ES2561111T3 - Arilalquilaminas y procedimiento para la producción de las mismas - Google Patents
Arilalquilaminas y procedimiento para la producción de las mismas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2561111T3 ES2561111T3 ES05743307.0T ES05743307T ES2561111T3 ES 2561111 T3 ES2561111 T3 ES 2561111T3 ES 05743307 T ES05743307 T ES 05743307T ES 2561111 T3 ES2561111 T3 ES 2561111T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- substituted
- compound
- alkyl
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Un compuesto de arilalquilamina representado por la fórmula [1-e]:**Fórmula** los símbolos en la fórmula representan los siguientes significados: Ar: representa arilo no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes en Ar están seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y (alquil C1-6)tio; y donde, la porción cíclica del heteroarilo es anillo heterocíclico bicíclico en el que están condensados anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomo(s) y anillo benceno; R1: representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en grupo hidrocarbonado cíclico no sustituido o sustituido, y grupo heterocíclico no sustituido o sustituido; * donde los sustituyentes son * halógeno * ciano * nitro * grupo oxo * hidroxi * carboxi * alquilo C1-6 no sustituido o sustituido (que puede estar sustituido con 1 o varios grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, oxo, carboxi, hidroxi, alcoxi C1-6 y halo-alcoxi C1-6) * alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido (que puede estar sustituido con 1 o varios grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, oxo, carboxi e hidroxi) * amino no sustituido o sustituido (que puede estar mono o disustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-6, y halo-alquilo C1-6) * grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido (tetrazol, piridazinilo, o grupo cíclico del mismo parcialmente saturado) (que puede estar sustituido con 1 o varios grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, oxo, carboxi, hidroxi, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6 y acilo) * fenilo no sustituido o sustituido (que puede estar sustituido con 1 o varios grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, oxo, carboxi, hidroxi, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6 y acilo) acilo donde la porción de anillo del grupo representado por R1 es la siguiente (i), (ii) o (iii): (i) grupo hidrocarbonado monocíclico o bicíclico seleccionado de fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, y grupo parcial o totalmente saturado de los mismos; (ii) grupo heterocíclico monocíclico seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxolanilo, tiolanilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, pirimidinilo, piradinilo, piridazinilo, piranilo, perhidroazepinilo, perhidrotiazepinilo, grupo parcial o totalmente saturado de los mismos, y un grupo en el que los heteroátomo(s) (N o S) de los mismos está(n) oxidado(s); o (iii) grupo heterocíclico bicíclico seleccionado de indolinilo, isoindolinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolanilo, benzotienilo, benzofurilo, tienopiridilo, tiazolopiridilo, pirrolopiridilo, pirrolopirimidinilo, ciclopentapirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinolinilo, cromanilo, isocromanilo, benzotiazinanilo, grupo parcial o totalmente saturado de los mismos, y un grupo en el que los heteroátomo(s) (N o S) de los mismos está(n) oxidado(s). n: es un número entero de 1 a 3; X: representa una sección de unión sencilla, -CH2-, -CO-, -(CH2)m-CO-, -CH(R2))-CO-, -(CH2)p-Y-(C(R3)(R4))q-CO-, -NH-CO- o -N(R5)-CO-; en las definiciones respectivas mencionadas antes de la X, la sección de unión descrita en el extremo izquierdo representa un enlace con R1; m es un número entero de 1 a 3; p es un número entero de 0 a 2; q es un número entero de 0 a 2; Y: representa -O- o -SO2-; R2: representa fenilo o alquilo C1-6; R3, R4: representan cada uno independientemente átomo de hidrógeno o alquilo C1-6; R5: representa alquilo C1-6; con la condición de que la porción de anillo del grupo representado por R1 no es naftilidina ni un grupo parcialmente saturado de la misma, y, cuando X es -CH2- o -CO-, R1 no es naftilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y con la condición de que cuando n>=2, X es -CH2- y Ar es fenilo, la porción de anillo del grupo representado por R1 no es fenilo.
Description
5
15
25
35
45
55
65
Además, en uno cualquiera de los grupos de compuestos mencionados antes, pueden citarse grupos de compuestos en los que Ar es fenilo sustituido o naftilo sustituido.
Además, en uno cualquiera de los grupos de compuestos mencionados antes, pueden citarse grupos de compuestos en los que Ar es un grupo sustituido con grupo(s) seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y (alquil C1-6)tio.
Además, en uno cualquiera de los grupos de compuestos mencionados antes, pueden citarse grupos de compuestos en los que Ar es un grupo opcionalmente sustituido con grupo(s) seleccionados de alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.
Además, en uno cualquiera de los grupos de compuestos mencionados antes, pueden citarse grupos de compuestos en en los que la porción de anillo del grupo representado por R1 es grupo hidrocarbonado cíclico, o grupo heterocíclico monocíclico.
Además, en uno cualquiera de los grupos de compuestos mencionados antes, pueden citarse grupos de compuestos en los que la porción de grupo cíclica del grupo representado por R1 es la siguiente (i), (ii) o (iii).
- (i)
- grupo hidrocarbonado monocíclico o bicíclico que tiene 3 a 11 átomos de carbono, que puede ser parcial o totalmente saturado;
- (ii)
- un grupo heterocíclico monocíclico, cuyo heteroanillo comprende un anillo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado, y contiene 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre; o
(iii) grupo heterocíclico bicíclico, cuyo heteroanillo comprende dos anillos 5 a 7 miembros saturados o insaturados que están condensados y contienen 1 a 6 heteroátomo(s) seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre.
Además, en uno cualquiera de los grupos de compuestos mencionados antes, pueden citarse grupos de compuestos en los que la porción de grupo cíclico del grupo representado por R1 es la siguiente (i), (ii) o (iii).
- (i)
- grupo hidrocarbonado monocíclico o bicíclico seleccionado de fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, y grupo parcial o totalmente saturado de los mismos;
- (ii)
- grupo heterocíclico monocíclico seleccionado de pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxolanilo, tiolanilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, pirimidinilo, piradinilo, piridazinilo, piranilo, perhidroazepinilo, perhidrotiazepinilo, grupo parcial o totalmente saturado de los mismos, y un grupo en el que los heteroátomo(s) (N o S) de los mismos está(n) oxidado(s); o
(iii) grupo heterocíclico bicíclico seleccionado de indolinilo, isoindolinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolanilo, benzotienilo, benzofurilo, tienopiridilo, tiazolopiridilo, pirrolopiridilo, pirrolopirimidinilo, ciclopentapirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinolinilo, cromanilo, isocromanilo, benzotiazinanilo, grupo parcial o totalmente saturado de los mismos, y un grupo en el que los heteroátomo(s) (N o S) de los mismos está(n) oxidado(s).
El compuesto [I-e] de la presente invención puede estar en una forma libre, o en una forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Como la sal farmacéuticamente aceptable pueden citarse, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato o bromhidrato, etc., sales de ácidos orgánicos tales como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato o maleato, etc. Además, cuando el compuesto tiene un sustituyente tal como grupo carboxilo, etc., puede citarse una sal con una base (por ejemplo, sal de metal alcalino tal como sal de sodio, sal de potasio, etc., o sal de metal alcalinotérreo, tal como sal de calcio, etc.).
El compuesto [I-e] o una sal del mismo de la presente invención incluye cualquiera de sus sales o aductos intramoleculares, o su solvato o hidrato, etc.
El compuesto objeto [I-e] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención tiene un excelente efecto activador de CaSR.
