ES2201300T3 - Compuestos activos frente a receptores de iones inorganicos. - Google Patents

Compuestos activos frente a receptores de iones inorganicos.

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ES2201300T3 ES97922601T ES97922601T ES2201300T3 ES 2201300 T3 ES2201300 T3 ES 2201300T3 ES 97922601 T ES97922601 T ES 97922601T ES 97922601 T ES97922601 T ES 97922601T ES 2201300 T3 ES2201300 T3 ES 2201300T3
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Bradford C. Van Wagenen
Eric G. Delmar
Richard Trovato
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION COMPRENDE COMPUESTOS CAPACES DE MODULAR UNA O MAS ACTIVIDADES DE UN RECEPTOR INORGANICO DE IONES, Y PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR ENFERMEDADES O TRASTORNOS CON EL USO DE DICHOS COMPUESTOS. LOS COMPUESTOS PREFERIDOS PUEDEN IMITAR O BLOQUEAR EL EFECTO DEL CALCIO EXTRACELULAR EN UN RECEPTOR DE CALCIO DE LA SUPERFICIE CELULAR.

Description

Compuestos activos frente a receptores de iones inorgánicos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos capaces de modular una o más actividades de receptor de ión inorgánico.
Antecedentes de la invención
Las referencias proporcionadas en la presente memoria no se admite que sean técnica anterior a la invención reivindicada.
Ciertas células del cuerpo responden no sólo a señales químicas, sino también a iones tales como iones calcio extracelular (Ca^{2+}). El Ca^{2+} extracelular está bajo un estrecho control homeostático y regula diversos procesos tales como la coagulación de la sangre, la excitabilidad nerviosa y muscular y una formación ósea apropiada.
Las proteínas receptoras de calcio posibilitan que ciertas células especializadas respondan a cambios en la concentración de Ca^{2+} extracelular. Por ejemplo, el Ca^{2+} extracelular inhibe la secreción de hormona paratiroidea (PTH) de las células paratiroideas, inhibe la resorción ósea por osteoclastos y estimula la secreción de calcitonina de las células C.
La PTH es el factor endocrino principal que regula la homeostasis de Ca^{2+} en la sangre y en los fluidos extracelulares. La PTH, al actuar sobre células óseas y renales, aumenta el nivel de Ca^{2+} en la sangre. Este aumento del Ca^{2+} extracelular actúa entonces como una señal de realimentación negativa, reduciendo la secreción de PTH. La relación recíproca entre el Ca^{2+} extracelular y la secreción de PTH forma un mecanismo importante que mantiene la homeostasis del Ca^{2+} corporal.
El Ca^{2+} extracelular actúa directamente sobre las células paratiroideas para regular la secreción de PTH. Se ha confirmado la existencia de una proteína de superficie en las células paratiroideas que detecta cambios en el Ca^{2+} extracelular. (Brown et al., Nature 366: 574, 1993).
En células paratiroideas, esta proteína, el receptor de calcio, actúa como receptor del Ca^{2+} extracelular, detecta cambios en la concentración iónica del Ca^{2+} extracelular e inicia una respuesta celular funcional, la secreción de PTH.
El Ca^{2+} extracelular puede ejercer efectos sobre diferentes funciones celulares, revisado en Nemeth et al., Cell Calcium 11: 319, 1990. El papel del Ca^{2+} extracelular en las células parafoliculares (células C) y paratiroideas se discute en Nemeth, Cell Calcium 11: 323, 1990. Se mostró que estas células expresaban receptores de calcio similares.(Véanse Brown et al., Nature 366: 574, 1993); Mithal, et al., J. Bone Miner. Res. 9, Supl. 1, s282, 1994; Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 9, Supl. 1, s409, 1994; Garrett et al.,Endocrinology 136: 5202-5211, 1995).
Se discute la capacidad de diversas moléculas de imitar el Ca^{2+} extracelular in vitro en referencias tales como Nemeth et al., en "Calcium-Binding Proteins in Health and Disease", 1987, Academic Press, Inc., pág. 33-35, Brown et al., Endocrinology 128: 3047, 1991; Chen et al., J. Bone Miner. Res. 5: 581, 1990; y Zaidi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 167: 807, 1990.
Nemeth et al., PCT/US92/07175, publicación internacional nº WO 93/04373, Nemeth et al., PCT/US93/01642, publicación internacional nº WO 94/18959 y Nemeth et al., PCT/US94/12117, publicación internacional nº WO 95/11211, describen diversos compuestos que pueden modular el efecto de un receptor de ión inorgánico.
Los documentos WO 96/12697, WO 94/18959 y WO 93/04373 describen compuestos activos como receptores de calcio. Se describen arilalquilaminas activas como receptores de calcio en el documento WO 95/11221.
La síntesis y las relaciones estructura-actividad de derivados de alilamina relacionados con la naftifina se describen en J. Med. Chem. 1986, 29, 112-125.
El documento EO 092787 está relacionado con un proceso para la preparación de (-)-5-[(R)-1-hidroxi-2-[(R)-1-metil-3-fenilpropil]aminoetil]salicilamida y sus sales de adición de ácido.
El documento DE 3541181 describe aminas secundarias sustituidas con N-arilpropilo y procesos para su preparación.
Los números de registro Beilstein 7348908, 2756413, 6793469, 5564574 y 6148053 describen éster tetrametílico del ácido 5-(3-bencilaminopropil) benceno-1,2,3,4-tetracarboxílico, 3-(4-clorofenil)propil-(3,4-dimetoxi- bencil)amina, bencil-(1-naftalen-1-iletil)amina, 2-(1-naftalen-1-iletilamino)metilfenol y (4-terc-butilbencil)-(1-naftalen-1-iletil)amina, respectivamente.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos capaces de modular una o más actividades de un receptor de ión calcio y al uso de dichos compuestos para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades o trastornos.
Los compuestos preferidos pueden imitar o bloquear los efectos del calcio extracelular en un receptor de calcio de superficie celular.
Las actividades de receptor de ión calcio son aquellos procesos ocasionados como resultado de la activación de un receptor de ión calcio. Dichos procesos incluyen la producción de moléculas que pueden actuar como mensajeros intracelulares o extracelulares.
Los compuestos moduladores de receptor de ión inorgánico incluyen ionomiméticos, ionolíticos, calciomiméticos y calciolíticos. Los ionomiméticos son compuestos que imitan (concretamente provocan o potencian) los efectos de un ión inorgánico en un receptor de ión inorgánico. Preferiblemente, el compuesto afecta a una o más actividades de receptor de calcio. Los calciomiméticos son ionomiméticos que afectan a una o más actividades de receptor de calcio.
Los ionolíticos son compuestos que bloquean (concretamente inhiben o reducen) una o más actividades causadas por un ión inorgánico en un receptor de ión inorgánico. Preferiblemente, el compuesto afecta a una o más actividades de receptor de calcio. Los calciolíticos son ionolíticos que bloquean una o más actividades de receptor de calcio provocadas por el calcio extracelular.
Los ionomiméticos y ionolíticos pueden unirse al mismo sitio de receptor que el ligando ión inorgánico nativo o pueden unirse a un sitio diferente (por ejemplo un sitio alostérico). Por ejemplo, la unión de NPS R-467 a un receptor de calcio da como resultado la actividad del receptor de calcio y, por tanto, NPS R-467 se clasifica como calciomimético. Sin embargo, NPS R-467 se une al receptor de calcio en un sitio diferente (concretamente un sitio alostérico) al calcio extracelular.
Una medida de la eficacia de un compuesto para modular la actividad de receptor puede determinarse calculando la CE_{50} o CI_{50} para ese compuesto. La CE_{50} es la concentración de un compuesto que causa un efecto mimético la mitad del máximo. La CI_{50} es la concentración de un compuesto que causa un efecto bloqueante la mitad del máximo. Los valores de CE_{50} y CI_{50} para los compuestos en un receptor de calcio pueden determinarse ensayando una o más de las actividades del calcio extracelular en un receptor de calcio. Los ejemplos de ensayos para medir CE_{50} y CI_{50} se describen en Nemeth et al., PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959, Nemeth et al., PCT/US92/07175, publicación internacional número WO 93/04373 (ambas publicaciones se incorporan aquí a la presente memoria como referencia) y a continuación. Dichos ensayos incluyen ensayos de expresión de oocitos y medir los aumentos de concentración de ión calcio intracelular ([Ca^{2+}]_{i}) debido a la actividad de receptor de calcio. Preferiblemente, dichos ensayos miden la liberación o inhibición de una hormona particular asociada a la actividad de un receptor de calcio.
Un compuesto modulador de receptor de ión inorgánico se dirige preferiblemente de forma selectiva a la actividad de receptor de ión inorgánico en una célula particular. Por ejemplo, el direccionamiento selectivo de una actividad de receptor de calcio se consigue mediante un compuesto que ejerce un efecto mayor sobre una actividad de receptor de calcio en un tipo celular que en otro tipo celular para una concentración dada de compuesto. Preferiblemente, el efecto diferencial es de 10 veces o más medido in vivo o in vitro. Más preferiblemente, el efecto diferencial se mide in vivo y la concentración de compuesto se mide como la concentración plasmática o la concentración en fluido extracelular, y el efecto medido es la producción de mensajeros extracelulares tales como calcitonina plasmática, hormona paratiroidea o calcio plasmático. Por ejemplo, en una realización preferida, el compuesto se dirige selectivamente a la secreción de PTH frente a la secreción de calcitonina.
Preferiblemente, el compuesto es un calciomimético o un calciolítico que tiene una CE_{50} o una CI_{50} en un receptor de calcio menor o igual a 5 \muM, y aún más preferiblemente menor o igual a 1 \muM, 100 nmolar, 10 nmolar o 1 nmolar utilizando uno de los ensayos descritos a continuación. Más preferiblemente, el ensayo mide el Ca^{2+} intracelular en células HEK 293 transformadas con ácido nucleico que expresa el receptor de calcio paratiroideo humano y cargadas con fura-2. Son ventajosos valores bajos de CE_{50} o CI_{50}, ya que permiten utilizar concentraciones menores de compuestos in vivo o in vitro. El descubrimiento de compuestos con bajos valores de CE_{50} y CI_{50} posibilita el diseño y la síntesis de compuestos adicionales que tienen una potencia, eficacia y/o selectividad similares o mejoradas.
Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto modulador de receptor de ión calcio que tiene la fórmula:
1
en la que Ar_{1} es naftilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, en los que pueden estar presentes hasta 5 sustituyentes, y estando independientemente seleccionado cada sustituyente del grupo constituido por: alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, acetoxi, N(alquilo)_{2}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, \alpha,\alpha- dimetilbencilo, NO_{2}, CHO, CH_{3}CH(OH), acetilo, OCH_{2}COOH y etilendioxi.
