2-[(1H)-Imidazol-4-yl]-äthylrest "bedeutet.
Unter den erfindungsgemaßen Produkten greift man insbesondere auf die folgernden Derivate zurück:
Di-[3-[2-[(3-phenylpropyl)-propylamino]-äthyl]-phenol]-oxalat, 3-[2-[Propyl-[2-(2-thienyl)-äthyl]-amino]-äthyl]-phenolhydrochlorid,
3-[2-[(2-Cyclohexyläthyl)-propylamino]-äthyl]-phenolhydrochlorid und
3-[2-[(Cyclopentyl)-propylamino]-äthyl]-phenolhydrochlorid.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der der vorstehenden allgemeinen Formel I entsprechenden Derivate sowie von deren Salzen, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel II
II
worin A-B die angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert, um ein Produkt der Formel I
zu erhalten, worin A-B die angegebene Bedeutung besitzt-, und
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gewünschtenfalls dieses letztere in ein Salz überführt.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse des Produkts der Formel II mit Hilfe einer konzentrierten Bromwasserstoffsäurelösung oder mit Pyridinhydrochlorid unter Rückfluß des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
Der Hydrolyse schließt sich vorteilhafterweise eine Alkalinisierung mit Hilfe von Ammoniumhydroxyd an, die es gestattet, somit das Produkt der Formel I in der nicht in das Salz übergeführten Form zu erhalten.
Die Produkte der Formel I besitzen einen basischen Charakter. Man kann vorteilhafterweise die Additionssalze dieser Produkte herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen eine Mineral- oder organische Säure mit den Produkten umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind vor allem mit bemerkenswerten dopaminergischen Eigenschaften ausgestattet, die ihren erfolgreichen Einsatz bei der Behandlung von neurologischen Syndromen extrapyramidalen Ursprungs und vor. inhibierenden Eigenschaften der Prolactinsekretion ermöglichen.
Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil verans chaulicht.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate und von deren Salzen als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der neuen Derivate des 3-(Aminoäthyl)-phenols der Formel I sowie der Additionssalze dieser Derivate mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.
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Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vorzugsweise auf die Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den neuen Derivaten des 3-(Aminoäthyl)-phenols der Formel I bestehen, worin A eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und B einen Phenylrest, einen Cyclopentylrest, einen Cyclohexylrest, einen Adamantylrest, einen Thienylrest, einen Indolyl- oder Imidazolylrest bedeutet, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Unter diesen letztgenannten Arzneimitteln greift man vor allem auf diejenigen der Formel I zurück, worin A eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und B einen Phenylrest, einen Cyclopentyloder. Cyclohexylrest, einen Adamantylrest, einen Thienyl-, Indolyl- oder Imidazolylrest bedeutet, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man schließlich auf diejenigen der Formel I zurück, worin A-B einen Phenylpropylrest, einen Cyclohexyläthylrest, einen Cyclopentylrest, einen Adamantylrest, einen 2-Thienyläthylrest, einen 2-[(1H)-Indol-3-yl]-äthyl- oder einen 2-[(1H)-Imidazol-4—yl]-äthylrest bedeutet, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und insbesondere auf die Produkte mit den folgenden Bezeichnungen:
Di-C 3-[2-[(3-phenylpropyl)-propylamino]-äthyl]-phenol]-oxalat, 3-[2-[Propyl-[2-(2-thienyl)-äthyl]-amino]-äthyl]-phenolhydrochlorid,
3-[2-[(2-Cyclohexyläthyl)-propylamino]-äthyl]-phenolhydrochlorid und
3-C2-[(Cyclopentyl)-propylamino]-äthyl]-phenolhydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden beispielsweise Anwendung bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit, bei der Behandlung von postencephalitischen parkinsonschen Syndromen, bei parkinsonschen Syndromen arteriosclerösen Ursprungs oder toxischer Ätiologie sowie bei der Behandlung von Störungen,die
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mit einer Hyperprolactinämie verbunden sind.
Die übliche Dosis, die gemäß dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung variiert, kann z.B. 10 mg bis 500 mg je Tag bei oraler Verabreichung an den Menschen betragen.
Die Erfindung betrifft schließlich pnarmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest ein vorstehendes Derivat oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff enthalten.
Als Arzneimittel können die der Formel I entsprechenden Derivate und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für die Verabreichung über den Verdauungstrakt oder auf parenteralem Weg bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei in üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipienten eingebracht werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsstoffe.
Die Produkte der Formel II, worin A eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel III
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III
mit einem Halogenid der Formel IV
Hai - A-B IV
umsetzt, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und - A-B die bereits angegebene Bedeutung besitzt.
Die Umsetzung des Produkts der Formel III mit dem Halogenid der Formel IV wird vorteilhafterweise in dem Medium eines Alkanols, wie Äthanol,in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder in Anwesenheit einer organischen Base, wie Triäthylamin, unter Rückfluß des Reaktionsgemische s durchgeführt.
Die Produkte der Formel II, worin A einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
und B die angegebene Bedeutung besitzt, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel III
III
'CHp- CHp- CH-r
mit einer Säure der Formel V
B - A1 - COOH V
worin A' einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und B die angegebene Bedeutung
besitzt, umsetzt, um ein Produkt der Formel VI
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N-CH2-CH2-CH3
VI
zu erhalten, worin A' und B die angegebene Bedeutung besitzen, und danach das so erhaltene Produkt der Formel VI reduziert, um das gewünschte Prodi^-t der Formel II zu erhalten.