La composición farmacéutica que contiene el compuesto objeto de la presente invención como un ingrediente eficaz
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Por otro lado, resulta ventajoso seleccionar una sustancia que muestra un potente efecto en un ser vivo usando células de un animal (rata) que es el mismo que el modelo de enfermedad empleado habitualmente en una prueba in vivo.
El efecto reductor del nivel de PTH en un ser vivo puede detectarse por prueba in vivo usando un modelo animal conocido (modelo de enfermedad de hiperparatiroidismo, etc.).
Como tal modelo animal, puede aplicarse, por ejemplo, modelo de adenina de rata, modelo de rata de nefrectomía 5/6, etc., de forma más específica, por ejemplo, puede aplicarse el procedimiento descrito en los Ejemplos experimentales 3 y 4 siguientes citados.
Cuando el compuesto [I-e] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención se usa como un ingrediente eficaz para uso médico, este puede usarse con un vehículo inerte adecuado para cada procedimiento de administración, y puede formularse en una preparación farmacéutica convencional (comprimidos, gránulos, cápsulas, polvos, solución, suspensión, emulsión, inyección, infusión, etc.). Como tal vehículo, pueden citarse, por ejemplo, un aglutinante (goma arábiga, gelatina, sorbitol, polivinilpirrolidona, etc.), un excipiente (lactosa, azúcar, almidón de maíz, sorbitol, etc.), un lubricante (estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, etc.), un disgregante, almidón de patata, etc.) y similares, que son farmacéuticamente aceptables. Cuando estos se usan como una solución para inyección o solución para infusión, estos pueden formularse usando agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, una solución acuosa de glucosa, etc.
Un procedimiento de administración del compuesto [I-e] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención que se va a usar para uso médico no está particularmente limitado, y puede aplicarse un procedimiento de administración parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea, percutánea, intranasal, y como otras, transmucosa, enteral, etc.).
La dosificación del compuesto [I-e] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención que se va a usar para uso médico puede fijarse opcionalmente en un intervalo de una cantidad eficaz suficiente para que muestre un efecto farmacológico, de acuerdo con la potencia o características del compuesto que se va a usar como un ingrediente eficaz. La dosificación puede variar dependiendo del procedimiento de administración, o la edad, el peso corporal o estado del paciente, y se fija una dosificación habitual, por ejemplo, a una cantidad adecuada en el intervalo de 0,001 a 300 mg/kg por día.
El compuesto objeto [I-e] de la presente invención puede prepararse por el siguiente [Procedimiento A], [Procedimiento B], [Procedimiento C], [Procedimiento D], [Procedimiento E], [Procedimiento F], aunque la presente invención no está limitada a estos.
Entre los compuestos objeto [I-e] de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula [I-a] en la que X es una sección de unión sencilla puede prepararse, por ejemplo, como sigue.
Primero, el compuesto representado por la fórmula [11] o una sal del mismo se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula [12], y si se desea, el compuesto resultante se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para obtener el Compuesto objeto [I-a].
Como el residuo reactivo representado por Z1, puede usarse adecuadamente un residuo reactivo usado convencionalmente tal como átomo de halógeno, grupo alquilsulfoniloxi inferior, grupo arilsulfoniloxi, etc., y se prefiere de forma particular átomo de halógeno.
Como una sal del Compuesto [11], puede usarse, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico tal como clorhidrato, sulfato, etc.
La reacción en el Procedimiento A mencionado antes puede llevarse a cabo, por ejemplo, como se muestra en la siguiente Reacción A1, o Reacción A2.
9 5
15
25
35
45
55
Reacción A1:
La reacción del Compuesto [11] o una sal del mismo y el Compuesto [12] puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un disolvente adecuado, y en presencia de un catalizador y una base.
Como catalizador, puede usarse adecuadamente un catalizador de paladio [por ejemplo, acetato de paladio, trisdibencilidenacetona dipaladio, etc.].
Adicionalmente, con el fin de acelerar la reacción, puede añadirse un compuesto de fósforo trivalente tal como trifenilfosfina, BINAP (2,2'-bis(di-fenilfosfino-1,1'-binaftilo)), bifenil-2-il-di-terc-butilfosfano, etc. En particular, cuando se usa como catalizador un catalizador de paladio divalente (acetato de paladio, etc.) que no tiene ligando, se añade un compuesto de fósforo trivalente.
Como base, puede usarse adecuadamente, por ejemplo, carbonato de cesio (Cs2CO3), butóxido de sodio, una amida de metal alcalino (hexametildisilazida de litio, mexametildisilazida de potasio, hexametildisilazida de sodio, etc.), etc.
La presente reacción transcurre adecuadamente a 0 a 150 °C, en particular a temperatura ambiente a 120 °C.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no presente un efecto adverso sobre la reacción, y puede usarse adecuadamente, por ejemplo, terc-butanol, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, 1-metil-2-pirrolidinona, 1,2dimetoxietano, diglyme, xileno o una mezcla de los mismos.
Reacción A2:
La reacción del Compuesto [11] o una sal del mismo y el Compuesto [12] puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un disolvente adecuado en presencia de una base.
Como tal base, puede usarse adecuadamente una base inorgánica (por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, etc., carbonato de metal alcalino tal como acetato de sodio, carbonato de potasio, etc., alcóxido de metal alcalino tal como butóxido de sodio, metóxido de sodio, etc.) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.), etc.
La presente reacción transcurre adecuadamente a 20 a 200 °C, en particular a 70 a 140 °C. Como disolvente, puede usarse adecuadamente acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico, terc-butanol, acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dietil éter, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1-metil-2-pirrolidinona, 1,2dimetoxietano, diglyme, xileno o una mezcla de los mismos.
[Procedimiento B]
(en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han definido antes.)
Entre el compuesto objeto [I-e] de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula [I-b] en la que X es -CH2-puede prepararse, por ejemplo, como sigue.
Primero, el compuesto representado por la fórmula [11] o una sal del mismo se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula [13], y si se desea, el compuesto resultante se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para obtener el Compuesto objeto [I-b].
Como una sal del Compuesto [11], pueden usarse sales similares a las citadas antes. La reacción del Compuesto
[11] o una sal del mismo y el Compuesto [13] puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado en presencia de un agente reductor.
Como agente reductor, puede usarse adecuadamente triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, etc.
Adicionalmente, con el fin de acelerar la reacción, se añade preferiblemente un ácido orgánico tal como ácido
10
Además, cuando se mezcla agua en el sistema de reacción, se reduce la velocidad de reacción. Por consiguiente, para prevenir dicho caso, puede añadirse en el sistema de reacción un agente deshidratante tal como Tamices moleculares 4A, etc.
5 La presente reacción transcurre adecuadamente a 0 a 40 °C, en particular preferiblemente a 10 a 30 °C.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no presente un efecto adverso sobre la reacción, y puede usarse adecuadamente, por ejemplo, cloruro de metileno, dicloroetano o una mezcla de los mismos, y, cloruro de metileno es particularmente adecuado.
10 La reacción de oxidación del Compuesto [23] puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento convencional, y puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un disolvente adecuado en presencia de un agente oxidante.
Como agente oxidante, puede usarse adecuadamente cloruro de oxalilo-dimetilsulfóxido, complejo de trióxido de 15 azufre-piridina, etc.
La presente reacción transcurre adecuadamente a -70 a 40 °C, en particular preferiblemente a -70 a 20 °C.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no presente un efecto adverso sobre la reacción, y puede usarse
20 adecuadamente, por ejemplo, cloruro de metileno, etc., cuando se usa cloruro de oxalilo-dimetilsulfóxido como agente oxidante, y se usa adecuadamente dimetilsulfóxido cuando se usa complejo de trióxido de azufre-piridina como agente oxidante.