Ar_{2} es naftilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, en los que pueden estar presentes hasta 5 sustituyentes, y estando independientemente seleccionado cada sustituyente del grupo constituido por: alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, OCH_{2}COOH, etilendioxi y acetoxi;
q es 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que si q es 2, entonces Ar_{2} no es un fenilo no sustituido;
R_{1} es H o alquilo; y
R_{2} y R_{3} son cada uno un alquilo;
y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Preferiblemente, el compuesto es calciomimético.
"Alquenilo" indica una cadena hidrocarburo que tiene 2-6 carbonos y al menos un doble enlace que puede ser una cadena lineal, ramificada o cíclica no aromática. Preferiblemente, el alquenilo tiene 2-4 átomos de carbono.
"Alquilo" indica un hidrocarburo saturado que tiene 1-6 carbonos que pueden estar en una cadena lineal, ramificada o cíclica. Preferiblemente, el alquilo tiene 1-4 átomos de carbono.
"Alcoxi" indica "O-alquilo", siendo "O" un oxígeno unido a un alquilo.
"Cicloalquenilo" indica una cadena hidrocarburo cíclica no aromática que tiene 3-12 carbonos y al menos un doble enlace, e incluye estructuras de anillos múltiples. Preferiblemente, el cicloalquenilo tiene 3 a 6 átomos de carbono.
"Cicloalquilo" indica una cadena hidrocarburo cíclica saturada que tiene 3-12 carbonos, e incluye estructuras de anillos múltiples. Preferiblemente, el cicloalquilo tiene 3 a 6 átomos.
"Tioalquilo" indica "S-alquilo", siendo "S" un azufre unido a un alquilo.
"Haloalquilo" indica un alquilo sustituido con al menos un halógeno. Preferiblemente, sólo el carbono terminal del haloalquilo está sustituido con un halógeno y están presentes 1 a 3 halógenos. Más preferiblemente, el haloalquilo contiene 1 carbono. Preferiblemente, las sustituciones de halógeno son Cl o F.
"Haloalcoxi" indica "O-haloalquilo", siendo "O" un oxígeno unido a un haloalquilo.
"Arilo heterocíclico" indica un sistema de anillo arilo que tiene 1 a 3 heteroátomos como átomos de anillo en un sistema de anillo heteroaromático y el resto de los átomos de anillo son átomos de carbono. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Preferiblemente, el sistema de anillo heterocíclico es mono- o bicíclico. Más preferiblemente el arilo heterocíclico es furanilo, tiofuranilo (también conocido como "tienilo"), benzofuranilo o benzotiofuranilo (también conocido como "benzotienilo").
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica constituida por un compuesto modulador de receptor de ión calcio descrito en la presente memoria y un vehículo fisiológicamente aceptable. Una "composición farmacológica" indica una composición en una forma adecuada para administración a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Preferiblemente, la composición farmacéutica contiene una cantidad suficiente de un compuesto modulador de receptor de calcio en una forma farmacéutica apropiada para ejercer un efecto terapéutico sobre un ser humano.
Las consideraciones referentes a formas adecuadas para administración son conocidas en la técnica, e incluyen efectos tóxicos, solubilidad, vía de administración y mantenimiento de la actividad. Por ejemplo, las composiciones farmacológicas inyectadas en la corriente sanguínea deben ser solubles.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse también en forma de sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo sales de adición de ácido) y complejos de los mismos. La preparación de dichas sales puede facilitar el uso farmacológico de un compuesto al alterar sus características físicas, sin evitar que ejerza su efecto fisiológico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos moduladores de receptor de ión calcio descritos en la presente memoria para la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un paciente, en el que se ha de administrar al paciente una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto modulador de receptor de ión calcio.
Los compuestos moduladores de receptor de ión calcio, y las composiciones que contienen dichos compuestos, pueden utilizarse para tratar diferentes tipos de pacientes. Un "paciente" indica un mamífero en el que los compuestos capaces de modular la actividad de receptor de ión inorgánico tendrán un efecto beneficioso, incluyendo un efecto profiláctico beneficioso. Los pacientes adecuados pueden diagnosticarse utilizando técnicas estándar conocidas por los expertos en la profesión médica.
Preferiblemente, un paciente es un ser humano que tiene una enfermedad o trastorno caracterizado por uno o más de los siguientes: (1) una homeostasis anormal de calcio; (2) un nivel anormal de un mensajero cuya producción o secreción está afectada por la actividad de receptor de calcio; y (3) un nivel o actividad anormal de un mensajero cuya función está afectada por la actividad de receptor de calcio.
Las enfermedades caracterizadas por una homeostasis anormal de calcio incluyen hiperparatiroidismo, osteoporosis y otros trastornos óseos y relacionados con minerales, y similares (como se describen, por ejemplo, en los libros de texto médicos estándar tales como "Harrison's Principles of Internal Medicine"). Dichas enfermedades se tratan utilizando compuestos moduladores de receptor de calcio que imitan o bloquean uno o más de los efectos del Ca^{2+} extracelular en un receptor de calcio.
Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se quiere indicar una cantidad de un compuesto que alivia en cierta medida uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno en el paciente; o que vuelve parcial o completamente a la normalidad uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados a o causantes de la enfermedad o trastorno. Por tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad eficaz para reducir profilácticamente la probabilidad del inicio de una enfermedad o trastorno.
En una realización preferida, el paciente tiene una enfermedad o trastorno caracterizado por un nivel anormal de uno o más componentes regulados por el receptor de calcio, y el compuesto es activo en un receptor de calcio de una célula seleccionada del grupo constituido por: célula paratiroidea, osteoclasto óseo, célula renal yuxtaglomerular, célula renal de túbulo proximal, célula renal de túbulo distal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula de la rama gruesa ascendente del asa de Henle y/o tubo colector, queratinocito en la epidermis, célula parafolicular en el tiroides (célula C), célula intestinal, plaqueta, célula de músculo liso vascular, célula auricular cardiaca, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula mesangial renal, célula mamaria, célula beta, célula grasa/adiposa, célula inmune, célula del tracto GI, célula dérmica, célula suprarrenal, célula pituitaria, célula hipotalámica y célula del órgano subfornical.
Más preferiblemente, las células se eligen del grupo constituido por: célula paratiroidea, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula de la rama gruesa ascendente del asa de Henle y/o tubo colector en el riñón, célula parafolicular en el tiroides (célula C), célula intestinal, célula del tracto GI, célula pituitaria, célula hipotalámica y célula del órgano subfornical.
En una realización preferida, el compuesto reduce el nivel de hormona paratiroidea en el suero del paciente. Más preferiblemente, el nivel se reduce en un grado suficiente para causar una reducción del nivel de Ca^{2+} plasmático. Lo más preferiblemente, el nivel de hormona paratiroidea se reduce al presente en un individuo normal.
Los pacientes necesitados de tratamiento que utiliza los compuestos descritos en la presente invención pueden diagnosticarse mediante técnicas médicas estándar, tales como análisis de sangre u orina. Los ejemplos de dichas técnicas médicas incluyen detectar una deficiencia de proteína cuya producción o secreción está afectada por cambios en las concentraciones de ión inorgánico, y detectar niveles anormales de iones inorgánicos u hormonas que afectan a la homeostasis del ión inorgánico.
Se utilizan diversos ejemplos a lo largo de la solicitud.
Resultarán evidentes otros rasgos y ventajas de la invención a partir de las siguientes figuras, la descripción detallada de la invención, los ejemplos y las reivindicaciones.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 proporciona las estructuras químicas de diferentes compuestos ionomiméticos.
La Figura 2 proporciona las estructuras químicas de diferentes compuestos ionomiméticos.
La Figura 3 proporciona las estructuras químicas de diferentes compuestos ionomiméticos.
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención se refiere a compuestos capaces de modular una o más actividades de receptor de ión calcio. Preferiblemente, los compuestos pueden imitar o bloquear un efecto de un ión extracelular en una célula que tiene un receptor de ión inorgánico, más preferiblemente, el ión extracelular es Ca^{2+} y el efecto es sobre una célula que tiene un receptor de calcio. Lo más preferiblemente, los compuestos pueden imitar el efecto del Ca^{2+} extracelular en una célula que tiene un receptor de calcio.
Aunque los compuestos descritos en la presente memoria se cree que son capaces de actuar en un receptor de calcio, a menos que se afirme explícitamente de otro modo en las reivindicaciones que un compuesto ejerce un efecto al actuar en un receptor, no existe intención de limitar el uso reivindicado a aquellos que requieren la modulación de la actividad de receptor. En vez de ello, los compuestos se caracterizan por su capacidad de modular la actividad de receptor de ión calcio in vivo o in vitro.
I. Receptores de calcio
Los receptores de calcio están presentes en diferentes células. Los efectos farmacológicos de las siguientes células, en respuesta al Ca^{2+} extracelular, son consistentes con la presencia de un receptor de calcio: célula paratiroidea, osteoclasto óseo, célula renal yuxtaglomerular, célula renal de túbulo proximal, célula renal de túbulo distal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula de la rama gruesa ascendente del asa de Henle y/o tubo colector, queratinocito en la epidermis, célula parafolicular en el tiroides (célula C), célula intestinal, trofoblasto en la placenta, plaqueta, célula de músculo liso vascular, célula auricular cardiaca, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula renal mesangial, célula mamaria, células endocrinas y exocrinas en el páncreas, célula grasa/adiposa, célula inmune, célula del tracto GI, célula dérmica, célula suprarrenal, célula pituitaria, célula hipotalámica y célula del órgano subfornical.
La presencia de un receptor de calcio en las siguientes células se ha confirmado utilizando datos físicos, tales como hibridación con ácido nucleico que codifica un receptor de calcio: célula paratiroidea, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula de la rama gruesa ascendente del asa de Henle y/o tubo colector en el riñón, célula parafolicular en el tiroides (célula C), célula intestinal, célula del tracto GI, célula pituitaria, célula hipotalámica, célula del órgano subfornical y células endocrinas y exocrinas en el páncreas.
El receptor de calcio en estos diferentes tipos celulares puede ser diferente. También es posible que una célula pueda tener más de un tipo de receptor de calcio. La comparación de las actividades de receptor de calcio y las secuencias aminoacídicas de diferentes células indica que existen distintos tipos de receptor de calcio. Por ejemplo, los receptores de calcio pueden responder a una variedad de cationes di- y trivalentes. El receptor de calcio de célula paratiroidea responde a calcio y Gd^{3+}, mientras que los osteoclastos responden a cationes divalentes tales como calcio, pero no responden a Gd^{3+}. Por tanto, el receptor de calcio de célula paratiroidea es farmacológicamente distinto del receptor de calcio de osteoclasto.
Por otro lado, las secuencias de ácido nucleico que codifican receptores de calcio presentes en células paratiroideas y células C indican que estos receptores tienen una estructura aminoacídica muy similar. Sin embargo, los compuestos calciomiméticos exhiben una farmacología diferencial y regulan diferentes actividades en células paratiroideas y células C. Por tanto, las propiedades farmacológicas de los receptores de calcio pueden variar significativamente dependiendo del tipo celular u órgano en el que se expresan, aunque los receptores de calcio puedan tener estructuras similares o incluso idénticas.