Die Umsetzung des Produkts der Formel III mit der Säure der Formel V wird vorteilhafterweise unter Rückfluß des Reaktionsgemisches in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt.
Die Reduktion des Produkts der Formel VI wird vorteilhafterweise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran oder seines Komplexes mit Dimethylsulfid durchgeführt, wobei man in dem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, arbeitet.
Die Produkte der Formel II, worin A einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und B die angegebene Bedeutung besitzt, können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel VII
VII
mit einer Säure der Formel V
B - A1 - COOH V
umsetzt, worin A1 einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und B die angegebene Be-
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deutung besitzt, um ein Produkt der Formel VIII
VIII
zu erhalten, worin A1 und B die angegebene Bedeutung besitzen, wonach man das so gebildete Produkt der Foruel VIII reduziert, um ein Produkt der Formel IX
IX
zu erhalten, worin A und B die angegebene Bedeutung besitzen, und dieses letztere mit einem Propylhalogenid der Formel X
Hai - CH0 - CH0 -CH, - X d d t>
umsetzt, worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, um das gewünschte Produkt der Formel II zu erhalten.
Die Kondensation des Produkts der Formel VII mit dem Produkt der Formel V wird in der gleichen Weise wie diejenige der Produkte der Formeln III und V durchgeführt.
Die Reduktion des Produkts der Formel VIII wird in der gleichen Weise wie diejenige des Produkts der Formel VI durchgeführt.
Die Umsetzung des Produkts der Formel IX mit dem Propylhalogenid der Formel X wird in dem Medium eines organischen Lösungsmittels,
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wie Aceton oder Methyläthylketon, in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie Kaliumcarbonat, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Produkte der Formel II, worin A eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und B die angegebene Bedeutung besitzt, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch Rekennzeichnet ist, daß man eine Säure der Formel XI
XI
mit einem Amin der Formel XII
B-A-NH2 XII
umsetzt, worin A und B die angegebene Bedeutung besitzen, um ein Produkt der Formel XIII
XIII
zu erhalten, worin A und B die angegebene Bedeutung besitzen, danach das so erhaltene Produkt der Formel XIII reduziert, um ein Produkt der Formel IX zu erhalten, das man wie vorstehend angegeben reduziert, um das gewünschte Produkt der Formel II zu erhalten.
Die Reduktion des Produkts der Formel XIII kann vorteilhafterweise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid bewirkt werden.
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Das Produkt der Formel III kann durch Umsetzung eines Produkts der Formel VII
VII
mit einem Propylhalogenid der Formel X
Hai - CH0 - CH0 - CHx X
<± d O
hergestellt werden, worin Hai die angegebene Bedeutung besitzt,
Das Produkt der Formel III schließlich kann ausgehend von einem Produkt der Formel VII durch Umsetzung dieses letzteren mit Propionsäure hergestellt werden, um ein Amid der Formel XIV
XIV
OsC
zu erhalten, welches man reduziert, um das gewünschte Produkt der Formel III zu erhalten.
Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte die Verbindungen der Formel II
II
-CH2-CH2-CH3
.-3
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worin A-B die angegebene Bedeutung besitzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Di-[3-[2- C(5-phenylpropyl)-propylamino]-äthyl]-phenol3-oxalat Stufe A; 5-Methoxy-N-propylbenzoläthanamin
Man erwärmt unter inerter Atmosphäre und unter Rühren 1,5 Stdn. 10 g 3-Methoxybenzoläthanamin, 11,25 g 1-Jodpropan und 66 ml Triethylamin zum Rückfluß. Man destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, gibt 250 ml 0,5N Ammoniak zu, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 12,1 g eines Öls, das man an Siliciumdioxyd chromatοgraphiert, und eluiert mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (7:3)· Man gewinnt 8 g des erwarteten Produkts.
Für die Analyse löst man die vorstehend erhaltenen 8 g in 20 cm Äthylacetat und gibt tropfenweise bis zur Erzielung eines pH von 1 eine gesättigre Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthylacetat zu. Nach dem Kristallisieren saugt man ab und erhält 7t2 g 3-Methoxy-N-propylbenzoläthanaminhydrochlorid in Form eines Produkts mit einem P = 182°C.
Stufe B: N-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl]-N-propylbenzolpropan-P min
Man suspendiert unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 6 g 3-Methoxy-N-propylbenzoläthanamin, 12 g 3-Phenylpropylbromid und 12 g Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton. Man erwärmt 40 Stdn. zum Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab und gießt in 500 ml Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält
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12 g eines gelben Öls, das man mit N-Salzsäure aufnimmt, wäscht mit Ither und macht mit Natronlauge bei ca. 1O0C alkalisch. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methylenchlorid, trocknet und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 9,5 S eines gelben Öls, das man als solches für die folgende Stufe verwendet.
Stufe C: Di-C5-[2-[(3-phenylpropyl)-propylamino3-äthyl]-phenol3-oxalat
Man rührt unter inerter Atmosphäre 9,5 g N-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl3-N-propylbenzolpropanamin in 50 ml 48 feiger Bromwasserstoffsäure und erhitzt 1,5 Stdn. zum Rückfluß.
Man kühlt auf. 20 G ab, macht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 9 g eines gelben Öls. Man löst dieses Produkt in 10 ml Methanol, fügt 1,9 g mit 2 Molekülen Wasser kristallisierte Oxalsäure zu und erwärmt bis zum Auflösen auf 400C. Man gibt 50 ml Äthylacetat zu und engt auf 50 ml ein. Man saugt das kristallisierte Produkt ab und erhält 6,5 g des erwarteten Oxalats, P = 14-50C.