La reacción del Compuesto [24] y el Compuesto [25] o una sal del mismo puede llevarse a cabo del mismo modo 25 que en la reacción del Compuesto [11] y el Compuesto [13] en el Procedimiento B mencionado antes.
(en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han definido antes.) 30 El Compuesto objeto [I-b] también puede prepararse, por ejemplo, como sigue.
Primero, un compuesto representado por la fórmula [21] o una sal del mismo se hace reaccionar con el Compuesto
[13] mencionado antes para obtener un compuesto representado por la fórmula [26]. Este se aplica a una reacción
35 de oxidación para obtener un compuesto representado por la fórmula [27]. El Compuesto [27] se hace reaccionar con el Compuesto [25] mencionado antes o una sal del mismo, y si se desea, el compuesto resultante se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para obtener el Compuesto objeto [I-b].
Las reacciones respectivas en el Procedimiento F pueden llevarse a cabo como sigue.
40 La reacción del Compuesto [21] o una sal del mismo y el Compuesto [13] puede llevarse a cabo del mismo modo que en la reacción del Compuesto [11] mencionado antes y el Compuesto [13].
La oxidación del Compuesto 26] puede llevarse a cabo del mismo modo que la oxidación del Compuesto 45 mencionado antes [23].
La reacción del Compuesto [27] y el Compuesto [25] o una sal del mismo puede llevarse a cabo del mismo modo que en la reacción del Compuesto [24] mencionado antes y el Compuesto [25].
El Compuesto [11] que es el compuesto de partida en el Procedimiento A, Procedimiento B, Procedimiento C y Procedimiento D mencionados antes puede prepararse, por ejemplo, como sigue.
13
(en el que Q representa un grupo protector para un grupo amino, y el resto de símbolos tiene el mismo significado que se ha definido antes.)
5 Primero, un compuesto representado por la fórmula [31] o una sal del mismo se hace reaccionar con el Compuesto
[25] mencionado antes o una sal del mismo para obtener un compuesto representado por la fórmula [33].
O bien, el Compuesto, [31] se aplica a oxidación para obtener un compuesto representado por la fórmula [32]. Este se hace reaccionar con el Compuesto [25] mencionado antes o una sal del mismo para obtener el Compuesto [33]. 10 Retirando un grupo protector del grupo amino del Compuesto [33], puede obtenerse el Compuesto [11].
Como grupo protector para grupo amino representado por Q, puede usarse adecuadamente cualquiera de los grupos protectores usados convencionalmente para grupo amino tal como grupo t-butoxicarbonilo, 15 benciloxicarbonilo, grupo trifluoroacetilo, grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, etc.
Las reacciones respectivas pueden llevarse a cabo como sigue.
La reacción del Compuesto [31] y el Compuesto [25] o una sal del mismo puede llevarse a cabo en un disolvente 20 adecuado, en presencia de ácido trifluorometanosulfónico anhidro, etc. y en presencia de una base. Como tal base, puede usarse adecuadamente, por ejemplo, una base orgánica tal como diisopropiletilamina, etc., y similares.
La presente reacción transcurre adecuadamente a -50 °C hasta temperatura ambiente, en particular preferiblemente a -20 °C hasta temperatura ambiente.
25 El disolvente puede ser uno cualquiera que no presente un efecto adverso sobre la reacción, y puede usarse adecuadamente, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dietil éter, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, 1,2-dimetoxietano, xileno o una mezcla de los mismos, y, en particular puede usarse adecuadamente cloruro de metileno.
30 La oxidación del Compuesto [31] puede llevarse a cabo del mismo modo que en la oxidación del Compuesto [23] mencionado antes.
La reacción del Compuesto [32] y el Compuesto [25] o una sal del mismo puede llevarse a cabo del mismo modo 35 que en la reacción del Compuesto [24] mencionado antes y el Compuesto [25].
O bien, puede llevarse a cabo usando tetraisopropóxido de titanio, etc. como un agente de condensación, y usando borohidruro de sodio, etc., como un agente reductor.
40 La retirada del grupo protector para grupo amino (Q) del Compuesto [33] puede llevarse a cabo de una forma convencional, y puede llevarse a cabo, por ejemplo, por un tratamiento con ácido, un tratamiento con base o una reducción catalítica, en un disolvente adecuado o sin un disolvente.
14 5
15
25
35
45
55
65
Cuando n es 2 o 3, en el Compuesto [33] y el Compuesto [11], existen isómeros ópticos en los que el átomo de carbono en la posición 3 del anillo que contiene nitrógeno es un centro quiral.
Tal Compuesto [33] y Compuesto [11] ópticamente activos pueden prepararse a partir de una mezcla diastereomérica [33], por ejemplo, como sigue.
Primero, se hace reaccionar el Compuesto [33] con un fosgeno y los productos resultantes (mezcla diastereomérica) se purifican y separan por cristalización y/o cromatografía en columna, si se desea, para obtener compuestos ópticamente activos representados por la fórmula [34a] y la fórmula [34b].
O bien, puede obtenerse un compuesto ópticamente activo de forma similar haciendo reaccionar una mezcla diastereomérica de cloruro de carbamoilo con un alcohol (terc-butanol, etc.) y separando la mezcla diastereomérica de carbamato usando una columna.
El Compuesto [34a] o el Compuesto [34b] se hace reaccionar con H2O para obtener un compuesto representado por la fórmula [33a] y la fórmula [33b].
Retirando un grupo protector para grupo amino del Compuesto [33a] o el Compuesto [33b], puede prepararse el compuesto representado por la fórmula [11a] o fórmula [11b].
La reacción del Compuesto [33] y un fosgeno (trifosgeno, difosgeno, carbonildiimidazol, 4-nitrofenil-cloroformiato, etc.) puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado en presencia de una base.
Como tal base, puede ser adecuada usar una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, Nmetilmorfolina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.), etc.
La presente reacción transcurre adecuadamente a -40 a 40 °C, en particular preferiblemente a -20 °C hasta temperatura ambiente.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no presente un efecto adverso sobre la reacción, y puede usarse adecuadamente, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dietil éter, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, 1,2-dimetoxietano, xileno o una mezcla de los mismos, y, en particular, puede usarse adecuadamente cloruro de metileno.
La reacción del Compuesto [34a] o el Compuesto [34b] y H2O puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado.
La presente reacción transcurre adecuadamente a temperatura ambiente a 120 °C, en particular preferiblemente a 70 a100°C.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no presente un efecto adverso sobre la reacción, y puede usarse adecuadamente, por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dietil éter, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, N,N-dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2imidazolidinona, 1-metil-2-pirrolidinona, 1,2-dimetoxietano, xileno o una mezcla de los mismos.
La retirada del grupo protector para grupo amino (Q) del Compuesto [33a] o el Compuesto [33b] puede llevarse a cabo del mismo modo que en la retirada del grupo protector para grupo amino del Compuesto [33] mencionado antes.
Pueden prepararse otros compuestos de partida del mismo modo de acuerdo con procedimientos conocidos y/o los procedimientos descritos en los siguientes Ejemplos de referencia. Además, el Compuesto objeto [I-e] preparado por los procedimientos citados antes (Procedimiento A, Procedimiento B, Procedimiento C, Procedimiento D, Procedimiento E, Procedimiento F) puede convertirse adicionalmente estructuralmente en el Compuesto objeto [I-e] de acuerdo con procedimientos descritos en los siguientes Ejemplos y/o procedimientos conocidos o combinaciones de los mismos.