Los receptores de calcio, en general, tienen una baja afinidad por el Ca^{2+} extracelular (K_{d} aparente generalmente mayor de aproximadamente 0,5 mM). Los receptores de calcio pueden incluir un mecanismo efector libre o unido como se define por Cooper, Bloom y Roth, "The Biochemical Basis of Neuropharmacology", cap. 4, y son por tanto distintos de los receptores de calcio intracelular, por ejemplo calmodulina y troponinas.
Los receptores de calcio responden a cambios en los niveles de calcio extracelular. Los cambios exactos dependen del receptor particular y de la línea celular que contiene el receptor. Por ejemplo, el efecto in vitro del calcio sobre el receptor de calcio en la célula paratiroidea incluye lo siguiente:
1. Un aumento del calcio interno. El aumento es debido al influjo de calcio externo y/o a la movilización del calcio interno. Las características del aumento del calcio interno incluyen las siguientes:
(a) un rápido tiempo hasta el pico (< 5 segundos) y un aumento transitorio de la [Ca^{2+}]_{i} que es refractario a la inhibición por La^{3+} 1 \muM o Gd^{3+} 1 \muM y se anula mediante pretratamiento con ionomicina (en ausencia de Ca^{2+} extracelular);
(b) el aumento no se inhibe por dihidropiridinas;
\newpage
(c) el aumento transitorio se anula mediante pretratamiento durante 10 minutos con fluoruro de sodio 10 mM;
(d) el aumento transitorio se reduce mediante pretratamiento con un activador de proteína quinasa C (PKC), tal como miristato acetato de forbol (PMA), mezereína o (-)-indolactama V. El efecto global del activador de proteína quinasa C es desplazar la curva de respuesta a la concentración de calcio a la derecha sin afectar a la respuesta máxima; y
(e) el pretratamiento con toxina Pertussis (100 ng/ml durante > 4 horas) no afecta al aumento.
2. Un rápido aumento (< 30 segundos) de la formación de 1,4,5-trifosfato de inositol o diacilglicerol. El pretratamiento con toxina Pertussis (100 ng/ml durante > 4 horas) no afecta a este aumento.
3. La inhibición de la formación de AMP cíclico estimulada por dopamina e isoproterenol. Este efecto se bloquea mediante pretratamiento con toxina Pertussis (100 ng/ml durante > 4 horas); y
4. La inhibición de la secreción de PTH.
El pretratamiento con toxina Pertussis (100 ng/ml durante > 4 horas) no afecta a la inhibición de la secreción de PTH.
Utilizando técnicas conocidas en la técnica, puede determinarse fácilmente el efecto del calcio sobre otros receptores de calcio en diferentes células. Dichos efectos pueden ser similares con respecto al aumento del calcio interno observado en células paratiroideas. Sin embargo, el efecto se espera que difiera en otros aspectos; tales como causar o inhibir la liberación de una hormona distinta de la hormona paratiroidea.
II. Compuestos moduladores de receptor de calcio
Los compuestos moduladores de receptor de calcio modulan una o más actividades de receptor de calcio. Los compuestos moduladores de receptor de calcio preferidos son calciomiméticos o calciolíticos. Los compuestos moduladores de receptor de ión inorgánico pueden identificarse examinando compuestos que se modelan según un compuesto que se ha mostrado que tiene una actividad particular (concretamente un compuesto de plomo).
Un método preferido de medir la actividad de receptor de calcio es medir cambios en la [Ca^{2+}]_{i}. Los cambios en la [Ca^{2+}]_{i} pueden medirse utilizando diferentes técnicas tales como utilizando células HEK 293 transducidas con ácido nucleico que expresa el receptor de calcio paratiroideo humano y cargadas con fura-2; y midiendo un aumento de la corriente de Cl^{-} en un oocito de Xenopus inyectado con ácido nucleico que codifica un receptor de calcio. (Véase Nemeth et al., PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959). Por ejemplo, puede obtenerse ARNm poli(A)^{+} a partir de células que expresan un receptor de calcio, tales como una célula paratiroidea, osteoclasto óseo, célula renal yuxtaglomerular, célula renal de túbulo proximal, célula renal de túbulo distal, célula de la rama gruesa ascendente del asa de Henle y/o tubo colector, queratinocito en la epidermis, célula parafolicular en el tiroides (célula C), célula intestinal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, plaqueta, célula de músculo liso vascular, célula auricular cardiaca, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula renal mesangial, célula mamaria, célula beta, célula grasa/adiposa, célula inmune y célula del tracto GI. Preferiblemente, el ácido nucleico es de una célula paratiroidea, célula C u osteoclasto. Más preferiblemente, el ácido nucleico codifica un receptor de calcio y está presente en un plásmido o vector.
En una realización preferida, el compuesto tiene una CE_{50} o CI_{50} menor o igual a 5 \muM en una o más pero no en todas las células elegidas del grupo constituido por: célula paratiroidea, osteoclasto óseo, célula renal yuxtaglomerular, célula renal de túbulo proximal, célula renal de túbulo distal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula de la rama gruesa ascendente del asa de Henle y/o tubo colector, queratinocito en la epidermis, célula parafolicular en el tiroides (célula C), célula intestinal, plaqueta, célula de músculo liso vascular, célula auricular cardiaca, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula renal mesangial, célula mamaria, célula beta, célula grasa/adiposa, célula inmune, célula del tracto GI, célula dérmica, célula suprarrenal, célula pituitaria, célula hipotalámica y célula del órgano subfornical. Más preferiblemente, las células se eligen del grupo constituido por célula paratiroidea, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula de la rama gruesa ascendente del asa de Henle y/o tubo colector del riñón, célula parafolicular en el tiroides (célula C), célula intestinal, célula del tracto GI, célula pituitaria, célula hipotalámica y célula del órgano subfornical. La presencia de un receptor de calcio en este grupo de células se ha confirmado mediante datos físicos tales como hibridación in situ y tinción con anticuerpo.
Preferiblemente, los compuestos moduladores de receptor de ión inorgánico imitan o bloquean los efectos de un ión extracelular sobre una célula que tiene un receptor de ión inorgánico, de tal modo que los compuestos consiguen un efecto terapéutico. Los compuestos moduladores de receptor de ión inorgánico pueden tener los mismos efectos, o diferentes, sobre células que tienen diferentes tipos de morfología de receptor de ión inorgánico (por ejemplo tales como células que tienen receptores de ión inorgánico normales, un número normal de receptores de ión inorgánico, un receptor de ión inorgánico anormal y un número anormal de receptores de ión inorgánico).
Los compuestos moduladores de receptor de calcio preferiblemente imitan o bloquean todos los efectos del ión extracelular en una célula que tiene un receptor de calcio. Sin embargo, los calciomiméticos no necesitan poseer todas las actividades biológicas del Ca^{2+} extracelular. De forma similar, los calciolíticos no necesitan bloquear todas las actividades causadas por el calcio extracelular. Adicionalmente, diferentes calciomiméticos y diferentes calciolíticos no necesitan unirse al mismo sitio en el receptor de calcio que el Ca^{2+} extracelular para ejercer sus efectos.
Los compuestos moduladores de receptor inorgánico no necesitan afectar a la actividad de receptor inorgánico en la misma extensión o exactamente de la misma manera que el ligando natural. Por ejemplo, un calciomimético puede afectar a la actividad de receptor de calcio en una extensión diferente, con una duración diferente, al unirse a un sitio de unión diferente, o al tener una afinidad diferente en comparación con el calcio actuando en un receptor de calcio.
A. Ionomiméticos
Se describen diferentes compuestos por Nemeth et al., PCT/US92/07175, publicación internacional número WO 93/04373, Nemeth et al., PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959, Nemeth et al., PCT/US
94/12117, publicación internacional número WO 95/11211, y Van Wagenen et al., PCT/US95/13704 (cada una de estas referencias se incorpora aquí a la presente memoria como referencia). Se describen diferentes grupos genéricos en la presente memoria, preferiblemente estos grupos excluyen cada uno de los compuestos específicos descritos en estas solicitudes internacionales anteriores (concretamente los compuestos específicos descritos en los documentos PCT/US92/07175, PCT/US93/01642, PCT/US94/12117 y PCT/US95/13704 se excluyen preferiblemente de las diferentes fórmulas genéricas y subgenéricas proporcionadas en la presente memoria).
1. Compuestos de estructura I
Los compuestos de estructura I capaces de modular la actividad de receptor de calcio tienen la siguiente fórmula:
Estructura I
2
en la que Ar_{1} es naftilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, en los que pueden estar presentes hasta 5 sustituyentes, y estando independientemente seleccionado cada sustituyente del grupo constituido por: alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, acetoxi, N(alquilo)_{2}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, \alpha,\alpha- dimetilbencilo, NO_{2}, CHO, CH_{3}CH(OH), acetilo, OCH_{2}COOH y etilendioxi. En una realización de la presente invención, Ar_{1} es un naftilo opcionalmente sustituido o un fenilo sustituido que tiene 1 a 4 sustituyentes, más preferiblemente Ar_{1} es un naftilo no sustituido o un fenilo sustituido; más preferiblemente Ar_{1} es un fenilo sustituido; preferiblemente cada sustituyente Ar_{1} es un fenilo sustituido; preferiblemente, cada sustituyente Ar_{1} se selecciona independientemente del grupo constituido por: isopropilo, CH_{3}O, CF_{3}, CH_{3}S, CF_{3}O, Br, I, Cl, F y CH_{3}.
Ar_{2} es naftilo opcionalmente sustituido en el que pueden estar presentes hasta 5 sustituyentes, o fenilo sustituido que tiene 1 a 4 sustituyentes, estando independientemente seleccionado cada sustituyente del grupo constituido por: alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, OCH_{2}COOH, etilendioxi y acetoxi;
Ar_{2} es naftilo opcionalmente sustituido en el que pueden estar presentes hasta 5 sustituyentes o fenilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 sustituyentes, más preferiblemente Ar_{2} es un naftilo no sustituido o un fenilo sustituido; más preferiblemente Ar_{2} es un fenilo sustituido con un sustituyente en la posición meta, aún más preferiblemente, Ar_{2} está monosustituido con un sustituyente en la posición meta; preferiblemente cada sustituyente Ar_{2} está independientemente seleccionado del grupo constituido por isopropilo, CH_{3}O, CH_{3}S, CF_{3}O, Br, I, Cl, F, CF_{3} y CH_{3}, más preferiblemente está localizado un CH_{3}O en la posición meta.
q es 0, 1, 2 ó 3; en realizaciones alternativas q es 0 ó 2;
R_{1} es H o alquilo; cuando R_{1} es alquilo en realizaciones alternativas, el alquilo es metilo, o el alquilo tiene más de un átomo de carbono, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente alquilo, preferiblemente R_{2} es metilo;
y sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización más preferida, el compuesto tiene la siguiente fórmula:
Estructura IA
3
en la que Ar_{1}, Ar_{2}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se describen anteriormente para compuestos de estructura I, incluyendo las realizaciones preferidas.