Zur Umkristallisation des letzteren löst man es in 60 ml Methanol, filtriert, gibt 100 ml Äthylacetat zu und engt auf 60 ml ein. Man saugt 5,5 g des kristallisierten Salzes ab. P = 0
Analyse: (C20H27NO)2(COOH)2 : 684,88
berechnet: C 73,65 H 8,24 N 4.09 %
gefunden: 73,5 8,4 3,8
UV-Spektrum 215 nm E! 367
ETOH 223 nm e: 184
Infl.: 268 nm E! 51
Infl.: 273 nm E! 61
Infl.: 279 nm E! 55
max.:
Infl.:
ε 2100 030014/0839
ETOH - NaOH N/10 E! 289
max.: 2A-0 nm Ei 38
Infl.: 269 nm E! 98
max.: 290-291 nm
ε 9900 € 3350
Beispiel 2
3-[2-CPropyl-[2-(2-thienyl)-äthyl]-amino 3-äthyl]-phenolhydro-
chlorid
Stufe A: N-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl3-2-thiophenacetamid
Man rührt 30 Min. unter inerter Atmosphäre bei 200°C 15*1 g 3-Methoxybenzoläthanamin und 1A-,2 g ιχ-Thienylessigsäure. Man kühlt auf 200C ab und nimmt mit 600 ml eines Gemisches von Äthyläther und Isopropyläther (1:1) unter Rückfluß auf, filtriert und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 28 g eines braunen Öls. Man kristallisiert in 28 ml Äther bei +50C und saugt 25,5 g Produkt ab. F = 500C.
Stufe B: N-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl]-2-thiophenäthanaminhydrochlorid
Man löst 21,90 g N-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl3-2-thiophenacetamid in 219 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und gibt auf einmal bei Raumtemperatur 21,9 ml Boran-dimethylsulfid-Komplex zu. Man erwärmt allmählich bis zum Rückfluß und rührt 1 Std. unter Rückfluß. Man kühlt auf +5°C ab und gibt vorsichtig 100 ml 2N-Salzsäure zu. Man rührt 1 Std. unter Rückfluß. Man destilliert das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab, gibt 300 ml Wasser zu und wäscht mit Äther. Man macht die wäßrige Phase mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 21,5 g Produkt.
Man löst das erhaltene gelbe öl in 50 ml Äther und gibt eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bis zur Erzielung eines pH von 2 zu.
Man saugt ab, wäscht mit Äther und erhält 21,70 g Hydrochlorid.
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F = 170 C.
Analyse: C
berechnet:
gefunden:
C 60,48 60,6
: 297,84 H 6,77 N 4,70 6,8 4,5
Cl 11,95
12,0
S 10,76 % 10,6
UV-Spektrum
ETOH
max.: 224 mn
Infl.: 254 nm
max.: 274 nm
max.: 280-281 nm
E! 435
E! 283
E! 65
EJ 60
:_ I3OOO i 1950
e 1800
IR-Spektrum
CHC1,
allgemeine Absorption im Bereich (?)
aromatisch 1605 - 1589 - 1490 cm"1
Stufe C: N-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl]-N-propyl-2-thiophenäthanamin
Man rührt 6,5 Stdn. 21,70 g N-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl]-2-thiophenäthanaminhydrochlorid, 50 g 1-Jodpropan und 50 g Kaliumcarbonat in 400 ml absolutem Äthanol unter Rückfluß. Man destilliert das Äthanol unter vermindertem Druck ab, gibt 500 ml Wasser und 50 ml Natronlauge zu, extrahiert danach mit Methylenchlorid, wäscht mit Salzwasser, trocknet und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 22 g Produkt, das als solches für die folgende Stufe verwendet wird.
Stufe D: 5-[2-[Propyl-[2-(2-thienyl)-äthyl]-aminoj-äthyl]-phenolhydrochlorid
Man rührt unter inerter Atmosphäre 5 Stdn. 21 g N-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl]-N-propyl-2-thiophenäthanamin in 42 ml Essigsäure und 42 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß. Man kühlt ab und gibt 500 ml Eis und danach 100 ml konzentriertes Ammoniak zu. Man extrahiert mit Methylenchlorid,
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wäscht mit Salzwasser, trocknet, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 21 g Produkt. Man löst dieses öl in 21 ml Isopropanol und gibt bei +5°C eine Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Äthylacetat bis zur Erzielung eines pH von 1 zu. Man läßt kristallisieren, saugt ab, wäscht mit Isopropanol und danach mit Äther und erhält 16,5 g Hydrochlorid. F ~ 1400C.
Man behandelt 16,5 6 des erhaltenen Hydrochlorids, gelöst in 20 ml Methanol, und 1,5 1 Methylenchlorid unter Rückfluß mit Aktivkohle. Man filtriert und engt auf 50 ml ein. Man gibt 300 ml Äthylacetat zu, beläßt 2 Stdn. bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet unter vermindertem Druck bei 900C. Man erhält 14 g Produkt, das man erneut in 400 ml Isopropanol unter Rückfluß löst, filtriert ab, engt auf 75 ml ein und läßt kristallisieren. Man saugt 13 g Produkt ab, das man in 150 ml Methanol unter Rückfluß aufnimmt, filtriert, engt auf 50 ml ein und läßt kristallisieren. Man saugt ab, wäscht mit Methanol und mit Äther und trocknet bei 85°C unter vermindertem Druck. Man erhält 11,8 g des erwarteten
Produkts, F ^ 1450C ntn Cl : 325,89 4,1 360 Cl 10, 88 S 9,84 %
Analyse: C-10H, H 7,42 N 4,30 258 11, 0 9,7
berechnet: C "62,65 7,6 66
gefunden: 62,5 61
UV-Spektrum t 11700
ETOH E! 514
max.ι 225 nm E! 98 £ 2150
Inf1.: 235 nm E!
max.: 274- nm E!