El Compuesto [I-3] de acuerdo con la presente invención o un compuesto de partida del mismo, preparado como se ha citado antes, puede aislarse y purificarse como una forma libre o como una sal del mismo. La sal puede prepararse por un procedimiento convencional de preparación de una sal. El aislamiento y purificación pueden llevarse a cavo por procedimientos químicos convencionales, tales como extracción, concentración, cristalización, filtración, recristalización, diversos tipos de cromatografía, etc.
[Ejemplo]
A continuación, la presente invención se ilustra con más detalle por Ejemplos, pero estos Ejemplos no limitan la presente invención.
15 5
15
25
35
45
55
65
En la Tabla A1, Tabla A2, Tabla B, Tabla CD, Tabla EF, Tabla X, Tabla Y y Tabla de Ejemplos de referencia al final de la memoria descriptiva, se muestran estructuras químicas y propiedades físicas, etc., de los compuestos de los Ejemplos y Ejemplos de referencia.
En las Tablas, MS-APCI (m/z) indica los datos de espectrometría de masas (espectro de masas de ionización química a presión atmosférica).
Por otro lado, las abreviaturas en la presente memoria descriptiva son como sigue;
“Me” representa grupo metilo,
“Et” representa grupo etilo, y
“Bu” representa grupo butilo, respectivamente.
Ejemplo experimental 1 Efecto activador de CaSR:
Prueba in vitro que usa CaSR de células que expresan CaSR es un miembro de receptor acoplado a proteína G (GPCR). Cuando se activa CaSR de células estimulando con ion Ca2+ extracelular o un agonista (un compuesto que tiene efecto activador de CaSR), etc., se activa fosfolipasa C (PLC) a través de proteína G (Gq), y se aumenta la concentración de calcio intracelular.
Así, el efecto activador sobre CaSR se examinó usando la línea de células que expresan CaSR y haciendo referencia al cambio en una concentración de calcio intracelular como índice. La preparación de cepas de células y una prueba que usa las mismas se lleva a cabo, de forma más específica, como se cita a continuación en (1) y (2).
Adquisición de línea de células que expresan CaSR humano
Se obtuvo fragmento de ADNc que codifica CaSR humano de la genoteca de ADNc de riñón humano por PCR.
[El cebador a usar para la PCR se diseñó en base a la información de la secuencia de ácido nucleico conocida de CaSR humano (GenBank/EMBL número de acceso D50855; GenBank/EMBL número de acceso NM000388;
Aida et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 214:524-529, 1995;
Garrett et al., J. Biol. Chem., 270: 12919-12925, 1995, etc.). Además, el ADNc de longitud completa que codifica CaSR se obtuvo primero como tres partes divididas.]
Estos fragmentos de ADNc se conectaron adecuadamente a un vector de expresión para obtener un plásmido que exprese un CaSR humano funcional en células animales.
Además, este plásmido de expresión de CaSR humano se transfectó a células CHO con un plásmido de expresión Gα16 [un plásmido que sirve para expresar una subnidad α (α16) de proteína G], y se seleccionó de un medio que contiene neomicina (G418) para obtener la línea celular de expresión estable.
La línea celular obtenida expresó de forma estable CaSR humano y la subunidad α16 de proteína G.
Medida de la concentración de calcio en las células
Usando la línea celular que expresa CaSR obtenida en (1) mencionado antes, se midió el cambio en una concentración de calcio intracelular en el momento en que las células se estimularon en presencia o en ausencia de un compuesto de prueba como sigue.
Primero, se recogieron células usando un raspador de células, se suspendieron en una solución que comprende tampón Hepes [Hepes 10 mM (7,3), glucosa 10 mM, NaCl 140 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM] al que se había añadido Cromofor al 0,1 % y Fura-2 3 µM, y se hizo reaccionar a 37 °C durante 1 hora bajo las condiciones en las que un compuesto de prueba de diversas concentraciones (o condiciones no añadidas).
Después de lavar, las células suspendidas en tampón Hepes se sembraron en una placa (aproximadamente 2x105 células por 1 pocillo de placa de 96 pocillos) y se midió la intensidad de fluorescencia (Razón de 340/380 nm) usando FDSS (Functional Drug Screening System; Hamamatsu Photonics K.K.) para examinar el cambio en las concentraciones de calcio intracelular.
El efecto activador de CaSR se confirmó basándose en el valor (cambio en una concentración de calcio intracelular) medido en la reacción llevada a cabo en presencia del compuesto de prueba, se confirmó una capacidad de activación de CaSR.
16 5
15
25
35
45
55
65
Además, a partir de valores medidos (cambio en una concentración de calcio intracelular) del compuesto de prueba con diversas concentraciones, se representó una curva concentración/respuesta para obtener un valor de CE50 (concentración de agonista que proporciona una respuesta semimáxima).
Ejemplo experimental 2 Efecto supresor sobre la producción de PTH:
Prueba in vitro usando células paratiroides de rata
Usando células de cultivo primario preparadas a partir de paratiroides en ratas, se examinó el efecto supresor sobre la producción de PTH de acuerdo con la siguiente prueba in vitro.
Preparación y cultivo de células paratiroides de rata:
Se sacrificaron treinta y seis ratas CD (SD) IGS macho de 10 semanas (serie Crj, grado: SPF, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) bajo anestesia con éter, se cortaron la glándula tiroides junto con las glándulas paratiroides en condiciones esterilizada, y se conservaron en medio DMEM que contenía ITS/F-12 (bajo en Ca). Las glándulas paratiroides se separaron del material obtenido bajo observación al microscopio estereoscópico y se recogieron en el mismo medio. A continuación, se descartó el medio, se lavaron las glándulas paratiroides con una solución de tampón fosfato (PBS(-)) que no contenía iones calcio y magnesio, se añadieron 5 ml de una solución de colagenasa [PBS(-) que contenía 1,5 mg/ml de colagenasa tipo IV (Gibco Co., número de catalogo 17104-019)] y se digirió a 37 °C durante 1 hora glándulas paratiroides. Después de digestión, se descartó la solución de enzimas, las glándulas paratiroides se picaron rápidamente con un escalpelo en una placa de laboratorio y se recogieron 7 ml de una solución de colagenasa, y se digirió a 37 °C durante 90 minutos removiendo.
Los restos celulares se retiraron usando un filtro celular, se retiró el residuo y a continuación se recogieron las células. Estas se lavaron dos veces con un medio DMEM que contenía ITS/F-12 (bajo en Ca) que contenía FCS al 5 %, y se suspendió en el mismo medio. Las células paratiroides se suspendieron a la concentración de aproximadamente 5x104 células/ml, y se sembraron en una placa de 96 pocillos (200 µl/pocillo), y cultivaron (precultivo) a 37 °C durante aproximadamente 24 horas en un incubador de CO2.
El medio DMEM que contenía ITS/F-12 (bajo en Ca) a usar citado antes se preparó como sigue. Se mezclaron DMEM exento de calcio (medio de Eagle modificado por Dulbecco) (Gibco Co., número de catálogo 21068-028) (500 ml), F-12 (mezcla nutriente F-12; Gibco Co., número de catálogo 11765-054)(500 ml) y 10 ml de ITS (una mezcla que contiene 5 µg/ml de insulina, 5 µg/ml de transferrina y 5 ng/ml de selenio) (ITS+Premezcla; BD Biosciences Co., número de catálogo 35435). En la mezcla se disolvieron 3,5745 g de HEPES (NACALAI TESQUE Co., número de catálogo 17547-95), y se añadieron 10 ml de L-glutamina 200 mM (Gibco Co., número de catálogo 25030-081) y 1 ml de solución de Penicilina-Estreptomicina (100 x Penicilina-Esreptomicina, líquido; Gibco Co., número de catálogo 15140-122), y la mezcla resultante se esterilizó por filtración y, a continuación se usó. La concentración de Ca en el medio es de aproximadamente 0,15 mM.