En otra realización más preferida, el compuesto tiene la fórmula:
Estructura IB
4
en la que Ar_{1}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se describe anteriormente para compuestos de estructura I, incluyendo las realizaciones preferidas;
cada X y Z se selecciona independientemente del grupo constituido por: alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, OCH_{2}COOH, etilendioxi y acetoxi; más preferiblemente cada X y Z se selecciona independientemente del grupo constituido por: isopropilo, CH_{3}O, CH_{3}S, CF_{3}O, Br, I, Cl, F, CF_{3} y CH_{3};
n y m son cada uno independientemente 0, 1, 2 ó 3, a condición de que n y m conjuntamente no sean más de 5; preferiblemente n y m son cada uno independientemente 0 ó 1, más preferiblemente 0.
3. Actividad calciomimética
Puede determinarse la capacidad de los compuestos de imitar la actividad del Ca^{2+} en receptores de calcio utilizando procedimientos conocidos en la técnica tales como los descritos por Nemeth et al., PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959. Por ejemplo, los calciomiméticos poseen una o más, y preferiblemente todas las siguientes actividades cuando se ensayan en células paratiroideas in vitro.
1. El compuesto causa un rápido tiempo hasta el pico (< 5 segundos) y un aumento transitorio de la concentración de calcio intracelular que es refractario a la inhibición por La^{3+} 1 \muM o Gd^{3+} 1 \muM. El aumento de la [Ca^{2+}]_{i} persiste en ausencia de Ca^{2+} extracelular, pero se anula mediante pretratamiento con ionomicina (en ausencia de Ca^{2+} extracelular).
2. El compuesto potencia el aumento de la [Ca^{2+}]_{i} desencadenado por concentraciones submáximas de Ca^{2+} extracelular;
3. El aumento de la [Ca^{2+}]_{i} desencadenado por el Ca^{2+} extracelular no se inhibe mediante dihidropiridinas;
4. El aumento transitorio de la [Ca^{2+}]_{i} causado por el compuesto se anula mediante pretratamiento durante 10 minutos con fluoruro de sodio 10 mM;
5. El aumento transitorio de la [Ca^{2+}]_{i} causado por el compuesto se reduce mediante pretratamiento con un activador de proteína quinasa C (PKC), tal como miristato acetato de forbol (PMA), mezereína o (-)-indolactama V. El efecto global del activador de proteína quinasa es desplazar la curva de respuesta a la concentración del compuesto a la derecha sin afectar a la respuesta máxima.
6. El compuesto causa un rápido aumento (< 30 segundos) de la formación de 1,4,5-trifosfato de inositol y/o diacilglicerol;
7. El compuesto inhibe la formación de AMP cíclico estimulada por dopamina o isoproterenol;
8. El compuesto inhibe la secreción de PTH;
9. El pretratamiento con toxina Pertussis (100 ng/ml durante > 4 horas) bloquea el efecto inhibidor del compuesto sobre la formación de AMP cíclico, pero no efectúa aumentos en la [Ca^{2+}]_{i}, 1,4,5-trifosfato de inositol ni diacilglicerol, ni reducciones en la secreción de PTH;
10. El compuesto desencadena aumentos en la corriente de Cl^{-} en oocitos de Xenopus inyectados con ARNm enriquecido con poli(A)^{+} de células paratiroideas bovinas o humanas, pero no tiene efecto en oocitos de Xenopus inyectados con agua o ARNm de hígado; y
11. De forma similar, utilizando un receptor de calcio clonado de una célula paratiroidea, el compuesto desencadenará una respuesta en oocitos de Xenopus inyectados con el ADNc o ARNm específico que codifica el receptor.
Pueden medirse diferentes actividades de calcio utilizando técnicas disponibles. Las definiciones paralelas de compuestos que imitan la actividad del Ca^{2+} en otras células sensibles al calcio, preferiblemente en un receptor de calcio, son evidentes por los ejemplos proporcionados en la presente memoria y en Nemeth et al., PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959.
Preferiblemente, el compuesto medido mediante los bioensayos descritos en la presente memoria o en Nemeth et al., PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959, tiene una o más, más preferiblemente todas las actividades siguientes: provoca un aumento transitorio del nivel de calcio interno, que tiene una duración de menos de 30 segundos (preferiblemente movilizando el calcio interno); provoca un rápido aumento de la [Ca^{2+}]_{i}, que aparece en 30 segundos; provoca un aumento sostenido (mayor de 30 segundos) de la [Ca^{2+}]_{i} (preferiblemente causando un influjo de calcio externo); provoca un aumento de los niveles de 1,4,5-trifosfato de inositol o diacilglicerol, preferiblemente en menos de 60 segundos; e inhibe la formación de AMP cíclico estimulada por dopamina o isoproterenol.
El aumento transitorio de la [Ca^{2+}]_{i} se anula preferiblemente mediante pretratamiento de la célula durante 10 minutos con fluoruro de sodio 10 mM, o el aumento transitorio se reduce mediante un breve pretratamiento (no más de diez minutos) de la célula con un activador de proteína quinasa C, preferiblemente miristato acetato de forbol (PMA), mezereína o (-) indolactama V.
B. Calciolíticos
Puede determinarse la capacidad de un compuesto de bloquear la actividad del calcio extracelular en un receptor de calcio utilizando técnicas estándar basadas en la presente descripción. (Véase también Nemeth et al., PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959). Por ejemplo, los compuestos que bloquean el efecto del calcio extracelular, cuando se utilizan con referencia a una célula paratiroidea, poseen una o más, y preferiblemente todas las características siguientes cuando se ensayan en células paratiroideas in vitro:
1. El compuesto bloquea parcial o completamente la capacidad de concentraciones aumentadas de Ca^{2+} extracelular de:
(a) aumentar la [Ca^{2+}]_{i},
(b) movilizar el Ca^{2+} intracelular,
(c) aumentar la formación de 1,4,5-trifosfato de inositol,
(d) reducir la formación de AMP cíclico estimulada por dopamina o isoproterenol, y
(e) inhibir la secreción de PTH;
2. El compuesto bloquea aumentos de la corriente de Cl^{-} en oocitos de Xenopus inyectados con ARNm poli
(A)^{+} de células paratiroideas bovinas o humanas desencadenados por Ca^{2+} extracelular o compuestos calciomiméticos, pero no en oocitos de Xenopus inyectados con agua o ARNm de hígado;
3. De forma similar, utilizando un receptor de calcio clonado de una célula paratiroidea, el compuesto bloqueará una respuesta en oocitos de Xenopus inyectados con el ADNc, ARNm o ARNc específico que codifica el receptor de calcio, desencadenada por Ca^{2+} extracelular o un compuesto calciomimético.
Las definiciones paralelas de compuestos que bloquean la actividad de Ca^{2+} en una célula sensible al calcio, preferiblemente en un receptor de calcio, son evidentes a partir de los ejemplos proporcionados en la presente memoria y en Nemeth et al., PCT/US93/01642, publicación internacional número WO 94/18959.
III. Tratamiento de enfermedades o trastornos
Las enfermedades o trastornos que pueden tratarse utilizando compuestos capaces de modular la actividad de receptor de ión calcio incluyen uno o más de los siguientes tipos: (1) los caracterizados por homeostasis anormal de calcio, (2) los caracterizados por una cantidad anormal de un mensajero extracelular o intracelular cuya producción puede ser afectada por la actividad de receptor de calcio; (3) los caracterizados por un efecto anormal (por ejemplo un efecto diferente en tipo o magnitud) de un mensajero intracelular o extracelular que puede mejorarse mediante actividad de receptor de calcio; y (4) otras enfermedades o trastornos en los que la modulación de la actividad de receptor de calcio ejercerá un efecto beneficioso, por ejemplo en enfermedades o trastornos en los que la producción de un mensajero intracelular o extracelular estimulada por la actividad de receptor compensa una cantidad anormal de un mensajero diferente. Los ejemplos de mensajeros extracelulares cuya secreción y/o efecto pueden ser afectados al modular la actividad de receptor de calcio incluyen iones inorgánicos, hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y quimocinas.
Los ejemplos de mensajeros intracelulares incluyen AMPc, GMPc, IP_{3} y diacilglicerol.
En una realización preferida, el compuesto se utiliza para tratar una enfermedad o trastorno caracterizado por una homeostasis anormal ósea y de calcio. El Ca^{2+} extracelular está bajo estrecho control homeostático y controla diversos procesos tales como la coagulación de la sangre, la excitabilidad nerviosa y muscular y una formación ósea apropiada. La homeostasis anormal de calcio se caracteriza por una o más de las siguientes actividades: (1) un aumento o reducción anormal del calcio sérico; (2) un aumento o reducción anormal de la excreción urinaria de calcio; (3) un aumento o reducción anormal de los niveles de calcio óseo, por ejemplo medido mediante medidas de densidad mineral ósea; (4) una absorción anormal del calcio de la dieta; (5) un aumento o reducción anormal de la producción y/o liberación de mensajeros que afectan a los niveles de calcio sérico, tales como hormona paratiroidea y calcitonina; y (6) un cambio anormal en la respuesta desencadenada por mensajeros que afecta a los niveles de calcio sérico. El aumento o reducción anormales de estos diferentes aspectos de la homeostasis de calcio es relativo al que aparece en la población general, y está generalmente asociado a una enfermedad o trastorno.
Las enfermedades y trastornos caracterizados por una homeostasis anormal de calcio pueden deberse a diferentes defectos celulares tales como una actividad de receptor de calcio defectuosa, un número insuficiente de receptores de calcio, o una proteína intracelular defectuosa accionada por un receptor de calcio. Por ejemplo, en células paratiroideas, el receptor de calcio está acoplado a la proteína G_{i}, que a su vez inhibe la formación de AMP cíclico. Los defectos en la proteína G_{i} pueden afectar a su capacidad de inhibir la producción de AMP cíclico.
Las enfermedades o trastornos que pueden tratarse modulando la actividad de receptor de calcio son conocidos en la técnica. Por ejemplo, las enfermedades o trastornos que pueden tratarse modulando la actividad de receptor de calcio pueden identificarse basándose en las respuestas funcionales de células reguladas por la actividad de receptor de calcio.