Infl.: 278 nm L 16800
ETOH - NaOH N/10 E! i 3200
max.: 237 nm E!
max.: 290-291
0300U/0839
IR-Spektrum Nu.jol
assoziiertes OH: 3180 cm
aromatisches: 1615 - 1590 - 1486 cm
Beispiel 3
3-C2-[(2-Cyclohexyläthyl)-TropylLr:ino]-äthyl]-phenolhydro chlorid
Stufe A: K-[2-(3-Hetboxyphcnyl)-äthyl]-cyclohexanacetamid
Man erwärmt unter inerter Atmosphäre und unter Rühren 20 g 3-Hethoxybenzoläthanamin und 15»2 g Cyclohexylessigsäure eine 3/4 Std. auf 190 bis 2000C. Man kühlt auf 30°C ab, löst in Äthylacetat, wäscht mit H-Katronlauge, mit N-Chlorwasserstoff säure und mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockne. Man erhält 29 E Öl» das man durch Zugabe von Petroläther (Kp. = 40 bis 70 C) kristallisiert, saugt ab, trocknet und geviinnt 21,3 ε ues erwarteten Produkts in Form eines veifcn Feststoi.".' :.?t einem F = 74°C.
^ ν-ofe E: K-(2-Cyclohexyläthyl)-3-r-etho:~>'bc i:-zol YAu:. nair,inhy:'.- '■-Chlorid
Lc-n gibt i,u einer Sucpension von 11,8 g Lithiumaluminiumhyci.' r id 150 CQ^ Tetrahydrofuran bei OC während 20 Min. 21,3 g u- [2-(3-''ί i.?-oyyphery] )-b'thyl]-c -clohexanacetamid in Lösung in 100 ml Tetrahydrofuran, bringt zum Bückfluß, gibt 6 g Lithiui aluminiumhydrid nach 4 Stan, zu und anschließend nach 6 Stdn. Rückfluß. Nach 22 Stdn. bringt nan bei 20 bis 300C 500 cm^ Tetrahydrofuran mit 20 % Wasser ein, filtriert, destilliert, extrahiert mit Methylenchlorid,wäscht mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockne, löst die 19,4 g erhaltenes Öl in 100 cm Äthylacetat, gibt einen Überschuß von Chlorwasserstoff in Äthj'lacetat zu, beläßt 1 Std. im Kühlschrank, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet. Man erhält 20,6 g des gewünschte!) Produkts in Form des Hydrochloride, P = 174°C.
0300U/0839 ORIGINAL INSPECTED
Stufe C: N-(2-Cyclohexyläthyl)-3-methoxy-N-propylbenzolätlianamin
Man führt das in der vorstehenden Stufe erhaltene Hydrochlorid in die Form der Base über, löst die so erhaltenen 17,8 g in
•5 5
180 cnr Aceton, gibt 48 g Kaliumcarbonat und 17,5 cnr 1-Jodpropan zu, bringt unter inerter Atmosphäre 4,5 Stdn. zum Rückfluß, filtriert, destilliert zur Trockne, nimmt den Rückstand mit Äther auf, gibt 100 cnr 2N-Natronlauge zu, dekantiert, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockne. Man erhält 19,25 g des gewünschten Produkts in Form eines gelben Öls, das als solches bei der folgenden Stufe verwendet wird.
Stufe D: 3-C2-C(2-Cyclohexyläthyl)-propylamino]-äthyl3-phenolbydrochlorid
Man rührt unter inerter Atmosphäre die in der vorstehenden Stufe erhaltenen 19,25 g Produkt in 95 cm 4-8 %iger Bromwasserstoffsäure und erwärmt 1,5 Stdn. zum Rückfluß.
Man kühlt ab, macht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockne. Man löst die erhaltenen 19 g Öl in 50 cnr Methyläthylketon, gibt einen Überschuß an Chlorwasserstoff in Äthylacetat zu, leitet die Kristallisation ein, beläßt eine Nacht im Kühlschrank, saugt ab und bringt danach bei 6O0C unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 17,4 g des erwarteten Hydrochloride.
Nach zwei aufeinanderfolgenden Umkristallisationen in Methyl
äthylketon erhält man 16 9 ,35 g Produkt 10 ,88 mit einem F = 100°C.
Analyse: C-, I9H31NO.HC1 •
•		 9 325, 92 10 ,8
berechnet: C 70,02 H ,90 Cl N 4 ,30 %
gefunden: 70,0 ,9 4 ,2
0300U/0839
UV-Spektrum 217 nm E! 184 I 6000
ETOH 275 nm e: 64 t 2100
max.: : 279 nm E! 59
max.: - NaOH O, 1N
Infl.: 239 nm E! 285 L 9300
ETOH - 291 nm E! 98 L 3200
max.:
max.:
Beispiel 4
-[3^3<1<1 ]-decan-1-yl)-amino3-äthyl3~
phenolhydrochlorid
Stufe A: 3-Methoxy-:N-[tricyclo-(3«3»1,1^~7)-decan-1-yl]-benzolacetamid
Man rührt 1 Std. unter inerter Atmosphäre bei Raumtemperatur 33,4 g 3-Methoxybenzolessigsäure, 15 g 1-Aminoadamantan und 40 g Dicyclohexylcarbodiimid in 500 cnr Athylacetat, filtriert, wäscht mit Athylacetat, wäscht das Filtrat zweimal mit 200 cnr
?.
N-Natronlauge, zweimal mit 200 cm N-Salzsäure und einmal mit 200 cnr Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man kristallisiert die erhaltenen 40 g gelbes öl in 30 cnr Isopropyläther und saugt ab.
Man erhält 22,2 g des gesuchten kristallisierten Produkts. F = 116°C.
Stufe B; 3-Methoxy-K-Ctricyclo-(3,3,1.1 benzoläthanaminhydrochlorid
)-decan-1-y1]-
Man fügt während 5 Min. bei 5 C die in der vorstehenden Stufe erhaltenen 22,2 g Produkt zu 9 B Lithiumaluminiumhydrid in 220 cm^ Tetrahydrofuran, rührt 1 Std. 40 Min. unter Bückfluß, kühlt auf 10°C ab, gibt im Verlauf von 20 Min. tropfenweise 40 cnr Tetrahydrofuran mit 50 % Wasser zu, filtriert und destilliert zur Trockne. Man löst in 20 cnr Äthylacetat die er haltenen 20 g farbloses öl, gibt tropfenweise eine gesättigte
0300U/0839
Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthylacetat bis zur Erzielung eines pH von 1 zu, saugt ab und erhält 15 g des gewünschten Produkts in Form von Kristallen mit einem F = 2260C.
3 7 Stufe C: 3-Methoxy-N-propyl-N-[tricyclo-(3,3,1,1 " )-decan- 1-yl]-benzoläthanaminhydrochlorid
Man überführt das in der vorstehenden Stufe erhaltene Produkt in die Base. Man erwärmt unter inerter Atmosphäre 2,5 Stdn. 8,7 g dieser Base mit 10 g Propyljodid und 10 g Kaliumcarbonat
7.
zum Bückfluß, kühlt ab, extrahiert dreimal mit 100 cnr Methylen-
7.
Chlorid, wäscht zweimal mit 100 cnr Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert ab, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne und erhält 11,2 g der Base des gewünschten Produkts in Form eines gelben Öls, reinigt durch Chromatographie, bildet danach das Hydrochlorid, kristallisiert und erhält 5,2 g des gewünschten Hydrochlorids mit einem F = 174 C.
S\ufe D: 3-[2-[Propyl-(tricyclo-(3,3,1,1^~^)-decan-1-yl)-aminoj-äthylj-phenylhydrochlorid
Man rührt unter inerter Atmosphäre 10,4 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Hydrochlorids unter Rückfluß mit 104 cnr 48 %iger Bromwasserstoffsäure während 1 Std., kühlt ab, macht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert den Nieder-
z ζ
schlag mit dreimal 80 cnr Methylenchlorid, wäscht mit 100 cnr Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert zur Trockne, löst in 20 cnr Äthylacetat die 8,2 g des so erhaltenen gelben Öls, fügt tropfenweise bis zur Erzielung eines pH von 1 eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat zu, saugt ab und bewirkt zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen in Methanol und Isopropanol und danach in Methanol und Äthylacetat. Man saugt ab und erhält 5,9 g des gewünschten Produkts mit einem F = 2200C.
Analyse; C21H31NO-HCl : 349,935
berechnet: C 72,07 H 9,22 N 4,00 Cl 10,13 % gefunden: 72,2 9,4 3,9 10,2
0300U/0839
UV-Spektrum 217 nm E! 185 t 6500
ETOH 275 nm E! 62 ί 2150
max.: : 279 nm E! 56
max.: - NaOH N
TO
Infl.: 240 nm E! 267 ε 9300
ETOH - 292 nm E! 90 ε 3150
max.:
max.:
Beispiel 5
3-C2-[(Cyclopentyl)-propylamino3-äthyl3-phenolhydrochlorid Stufe A; N-Cyclopentyl-3-methoxy-N-propylbenzoläthanamin
Man rührt 5,4 g 3-Methoxy-N-propylbenzoläthanamin, die in Bei-
7. spiel 1 erhalten wurden, mit 4 g Kaliumcarbonat und 15 cnr Cyclopentylbromid unter Rückfluß. Nach 1 Std. gibt man 5 6 Kaliumcarbonat und anschließend nach 3 Stdn. 5 g Kaliumcarbonat und 10 cnr Cyclopentylbromid zu. Nach insgesamt 7 Stdn. gießt man auf 50 cnr Wasser, extrahiert mit dreimal 50 cnr Äther, trocknet, filtriert ab, destilliert zur Trockne und erhält 4,5 6 des gewünschten Produkts in Form eines roten Öls, das als solches bei der folgenden Stufe verwendet wird.
Stufe B; 3-[2-[(Cyclopentyl)-propylamino3-äthyl]-phenolhydrochlorid
Man rührt 2 Stdn. unter Stickstoffatmosphäre und unter Rückfluß 4,35 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Produkts mit 43 cm 48 %iger Bromwasserstoffsäure, kühlt ab, macht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert dreimal mit
7. Methylenchlorid, wäscht zweimal mit 50 cnr Wasser, trocknet
über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert zur Trockne, löst die erhaltenen 4 g an braunem Öl in 5 cm Methanol und gibt tropfenweise bis zur Erzielung eines sauren pHs eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat zu, saugt ab, kristallisiert in Methanol und Äthylacetat um und erhält 2,7 g des gewünschten Produkts mit einem F = 1400C.
0300U/0839
■■«»FT·
Cl : 283 - 26 - Cl 12, 2938302 49 %
Analyse: Ο^^Η^,,-ΝΟ-Η H 9,23 ,84 12, 7
berechnet: C 67,7 9,5 N 4,94
gefunden: 67,5 4,7
UV-Spektrum 6500
Äthanol E| ε 2200
max.: 218 nm El 229
max.: 274 nm E! 76
Infl.: 279 nm 69 ε 9300
Äthanol NaOH N
To 		E! 3200
max.: 241-242 nm e: 329
max.: 291 nm 113
Beispiel 6
3-[2-[g-(1H-Imidazol-4-yl)-äthyl]-propylamino]-äthyl]-phenoloxalat
Stufe A: 3-I1ethoxy-N-C2-(1H-imidazol-4-yl)-äthyl3-benzolacetamid
Man löst 27,6 g Histamindihydrochlorid in 150 cnr 2N-Natronlauge, destilliert zur Trockne, gibt 24,9 6 3-Methoxybenzolessigsäure zu, rührt 30 Min. bei 210°C, kühlt auf 500C ab, nimmt mit 1 1 Äthylacetat unter Bückfluß auf, filtriert, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert in Methylenchlorid.
Man erhält 27,7 g des gewünschten Produkts mit einem P zwischen 98 und 1000C.
Stufe B: N-[2-C3-Methoxypheny13-äthyl]-1-H-imidazol-4-äthanamindihydrochlorid
Man rührt 5 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Amids 1,5 Stdn. mit 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cur auf 10°C abgekühltem Tetrahydrofuran unter Bückfluß, bringt 100 cm* Tetrahydrofuran mit 20 % Wasser und 100 cm^ Methylenchlorid ein, filtriert, destilliert, löst die erhaltenen 4,7 g an gelbem
0300U/0839
öl in 30 cnr Isopropanol, fügt eine gesättigte Chlorwasserstofflösung in Äthylacetat bis zur Erzielung eines pH von 1 zu, saugt ab, wäscht mit Isopropanol und erhält 3 g des gewünschten Produkts in Form von farblosen glänzenden Plättchen mit einem F zwischen 195 und 198°C.
Stufe C: N-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl3-N-propyl-1H-imidazol-4-äthanamin
Man rührt I9 Stdn. unter Rückfluß und unter inerter Atmosphäre 3,2 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Produkts mit 5,1 g Kaliumcarbonat und 3,4 g 1-Jodpropan in 64 cnr Aceton,
7. 7.
damplt das Aceton ab, gibt 100 cm Wasser und 2 cnr Natronlauge
7.
zu, extrahiert mit dreimal 50 cnr Methylenchlorid, wäscht mit
7.
100 cnr Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert zur Trockne und reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxyd die erhaltenen 3,6 g Öl. Man gewinnt 900 mg gelbes Öl, das als solches bei der folgenden Stufe verwendet wird. Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxyd (CHCl^/ !•!ethanol 70:30) : Bf = 0,20.
Stufe D: 3-[2-[[2-(1H-imidazol-4-yl)-äthyl3-propylaniino3-athyl3-phenoloxalat
Man rührt 1,5 Stdn. unter Rückfluß und inerter Atmosphäre 800 mg des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Produkts mit
7. 7.
4 cm Essigsäure und 4 cm 48 %iger Bromwasserstoff säure, kühlt ab, gibt Eis zu und einen Überschuß an konzentriertem
7. Ammoniak, extrahiert mit dreimal 20 cm Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, destilliert zur Trockne, löst die erhaltenen 800 mg gelbes Öl in 5 cnr Methanol, gibt 365 mg Oxalsäuredihydrat zu, erwärmt bis zum Auflösen, kühlt ab und saugt ab.
Man erhält 600 mg Oxalat mit einem F = 165°C und danach 170°C. Nach zwei Umkristallisationen in Methanol schmilzt das Produkt bei 1700C.
0300U/0839
363 ,40 11,56 % ί 2938302 12200 )-äthyl]-benzolacet-
Analyse: (Σ^Η^,-Ν,Ο,- : H 6, 93 N 11,4 ί 2050
berechnet: C 59,49 6, 8
gefunden: 59*0
UV-Spektrum
EtOH E! 336 ί 9700
Inf1.: 214 nm E! 56 t 3450
max.: 274 nm E! 51
Infl.: 280 nm 3-[2-[[2-(1H-Indol-3-yl)-äthyl]-propylamino]-äthyl]-phenol-
EtOH - NaOH N hydrochlorid
To E! 267
max.: 240 nm Ει 45
max.: 291 nm
Beispiel 7 Stufe A: 3-Methoxy-N-[2-(1H-indol-3-yl
amid
Man erwärmt 1 Std. bei 200°C unter inerter Atmosphäre 29 g Tryptamin mit 30 g 3-Methoxyphenylessigsäure, bringt auf 500C, löst das fiohprodukt in 200 cnr Äthylacetat, wäscht mit N-SaIzsäure, mit Wasser, mit 2N-Natronlauge und mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockne, kristallisiert die 59 g erhaltenes rötliches öl in Äther, saugt ab und trocknet. Man erhält 47,2 g des gewünschten Produkts in Form eines beigefarbenen Öls mit einem F = 78°C, das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisation in Äther bei 820C.
Stufe B: N-[2-(3-Methoxyphenyl)-äthyl3-IH-indol-3-äthanaminhydrochlorid
Man löst in I50 cnr Tetrahydrofuran 30,6 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Amids, gibt langsam unter inerter Atmosphäre 21 cnr Boran-dimethylsulfid-Komplex (Titer von 1 cnr — 1 mMol) zu, bringt 2 1/4 Stdn. zum fiückfluß, bringt auf 20 bis
0300U/0839
ο 3
25 C zurück, bringt langsam 150 cnr 2N-Salzsäure ein, bringt 2 Stdn. zum Rückfluß, dampft das Tetrahydrofuran ab, macht mit 50 cnr Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, bringt zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxyd die $2 g in Form eines orangefarbenen Öls erhaltenes Reaktionsprodukt, wobei man mit einem Methylenchloridäthanolessigsäuregemisch (80:15:5) eluiert, und erhält 22 g Acetat (Rf 0,37), aus dem man die Base mit 6N-Natronlauge freisetzt, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockne, löst die 14 g der in Form eines orangefarbenen Öls erhaltenen Base in 70 cm Äthylacetat, gibt einen Überschuß von Chlorwasserstoff in Äthylacetat zu, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat, trocknet und erhält 13»95 S eines beigefarbenen Produkts mit einem F = 1640C und danach 177°C. ] Produkt als solches bei der folgenden Stufe.
dukts mit einem F = 1640C und danach 177°C. Man verwendet dieses
Stufe C: N-[2-(3-Metho>ryphenyl)-äthyl3-N-propyl-1H-indol-3-äthaiiaminhydro chlorid
Man teigt das in der vorstehenden Stufe erhaltene Hydrochlorid mit 100 cnr Wasser an, gibt einen Überschuß Ammoniak zu, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockne, löst die 13 S erhaltenes orangefarbenes Öl in 200 cm Aceton, gibt 29,3 q Kalipmcarbonat und 9,6 cnr 1-Jodpropan zu, bringt 6 Stdn. zum Rückfluß, filtriert, bringt zur Trockne, nimmt mit 100 cm* 2N-Natronlauge auf, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockne, löst die 15 g erhaltenes orangefarbenes öl in 80 cm5 Äthylacetat, gibt einen Überschuß an Chlorwasserstoff in Äthylacetat zu, leitet die Kristallisation ein, engt ein, beläßt eine Nacht im Kühlschrank, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat, trocknet und erhält 12,6 g des gewünschten Hydrochloride mit einem F = 1400C.
030014/0839
Stufe D:
3-C2-[[2-(1H-Indol-3-yl)-äthyl3-propylamino]-äthyl3-phenolhydrochlorid
Man teigt das in der vorstehenden Stufe erhaltene Hydrochlorid mit 50 cnr Wasser an, gibt einen Überschuß Ammoniak zu, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockne, fügt 45 g Pyridinhydrochlorid zu 11,55 g des erhaltenen orangefarbenen Öls zu, bringt 2 Stdn. 40 Min. unter inerter Atmosphäre bei 220°C zum Rückfluß, führt auf 20°C zurück, macht mit Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockne, löst die erhaltenen 12,8 g orangefarbenes Öl in 60 cnr Isopropanol, gibt einen Überschuß von Chlorwasserstoff in Äthylacetat zu, destilliert das Äthylacetat ab, leitet die Kristallisation ein, beläßt eine Nacht im Kühlschrank, saugt ab, wäscht mit Isopropanol, trocknet und erhält 9,3 g eines hellbeigefarbenen Feststoffs mit einem F = 1920C und danach 197°C. Das aus Äthanol unkrirtallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 198 C.
Analyse: C „.Η, UV-Spektrum : 220 nm 10
berechnet: c' EtOH : 274 nm nm
gefunden: max. ί 280 nm nm
max. : 289 nm nm
max. 362 nm nm
max. 380 nm
max. 403 nm
max. - NaOH N
max.:
EtOH : 240
: 275
Infl. 284
Infl. 290
max.:
max.:
,6K2O.HC1 : 358,90 70,28 H 7,58 N 7,80 70,3 7,7 7,5
Cl 9,88 %
10,1
E! 1149
e: 214
E! 220
E! 155
E! 3
e: 4
Ei 3,5
E! 305
e: 190
EJ 232
E! 233
Ε 41200
e 7900 ί 5550
t 10950
i 8300 i 8400
0300U/0839
Infl.: 295 rna EJ 166 £ 5950
Beispiel 8
Man stellte die der folgenden Formulierung entsprechenden Tabletten her:
3-[2-(2-Cyclohexyläthyl)-propylamino]-äthyl]-phenol-
hydrochlorid 10 mg
Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht
von 200 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
Beispiel 9
Man stellte der folgenden Formulierung entsprechende Tabletten
3-[2-[Propyl-[2-(2-thienyl)-äthyl]-amino]-äthyl]-phenol-
hydrochlorid 10 mg
Exzipient q.s. lür eine Tablette mit einem Endgewicht
von 200 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
Pharmakologische Untersuchung
1. Rotationsverhalten nach einer unilateralen Schädigung des
Corpus-striatum-Stranges mit 6-Hydroxydopamin
Technik;
Die Versuche wurden an männlichen Ratten mit einem Gewicht von ca. 250 g durchgeführt, wobei die Schädigung durch Injektion von 8 ug 6-Hydroxydopamin (Hydrochlorid) in Lösung in 4 ul physiologischem Serum, das 1 mg/ml Ascorbinsäure enthielt, in die Bahn des Corpus-striatum herbeigeführt. (U. Ungerstedt, Acta physiol. Scand. 1971, 82, suppl. 367, 69-93).
Die zu untersuchende Verbindung wird auf intraperitonealem Weg verabreicht. Die behandelten Tiere werden individuell in ein Rotameter eingebracht, das es gestattet, die Anzahl der von
0300U/0839
jedem Tier in beiden Richtungen durchgeführten Drehungen zu bestimmen.
Ergebnisse
Unter den Versuchsbedingungen führten die Verbindungen der Beispiele 2, 3, 5 und 7 zu kontralateralen Drehungen in Dosen von 0,5 mg/kg, 2 mg/kg, 5 mg/kg bzw. 10 mg/kg nach Verabreichung auf intraperitonealem Weg.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Produkte und insbesondere die Produkte der Beispiele 2, 3 und 5 interessante dopaminergisch stimulierende Eigenschaften besitzen.
2. Untersuchung der akuten Toxizität
Man ermittelte die letalen Dosen 50 (LD 50) der zu untersuchenden Verbindungen nach Verabreichung auf intraperitonealem Weg an Mäuse. Die Mortalität v:ird 48 Stdn. nach Verabreichung der Verbindungen bestimmt.
Unter den Versuchsbedingungen war die LD 50 der Verbindung von Beispiel 1 größer als 200 mg/kg und diejenige der Verbindung des Beispiels 2 entsprach etwa I50 mg/kg.
0300U/0839

Claims (12)

Patentansprüche
1. ,Neue Derivate des 3-(Aminoäthyl)-phenols Uiid ihre Addiliionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der allgemeinen Formel
worin A eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und B einen Arylrest, einen Diarylmethylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Heteroarylrest bedeutet, wobei B keinen Phenylrest bedeuten kann, wenn A einen Äthylenrest bedeutet.
2. Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral.- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und B einen Phenylrest, einen Cyclopentylrest, einen Cyclohexylrest, einen Adamantylrest, einen Thienylrest, einen Indolylrest oder einen Imidazolylrest bedeutet.
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ORIGINAL INSPECTED
3. Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Einfachbindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und B einen Phenylrest, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, einen Adamantylrest, einen Thienyl-, Indolyl- oder Imidazolylrest bedeutet.
4. Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß - A-B einen Phenylpropylrest, einen Cyclohexyläthylrest, einen Cyclopentylrest, einen Adamantylrest, einen 2-(2-Thienyl)-äthylrest, einen 2-[(1H)-Indol-3-yl]-äthyl- oder einen 2-[(iH)-Imidazol-4~yl]-äthylrest bedeutet.
5. Eines der Derivate der Formel I mit den folgenden Bezeichnungen :
Di-[3-[2-[(3-phenylpropy1)-propylamino]-äthyl]-phenol]-oxalat, 3-[2-[Propyl-[2-(2-thienyl)-äthyl]-amino]-äthyl]-phenolhydrochlorid,
3-C2-C(2-Cyclohexyläthyl)-propylamino]-äthyl]-phenolhydrochlorid und
3-C2-[(Cyclopentyl)-propylamino]-äthyl]-phenolhydrochlorid.
6. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel II
II
,—CH2—CH«— CH-»
worin A-B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert, um ein Produkt der Formel I
0300U/0839
—CHp—CKp -Ch-,
A-B
zu erhalten, worin A-B die angegebene Bedeutung besitzt,und gewünschtenfalls dieses letztere in ein Salz überführt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse des Produkts der Formel II mit Hilfe einer konzentrierten Bromwasserstoffsäurelösung oder mit PyridinhydroChlorid unter Rückfluß des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den Derivaten des 3-(Aminoäthyl)-phenols der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den Derivaten des 3-(Aminoäthyl)-phenols gemäß den Ansprüchen 2, 3 oder 4 sowie deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bestehen.
10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den Derivaten gemäß Anspruch 5 bestehen.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 8, 9 oder 10 enthalten.
12. Als neue industrielle Produkte die Verbindungen der Formel II
0300U/0839
II
—Cffio ""CHp—CrI-.
A-B
worin A-B die angegebene Bedeutung besitzt.
03Ü0U/0839
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678375A (en) * 1984-03-05 1987-07-07 Gagle Company, Inc. Covering or liner system and method for constructing the same
US4788010A (en) * 1985-04-24 1988-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino substituted benzenepropanols
US4896993A (en) * 1987-10-20 1990-01-30 Bohnhoff William W Mat for providing a stabilized surface over sand or other loose soil and method of fabricating the same
FR2646347B1 (fr) * 1989-04-28 1991-08-23 Roussel Uclaf Nouveau derive d'hydroxyphenethylamine et ses sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et utilisation comme outil pharmacologique specifique
GB9017390D0 (en) * 1990-08-08 1990-09-19 Norgine Ltd Improvements in or relating to propylamine derivatives
US5102048A (en) * 1990-08-31 1992-04-07 Bohnhoff William W Irrigation head support
US5250340A (en) * 1990-08-31 1993-10-05 Bohnhoff William W Mat for stabilizing particulate materials
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5428037A (en) * 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
US5993860A (en) * 1993-06-17 1999-11-30 Venture Lending NSADI delivery employing a powdered hydrocolloid gum obtainable from higher plants
AU7275894A (en) * 1993-08-04 1995-02-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazolylalkylamine derivative and pharmaceutical composition thereof
CA2202879C (en) 1994-10-21 2005-08-30 Bradford C. Van Wagenen Calcium receptor-active compounds
ES2201300T3 (es) * 1996-05-01 2004-03-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compuestos activos frente a receptores de iones inorganicos.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2525674A (en) * 1949-01-21 1950-10-10 Upjohn Co Beta-(ortho-methoxy) phenyl-isopropyl 2-thenyl alkyl amines and salts thereof
FR2356417A1 (fr) * 1976-07-01 1978-01-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de monohydroxyphenethylamines et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouveaux produits

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