Prueba de efecto supresor sobre la producción de PTH
Se precultivaron células paratiroides de rata como se ha mencionado antes en (1), luego se cambió el medio y las células se cultivaron durante 22 a 24 horas en un medio al que se había añadido un compuesto de prueba y CaCl2 (placa de 96 pocillos, 200 µl/pocillo). Se añadieron diversas concentraciones del compuesto de prueba y CaCl2 a medio DMEM que contenía ITS/F-12 (bajo en Ca) exento de suero, y se usó el medio resultante. Cuando se va a añadir el compuesto de prueba, se añadió CaCl2 de modo que la concentración de Ca llegó a 1,15 mM. Después de cultivar, se recogió el líquido sobrenadante, se separaron las células por centrifugación y se conservó a -80 °C.
La PTH (1-84) en el líquido sobrenadante citado antes se midió por el procedimiento ELISA y se determinó con un valor de producción de PTH. La medida de PTH (1-84) se llevó a cabo usando un kit (kit ELISA Rat Intact PTH ELISA; Immutopics Co., número de catálogo 60-2500).
Basándose en el valor medido (valor de producción de PTH), de los compuestos de prueba, se calculó la tasa de inhibición en la producción de PTH. En el cálculo, por motivos de conveniencia, se fijó como un valor de producción máximo un valor de producción de PTH (A) en cultivo con medio que contiene CaCl2 1,15 mM (sin compuesto de prueba añadido) y se fijó una producción mínima (B) en cultivo con medio que contiene CaCl2 2,15 mM (sin compuesto de prueba añadido), y la tasa de inhibición se calculó a partir de la fórmula siguiente.
Tasa de inhibición en la producción de PTH (%) = {(A) -(valor de producción de PTH en presencia de CaCl2 1,15 mM y el compuesto de prueba con diversas concentraciones)} / {(A) -(B)} x 100 (cuando el valor de producción de PTH obtenido en presencia del compuesto de prueba es el mismo que el nivel de producción máximo, entonces la tasa de inhibición es 0 %, y cuando es el mismo que el nivel de producción mínimo, entonces la tasa de inhibición es 100 %.)
El valor de CI50 se midió a partir de la razón de supresión de producción de PTH en presencia del compuesto de
17
Ejemplo experimental 5 Efecto farmacológico de los compuestos de la presente invención
Con respecto al compuesto de la presente invención, del mismo modo que en los Ejemplos experimentales 2 y 3 mencionados antes, los resultados de la medida del efecto activador sobre CaSR y el efecto supresor sobre la producción de PTH se mostraron en la tabla siguiente.
Tabla de actividad
- Compuesto Ejemplo n.º
- Efecto activador sobre CaSR (CE50 (µM)) Efecto supresor sobre la producción de PTH (CI50 (nM))
- 1.077
- 0,42 5,3
- 3.001
- 0,29 8
- 5.023
- 0,42 <10
- 12.020
- 0,018 0,27
- 12.028
- 0,017 0,47
Además, con respecto a estos compuestos, la prueba in vivo usando el modelo de adenina de rata se llevó a cabo
10 del mismo modo que en el Ejemplo experimental 4 mencionado antes, y como resultado, estos compuestos mostraron un efecto reductor del nivel de PTH en sangre, en administración oral, al compararlos con el grupo control en el que no se administró compuesto de prueba a probar.
Ejemplo 1.001
15
(1) A una suspensión de 146,6 mg de diclorhidrato de (S)-3-[(R)-1-(3-metoxifenil)etilamino]pirrolidina, 112,5 mg de 1bromo-2-trifluorometilbenceno, 22,5 mg de acetato de paladio, y 62,3 mg de BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'
20 binaftilo)) en 5 ml de tolueno se añadieron 336 mg de terc-butóxido de sodio, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se agitó y a continuación se separaron los líquidos. La fase orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo=97:3→80:20) obteniendo 78,9 mg de (R)1-(3-metoxifenil)etil-[(S)-1-(2-trifluorometilfenil)pirrolidin-3-il]amina.
25
(2) En 10 ml de cloroformo se disolvieron 78,9 mg de (R)-1-(3-metoxifenil)etil-[(S)-1-(2-trifluorometilfenil)-pirrolidin-3il]amina, y se añadió a la mezcla 1 ml de solución de ácido clorhídrico 4M en dioxano y se agitó la mezcla resultante. La mezcla de reacción se evaporó, y se añadió al residuo dietil éter, y los precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con dietil éter obteniendo 66,7 mg de diclorhidrato de (R)-1-(3-metoxifenil)etil-[(S)-1-(2
30 trifluorometilfenil)pirrolidin-3-il]amina (la Tabla A1 siguiente, Ejemplo 1.001).
Ejemplos 1.002 a 1.081
Del mismo modo que en el Ejemplo 1.001 mencionado antes, se obtuvieron compuestos del Ejemplo 1.002 a 1.081 35 en la Tabla A1 siguiente.
Ejemplo 1.082
(1) En 2 ml de tolueno se suspendieron 200 mg de diclorhidrato de (S)-3-[(R)-1-(naftalen-1-il)etilamino]pirrolidina, 127 mg de 4-bromoacetofenona, 214 mg de terc-butóxido de sodio, y 76 mg de bifenil-2-il-di-terc-butilfosfano, y se ventiló nitrógeno gas durante 15 minutos. Después de añadir 59 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio a la mezcla, se selló el recipiente de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de
19 5
15
25
35
45
reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice obteniendo (S)-1-(4-acetilfenil)pirrolidin-3-il-[(R)-1-(naftalen-1-il)etil]amina.
(2) En 2 ml de tetrahidrofurano se disolvió (S)-1-(4-acetilfenil)pirrolidin-3-il-[(R)-1-(naftalen-1-il)-il]amina obtenida en el punto (1) mencionado antes, y se añadieron a la mezcla 0,2 ml de una solución de ácido clorhídrico 4M-dioxano. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con éter y se secaron obteniendo 90 mg de clorhidrato de (S)-1-(4-acetilfenil)pirrolidin-3-il-[(R)-1-(naftalen-1-il)etil]amina (la Tabla A1 siguiente, Ejemplo 1.082).
Ejemplo 1.083
Del mismo modo que en el Ejemplo 1.082 mencionado antes, se obtuvo el compuesto de Ejemplo 1.083 en la Tabla A1 siguiente.
Ejemplo 2.001
- (1)
- A una solución de 162 mg de diclorhidrato de (R)-3-[(R)-1-(naftalen-1-il)etilamino]pirrolidina y 79,0 mg de 2,3dicloropirazina en 5 ml de etanol se añadieron 345 mg de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el disolvente se evaporó, y se añadió al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo, y se separaron los líquidos. La fase orgánica se secó, y el disolvente se evaporó, a continuación, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo=97:3→80:20) y por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo=90:10→0:100) obteniendo 64,0 mg de (R)-1-(3-cloropirazin-2-il)pirrolidin-3-il-[(R)-1-(naftalen-1-il)etil]amina.