Las respuestas funcionales de células reguladas por receptor de calcio son conocidas en la técnica, incluyendo la secreción de PTH por células paratiroideas, la secreción de calcitonina por células C y la resorción ósea por osteoclastos. Dichas respuestas funcionales están asociadas a diferentes enfermedades o trastornos. Por ejemplo, el hiperparatiroidismo da como resultado niveles elevados de PTH en el plasma. La reducción de los niveles plasmáticos de PTH ofrece un medio eficaz de tratar el hiperparatiroidismo. Igualmente, el aumento de los niveles plasmáticos de calcitonina plasmática está asociado a la inhibición de la resorción ósea. La inhibición de la resorción ósea es un tratamiento eficaz para la osteoporosis. Por tanto, la modulación de la actividad de receptor de calcio puede utilizarse para tratar enfermedades tales como hiperparatiroidismo y osteoporosis. Aquellos compuestos que modulan la actividad de receptor de calcio pueden utilizarse para conferir efectos beneficiosos a pacientes que padecen una variedad de enfermedades o trastornos. Por ejemplo, la osteoporosis es un trastorno relacionado con la edad caracterizado por la pérdida de masa ósea y un riesgo aumentado de fractura ósea. Los compuestos pueden utilizarse para bloquear la resorción ósea osteoclástica directamente (por ejemplo un compuesto ionomimético osteoclástico) o indirectamente aumentando los niveles de calcitonina endógena (por ejemplo un calciomimético de células C). Como alternativa, un calciolítico activo en el receptor de calcio de célula paratiroidea aumentará los niveles en circulación de hormona paratiroidea, estimulando la formación ósea.
Los tres enfoques darán como resultado efectos beneficiosos en los pacientes que padecen osteoporosis.
Además, es conocido que la dosificación baja intermitente con PTH da como resultado un efecto anabólico sobre la masa ósea y una remodelación ósea apropiada. Por tanto, los compuestos y regímenes de dosificación que provocan aumentos transitorios de la hormona paratiroidea (por ejemplo dosificación intermitente con un ionolítico de célula paratiroidea) pueden aumentar la masa ósea en pacientes que padecen osteoporosis.
Pueden identificarse enfermedades o trastornos adicionales identificando respuestas funcionales celulares adicionales con una enfermedad o trastorno que está regulado por la actividad de receptor de calcio. Las enfermedades o trastornos que pueden tratarse modulando otros receptores de ión inorgánico pueden identificarse de manera análoga.
Pueden tratarse diferentes enfermedades con la presente invención dirigiéndose a células que tienen un receptor de calcio. Por ejemplo, el hiperparatiroidismo primario (HPT) se caracteriza por hipercalcemia y niveles anormalmente elevados de PTH en circulación. Un defecto asociado al tipo mayoritario de HPT es una sensibilidad reducida de las células paratiroideas a la regulación por realimentación negativa por el Ca^{2+} extracelular. Por tanto, en tejido de pacientes con HPT primario, el "punto de equilibrio" para el Ca^{2+} extracelular se desplaza a la derecha de modo que se requieran concentraciones de Ca^{2+} extracelular superiores a las normales para reducir la secreción de PTH. Además, en el HPT primario, incluso altas concentraciones de Ca^{2+} a menudo reducen la secreción de PTH sólo parcialmente. En HPT secundario (urémico), se observa un aumento similar del punto de equilibrio para el Ca^{2+} extracelular, aunque el grado en que el Ca^{2+} suprime la secreción de PTH sea normal. Los cambios en la secreción de PTH son paralelos a los cambios en la [Ca^{2+}]: el punto de equilibrio para los aumentos de la [Ca^{2+}]_{i} inducidos por el Ca^{2+} extracelular se desplaza a la derecha y se reduce la magnitud de dichos aumentos.
Los pacientes que padecen HPT secundario pueden tener también osteodistrofia renal. Los calciomiméticos parecen ser útiles para tratar tanto la secreción anormal de PTH como la osteodistrofia renal en dichos pacientes.
Los compuestos que imitan la acción del Ca^{2+} extracelular son beneficiosos en la gestión a largo plazo tanto de HPT primario como secundario. Dichos compuestos proporcionan el impulso añadido requerido para suprimir la secreción de PTH que la afección hipercalcémica sola no puede conseguir y, así, ayudan a aliviar la afección hipercalcémica. Compuestos con mayor eficacia que el Ca^{2+} extracelular pueden superar el componente aparentemente no suprimible de secreción de PTH, que es particularmente problemático en la forma mayoritaria de HPT primario causado por adenoma de la glándula paratiroidea. Como alternativa, o adicionalmente, dichos compuestos pueden reducir la síntesis de PTH, ya que la hipercalcemia prolongada se ha mostrado que reduce los niveles de ARNm preproPTH en tejido adenomatoso paratiroideo humano. Una prolongada hipercalcemia reduce también la proliferación de células paratiroideas in vitro, de modo que los calciomiméticos pueden ser también eficaces para limitar la hiperplasia de células paratiroideas característica del HPT secundario.
Otras células distintas de las células paratiroideas pueden responder directamente a cambios fisiológicos en la concentración de Ca^{2+} extracelular. Por ejemplo, la secreción de calcitonina de células parafoliculares en el tiroides (células C) está regulada por cambios en la concentración del Ca^{2+} extracelular.
Los osteoclastos aislados responden a aumentos en la concentración de Ca^{2+} extracelular con aumentos correspondientes de la [Ca^{2+}]_{i} que surgen parcialmente de la movilización del Ca^{2+} intracelular. Los aumentos en la [Ca^{2+}]_{i} en los osteoclastos están asociados a la inhibición de la resorción ósea. La liberación de fosfatasa alcalina de osteoblastos formadores de hueso está directamente estimulada por el calcio.
La secreción de renina de células yuxtaglomerulares en el riñón, como la secreción de PTH, se reduce por concentraciones aumentadas de Ca^{2+} extracelular. El Ca^{2+} extracelular causa la movilización del Ca^{2+} intracelular en estas células. Otras células renales responden al calcio de la manera siguiente: un nivel elevado de Ca^{2+} inhibe la formación de 1,25(OH)_{2}-vitamina D por células de túbulo proximal, estimula la producción de proteína de unión a calcio en células de túbulo distal e inhibe la resabsorción tubular de Ca^{2+} y Mg^{2+} y la acción de la vasopresina sobre la rama gruesa ascendente del asa de Henle (MTAL), reduce la acción de la vasopresina en las células del tubo colector cortical y afecta a las células de músculo liso vascular en los vasos sanguíneos del glomérulo renal.
El calcio promueve también la diferenciación de células cáliz intestinales, células mamarias y células dérmicas; inhibe la secreción de péptido natriurético auricular de las aurículas cardiacas; reduce la acumulación de AMPc en las plaquetas; altera la secreción de gastrina y glucagón; actúa sobre las células de músculo liso vascular para modificar la secreción celular de factores vasoactivos; y afecta a las células del sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico.
Por tanto, existen suficientes indicaciones que sugieren que el Ca^{2+}, además de su papel ubicuo como señal intracelular, funciona también como una señal extracelular para regular las respuestas de ciertas células especializadas. Los compuestos de esta invención pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a respuestas alteradas de Ca^{2+} en estas células.
Las enfermedades y trastornos específicos que podrían tratarse o prevenirse, basándose en las células afectadas, incluyen también los del sistema nervioso central tales como convulsiones, apoplejía, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, lesión de células nerviosas inducida por hipoxia tal como en parada cardiaca o dificultades neonatales, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del estrés postraumático, esquizofrenia, síndrome neuroléptico maligno y síndrome de Tourette; enfermedades que implican un exceso de reabsorción de agua por el riñón tales como el síndrome de la secreción inapropiada de ADH (SIADH), cirrosis, insuficiencia cardiaca congestiva y nefrosis; hipertensión; prevención y/o reducción de la toxicidad renal de antibióticos catiónicos (por ejemplo antibióticos aminoglicósido); trastornos de motilidad intestinal tales como diarrea y colon espástico; enfermedades ulcerosas GI; enfermedades GI con una absorción excesiva de calcio tales como sarcoidosis; y enfermedades autoinmunes y rechazo de transplante de órganos.
Aunque los compuestos moduladores de receptor de calcio de la presente invención se utilizarán típicamente en terapia para pacientes humanos, pueden utilizarse también para tratar enfermedades similares o idénticas en otras especies animales de sangre caliente tales como otros primates, animales de granja tales como cerdos, ganado vacuno y aves de corral; y animales deportivos y mascotas tales como caballos, perros y gatos.
IV. Administración
Los compuestos descritos por la presente invención pueden formularse para una variedad de modos de administración, incluyendo administración sistémica y tópica o administración localizada. Las técnicas y formulaciones pueden encontrarse en general en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 (incorporada aquí a la presente memoria como referencia).
Las formas de dosificación adecuadas dependen en parte del uso o de la vía de entrada, por ejemplo oral, transdérmica, transmucosa o mediante inyección (parenteral). Dichas formas de dosificación deben permitir que el compuesto alcance una célula diana si la célula diana está presente en un hospedador multicelular o en cultivo. Por ejemplo, los compuestos o composiciones farmacológicas inyectados en la corriente sanguínea deben ser solubles. Son conocidos en la técnica otros factores, e incluyen consideraciones tales como toxicidad y formas de dosificación que retardan que el compuesto o composición ejerza su efecto.
Los compuestos pueden formularse también en forma de sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas en las cantidades y concentraciones a las que se administran. La preparación de dichas sales puede facilitar el uso farmacológico al alterar las características físicas del compuesto sin evitar que ejerza su efecto fisiológico. Las alteraciones útiles en las propiedades físicas incluyen la reducción del punto de fusión para facilitar la administración transmucosa y el aumento de la solubilidad para facilitar la administración de mayores concentraciones del fármaco.
La sal farmacéuticamente aceptable de los diferentes compuestos puede estar presente en forma de un complejo. Los ejemplos de complejos incluyen un complejo de 8-cloroteofilina (análogo, por ejemplo, al complejo dimenhidrinato: difenhidramina-8-cloroteofilina (1:1); Dramamina) y diversos complejos de inclusión de ciclodextrina.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido tales como las que contienen sulfato, clorhidrato, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse a partir de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido fumárico y ácido quínico.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen también sales de adición básicas tales como las que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, amonio, alquilamina y cinc, cuando están presentes grupos funcionales ácidos tales como ácido carboxílico o fenol. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, pág. 1445, 1990. Dichas sales pueden prepararse utilizando las bases correspondientes apropiadas.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de base libre de un compuesto se disuelve en un disolvente adecuado, tal como acuoso o acuoso-alcohol en solución que contiene el ácido apropiado, y después se aísla evaporando la solución. En otro ejemplo, se prepara una sal haciendo reaccionar al base libre y el ácido en un disolvente orgánico. (Véase, por ejemplo, el documento PCT/US92/03736, incorporado aquí a la presente memoria como referencia).
Pueden utilizarse también vehículos o excipientes para facilitar la administración del compuesto. Los ejemplos de vehículos incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares tales como lactosa, glucosa o sacarosa, o tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y disolventes fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de disolventes fisiológicamente compatibles incluyen soluciones estériles de agua para inyecciones (WFI), solución salina y dextrosa.
Los compuestos pueden administrarse mediante diferentes vías, incluyendo administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, tópica (transdérmica) o transmucosa. Para administración sistémica, se prefiere la administración oral. Para administración oral, por ejemplo, los compuestos pueden formularse en formas de dosificación oral convencional tales como cápsulas, comprimidos y preparaciones líquidas tales como jarabes, elixires y gotas concentradas.
Como alternativa, puede utilizarse la inyección (administración parenteral), por ejemplo administración intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y/o subcutánea. Para inyección, los compuestos de la invención se formulan en soluciones líquidas, preferiblemente en tampones o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank o solución de Ringer. Además, los compuestos pueden formularse en forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente antes del uso. Pueden producirse también formas liofilizadas.
La administración sistémica puede ser también por medios transmucoso o transdérmico. Para administración transmucosa o transdérmica, se utilizan en la formulación los penetrantes adecuados para la barrera a permear. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo para administración transmucosa, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, pueden utilizarse detergentes para facilitar la permeación. La administración transmucosa, por ejemplo, puede ser mediante pulverizadores nasales, comprimidos bucales o sublinguales, supositorios rectales o supositorios vaginales.
Para administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden formulares ungüentos, pomadas, geles o cremas, como es generalmente conocido en la técnica.
Las cantidades de los diversos compuestos a administrar pueden determinarse mediante procedimientos estándar que tienen en cuenta factores tales como la CI_{50}, CE_{50} del compuesto, la semivida biológica del compuesto, la edad, tamaño y peso del paciente y la enfermedad o trastorno asociado al paciente. La importancia de estos y otros factores a considerar es conocida por los expertos en la técnica. Generalmente, es una cantidad entre aproximadamente 0,01 y 50 mg/kg, preferiblemente 0,01 y 20 mg/kg del animal a tratar.
Ejemplos
Se proporcionan a continuación ejemplos que ilustran diferentes aspectos y realizaciones de la presente invención. Se incluyen en estos ejemplos protocolos sintéticos que ilustran técnicas que pueden utilizarse para sintetizar diferentes compuestos descritos en la presente memoria. Otros compuestos que entran dentro de los grupos genéricos descritos en la presente memoria pueden prepararse utilizando técnicas estándar.
Ejemplo 1 Ensayo de la actividad de receptor de calcio
Se describe la capacidad de diferentes compuestos de modular la actividad de receptor de calcio en este ejemplo. Son conocidos en la técnica otros métodos que pueden utilizarse para medir la actividad de receptor de calcio.
Se construyeron células HEK 293 4.0-7 que contienen un receptor de calcio como se describe en Rogers et al., J. Bone Miner. Res. Supl. 1: S483; 1995 (incorporado aquí como referencia a la presente memoria). Las células recombinantes se cargaron con fura-2 incubando las células en medio de Dulbecco modificado por Eagle tamponado con HEPES 20 mM que contenía fluo-3/AM aproximadamente 5 \muM durante una hora a temperatura ambiente. Las células se aclararon después con solución salina equilibrada de Hank tamponada con HEPES 20 mM que contenía CaCl_{2} 1 mM y MgCl_{2} 1 mM. Se añadieron después los compuestos a ensayar a las células y se midió la fluorescencia (longitudes de onda de excitación y emisión de 340 y 510 nm, respectivamente). La Tabla I proporciona los resultados para diferentes compuestos. Los compuestos marcados con asteriscos son ejemplos comparativos.
TABLA I
Compuesto CE_{50} (nM)
26A* 52(1)
6X* 286
26B* 10900
26C* 22000
26D* 47(3)
26E* 77(3)
26F* 15(3)
26G* 11(3)
26H* 36(1)
26I* 126(1)
26J* 47(1)
27E 12000
27F* 230
TABLA I (continuación)
Compuesto CE_{50} (nM)
27G* 70
27H* 2750
28O* 2500
27J 1100
27K* 3800
27L* >100000
27M* 1800
27N* 960
27O* 29
27P* 1600
27Q* 23
27R* 2550
27S* 210
27T 2900
27U* 210
27V* 140
27W 1500
27X* 22
27Y* 12
27Z* 16
28A* 9,5
28B* 24
28C* 270
28D* 7300
28E* 810
28F* 660
28G* 602
28H* 3000
28I* 1200
28J* 1100
TABLA I (continuación)
Compuesto CE_{50} (nM)
28K* 57
28L* >3000
28M* 170
28N* 303
Ejemplo comparativo 2
Síntesis de 26D. Clorhidrato de (R,R)-N-(1-etil-4'-yodofenil)-1-(1- naftil)etilamina
Se realizó la síntesis del compuesto del título (26D) en una secuencia de reacción en un recipiente de dos etapas mediante aminación reductora de la imina formada a partir de la 4'-yodoacetofenona comercialmente disponible y (R)-naftil-1-etilamina. La reducción diastereoselectiva de la imina se realizó en condiciones similares a las reseñadas anteriormente (Tetrahedron Lett. (1985) 41, 6005-6011).
Se calentó a reflujo durante 18 horas una mezcla de 4'-yodoacetofenona (0,25 g, 1,0 mmol), (R)-naftil-1-etilamina (0,17 g, 1,0 mmol) y Ti(i-PrO)_{4} (0,38 ml, 1,1 mmol) en EtOH abs. (5 ml). Se añadió después descarboxilato de dietil-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridina (0,25 g, 1,0 mmol) y Mg(ClO_{4})_{2} (0,22 g, 1,0 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó el reflujo durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se añadieron H_{2}O (3 ml) y dietiléter (10 ml) y la mezcla se centrifugó (3000 rpm) para eliminar las sales inorgánicas. El sobrenadante se decantó del sedimento y los productos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió en gel de sílice (elución con 1% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto purificado en forma de su base libre. Este material se convirtió en su sal clorhidrato. La sal se recristalizó con CH_{2}Cl_{2}/hexano para proporcionar material puro por CG/EM.
Ejemplo comparativo 3
Síntesis de 26E. Clorhidrato de (R,R)-N-(1-etil-4'-etoxi-3'- metilfenil)-1-(1-naftil)-etilamina
La síntesis del compuesto del título (26E) se realizó en una secuencia de reacción de tres etapas en dos recipientes. Se O-alquiló 4-hidroxi-3-metilacetofenona comercialmente disponible con yoduro de etilo/K_{2}CO_{3}/ acetona. Esta cetona se hizo reaccionar subsiguientemente con (R)-naftil-1-etilamina en presencia de Ti(i-Pro)_{4} para proporcionar la imina. Esta imina se redujo con alto rendimiento diastereoselectivo mediante hidrogenación catalítica con níquel Raney.
Se agitó una mezcla de 4-etoxi-3-metilacetofenona (2,0 g, 11,2 mmol), (R)-naftil-1-etilamina (2,0 g, 11,2 mmol), Ti(i-Pro)_{4} (4,2 ml, 14,1 mmol) y EtOH (10 ml) a 60ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se transfirió después a un matraz de hidrogenación Parr, se añadió níquel Raney (100 mg; lavado con EtOH, 3 x 20 ml) y la mezcla se hidrogenó a 345 kPa, 25ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró después (Celita/frita de vidrio), se lavó el catalizador (EtOH, 20 ml) y se evaporó el filtrado a presión reducida para proporcionar el producto bruto. Este material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con 2% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}). La base libre se convirtió en su sal clorhidrato para proporcionar 1,1 g (27%) de un sólido blanco.
Ejemplo comparativo 4
Síntesis de 26F. Clorhidrato de (R,R)-N-(1-propil-4'-metoxi-3'-metifenil)-1-(1-naftil)-etilamina
Se realizó la síntesis del compuesto del título (26F) en una secuencia de reacción en cuatro etapas en tres recipientes. Se hizo reaccionar 3-metil-p-anisaldehído comercialmente disponible con bromuro de etilmagnesio para proporcionar su derivado fenilpropanol. Este alcohol se oxidó después a la correspondiente cetona de la manera habitual con PCC. La cetona se hizo reaccionar subsiguientemente con (R)-naftil-1-etilamina en presencia de 
\hbox{Ti(i-Pro) _{4} }
, para proporcionar la imina. Esta imina se redujo con alto rendimiento diastereoselectivo mediante hidrogenación catalítica en presencia de níquel Raney.
De manera similar a la síntesis de 26E, se hizo reaccionar una mezcla de 4-metoxi-3-metilpropiofenona (5,7 g, 31,7 mmol), (R)-naftil-1-etilamina (5,2 ml, 31,7 mmol), Ti(i-Pro)4 (11,8 ml, 39,6 mmol) y EtOH (30 ml) como anteriormente para formar la imina, que se redujo subsiguientemente en condiciones de hidrogenación catalítica sobre níquel Raney. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución con hexano/AcOEt 10:1). La base libre se convirtió en su sal clorhidrato para proporcionar 0,50 g (4%) de un sólido blanco.
Ejemplo comparativo 5
Síntesis de 26G. Clorhidrato de (R,R)-N-(1-etil-4'-metoxi-3'- bromofenil)-1-(1-naftil)-etilamina
Se realizó la síntesis del compuesto del título (26G) en una secuencia de reacción de cuatro etapas en tres recipientes. Se hizo reaccionar 3-bromo-4-metoxibenzaldehído comercialmente disponible con bromuro de magnesio para proporcionar su derivado feniletanol. Este alcohol se oxidó después a la correspondiente cetona de la manera habitual con clorocromato de piridinio (PCC). Esta cetona se hizo reaccionar subsiguientemente con (R)-naftil-1-etilamina en presencia de Ti(i-PrO)_{4} para proporcionar la imina. Esta imina se redujo con alto rendimiento diastereoselectivo utilizando descarboxilato de dietil-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridina.
De manera similar a la síntesis de 26D, se redujo una mezcla de 3-bromo-4-metoxiacetofenona (3,0 g, 13,1 mmol), (R)-naftil-1-etilamina (2,1 ml, 13,1 mmol) y Ti(i-Pro)_{4} (4,7 ml, 15,7 mmol) en EtOH absoluto (100 ml) con descarboxilato de dietil-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridina en presencia de Mg(ClO_{4})_{2}. El material bruto resultante se convirtió en su sal clorhidrato. La sal se purificó mediante precipitación con dietiléter/hexanos para proporcionar material puro por CG/EM (0,6 g, 11%) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo comparativo 6
Síntesis de 26H, 26I y 26J. Clorhidrato de (R)-N-(3-fenil-2-propenil)-1-(1-naftil)-etilamina, clorhidrato de (R)-N-(2-metil-3-fenil-2-propenil)-1-(1-naftil)etilamina y clorhidrato de (R)-N-(2-metoxi-3-fenil-2-propenil)-1-(1-naftil)etilamina
Se realizaron las síntesis de los compuestos del título en tres secuencias de reacción de dos etapas en un recipiente. Se hicieron reaccionar cinamaldehído, 2-metil-trans-cinamaldehído y 2-metoxicinamaldehído comercialmente disponibles, respectivamente, con (R)-naftil-1-etilamina en presencia de Ti(i-PrO)_{4} para proporcionar la correspondiente imina. Estas iminas se redujeron utilizando cianoborohidruro de sodio para proporcionar el compuesto del título con altos rendimientos globales.
Ejemplo 7
Datos físicos.
La Tabla II proporciona datos físicos para algunos de los compuestos descritos en la presente memoria. Los datos de cromatografía de gases y espectro de masas se obtuvieron con un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard 5890 serie II con un detector selectivo de masas serie 5971 [Ultra-2 Ultra Performance Capillary Column (Ph Me silicona reticulada al 5%); longitud de columna 25 m, d.i. de columna 0,20 mm, espesor de película 0,33 \mum; caudal de He 60 ml/min; temp. de inyector 250ºC; temp. de programa 20ºC/min desde 125 hasta 325ºC durante 10 minutos, después mantenida constante a 325ºC durante 6 minutos).
Los compuestos marcados con asterisco son compuestos comparativos.
TABLA II
Compuesto CG_{tr} m/z
25Z* 8,32 285
26A* 8,75 286
26B* 8,51 288
26C* 9,60 346
26D* 11,08 401
26E* 10,71 333
26F* 10,56 333
26G* 9,09 385
TABLA II (continuación)
Compuesto CG_{tr} m/z
26H* 10,95 287
26I* 10,98 301
26J* 11,79 317
Los datos adicionales de cromatografía de gases y espectro de masas se obtuvieron en un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard 5890 serie II con un detector selectivo de masas serie 5971 (Ultra-2 Ultra Performance Capillary Column (fenilmetilsilicona reticulada al 5%); longitud de columna 25 m, d.i. de columna 0,20 mm; caudal de He 60 ml/min; temp. inyector 250ºC; gradiente del programa de temperatura 20ºC/min de 125 a 325ºC durante 10 minutos, después mantenida constante a 325ºC durante 6 minutos).
Compuesto comparativo 26Z, tr= 10,22 minutos, m/z (int. rel.) 331 (M+, 15), 316 (56), 182 (9), 168 (5), 156 (20), 155 (100), 154 (28), 153 (18), 152 (8), 141 (11), 133 (43), 131 (5), 129 (11), 128 (18), 127 (15), 117 (9), 115 (13), 115 (13), 105 (8), 91 (7).
Compuesto comparativo 27A, tr= 10,13 minutos, m/z (int. rel.) 331 (M+, 18), 316 (76), 182 (10), 176 (5), 168 (10), 167 (5), 156 (17), 155 (100), 154 (57), 153 (27), 152 (14), 141 (14), 134 (7), 133 (58), 133 (58), 131 (7), 129 (14), 128 (21), 127 (23), 126 (5), 119 (5), 117 (12), 116 (5), 115 (18), 105 (10), 91 (12), 77 (5).
Compuesto comparativo 27D, tr= 9,41 minutos, m/z (int. rel.) 292 (M+, 5), 171 (7), 160 (7), 157 (9), 147 (6), 146 (9), 145 (66), 143 (7), 134 (7), 133 (20), 132 (11), 131 (13), 129 (10), 119 (11), 117 (25), 116 (100), 115 (14), 115 (14), 105 (10), 103 (5), 91 (16), 89 (17), 77 (8).
Compuesto 27E, tr= 7,81 minutos, m/z (int. rel.) 283 (M+, 3), 268 (100), 176 (16), 150 (14), 149 (39), 148 (7), 135 (7), 134 (11), 121 (19), 118 (6), 117 (6), 115 (6), 109 (10), 105 (8), 104 (11), 103 (9), 92 (12), 91 (75), 79 (9), 78 (10), 77 (21), 77 (21), 65 (15), 51 (5), 42 (6), 41 (6).
Compuesto comparativo 27F, tr= 7,38 minutos, m/z (int. rel.) 365 (M+, 1), 231 (6), 230 (31), 216 (28), 215 (59), 214 (17), 190 (15), 174 (25), 136 (41), 135 (100), 134 (14), 129 (13), 128 (15), 127 (9), 119 (9), 117 (6), 114 (9), 109 (10), 105 (21), 104 (7), 103 (18), 91 (21), 91 (10), 79 (11), 78 (7), 77 (19), 69 (12), 65 (6), 42 (9), 0(0).
Compuesto comparativo 27G, tr= 7,45 minutos, m/z (int. rel.) 365 (M+, 4), 231 (8), 230 (49), 216 (44), 215 (86), 213 (27), 190 (23), 187 (6), 175 (6), 174 (31), 136 (37), 135 (100), 134 (14), 130 (8), 129 (11), 128 (13), 127 (9), 120 (7), 120 (7), 116 (5), 115 (8), 109 (8), 105 (19), 103 (13), 92 (8), 91 (16), 79 (8), 77 (13), 68 (9), 0 (0).
Compuesto comparativo 27H, tr= 10,44 minutos, m/z (int. rel.) 317 (M+, 8), 170 (9), 162 (5), 155 (19), 154 (28), 153 (14), 152 (9), 148 (5), 147 (13), 146 (100), 134 (7), 129 (6), 128 (18), 127 (21), 126 (7), 115 (12), 115 (12), 103 (7), 102 (6), 89 (8), 77 (8).
Compuesto 2J, tr= 9,88 minutos, m/z (int. rel.) 337 (M+, 2) 323 (22), 322 (100), 210 (26), 196 (9), 184 (12), 182 (11), 170 (13), 169 (53), 168 (31), 167 (14), 165 (10), 154 (22), 153 (41), 152 (32), 150 (9), 141 (53), 129 (27), 128 (34), 127 (62), 126 (20), 124 (98), 115 (24), 103 (23), 91 (15), 89 (18), 77 (23), 42 (11), 41 (9), 0 (0).
Compuesto comparativo 27K, tr= 9,03 minutos, m/z (int. rel.) 342 (M+, 0,1), 327 (40), 325 (41), 308 (14), 306 (21), 204 (17), 202 (31), 174 (43), 173 (26), 172 (66), 171 (26), 139 (11), 138 (15), 137 (20), 127 (33), 124 (100), 117 (10), 115 (12), 111 (11), 103 (37), 102 (41), 101 (30), 98 (12), 91 (11), 89 (28), 77 (35), 75 (21), 63 (12), 51 (10), 0 (0).
Compuesto comparativo 27L, tr= 8,84 minutos, m/z (int. rel.) 264 (M+, 24), 145 (100), 145 (7), 119 (29), 118 (26), 118 (16), 117 (7), 116 (5), 102 (37), 92 (10), 91 (41), 90 (41), 77 (6), 76 (9), 75 (14), 75 (14), 65 (5), 64 (21), 63 (23), 51 (8).
Compuesto comparativo 27M, tr= 8,48 minutos, m/z (int. rel.) 305 (M+, 0,0), 291 (6), 290 (31), 164 (28), 136 (17), 135 (100), 120 (6), 111 (7), 111 (7), 105 (16), 103 (9), 98 (7), 92 (6), 91 (13), 79 (8), 77 (12), 65 (5), 63 (5).
Compuesto comparativo 27N, tr= 8,81 minutos, m/z (int. rel.) 294 (M+, 6), 279 (100), 187 (5), 164 (7), 144 (7), 136 (16), 135 (75), 135 (75), 134 (11), 130 (15), 121 (6), 120 (7), 117 (11), 116 (36), 115 (6), 105 (18), 104 (14), 103 (30), 102 (7), 92 (9), 91 (19), 90 (6), 89 (17), 79 (10), 78 (7), 77 (23), 65 (6), 63 (6).
\newpage
Compuesto comparativo 27O, tr= 9,33 minutos, m/z (int. rel.) 347 (M+, 1), 304 (58), 192 (6), 156 (14), 156 (14), 155 (100), 154 (22), 153 (22), 152 (9), 150 (24), 149 (16), 148 (23), 135 (28), 129 (9), 128 (14), 127 (15), 115 (9), 91 (8), 77 (6).
Compuesto comparativo 27P, tr= 9,23 minutos, m/z (int. rel) 347 (M+, 0,0), 304 (100), 177 (3), 156 (12), 155 (87), 154 (12), 153 (15), 152 (6), 150 (20), 149 (19), 148 (12), 128 (6), 127 (6).
Compuesto comparativo 27Q, tr= 9,64 minutos, m/z (int. rel.) 361 (M+, 0,1), 304 (54), 156 (17), 155 (100), 153 (17), 152 (7), 151 (5), 150 (40), 148 (12), 135 (27), 129 (7), 128 (9), 127 (9), 115 (7), 91 (5), 91 (5).
Compuesto comparativo 27R, tr= 9,16 minutos, m/z (int. rel.) 294 (M+, 3), 279 (100), 187 (5), 164 (6), 136 (24), 135 (77), 121 (10), 120 (6), 117 (5), 116 (33), 105 (15), 104 (7), 103 (15), 92 (6), 91 (14), 91 (14), 89 (10), 79 (8), 78 (5), 77 (14), 65 (5).
Compuesto comparativo 27S, tr= 9,27 minutos, m/z (int. rel.) 338 (M+, 0,0), 323 (7), 322 (38), 164 (9), 162 (7), 160 (25), 158 (37), 136 (25), 136 (6), 135 (100), 134 (16), 124 (7), 122 (6), 120 (8), 120 (7), 115 (8), 105 (19), 104 (5), 103 (16), 102 (11), 101 (9), 92 (10), 91 (19), 89 (8), 79 (10), 78 (6), 77 (17), 65 (6), 63 (6), 0 (0).
Compuesto comparativo 27U, tr= 8,65 minutos, m/z (int. rel.) 385 (M+, 3), 230 (16), 230 (16), 216 (12), 215 (55), 214 (15), 210 (12), 174 (19), 156 (23), 155 (100), 154 (27), 153 (24), 152 (12), 140 (5), 129 (15), 128 (25), 127 (22), 126 (5), 115 (12), 109 (5), 68 (5).
Compuesto comparativo 27V, tr= 8,59 minutos, m/z (int. rel.) 385 (M+, 3), 230 (14), 216 (9), 215 (49), 214 (13), 210 (5), 174 (17), 156 (23), 155 (100), 154 (25), 153 (26), 152 (11), 130 (5), 129 (19), 129 (19), 128 (27), 127 (26), 115 (14), 109 (6), 101 (5), 77 (5), 69 (7).
Compuesto 27W, tr= 8,88 minutos, m/z (int. rel.) 371 (M+, 0,2), 356 (100), 244 (20), 184 (5), 182 (5), 170 (8), 169 (24), 168 (14), 167 (8), 160 (5), 159 (46), 154 (11), 153 (24), 153 (24), 152 (15), 150 (6), 141 (26), 133 (9), 129 (11), 128 (13), 127 (19), 126 (5), 115 (6), 109 (10).
Compuesto comparativo 27X, tr= 10,61 minutos, m/z (int. rel.) 419 (M+, 0,0), 406 (50), 404 (20), 403 (100), 402 (11), 401 (51), 263 (6), 250 (27), 248 (55), 246 (29), 169 (9), 167 (7), 156 (5), 155 (14), 154 (16), 153 (12), 153 (12), 152 (6), 128 (9), 127 (9).
Compuesto comparativo 27Y, tr= 10,21 minutos, m/z (int. rel.) 375 (M+, 4), 361 (20), 360 (100), 359 (15), 358 (78), 279 (7), 217 (11), 206 (23), 205 (7), 204 (93), 202 (74), 170 (13), 168 (8), 156 (12), 155 (38), 154 (53), 153 (37), 152 (21), 141 (11), 129 (16), 128 (37), 127 (41), 126 (21), 123 (20), 115 (14), 89 (28), 77 (10), 75 (10), 63 (8), 0 (0).
Compuesto comparativo 27Z, tr= 11,10 minutos, m/z (int. rel.) 466 (M+, 0,1), 451 (60), 450 (13), 449 (61), 311 (9), 309 (11), 296 (97), 295 (8), 294 (100), 169 (29), 168 (9), 167 (24), 156 (20), 155 (56), 154 (74), 153 (45), 152 (27), 151 (8), 141 (13), 129 (21), 128 (52), 127 (61), 126 (18), 115 (18), 89 (43), 77 (13), 75 (14), 74 (9), 63 (16), 0 (0).
Compuesto comparativo 28A, tr= 10,73 minutos, m/z (int. rel.) 421 (M+, 4), 408 (33), 407 (21), 407 (21), 406 (100), 279 (9), 265 (7), 252 (22), 251 (6), 250 (70), 156 (6), 155 (20), 154 (25), 153 (19), 152 (11), 141 (6), 129 (7), 128 (18), 127 (21), 126 (10), 123 (11), 115 (7), 89 (16).
Compuesto comparativo 28B, tr= 10,75 minutos, m/z (int. rel.) 417 (M+, 3), 274 (5), 261 (16), 261 (16), 247 (10), 246 (100), 156 (7), 155 (29), 154 (35), 153 (19), 152 (11), 141 (6), 129 (8), 128 (23), 127 (23), 126 (7), 115 (8), 105 (9), 91 (7), 90 (16), 89 (9), 77 (15).
Compuesto comparativo 28C, tr= 8,73 minutos, m/z (int. rel.) 317 (M+, 0,1), 303 (12), 302 (62), 282 (9), 178 (6), 149 (22), 148 (100), 148 (7), 135 (9), 131 (6), 127 (16), 124 (46), 119 (12), 117 (6), 115 (8), 104 (6), 103 (24), 102 (6), 92 (9), 91 (65), 90 (7), 89 (18), 78 (6), 77 (25), 65 (19), 63 (11).
Compuesto comparativo 28D, tr= 8,73 minutos, m/z (int. rel.) 317 (M+, 0,1), 303 (14), 302 (71), 282 (11), 178 (6), 149 (23), 149 (23), 148 (100), 135 (9), 131 (6), 127 (14), 124 (42), 119 (10), 117 (5), 115 (7), 103 (19), 92 (8), 91 (56), 90 (5), 89 (14), 78 (6), 77 (19), 65 (16), 63 (7).
Compuesto comparativo 28E, tr= 9,33 minutos, m/z (int. rel.) 338 (M+, 2), 325 (7), 324 (35), 323 (11), 323 (11), 322 (54), 164 (9), 161 (15), 159 (23), 136 (30), 135 (100), 121 (15), 120 (5), 105 (14), 103 (10), 92 (5), 91 (11), 79 (7), 77 (11).
Compuesto comparativo 28F, tr= 9,11 minutos, m/z (int. rel.) 338 (M+, 1), 325 (7), 324 (39), 323 (11), 322 (59), 164 (10), 161 (19), 161 (19), 159 (29), 136 (27), 135 (100), 121 (11), 120 (6), 115 (5), 105 (17), 103 (12), 102 (7), 101 (5), 92 (6), 91 (14), 89 (6), 79 (9), 77 (14), 65 (5).
\newpage
Compuesto comparativo 28G, tr= 7,18 minutos, m/z (int. rel.) 251 (M+, 6), 236 (43), 156 (6), 155 (26), 154 (32), 153 (24), 152 (18), 152 (18), 151 (6), 141 (8), 129 (11), 128 (25), 127 (31), 126 (11), 115 (12), 95 (12), 82 (6), 81 (100), 77 (8), 53 (27), 51 (6).
Compuesto 28H, tr= 7,31 minutos, m/z (int. rel.) 251 (M+, 9), 236 (100), 208 (7), 170 (10), 168 (8), 156 (5), 155 (26), 154 (39), 153 (27), 152 (19), 152 (19), 151 (6), 141 (8), 129 (9), 128 (22), 127 (29), 126 (10), 115 (9), 94 (5), 82 (5), 81 (77), 53 (13).
Compuesto comparativo 28I, tr= 8,20 minutos, m/z (int. rel.) 267 (M+, 6), 252 (36), 156 (6), 155 (21), 154 (15), 153 (15), 152 (10), 141 (7), 129 (7), 128 (15), 127 (16), 126 (5), 115 (8), 112 (16), 98 (8), 98 (8), 98 (6), 96 (100), 53 (5), 44 (6).
Compuesto comparativo 28J, tr= 8,23 minutos, m/z (int. rel.) 267 (M+, 6), 251 (56), 170 (11), 155 (25), 154 (31), 153 (23), 153 (23), 152 (16), 151 (5), 141 (7), 129 (9), 128 (22), 127 (26), 126 (9), 115 (10), 111 (7), 110 (7), 98 (6), 97 (8), 96 (100), 85 (5), 77 (5), 53 (6), 44 (9).
Compuesto comparativo 28K, tr= 9,28 minutos, m/z (int. rel.) 315 (M+, 42), 301 (5), 300 (23), 160 (19), 156 (19), 155 (78), 154 (42), 153 (27), 152 (15), 146 (16), 145 (100), 144 (19), 141 (6), 129 (11), 128 (24), 127 (31), 127 (31), 126 (8), 118 (7), 117 (14), 116 (8), 115 (41), 91 (12), 89 (9), 77 (7).
Compuesto comparativo 28L, tr= 7,41 minutos, m/z (int. rel.) 319 (M+, 6), 318 (8), 159 (15), 147 (12), 146 (100), 132 (6), 131 (5), 130 (7), 119 (6), 117 (13), 115 (10), 109 (8), 105 (6), 104 (16), 103 (11), 91 (8), 78 (8), 77 (8), 42 (8).
Compuesto comparativo 28M, tr= 10,76 minutos, m/z (int rel.) 372 (M+, 2), 360 (8), 359 (10), 358 (44), 357 (16), 356 (68), 169 (6), 168 (29), 167 (8), 160 (32), 158 (51), 156 (17), 155 (100), 154 (29), 153 (34), 152 (18), 151 (6), 141 (9), 129 (18), 128 (25), 127 (28), 126 (8), 124 (7), 122 (9), 115 (19), 102 (6), 101 (7), 89 (10), 77 (7), 0 (0).
Compuesto comparativo 28N, tr= 7,40 minutos, m/z (int. rel.) 270 (M+, 6), 136 (62), 135 (100), 133 (20), 120 (12), 120 (8), 106 (5), 105 (34), 103 (18), 103 (18), 103 (6), 91 (28), 91 (23), 79 (11), 79 (5), 78 (11), 77 (22), 76 (5), 64 (10), 63 (5), 62 (7).

Claims (16)

1. Un compuesto modulador de receptor de calcio que tiene la fórmula
5
en la que Ar_{1} es naftilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido en los que pueden estar presentes hasta 5 sustituyentes, y estando independientemente seleccionado cada sustituyente del grupo constituido por: alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, acetoxi, 
\hbox{N(alquilo) _{2} }
, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, \alpha,\alpha-dimetilbencilo, NO_{2}, CHO, CH_{3}CH(OH), acetilo, OCH_{2}COOH y etilendioxi.
Ar_{2} es naftilo opcionalmente sustituido en el que pueden estar presentes hasta 5 sustituyentes o fenilo sustituido que tiene 1 a 4 sustituyentes, estando independientemente seleccionado cada sustituyente del grupo constituido por: alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilendioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, OCH_{2}COOH, etilendioxi y acetoxi;
q es 0, 1, 2 ó 3;
R_{1} es H o alquilo; y
R_{2} y R_{3} son cada uno un alquilo;
o una sal o complejo farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{2} y R_{3} son ambos metilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R_{1} es hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Ar_{2} es un fenilo sustituido.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que dicho fenilo sustituido de Ar_{2} tiene uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente, a condición de que al menos un sustituyente esté localizado en la posición meta.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que dicho fenilo sustituido de Ar_{2} tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por isopropilo, CH_{3}O, CH_{3}S, CF_{3}O, Br, I, Cl, F, CF_{3} y CH_{3}.
7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Ar_{2} es un naftilo opcionalmente sustituido.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Ar_{2} es un naftilo no sustituido.
9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Ar_{2} es un naftilo sustituido que tiene 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por isopropilo, CH_{3}O, CH_{3}S, CF_{3}O, Br, I, Cl, F, CF_{3} y CH_{3}.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:
N-(3-(2-clorofenil)propil)-1-metil-1-(3'-metoxifenil)-etilamina;
N-(3-(2-clorofenil)propil-1-metil-1-(2-metoxifenil)-etilamina;
N-(3-(2-clorofenil)propil-1-metil-1-(4-metoxifenil)-etilamina;
N-(3-fenilpropil)-1-metil-1-(3-metoxifenil)etilamina;
N-(3-(3-trifluorometil)fenil) propil)-1-metil-1-(3-metoxifenil)etilamina;
N-(3-(3-trifluorometil)fenil)propil)-1-metil-1-(1-naftil)etilamina; y
\newpage
N-(3-(2-clorofenil)propil)-1-metil-1-(1-naftil)-etilamina;
o una sal o complejo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
12. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la preparación de un medicamento para tratar un paciente reduciendo el nivel de PTH sérica.
13. Uso de la reivindicación 12, en el que el nivel de PTH sérica se reduce en un grado suficiente para causar una reducción del nivel de Ca^{2+} plasmático.
14. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la preparación de un medicamento para reducir el nivel de Ca^{2+} plasmático.
15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la preparación de un medicamento para tratar un paciente que tiene una enfermedad caracterizada por alguna o ambas de: (1) una homeostasis anormal de calcio, y (2) una cantidad anormal de un mensajero extracelular o intracelular cuya producción puede ser afectada por la actividad de receptor de calcio, y dicho compuesto es calciomimético.
16. Uso de la reivindicación 15, en el que dicho paciente tiene una enfermedad seleccionada del grupo constituido por: hiperparatiroidismo primario o secundario, enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna, osteoporosis, hipertensión y osteodistrofia renal.
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