- (2)
- En 2 ml de cloroformo se disolvieron 64,0 mg de (R)-1-(3-cloropirazin-2-il)pirrolidin-3-il-[(R)-1-(naftalen-1il)etil]amina, y se añadieron a la mezcla 3 ml de una solución de ácido clorhídrico 4M en dioxano, y se agitó la mezcla resultante. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió al residuo dietil éter, y los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con dietil éter y se secaron obteniendo 63,9 mg de diclorhidrato de (R)-1-(3-cloropirazin-2-il)pirrolidin-3-il-[(R)-1-(naftalen-1-il)etil]amina (la Tabla A2 siguiente, Ejemplo 2.001).
Ejemplos 2.002 a 2.009
Del mismo modo que en el Ejemplo 2.001 mencionado antes, se obtuvieron los compuestos del Ejemplo 2.002 a
2.009 en la Tabla A2 siguiente.
Ejemplo 2.010
- (1)
- A una suspensión de 156,6 mg de diclorhidrato de (S)-3-[(R)-1-(naftalen-1-il)etilamino]pirrolidina en 5 ml de dioxano se añadieron 87,4 mg de 2-bromopirimidina y 207 mg de diisopropiletilamina, y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y se añadieron al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo, la mezcla se agitó y se separaron los líquidos. La fase orgánica se secó, el disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1:2→0:1) obteniendo 112 mg de (R)-1-(naftalen-1-il)etil-[(S)-1-(pirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]amina.
- (2)
- En 10 ml de acetato de etilo se disolvieron 112 mg de (R)-1-(naftalen-1-il)etil-[(S)-1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3il]amina, y se añadió a la mezcla 1 ml de una solución de ácido clorhídrico 4M en acetato de etilo y se agitó la mezcla resultante. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió al residuo dietil éter, se recogieron los precipitados por filtración y se lavaron con acetato de etilo, obteniendo 68,3 mg de diclorhidrato de
20
(R)-1-(naftalen-1-il)etil-[(S)-1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]amina (la Tabla A2 siguiente, Ejemplo 2.010).
Ejemplos 2.011 a 2.018
Del mismo modo que en el Ejemplo 2.010 mencionado antes, se obtuvieron los compuestos del Ejemplo 2.011 a
2.018 en la Tabla A2 siguiente.
Ejemplo 3.001
(1) Del mismo modo que en el Ejemplo mencionado antes 1.001, se obtuvo 4-[(S)-3-[(R)-1-(naftalen-1-il)etilamino]pirrolidin-1-il]benzoato de terc-butilo (el compuesto del Ejemplo 1.020 en la Tabla A2 siguiente).
15 (2) A una solución de 103 mg de 4-[(S)-3-[(R)-1-(naftalen-1-il)etilamino]pirrolidin-1-il]benzoato de terc-butilo en 5 ml de cloroformo se añadieron 20 ml de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadió tolueno al residuo y la mezcla se evaporó de nuevo. El residuo se disolvió en 10 ml de cloroformo, se añadieron 20 ml de una solución de ácido clorhídrico 4M en dioxano y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió al residuo dietil éter, y
20 después de recoger los precipitados por filtración, este se lavó con dietil éter y se secó obteniendo 89,2 mg de clorhidrato del ácido 4-[(S)-3-[(R)-1-(naftalen-1-il)etil-amino]pirrolidin-1-il]benzoico (Ejemplo 3.001 en la Tabla A3 siguiente).
Ejemplos 3.002 a 3.011
25 Del mismo modo que en el Ejemplo 3.001 mencionado antes, se obtuvieron los compuestos del Ejemplo 3.002 a
3.011 en la Tabla A3 siguiente.
Ejemplo 3.012
30
(1) A una solución de 50 mg de clorhidrato del ácido 4-[(S)-3-[(R)-(naftalen-1-il)etilamino]pirrolidin-1-il]benzoico (el compuesto obtenido en el Ejemplo 3.001) en 5 ml de cloruro de metileno (exento de MeOH) se añadieron gota a
35 gota 43 µl de cloruro de oxalilo, y a continuación, se añadieron a la mezcla varias gotas de dimetilformamida, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó de la mezcla de reacción obteniendo el residuo.
(2) Al compuesto obtenido como se ha mencionado antes se añadieron dimetilamina (82 µl de solución de THF 2M)
40 y 10 ml de cloruro de metileno para disolverlos, se añadieron a la mezcla 70,2 µl de trietilamina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo, la mezcla se agitó y se separaron los líquidos. La fase orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo 7:1→0:1) obteniendo 22,4 mg de N,N-dimetil-4-[(S)-3-[(R)-1-(naftalen-1-il)etilamino]pirrolidin-1-il]benzamida.
45
(3) A una solución de 22,4 mg de N,N-dimetil-4-[(S)-3-[(R)-1-(naftalen-1-il)etilamino]pirrolidin-1-il]-benzamida disuelta en 1 ml de cloruro de metileno se añadieron gota a gota 3 ml de una solución de ácido clorhídrico 4M en dioxano, y la mezcla se agitó un momento. La mezcla de reacción se concentró, se añadió t-butanol al residuo para disolver el mismo, y se secó por congelación obteniendo 22,9 mg de clorhidrato de N,N-dimetil-4-[(S)-3-[(R)-1-(naftalen-1
21
il)etilamino]-pirrolidin-1-il]benzamida (Ejemplo 3.012 en la Tabla A3 siguiente).
Ejemplos 3.013 a 3.016
Del mismo modo que en el Ejemplo 3.012 mencionado antes, se obtuvieron los compuestos del Ejemplo 3.013 a
3.016 en la Tabla A3 siguiente.
Ejemplo 3.017
(1) A una mezcla en solución de 7,7 mg de 2-aminoetanol y 50 mg de clorhidrato del ácido 4-[(S)-3-[(R)-1-(naftalen1-il)etilamino]pirrolidin-1-il]benzoico (el compuesto obtenido en el Ejemplo 3.001) disuelto en 8 ml de dimetilformamida se añadieron 22,2 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 70 µl de trietilamina y 31,4 mg de EDC clorhidrato,
15 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se añadieron al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo, y la mezcla se agitó y se separaron los líquidos. La fase orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de capa fina NH (cloroformo:metanol=39:1) y cromatografía sobre gel de sílice de capa fina (cloroformo:metanol= 9:1) dando 22,6 mg de N-(2-hidroxietil)-4-[(S)-3-[(R)-1-(naftalen-1-il)etilamino]pirrolidin-1-il]benzamida.
20
(2) A una solución de 22,6 mg de N-(2-hidroxietil)-4-[(S)-3-[(R)-1-(naftalen-1-il)etilamino]pirrolidin-1-il]-benzamida disuelta en 1 ml de cloruro de metileno se añadieron gota a gota 3 ml de una solución de ácido clorhídrico 4M en dioxano, y la mezcla se agitó un momento. La mezcla de reacción se evaporó, y, se añadió al residuo terc-butanol para disolver el mismo, y se secó por congelación obteniendo 25,6 mg de clorhidrato de N-(2-hidroxietil)-4-[(S)-3
25 [(R)-1-(naftalen-1-il)etilamino]pirrolidin-1-il]benzamida (la Tabla A3 siguiente, Ejemplo 3.017).
Ejemplo 3.018
30
- (1)
- Del mismo modo que en el Ejemplo 2.016 mencionado antes, se obtuvo 1-[(S)-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il](R)-1-(naftalen-1-il)etilamina (una forma libre del compuesto de Ejemplo 2.012 en la Tabla siguiente).
- (2)
- En 2 ml de tolueno se suspendieron 100 mg de 1-[(S)-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]-(R)-1-(naftalen-1
35 il)etilamina, 52 mg de ácido fenil borónico y 78 mg de carbonato de potasio, y se ventiló gas nitrógeno durante 5 minutos. Después de añadir 32 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio a la mezcla, la mezcla de reacción se agitó bajo flujo de nitrógeno a 100 °C durante la noche. Después de reposo para enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se separaron los líquidos. La fase orgánica se secó, el disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por
40 cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) obteniendo 46 mg de (R)-1-(naftalen-1-il)etil[(S)-1-(6-fenilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]amina.
(3) En 1 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 46 mg de (R)-1-(naftalen-1-il)etil-[(S)-1-(6-fenilpirimidin-4-il)-pirrolidin-3il]amina, se añadieron 0,2 ml de una solución de ácido clorhídrico 4M-dioxano, y la mezcla se dejó reposar a
45 temperatura ambiente. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con éter y se secaron obteniendo 41 mg de diclorhidrato de (R)-1-(naftalen-1-il)etil-[(S)-1-(6-fenilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]amina (Ejemplo
3.018 en la Tabla A3 siguiente).
Ejemplos 3.019 a 3.022
50 Del mismo modo que en el Ejemplo 3.018 mencionado antes, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 3.019 a
3.022 en la Tabla A3 siguiente.
22
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004158467 | 2004-05-28 | ||
| JP2004158467 | 2004-05-28 | ||
| PCT/JP2005/009795 WO2005115975A1 (ja) | 2004-05-28 | 2005-05-27 | アリールアルキルアミン化合物及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2561111T3 true ES2561111T3 (es) | 2016-02-24 |
Family
ID=35450807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05743307.0T Active ES2561111T3 (es) | 2004-05-28 | 2005-05-27 | Arilalquilaminas y procedimiento para la producción de las mismas |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US8362274B2 (es) |
| EP (1) | EP1757582B1 (es) |
| JP (2) | JP4629036B2 (es) |
| DK (1) | DK1757582T3 (es) |
| ES (1) | ES2561111T3 (es) |
| HU (1) | HUE028373T2 (es) |
| PL (1) | PL1757582T3 (es) |
| PT (1) | PT1757582E (es) |
| WO (1) | WO2005115975A1 (es) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7265145B2 (en) * | 2003-05-28 | 2007-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method |
| US7361789B1 (en) | 2004-07-28 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis |
| MX2007001634A (es) | 2004-08-11 | 2007-04-23 | Kyorin Seiyaku Kk | Nuevo derivado de acido amino benzoico ciclico. |
| DE602005018381D1 (de) | 2004-10-18 | 2010-01-28 | Lilly Co Eli | 1-(hetero)aryl-3-aminopyrrolidinderivate zur verwendung als antagonisten des mglur3-rezeptors |
| WO2006101108A1 (ja) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体 |
| FR2885129B1 (fr) | 2005-04-29 | 2007-06-15 | Proskelia Sas | Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation. |
| CN101175724B (zh) | 2005-05-19 | 2011-12-07 | 安斯泰来制药有限公司 | 吡咯烷衍生物或其盐 |
| AU2006316705B2 (en) | 2005-11-25 | 2011-09-29 | Galapagos Sas | Urea derivatives useful as calcium receptor modulators |
| GB0613674D0 (en) * | 2006-07-10 | 2006-08-16 | Proskelia Sas | Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor |
| WO2008006702A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | High Point Pharmaceuticals, Llc. | 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
| MX2009003981A (es) * | 2006-10-26 | 2009-04-27 | Amgen Inc | Agentes moduladores del receptor de calcio. |
| JPWO2008059854A1 (ja) * | 2006-11-16 | 2010-03-04 | アステラス製薬株式会社 | ピペリジン誘導体またはその塩 |
| WO2009051718A2 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Amgen Inc. | Calcium receptor modulating agents |
| WO2009107579A1 (ja) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | 味の素株式会社 | コク味付与剤 |
| EP2275138A4 (en) | 2008-03-24 | 2013-08-21 | Ajinomoto Kk | PROMOTER FOR SECRETION OF BICARBONATE IN THE GASTROINTESTINAL TRACT |
| WO2009128523A1 (ja) | 2008-04-17 | 2009-10-22 | 味の素株式会社 | 免疫賦活剤 |
| ES2453951T3 (es) | 2008-08-22 | 2014-04-09 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Derivado de cicloalquilamina |
| JP5685941B2 (ja) * | 2008-10-03 | 2015-03-18 | 味の素株式会社 | ＣａＳＲアゴニスト |
| WO2010042642A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Amgen Inc. | Calcium receptor modulating agents |
| JP5551614B2 (ja) * | 2008-12-24 | 2014-07-16 | 第一三共株式会社 | 環状アミン化合物 |
| WO2010136035A2 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Leo Pharma A/S | Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof |
| US8765676B2 (en) | 2009-05-27 | 2014-07-01 | Leo Pharma A/S | Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof |
| KR101493717B1 (ko) * | 2010-03-04 | 2015-02-16 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 알킬아민 유도체 |
| US8946474B2 (en) | 2010-06-30 | 2015-02-03 | Leo Pharma A/S | Polymorphic form of a calcimimetic compound |
| CN102958907A (zh) | 2010-06-30 | 2013-03-06 | 利奥制药有限公司 | 钙敏感受体激动化合物的新多晶型 |
| EP2643292A1 (en) | 2010-11-26 | 2013-10-02 | Leo Pharma A/S | Calcium-sensing receptor-active compounds |
| EP2643290A1 (en) | 2010-11-26 | 2013-10-02 | Leo Pharma A/S | Calcium-sensing receptor-active compounds |
| WO2012069402A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-05-31 | Leo Pharma A/S | Substituted cyclopentyl - azines as casr- active compounds |
| JP2014508104A (ja) | 2010-11-26 | 2014-04-03 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | カルシウム感知受容体活性化合物 |
| TW201602062A (zh) | 2013-08-12 | 2016-01-16 | 魯賓有限公司 | 取代聯苯基化合物作為鈣敏感受體調節劑 |
| EP3039014A1 (en) | 2013-08-28 | 2016-07-06 | Lupin Atlantis Holdings SA | Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators |
| KR102177643B1 (ko) | 2013-09-05 | 2020-11-11 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법 |
| JP5681841B1 (ja) * | 2013-09-05 | 2015-03-11 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規な結晶性アリールアルキルアミン化合物およびその製造方法 |
| JP5829741B2 (ja) * | 2013-09-05 | 2015-12-09 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規な結晶性アリールアルキルアミン化合物およびその製造方法 |
| WO2015162538A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Lupin Limited | Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease |
| US10597368B2 (en) | 2015-05-08 | 2020-03-24 | Brown University | Syringolin analogues and methods of making and using same |
| WO2017037616A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Lupin Limited | Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators |
| JP6168673B2 (ja) | 2015-10-07 | 2017-07-26 | 協和発酵キリン株式会社 | アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物 |
| WO2017061621A1 (ja) * | 2015-10-07 | 2017-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物 |
| JP2020105072A (ja) * | 2017-03-24 | 2020-07-09 | 協和キリン株式会社 | ポリエチレングリコール誘導体 |
| CN113121398B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-06-20 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 芳基烷基胺化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4785119A (en) | 1985-10-11 | 1988-11-15 | Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. | 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof |
| JPS6287565A (ja) | 1985-10-11 | 1987-04-22 | Tokyo Kasei Kogyo Kk | ３−アミノピロリジンおよびその塩の製造法 |
| DE69433714T2 (de) | 1991-08-23 | 2005-03-31 | NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City | Kalzium - receptor aktive arylalkylamine |
| US5763569A (en) | 1991-08-23 | 1998-06-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | Calcium receptor-active molecules |
| JP2728564B2 (ja) | 1991-08-23 | 1998-03-18 | エヌピーエス・ファーマシウティカルズ・インコーポレイテッド | カルシウム受容体活性化分子 |
| US5688938A (en) | 1991-08-23 | 1997-11-18 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| KR100296899B1 (ko) | 1993-02-23 | 2001-10-24 | 쉘비 칼베르그 모르스 | 칼슘수용체활성분자 |
| CZ290670B6 (cs) | 1994-10-21 | 2002-09-11 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Sloučeniny modulující receptory anorganických iontů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| SE503705C2 (sv) | 1994-10-25 | 1996-08-05 | Volvo Ab | Lastbärande struktur för användning i en fordonskaross |
| IL126458A (en) | 1996-04-09 | 2004-06-20 | Nps Pharma Inc | Calcium receptor inhibiting calcilytic compounds |
| PT907631E (pt) | 1996-05-01 | 2003-10-31 | Nps Pharma Inc | Compostos inorganicos activos como receptores de ioes |
| KR100771092B1 (ko) | 1996-07-08 | 2007-10-30 | 기린 파마 가부시끼가이샤 | 칼슘 수용체 활성 화합물 |
| CA2347092A1 (en) | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 1,2-disubstituted cyclopropanes |
| FR2800735B1 (fr) | 1999-11-09 | 2002-02-01 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles aralkyle-1,2-diamines possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation |
| JP2001220358A (ja) | 2000-02-09 | 2001-08-14 | Canon Inc | 有機塩素化合物の光分解方法及び分解装置 |
| JP2001226349A (ja) | 2000-02-17 | 2001-08-21 | Koei Chem Co Ltd | １−ベンジル−３−（α−フェネチルアミノ）ピロリジン、及び光学活性３−アミノピロリジンの製造法 |
| FR2809396B1 (fr) | 2000-05-24 | 2005-10-14 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation |
| FR2812875B1 (fr) | 2000-08-08 | 2003-12-12 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation |
| US8163769B2 (en) * | 2002-03-12 | 2012-04-24 | Abbott Laboratories | Antibacterial compounds |
| US6908935B2 (en) * | 2002-05-23 | 2005-06-21 | Amgen Inc. | Calcium receptor modulating agents |
| US7176322B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-02-13 | Amgen Inc. | Calcium receptor modulating agents |
| DE602005018381D1 (de) | 2004-10-18 | 2010-01-28 | Lilly Co Eli | 1-(hetero)aryl-3-aminopyrrolidinderivate zur verwendung als antagonisten des mglur3-rezeptors |
-
2005
- 2005-05-27 JP JP2006513965A patent/JP4629036B2/ja active Active
- 2005-05-27 EP EP05743307.0A patent/EP1757582B1/en active Active
- 2005-05-27 PL PL05743307T patent/PL1757582T3/pl unknown
- 2005-05-27 PT PT57433070T patent/PT1757582E/pt unknown
- 2005-05-27 HU HUE05743307A patent/HUE028373T2/en unknown
- 2005-05-27 US US11/597,966 patent/US8362274B2/en active Active
- 2005-05-27 WO PCT/JP2005/009795 patent/WO2005115975A1/ja active Application Filing
- 2005-05-27 ES ES05743307.0T patent/ES2561111T3/es active Active
- 2005-05-27 DK DK05743307.0T patent/DK1757582T3/en active
-
2010
- 2010-05-07 US US12/776,153 patent/US8492111B2/en active Active
- 2010-07-16 JP JP2010161413A patent/JP5154609B2/ja active Active
-
2011
- 2011-05-12 US US13/106,539 patent/US8703721B2/en active Active
-
2012
- 2012-12-17 US US13/717,448 patent/US8759387B2/en active Active
-
2013
- 2013-06-17 US US13/919,829 patent/US8778628B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2010279372A (ja) | 2010-12-16 |
| US8778628B2 (en) | 2014-07-15 |
| US20130150374A1 (en) | 2013-06-13 |
| PL1757582T3 (pl) | 2016-04-29 |
| HUE028373T2 (en) | 2017-02-28 |
| US20070225296A1 (en) | 2007-09-27 |
| US8362274B2 (en) | 2013-01-29 |
| US20100249049A1 (en) | 2010-09-30 |
| PT1757582E (pt) | 2016-03-04 |
| EP1757582A4 (en) | 2010-05-12 |
| US20140080770A1 (en) | 2014-03-20 |
| US20110218160A1 (en) | 2011-09-08 |
| WO2005115975A1 (ja) | 2005-12-08 |
| JP5154609B2 (ja) | 2013-02-27 |
| US8492111B2 (en) | 2013-07-23 |
| EP1757582A1 (en) | 2007-02-28 |
| US8759387B2 (en) | 2014-06-24 |
| US8703721B2 (en) | 2014-04-22 |
| EP1757582B1 (en) | 2015-12-30 |
| JPWO2005115975A1 (ja) | 2008-03-27 |
| DK1757582T3 (en) | 2016-02-01 |
| JP4629036B2 (ja) | 2011-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2561111T3 (es) | Arilalquilaminas y procedimiento para la producción de las mismas | |
| ES2316777T3 (es) | Moduladores de receptores vainilloides. | |
| ES2297378T3 (es) | 2-cianopirrolopirimidinas y usos farmaceuticos de las mismas. | |
| ES2380206T3 (es) | 2,4-Pirimidindiaminas útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario | |
| ES2606685T3 (es) | Moduladores de dihidropirazol GPR40 | |
| EP3328858A1 (en) | Novel 6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-2-ones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection | |
| US20170183308A1 (en) | LSD1 Inhibitors | |
| ES2452039T3 (es) | Sales de derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos, procedimiento de preparación y uso de los mismos | |
| KR20220004978A (ko) | 단백질 분해 표적 키메라 리간드로서 사용하기 위한 안드로겐 수용체 조절제 및 방법 | |
| EA007410B1 (ru) | N-аминоацетилпирролидин-2-карбонитрилы и их применение в качестве ингибиторов ddp-iv | |
| TW201120040A (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
| HUE031450T2 (en) | Cycloalkane derivative | |
| ES2879294T3 (es) | Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas | |
| WO2019012172A1 (es) | Nuevos derivados heteroaryl amida como inhibidores selectivos de histona deacetilasa 1 y 2 (hdac1/2) | |
| ES2877612T3 (es) | Derivados de porfirinas, su procedimiento de preparación y su uso para tratar infecciones virales | |
| US20190031612A1 (en) | Sulfamide derivatives and preparation method and use thereof | |
| CN105308042A (zh) | 作为RORc 调节剂的芳基磺内酰胺衍生物 | |
| BRPI0710538A2 (pt) | processo para a sìntese de um estereoisÈmero substancialmente puro, compostos, composição farmacêutica que compreende um composto, processo para a sìntese de um composto e uso do mesmo. | |
| ES2909709T3 (es) | Inhibidores del receptor 2 activado por proteasa | |
| ES2743184T3 (es) | Derivados de pirimido[4,5-b]quinolin-4,5(3H,10H)-diona como supresores de mutaciones finalizadoras | |
| US20240246935A1 (en) | Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2 | |
| ES2547415T3 (es) | Derivados de oxiindol con actividad agonista del receptor de motilina | |
| ES2960521T3 (es) | Compuestos de pirazolo[3,4-D]pirrolo[1,2-B]piridazinilo útiles como inhibidores de IRAK4 | |
| US6232337B1 (en) | Selective β3 adrenergic agonists | |
| ES2534318A1 (es) | Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck |