ES2534318A1 - Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck - Google Patents

Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck Download PDF

Info

Publication number
ES2534318A1
ES2534318A1 ES201331542A ES201331542A ES2534318A1 ES 2534318 A1 ES2534318 A1 ES 2534318A1 ES 201331542 A ES201331542 A ES 201331542A ES 201331542 A ES201331542 A ES 201331542A ES 2534318 A1 ES2534318 A1 ES 2534318A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
chromen
fluorophenyl
methyl
compound
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES201331542A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2534318B1 (es
Inventor
Andrés GAGETE MATEOS
Julio Castro Palomino
Luc Marti Clauzel
Damiá Tormo Carulla
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Artax Biopharma Inc
Original Assignee
Artax Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES201331542A priority Critical patent/ES2534318B1/es
Application filed by Artax Biopharma Inc filed Critical Artax Biopharma Inc
Priority to PCT/IB2014/002171 priority patent/WO2015056085A1/es
Priority to ES14809703T priority patent/ES2719115T3/es
Priority to EP14809703.3A priority patent/EP3059232B1/en
Priority to RU2016118037A priority patent/RU2658910C2/ru
Priority to AU2014335859A priority patent/AU2014335859B2/en
Priority to JP2016522733A priority patent/JP6505095B2/ja
Priority to US15/029,042 priority patent/US10131647B2/en
Priority to CN201480057192.8A priority patent/CN105658634B/zh
Priority to CA2925846A priority patent/CA2925846C/en
Publication of ES2534318A1 publication Critical patent/ES2534318A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2534318B1 publication Critical patent/ES2534318B1/es
Priority to HK16114566A priority patent/HK1226388A1/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck. La presente invención se refiere a un grupo de compuestos de fórmula (I) que contienen un núcleo de cromeno: IMAGEN y que presentan capacidad inhibitoria de la proliferación de linfocitos mediante la interacción de TCR con Nck, por lo que la presente invención también se refiere al uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde dicha interacción desencadena una complicación como las reacciones de rechazo a trasplantes, las enfermedades inmunes o autoinmunes, enfermedades inflamatorias o las enfermedades proliferativas.

Description

5 La presente invención se refiere a un grupo de compuestos que contienen un núcleo de cromeno y que presentan capacidad inhibitoria de la proliferación de linfocitos mediante la interacción de TCR con Nck, por lo que dichos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde dicha interacción
10 desencadena una complicación como las reacciones de rechazo a trasplantes, las enfermedades inmunes o autoinmunes, las enfermedades inflamatorias o las enfermedades proliferativas.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Enfermedades autoinmunes e inflamatorias tales como asma, esclerosis múltiple, alergias, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn o psoriasis son un grupo diverso de enfermedades en las que el sistema inmune adaptativo, particularmente mediante los linfocitos T, ataca antígenos propios del cuerpo. Se considera comúnmente aceptado 20 que las células T son en el centro de todos los mecanismos inmunológicos. Las células T pueden reconocer tanto antígenos externos como propios y activar la respuesta inmune contra ellos. Las células T reconocen los antígenos mediante el receptor de células T (TCR), responsable de la transmisión de señales al citoplasma. De hecho, el hecho de que el haplotipo del complejo mayor de histocompatibilidad
25 (MHC) sea el factor de riesgo genético más importante para las enfermedades autoinmunes humanas coloca las células T en el centro de todos los eventos patológicos de base inmunológica.
La célula T reconoce el péptido antígeno asociado al MHC (pMHC) a través del
30 receptor del antígeno de célula T (TCR) y es capaz de traducir las pequeñas diferencias en la composición química del pMHC en distintos resultados a nivel cuantitativo y cualitativo. Aunque existen varios mecanismos de control para evitar la activación de células T portadoras de TCRs con una afinidad significativa por MHC cargado con péptidos propios, incluyendo la supresión de células T potencialmente
35 autorreactivas durante su maduración en el timo, estos mecanismos de alguna manera son insuficientes en los pacientes que desarrollan enfermedades autoinmunes
y las células T autorreactivas se activan y expanden, superando los controles homeostáticos.
Tras la estimulación, el TCR se activa y sufre un cambio conformacional que resulta
5 en el reclutamiento de proteínas diferentes que constituyen el "TCR signalosoma", responsable de la transducción de señales y activación de la célula. Este complejo incluye la proteína citosólica Nck que se une a un motivo PRS (secuencia rica en prolinas) presente en la subunidad CD3ε en el receptor de células T. Como resultado, el cambio conformacional del TCR se estabiliza y la señal de activación se transmite
10 eficientemente.
Las terapias actuales para enfermedades inmunitarias se presentan como estrategias inmunosupresoras más que como aproximaciones tolerogénicas/inmunomoduladoras. Azatioprina, metotrexato, micofenolato y cladribina son citostáticos. Otras terapias 15 fuerzan la depleción de las células T (Alemtuzumab, anti-CD52) o su retención en los ganglios linfáticos (Fingolimod). Alternativamente, la modulación indirecta del sistema inmunitario también se está utilizando como una estrategia potente (BG-12). Por lo tanto, a pesar de la importancia central de la señal del TCR para la activación de células T en las enfermedades autoinmunes, los esfuerzos más recientes para
20 modular la activación de las células T se concentran en la modulación de señales coestimuladoras, de receptores de citoquinas, etc. con la consiguiente falta de especificidad y un gran número de efectos secundarios asociados.
Con el fin de desarrollar una terapia inmunomoduladora específica, muchos esfuerzos
25 se han centrado en la caracterización del papel de Nck en la activación de células T a través de muchos grupos de investigación independientes. A Nck se le ha atribuido un papel importante en la función de las células T maduras a través de estudios en ratones knock-out carentes de Nck1 en todos los tejidos y carentes de Nck2 de forma condicional sólo en las células T. En estos modelos, las células T periféricas
30 expresando un TCR con baja avidez por antígenos propios se redujeron fuertemente, y se observó un deterioro general de la activación de células T por estimulación con antígenos débiles. Por otra parte, la importancia de Nck también fue abordada mediante la generación de quimeras de médula ósea mostrando que el motivo PRS (sitio de unión de Nck en el TCR) es importante para la activación de células T
35 maduras por agonistas débiles pero no por fuertes. Del mismo modo, la mutación de la secuencia PRS alteró la capacidad de los ratones para activar una respuesta
inmune adaptativa en vivo. Además, un péptido inhibidor con alta afinidad por el dominio SH3.1 de Nck altera el ensamblaje del signalosome del TCR, sugiriendo que el reclutamiento de Nck es un paso temprano fundamental en la señalización de TCR, que representa un diana para la modulación de la respuesta inmune.
El documento WO2010/064707 describe una serie de compuestos derivados de 2Hcromeno para la prevención o el tratamiento de una enfermedad inducida por una infiltración indeseada de linfocitos mediada por el receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P1).
El documento WO2012/042078 describe también derivados de cromeno con capacidad inhibitoria de la interacción TCR-Nck en linfocitos T y su uso para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias o rechazo a trasplantes.
Por tanto, sería deseable proporcionar nuevos compuestos que sean capaces de inhibir la interacción TCR-Nck en linfocitos T, y que sean buenos candidatos a fármacos. Los compuestos deberían presentar una buena actividad en ensayos farmacológicos in vivo, una buena absorción oral cuando se administren por vía oral, así como ser metabólicamente estables y presentar un perfil farmacocinético favorable. Además, los compuestos no deberían ser tóxicos y presentar los mínimos efectos secundarios.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los compuestos descritos a continuación presentan una alta capacidad de inhibir la interacción entre TCR-Nck, por lo que son útiles para el tratamiento de enfermedades
o trastornos en las que se produce una hiperproliferación de los linfocitos T. Además, los compuestos de la presente invención presentan una mejor biodisponibilidad que compuestos conocidos estructuralmente similares y con la misma capacidad de inhibición de TCR-Nck, lo que supone una clara ventaja de los compuestos de la invención en su utilización como fármacos.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde: R1 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o
5 sin sustituir, -COR5, -C(O)OR5, -C(O)NR5R6, -CNR5; R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -CNR7, -OR7, -NR7R8 y -NR7C(O)R8;
10 o R2 y R3 forman, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo sustituido o sin sustituir; R4 es halógeno; R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y halógeno;
15 con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es el 1-((4-(4-fluorofenil)-6metoxi-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina.
El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y
20 preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, npentilo, n-hexilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
25 El término “cicloalquilo" se refiere, en la presente invención, a un radical estable monocíclico de 3 a 6 miembros, preferiblemente de 3 miembros, que está saturado o
parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
5 El término “arilo” se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 14 átomos de carbono y más preferiblemente de 6 a 8, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Ejemplos no limitantes de
10 grupo arilo son fenilo, naftilo, indenilo, etc. Preferiblemente el grupo arilo es un fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
15 El término “heteroarilo” se refiere a un arilo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término “heterociclo” se refiere, en la presente invención, a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 15 miembros, que está insaturado, saturado o 20 parcialmente saturado, y que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente tiene de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos y más preferiblemente de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Ejemplos de heteroarilos pueden ser, no limitativamente: azepinas, indoles, imidazoles, isotiazoles, 25 tiadiazoles, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol, benzotiazol, piperidina, pirrolidina, piperazina, purina, quinolina. Preferiblemente el grupo heterociclo es pirrolidina o piperazina. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de sus posiciones, por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino,
30 nitro, mercapto y alquiltio.
“Halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
En una realización preferida, R1 es un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir. En una 35 realización más preferida, R1 es -CH3.
En otra realización preferida, R1 es un alquilo C1-C4 sustituido por un cicloalquilo C3-C6. En una realización más preferida R1 es un grupo -CH2-ciclopropilo.
En otra realización preferida, R1 es un alquilo C1-C4 sustituido por al menos un flúor. 5 En una realización más preferida R1 se selecciona de entre los grupos -CHF2 o -CF3.
En otra realización preferida, R1 es hidrógeno.
En una realización preferida, R2 es H.
10 En otra realización preferida, R3 es un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir. En una realización más preferida R3 es un grupo -CH2CH3.
En otra realización preferida, R3 es un alquilo C1-C4 sustituido por un grupo -NR’R’’, 15 donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente de entre H o alquilo C1-C4. En una realización más preferida R3 es el grupo -CH2-CH2-N(CH3)2.
En otra realización preferida, R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 5 miembros sustituido o sin sustituir.
20 En otra realización preferida, R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En una realización más preferida, el heterociclo saturado está sustituido por un alquilo 25 C1-C4 en al menos una de sus posiciones.
En una realización más preferida, el heterociclo saturado de 6 miembros contiene insertado un átomo adicional de N o de O. En una realización aun más preferida, el N está sustituido por un alquilo C1-C4.
30 En otra realización preferida, R3 es un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo C1-C4.
35 En otra realización preferida, R4 es flúor.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de la siguiente
lista:
-
4-(4-fluorofenil)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-2H-cromen-6-ol (AX-01),
-1-((6-(difluorometoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina (AX-02) 5 -1-((4-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometoxi)-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina (AX-03)
-
1-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina (AX04)
-
1-((4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)-4-metilpiperazina (AX-9)
-
N1-((4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)-N2,N2-dimetiletano-1,210 diamina (AX-10)
-
4-((4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)morfolina (AX-11)
-
N-((4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)etanoamina (AX-12)
-
1-((6-(difluorometoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)-4-metilpiperazina (AX-17) 15 -N1-((6-(difluorometoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)-N2,N2dimetiletano-1,2-diamina (AX-18)
-
N1-((4-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometoxi)-2H-cromen-3-il)metil)-N2,N2dimetiletano-1,2-diamina (AX-26)
-4-((4-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometoxi)-2H-cromen-3-il)metil)morfolina (AX-27) 20 -N-((4-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometoxi)-2H-cromen-3-il)metil)etanoamina (AX28)
-
1-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)-4metilpiperazina (AX-33)
-
N1-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)-N2,N225 dimetiletano-1,2-diamina (AX-34)
-
4-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)morfolina (AX-35)
-
N-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)etanoamina (AX36)
30 En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de la siguiente lista:
-
1-((4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)-4-metilpiperazina (AX-9)
-
N1-((4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)-N2,N2-dimetiletano-1,2diamina (AX-10) 35 -1-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)-4metilpiperazina (AX-33)
-
4-((4-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometoxi)-2H-cromen-3-il)metil)morfolina (AX-27)
-
4-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)morfolina (AX-35)
-
N-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)etanoamina (AX36)
5 Otro aspecto de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) según
10 descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.
A lo largo de la presente descripción, las expresiones “tratamiento” de una enfermedad, “tratar” una enfermedad u otras expresiones gramaticalmente
15 relacionadas se refieren tanto a tratamiento curativo como tratamiento paliativo o tratamiento profiláctico de dicha enfermedad.
En una realización preferida, la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de trasplantes, enfermedades
20 inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y enfermedades proliferativas.
En una realización más preferida, la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de transplantes,
25 artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones asociadas a diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas a leucemias y linfomas.
30 Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que
35 comprende un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una
5 terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un isómero, solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10 A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono
15 por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N, están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) para uso terapéutico se preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados 20 pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración del compuesto de fórmula (I) proporcionado por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular,
25 intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de las Farmacopeas española, europeas o estadounidense.
30 Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus isómeros, sales o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales
35 como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son
preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, más preferiblemente superior al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus isómeros, sales o solvatos.
5 Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. En este sentido, el término “solvato”, tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un
10 medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación
15 bien conocidos por los técnicos en la materia.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), y más concretamente, los compuestos específicos pertenecientes a esta fórmula general anteriormente descrita pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de
20 enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
25 Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un paciente que lo necesite.
30 En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad suficiente de compuesto activo para producir el efecto deseado en el que los síntomas de la enfermedad son atenuados. La dosis no debe ser utilizada en proporciones que causen efectos colaterales indeseados, cuya
35 valoración clínica les haga adversos y no tratables terapéuticamente. Generalmente la dosis variará con la edad, condición, sexo y extensión de la enfermedad en el paciente
así como con la vía y frecuencia de administración y podrá ser determinada en cada caso.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula
(III) y un compuesto de fórmula (IV)
10 donde R1, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 y b) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula (II) en otro de fórmula (I)
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus
15 variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
FIG. 1. Representa la capacidad de inhibición de la proliferación de linfocitos T para cada uno de los compuestos de la invención testados.
25 EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad del producto de la invención.
Esquema de Síntesis de AX-101
5 Síntesis de AX-101 (base libre): A la solución de AX-24.HCl (1g, 1 eq.) en DCM seco (10 ml), se le añadió BBr3 (0,79g, 1,2 eq.) gota a gota a -78°C y se agitó a TA durante la noche. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización, la mezcla de reacción se vertió en la solución fría de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con 10 DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre Na2SO4. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna (100% acetato de etilo) dio el 0,5 g del producto deseado (sólido marrón claro) con 97,8% de pureza por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (s,1H), 7.31-7.27 (m,2H), 7.20-7.17 (m,2H), 6.68-6.66 (d,2H), 6.51-6.28 15 (dd,1H), 5.93 (s,1H), 4.73 (s,1H), 2.96 (s,2H), 2.29 (b,4H), 1.61 (b,4H). MS teórico para C20H20FNO2: 325,4; M++1 encontrado: 326.1.
Esquema de Síntesis de AX-104
20 Síntesis de AX-104: A la mezcla de AX-101 (0,7g, 1 eq.) se le añadió K2CO3 (1g, 3 eq.), ciclopropilo bromuro de metilo (1,16g, 4 eq.) en DMF (10 ml) y acetona (20 ml), y bromuro de tetra metil amonio (0,1 g, catalítico). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización, la mezcla de reacción se vertió en el agua fría (40ml) y se extrajo con
acetato de etilo (3×20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2×15 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (20% acetato de etilo en hexano) dio 0.1 g del producto deseado con 96% de pureza por HPLC. 1H RMN (400 MHz,
5 DMSO-d6): δ 7.31-7.27 (m,2H), 7.21-7.19 (m,2H), 6.78-6.76 (d,2H), 6.70-6.67 (dd,1H), 5.97-5.96 (d,1H), 3.58-3.56 (d,2H), 2.97 (s,2H), 2.3 (b,4H), 1.61 (b,4H), 1.8-1.2 (m,4H), 0.49-0.44 (m,2H), 0.21-0.18 (m,2H). MS teórico para C24H26FNO2: 379.5, M++1 encontrado, 380,1
10 Esquema de Síntesis para AX-133 a AX-136
Síntesis del Compuesto B: A la solución del compuesto A (10g. 1 eq.). en DCM seco (150 ml). se le añadió BBr3 (11,4g. 1,3 eq.) gota a gota a 0 º C y se agitó a TA durante 15 la noche . La reacción se controló por TLC. Después de la finalización, la mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con DCM (2x150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2×70 ml), solución salina (20 ml) y se secó sobre
Na2SO4. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna (40% acetato de etilo en hexano) dio el 4,7 g del producto deseado. MS teórico para C16H11FO3: 324.12, encontrado M++ 1. 325.2
5 Síntesis del Compuesto C: A la mezcla de Compuesto B (5,5 g, 1 eq.) se le añadió, K2CO3 (11,2 g 4 eq.), ciclopropil bromuro de metilo (5,5 g, 2 eq.) en DMF (50 ml), y tetra metil bromuro de amonio (0,1 g, catalítico). La mezcla de reacción resultante se calentó a 75 ° C durante la noche. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo
10 (3 × 70 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 × 40 ml), solución salina (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (10% acetato de etilo en hexano) dio 1,7 g del producto deseado. MS teórico para C20H17FO3: 324.12, M++ 1 encontrado, 325.2
15 Síntesis del Compuesto D: A la mezcla de Compuesto C (3g, 1 eq), se añadió gota a gota borohidruro de sodio (0,17 g, 0,5 eq) en tolueno (20 ml), metanol (2 ml) a TA y se agitó a esta temperatura durante 2 h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización, la mezcla se vertió en agua fría (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10
20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 2,7 g del producto deseado. Este material se recogió directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación y análisis.
Síntesis del Compuesto E: A la mezcla de Compuesto D (3,5g, 1 eq) se añadió gota a
25 gota boro hidruro de sodio en tolueno (30 ml), cloruro de tionilo (1,78g, 1,4 eq) a 0°C y se agitó a TA durante 2 h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización, la mezcla se vertió en el agua helada (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (30 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión
30 reducida dio 3,4 g de producto crudo. Este material se recogió directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación y análisis.
Síntesis de AX-133: Mezcla de Compuesto E (0,3g, 1 eq), K2CO3 (0,36g de 3 eq), Nmetil piperazina (0,13g, 1.5 eq) en éter de diisopropilo (15 ml) se agitó a TA durante la
35 noche. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en el agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica
combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (10% de metanol en DCM) dio 40 mg del producto deseado con 92,9% de pureza por HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.11-7.2 (m,4H), 6.78-6.75 (d,1H),
5 6.65-6.63 (dd,1H), 6.15-6.14 (d,1H), 4.78 (s,2H), 3.57-3.55 (d,2H), 2.97 (s,2H), 2.52 (b,8H), 1.23 (s,3H), 1.14-1.8 (m,1H), 0.56-0.52 (m,2H) , 0.24-0.020 (m,2H). MS teórico para C25H29FN2O2: 408.51, encontrado M++ 1, 409.2
Síntesis de AX-134: Mezcla de Compuesto E (0,3g, 1 eq.), K2CO3 (0,55g 5 eq.), N, N
10 dimetil etilen diamina (0,28 g, 4 eq.) en éter de de diisopropilo (15 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante
15 cromatografía en columna (12% de metanol en DCM) dio 80 mg del producto deseado con 93,2% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) δ 7.16-7.8 (m,4H), 6.80-6.77 (d,1H), 6.68-6.63 (dd,1H), 6.18-6.17 (d,1H), 4.85 (s,2H), 3.60 -3.58 (d,2H), 3.19 (s,2H), 2.55
2.52 (t,2H), 2.34-2.31 (t,2H), 2.18 (b,5H), 1.14-1.12 (m,1H), 0.57-0.55 (m,2H), 0.25
0.24 (m,2H). MS teórico para C24H29FN2O2: 396.5, M++ 1 encontrado, 397.2.
20 Síntesis de AX-135: Mezcla de Compuesto E (0,2g, 1 eq), K2CO3 (0,24g de 3 eq), morfolina (0,1g, 2 eq) en éter de diisopropilo (15 ml) se calentó a reflujo durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×20 ml). La capa orgánica combinada se
25 lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (30% acetato de etilo en hexano) dio 45 mg del producto deseado con 95,8% de pureza por HPLC. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7.37-7.26 (t,2H), 7.21-7.16 (m,2H), 6.78-6.76 (d,1H), 6.71-6.68 (dd,1H), 5.97-5.96 (d,1H), 4.75 (s,2H), 3.58-3.56 (d,2H), 3.52-3.50 (m,2H),
30 2.87 (s,2H), 2.21 (b,4H), 1.8-1.3 (m,1H), desde 0.49 hasta 0.44 (m,2H), 0.21 a 0.17 (m,2H). MS teórico para C24H26FNO3: 395.47, M++ 1 encontrado, 396.1.
Síntesis de AX-136: Mezcla de Compuesto E (0,3g, 1 eq), K2CO3 (0,36g de 3 eq), clorhidrato de etil amina (0,22g, 3 eq) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante la noche. 35 La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3×20 ml). La capa orgánica
combinada se lavó con agua (2×15 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (5% metanol en DCM) dio 50 mg del producto deseado con 92,2% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) δ 7.16-7.9 (m,4H), 6.80-6.78 (d,1H),6.68-6 .63 (dd,1H),
5 6.19-6.17 (s,1H), 4.83 (s,2H), 3.60-3.58 (d,2H), 3.2 (s,2H), 2.54-2.49 (q,2H), 1.16-1.12 (m,1H), 1.02-0.98 (t,3H), 0.59-0.54 (m,2H), 0.27-0.23 (m,2H). MS teórico para C24H26FNO3: 353.43; Encontrado M-44.3, 309.1 (Etil grupo amina escinde masa).
Esquema de síntesis para AX-102, AX-117 y AX-118 10
Síntesis del Compuesto B: A la mezcla de Compuesto A (3g, 1 eq), K2CO3 (3,06g, 2
15 eq), clorodifluoro acetato de etilo (2,2g, 1,3 eq) en DMF (20 ml), se calentó a 75°C durante la noche. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3×50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2×30 ml), solución salina (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante
cromatografía en columna (10% acetato de etilo en hexano) dio 1g del producto deseado. 1H RMN (DMSO-d6) MS teórico para C17H11F3NO3: 320.26; Encontrado M++1, 321.1
5 Síntesis del Compuesto C: A la mezcla de Compuesto B (1g, 1 eq), borohidruro de sodio (0,05g, 0,5 eq) en tolueno (10 ml) y metanol (2 ml) se añadió gota a gota a TA y se agitó a esta temperatura durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml), solución salina (10
10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 0,9g del producto deseado. Este material se recogió directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación y análisis.
Síntesis del Compuesto D: A la mezcla de Compuesto C (0,9g, 1 eq) en tolueno (20
15 ml). se le añadió cloruro de tionilo (0,43g, 1,3 eq) gota a gota a 0°C y se agitó a TA durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en el agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 × 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio
20 0,9g de producto crudo. Este material se recogió directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación y análisis.
Síntesis de AX-102: Mezcla de Compuesto D (0,25g, 1 eq), K2CO3 (0,5g, 5 eq), y pirrolidina (0,15g, 3 eq) en éter de diisopropilo (15 ml) se calentó a 60°C durante 2h. 25 La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (40% acetato de etilo en hexano) dio 50mg del producto deseado con 94,4% 30 de pureza por HPLC. 1H RMN (DMSO-d6) 1H NMR (CDCl3) δ 7.12-7.11 (d,4H), 6.88
6.81 (m,2H), 6.47-6.10 (q,1H), 4.9 (s,2H), 3.0 (s,2H), 2.38 (b,2H), 1.70 (b,4H). MS teórico para C21H20F3NO2: 375.4; Encontrado M++1, 376.1.
Síntesis de AX-117: Mezcla de Compuesto D (0,25g, 1 eq), K2CO3 (0,3g, 3 eq), y N
35 metil piperazina (0,11g, 1,5 eq) en éter de diisopropilo (15 ml) se calentó a 60°C durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se
vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (8% metanol en DCM) dio 40mg del producto deseado con 96,3% de pureza 5 por HPLC. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7.32-7.30 (b,2H), 7.22 (b, 2H), 7.13-6.76 (1H), 6.98
9.89 (2H), 6.2 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.67 )b, 4H), 2.41 (b, 8H). MS teórico para C22H23F3N2O2: 404.43; Encontrado M++1, 405.1.
Síntesis de AX-118.HCl: Mezcla de Compuesto D (0,2g, 1 eq), K2CO3 (0,32g, 4 eq), y
10 N,N-dimetil etilen diamina (0,15g, 3 eq) en éter de diisopropilo (10 ml) se calentó a 60°C durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante
15 cromatografía en columna (metanol al 7% en DCM) dio 50 mg del producto deseado con 92 % de pureza por HPLC. El producto anterior se disolvió en dioxano (4 ml) y se añadió 0.5 ml de HCl 4M y se agitó a TA. Después de 2h, la filtración del sólido resultante, lavado con 10 ml de n-pentano y secado al vacío dio 40 mg de producto puro con 93% de pureza por HPLC .1H RMN (DMSO-d6) δ 10.7 (b,1h), 9.76(b,2H),
20 7.42-7.34 (m,4H), 7.17-6.98 (m,3H), 6.26 (s,1H), 5.04 (s,2H), 3.6 (b,2H), 3.3 (b,2H),
2.79 (b,6H). MS teórico para C21H24ClF3N2O2: 428.88; Encontrado M++1, 393.1 (-HCl).
Esquema de síntesis para AX-109 a AX-112
Síntesis del Compuesto B: A la mezcla de Compuesto A (3 g, 1 eq.) se añadió
5 borohidruro de sodio (0,17 g, 0,5 eq) en tolueno (20 ml), metanol (2 ml) gota a gota a TA y se agitó a esta temperatura durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la
10 capa orgánica a presión reducida dio 2,7 g del producto deseado. Este material se recogió directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación y análisis.
Síntesis del Compuesto C: A la mezcla de Compuesto B (3,5 g, 1 eq), en tolueno (30 ml), se añadió cloruro de tionilo (1,78 g, 1.4 eq) gota a gota a 0°C y se agitó a TA 15 durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua helada (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (30 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 3,4 g de producto en bruto. Este material se recogió directamente para la siguiente
20 etapa sin ninguna purificación y análisis.
Síntesis de AX-109: Mezcla de Compuesto C (0,4 g, 1 eq), K2CO3 (0,5 g, 3 eq), y Nmetil piperazina (0,15 g, 1,2 eq) en éter de diisopropilo (4 ml) se agitó a TA durante 15h. La reacción se controló por TLC. Después se vertió en agua fría (20 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (5% metanol en DCM) dio 170 mg del producto deseado con 94.5% de pureza por HPLC. 1H RMN
5 (CDCl3) δ 7.10-7.09 (d,4H), 6.82-6.79 (d,1H), 6.68-6.65 (dd,1H), 6.13 (d,1H), 4.79 (s,2H), 3.61 (s,3H), 2.95 (s, 2H), 2.51-2.44 (b,8H), 2.08 (s,2H). MS teórico para C22H25FN2O2: 368.4; Encontrado M++1, 369.2.
Síntesis de AX-110: Mezcla de Compuesto C (0,4 g, 1 eq.), K2CO3 (0,5 g 3 eq.), y
10 N,N-dimetil etilen diamina (0,13 g, 1,2 eq.) en éter de diisopropilo (4 ml ) se agitó a TA durante 15h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo hecho por la formación de
15 sal de HCl seguido de neutralización utilizando bicarbonato de sodio saturado dio 130 mg del producto deseado con 94% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) δ 7.17-7.08 (m, 4H), 6.82-6.80 (d, 1H), 6.67-6.65 (dd, 1H), 6.15-6.14 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.55-2.53 (t, 2H), 2.35-2.32 (t, 2H), 2.19(s, 6H). MS teórico para C21H25FN2O2: 356.4; Encontrado M++1, 357.1
20 Síntesis de AX-111: Mezcla de Compuesto C (0,4 g, 1 eq), K2CO3 (0,5 g, 3 eq), y morfolina (0,13 g, 1.2 eq) en éter de diisopropilo (4 ml) se agitó a TA durante 15h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se
25 lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo hecho por cristalización usando éter dietílico dio 160 mg del producto deseado con 96.5% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) δ 7.12-7.10 (d, 4H), 6.82-6.80 (d, 1H), 6.68-6.65 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.91(s, 2H), 2.31(b, 4H). MS teórico para
30 C21H22FNO3: 355.4; Encontrado M++1, 356.1.
Síntesis de AX-112: Mezcla de Compuesto C (0,4 g, 1 eq), K2CO3 (0,5 g, 3 eq), y Etilamina.HCl (0,12 g, 1,2 eq) en éter de diisopropilo (4 ml) se agitó a TA durante 15h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en 35 agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato
de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (metanol al 6% en DCM) dio 120 mg del producto deseado con 95,0% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) δ 7.26-7.09 (m, 4H), 6.82-6.80 (d, 1H), 6.68-6.65 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 1.05
1.01 (t, 3H). MS teórico para C19H20FNO2: 313.4; Encontrado M++1, 269.2 (-NHEt)
Esquema De Síntesis para AX-103 y AX-126 a AX-128
Síntesis del Compuesto B: A la mezcla de Compuesto A (3,5 g, 1 eq) en tolueno (30 ml), se le añadió cloruro de tionilo (1,78 g, 1,4 eq) gota a gota a 0°C y se agitó a TA durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se
15 vertió en el agua helada (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (30 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 2,4 g de producto en bruto. Este material se recogió directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación y análisis.
20 Síntesis de AX-103.HCl: La mezcla de Compuesto B (0,2 g, 1 eq), K2CO3 (0,2g 3 eq) y pirrolidina (0,05 g, 1,2 eq) en éter de diisopropilo (4 ml) se agitó a TA durante 15h. La
reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se convirtió en su sal HCl en escala de 45 mg con 98.2% 5 de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) δ 7.26-7.20 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.14
7.06 (d, 1H), 6.95-6.93 (d, 1H), 6.41-6.40 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 4H). MS teórico para C21H23ClF4N2O2: 429.84; Encontrado M++1, 394.1 (-HCl).
Síntesis de AX-126.HCl: La mezcla de Compuesto B (0,4 g, 1 eq), K2CO3 (0,5 g, 3 eq)
10 y N,N-dimetil etilen diamina (0,13 g, 1.2 eq.) en diisopropil éter (4 ml) se agitó a TA durante 15h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo hecho por formación de la
15 sal hidrocloruro dio 60 mg del producto deseado con 93,7% de pureza por HPLC. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.8 (b, 1H), 9.70 (b, 1H), 7.93-7.92 (b,2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.19-7.11(m, 2H),7.01-6.96 (m, 2H), 6.87-6.85 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.40 (b, 2H), 2.78 (b, 6H). MS teórico para C21H23ClF4N2O2: 446.87; Encontrado M++1, 411.1(-HCl).
20 Síntesis de AX-127: La mezcla de Compuesto B (0,4 g, 1 eq), K2CO3 (0,5g, 3 eq) y morfolina (0,13 g, 1,2 eq) en éter de diisopropilo (4 ml) se agitó a TA durante 15h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 × 30 ml). La capa orgánica combinada
25 se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporo bajo presión reducida para dar 110 mg del producto deseado con 96% de pureza por HPLC. 1H NMR (CDCl3) δ 7.16-7.08 (m, 4H), 6.97-6.95 (d, 1H), 6.85-6.83 (d, 1H), 6.40-6.39 (b, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.66-3.64 (t, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.31 (b, 4H). MS teórico para C21H19F4NO3: 409.3; Encontrado M++1, 410.1.
30 Síntesis de AX-128.HCl: La mezcla de Compuesto B (0,4 g, 1 eq.), K2CO3 (0,5g, 3 eq) y Etilamina.HCl (0,12 g, 1,2 eq.) en éter de diisopropilo (4 ml) se agitó a TA durante 1
h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica
35 combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo hecho por formación de la sal
hidrocloruro dio 65 mg del producto deseado con 98,2% de pureza por HPLC. 1H NMR (CDCl3) δ 7.27-7.24 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.86-6.84 (d, 1H), 6.44-6.43 (b, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.58-3.55 (t, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H). MS teórico para C19H18ClF4NO2: 405.8; Encontrado M++1, 368.1(-HCl).
Ejemplo 2: Inhibición de la pro liferación de linfocitos T prov ocada por la
estimulación del TCR.
El efecto de los compuestos AX-101, AX-103HCl; AX-104, AX-109, AX-110, AX-111,
10 AX-127, AX-133, AX-135 y AX-136 sobre la capacidad del TCR de inducir la proliferación de linfocitos T fue evaluada en linfocitos T primarios obtenidos de sangre de donantes humanos sanos (PBMC; peripheral blood mononuclear cells). PBMC de los voluntarios fueron aisladas mediante centrifugación de sangre venosa en gradientes de densidad de Ficoll-Paque Plus. Las células purificadas (NWT; Nylon
15 Wood T cells) fueron cultivadas por triplicado en placas de 96 pocillos (0,5x 105 /pocillo) en 200 ul de medio completo y estimuladas con OKT3 (10 ug/ml) o con OKT3 (10 ug/ml) más CD28 en presencia o ausencia de los diferentes compuestos a la concentración de 1 y 10 uM. Los cultivos se incubaron durante tres días y se analizaron tras la adición de 0,5 uCi [3H]TdR/pocillo durante las últimas 12 h de
20 cultivo. La radiactividad incorporada al DNA fue determinada mediante contador de centelleo líquido. Conforme las células se dividen van incorporando radiactividad en las células hijas lo que permite tener una idea del grado de proliferación celular. La capacidad de inhibición de los compuestos testados se representa en la figura 1.
25 Ejemplo 3: Mejora d e la biodisponibilidad del compuesto AX-104 tra s la administración oral en roedores
Se analizaron las propiedades farmacocinéticas del compuesto AX-104 en relación a las observadas para el compuesto ECRA-24 (descrito en WO2012/042078). Para ello
30 se realizó la administración intravenosa del compuesto (bolus) y oral por intubación de una solución de los compuestos por separado en ratas (media ± SD; n=3). Como se puede observar en los datos mostrados en las tablas 1 y 2, la biodisponibilidad total del compuesto AX-104 tras la administración oral fue del 24% frente a la de ECRA-24 que fue del 2%.
35 Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos medios de ECRA-24 en ratones albinos suizos.
Ruta
Dose (mg/kg) Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUClast (ng.h/mL) AUCinf (ng.h/mL) CL (mL/min/kg) Vss (L/kg) T1/2(h) F a
IV
5 NA 1168.89 838.43 840.27 99.17 11.37 3.36 -
PO
50 0.25 171.56 297.03 299.69 NA NA 4.93 4
Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos medios de AX-104 en ratones albinos suizos.
Ruta (Dosis)
Analito Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUClast (ng.h/mL) AUCinf (ng.h/mL) CL (mL/mi n/kg) Vss (L/kg) T1/2 (h) F b
IV (5 mg/kg)
AX-04 NA 1281.10 c 723.92 749.72 111.15 20.64 8.45 NA
PO (50 mg/kg)
AX-104 0.25 930.20 1759.86 1793.43 NA NA NA 24
Ejemplo 4: Ensa yo in vivo sobre modelo de EAE ( experimental autoinmune encephalomyelitis).
El modelo de EAE crónico fue inducido en hembras de ratón C57BL/6 (6-8 semanas
10 de edad; 20 g peso corporal) mediante inyección subcutánea de un total de 150 μg de péptido MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein; MOG35-55, Espikem, Alemania) emulsionado en el adyuvante completo de Freund (CFA; Sigma-Aldrich) y complementados con 5 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37Ra de Difco) en las dos regiones femorales. Los ratones fueron inyectados inmediatamente por vía
15 intraperitoneal con 150 ng de toxina pertussis (Sigma-Aldrich) y otra vez, 48 h después de la inmunización. Los animales fueron pesados y se analizaron los signos clínicos de la enfermedad diariamente por un observador ajeno a los tratamientos
La severidad de la enfermedad de EAE se evaluó según la siguiente escala: 0 =
20 normal; 1 = debilidad en la cola o cojera suave de extremidades traseras; 2 = debilidad de extremidades traseras moderada o ataxia leve; 3 = debilidad moderadamente grave en extremidades traseras; 4 = debilidad severa de las extremidades traseras o debilidad leve del miembro anterior o ataxia moderada; 5 = paraplejia con no más que una moderada debilidad del miembro anterior; y 6 = paraplejia con debilidad severa
25 del miembro anterior o con ataxia severa, condición moribunda, o muerte. Al final del estudio, los animales fueron anestesiados y se realizó una perfusión intracardiaca con paraformaldehído al 4% en 0,1M tampón fosfato (pH 7,6). El cerebro y médulas
espinales de los ratones se disecaron y se fijaron. Las dosis diarias del compuesto fueron preparadas en tampón salino y administradas por vía oral.
Ejemplo 5: Ensayo in vitro sobre células de sangre.
5 Células mononucleares humanas de sangre periférica (PBMC) procedentes de donantes adultos sanos voluntarios, se aislaron por centrifugación de la sangre venosa en gradientes de densidad de Ficoll-Paque Plus. Las células T purificadas (NWT-0.5 x 105 /pocillo) son cultivadas por triplicado en placas de 96 pocillos en 200
10 ul de medio completo y estimuladas con OKT3 (10 ug/ml) o con OKT3 (10 ug/ml) y CD28 en presencia o ausencia de los compuestos a analizar en las concentración deseadas. Los cultivos se desarrollaron durante tres días y se administra un pulso de
0.5 uCi de [3H] TdR/pocillo durante las últimas 12 h de cultivo. La radiactividad
incorporada al ADN se evaluó por contador de centelleo líquido. 15

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I)
    o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde: R1 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o
    10 sin sustituir, -COR5, -C(O)OR5, -C(O)NR5R6, -CNR5; R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -CNR7, -OR7, -NR7R8 y -NR7C(O)R8;
    15 o R2 y R3 forman, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo sustituido o sin sustituir; R4 es halógeno; R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y halógeno;
    20 con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es el 1-((4-(4-fluorofenil)-6metoxi-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1 donde R1 es un alquilo C1-C4 sustituido o sin
    sustituir. 25
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 2 donde R1 es -CH3.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 2 donde R1 es un alquilo C1-C4 sustituido por un cicloalquilo C3-C6.
  5. 5.
    Compuesto según la reivindicación 4 donde R1 es un grupo -CH2-ciclopropilo. 5
  6. 6. Compuesto según la reivindicación 2 donde R1 es un alquilo C1-C4 sustituido por al menos un flúor.
  7. 7.
    Compuesto según la reivindicación 6 donde R1 se selecciona de entre los grupos 10 CHF2 o -CF3.
  8. 8. Compuesto según la reivindicación 1 donde R1 es hidrógeno.
  9. 9.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde R2 es H. 15
  10. 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde R3 es un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.
  11. 11.
    Compuesto según la reivindicación 10 donde R3 es un grupo -CH2CH3. 20
  12. 12. Compuesto según la reivindicación 10 donde R3 es un alquilo C1-C4 sustituido por un grupo -NR’R’’, donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente de entre H o alquilo C1-C4.
    25 13. Compuesto según la reivindicación 12 donde R3 es el grupo -CH2-CH2-N(CH3)2
  13. 14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 5 miembros sustituido o sin sustituir.
    30 15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido.
  14. 16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15 donde el heterociclo
    saturado está sustituido por un alquilo C1-C4 en al menos una de sus posiciones. 35
  15. 17. Compuesto según la reivindicación 15 donde el heterociclo saturado de 6 miembros contiene insertado un átomo adicional de N o de O.
  16. 18. Compuesto según la reivindicación 17 donde el N está sustituido por un alquilo C15 C4.
  17. 19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde R3 es un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo C1-C4.
  18. 20.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 donde R4 es flúor.
  19. 21.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que se selecciona de la
    siguiente lista: 15 -4-(4-fluorofenil)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-2H-cromen-6-ol,
    -
    1-((6-(difluorometoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina
    -
    1-((4-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometoxi)-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina
    -
    1-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina
    -
    1-((4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)-4-metilpiperazina
    20 -N1-((4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)-N2,N2-dimetiletano-1,2diamina
    -
    4-((4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)morfolina
    -
    N-((4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)etanoamina
    -
    1-((6-(difluorometoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)-4-metilpiperazina
    25 -N1-((6-(difluorometoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)-N2,N2dimetiletano-1,2-diamina
    -
    N1-((4-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometoxi)-2H-cromen-3-il)metil)-N2,N2dimetiletano-1,2-diamina
    -4-((4-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometoxi)-2H-cromen-3-il)metil)morfolina 30 -N-((4-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometoxi)-2H-cromen-3-il)metil)etanoamina
    -
    1-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)-4metilpiperazina
    -
    N1-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)-N2,N2
    dimetiletano-1,2-diamina 35 -4-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)morfolina
    -N-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)etanoamina
  20. 22. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que se selecciona de la siguiente lista:
    -
    1-((4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)-4-metilpiperazina
    -N1-((4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)-N2,N2-dimetiletano-1,25 diamina
    - 1-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)-4metilpiperazina
    -
    4-((4-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometoxi)-2H-cromen-3-il)metil)morfolina
    -4-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)morfolina 10 -N-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)etanoamina
  21. 23. Uso del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la fabricación de un medicamento.
    15 24. Uso del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.
  22. 25. Uso según la reivindicación 24 donde la enfermedad o trastorno mediados por la
    20 interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de trasplantes, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y enfermedades proliferativas.
  23. 26. Uso según la reivindicación 25 donde la enfermedad o trastorno mediados por la
    25 interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones asociadas a diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas a
    30 leucemias y linfomas.
  24. 27. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  25. 28. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula
    (III) y un compuesto de fórmula (IV)
    donde R1, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 y b) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula (II) en otro de fórmula (I)
    FIG. 1
ES201331542A 2013-10-18 2013-10-18 Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck Active ES2534318B1 (es)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201331542A ES2534318B1 (es) 2013-10-18 2013-10-18 Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck
CN201480057192.8A CN105658634B (zh) 2013-10-18 2014-10-20 作为TCR-Nck相互作用的抑制剂的被醇盐取代的色烯衍生物
EP14809703.3A EP3059232B1 (en) 2013-10-18 2014-10-20 Chromene derivatives substituted by alkoxide as inhibitors of the tcr-nck interaction
RU2016118037A RU2658910C2 (ru) 2013-10-18 2014-10-20 Производные хромена, замещённые посредством алкоксида, в качестве ингибиторов взаимодействия tcr-nck
AU2014335859A AU2014335859B2 (en) 2013-10-18 2014-10-20 Chromene derivatives substituted by alkoxide as inhibitors of the TCR-Nck interaction
JP2016522733A JP6505095B2 (ja) 2013-10-18 2014-10-20 Ｔｃｒ−ｎｃｋ相互作用の阻害剤としての、アルコキシドによって置換されたクロメン誘導体
PCT/IB2014/002171 WO2015056085A1 (es) 2013-10-18 2014-10-20 Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción tcr-nck
ES14809703T ES2719115T3 (es) 2013-10-18 2014-10-20 Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck
CA2925846A CA2925846C (en) 2013-10-18 2014-10-20 Chromene derivatives substituted by alkoxide as inhibitors of the tcr-nck interaction
US15/029,042 US10131647B2 (en) 2013-10-18 2014-10-20 Chromene derivatives substituted by alkoxide as inhibitors of the TCR-Nck interaction
HK16114566A HK1226388A1 (zh) 2013-10-18 2016-12-22 作為tcr-nck相互作用的抑制劑的被醇鹽取代的色烯衍生物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201331542A ES2534318B1 (es) 2013-10-18 2013-10-18 Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2534318A1 true ES2534318A1 (es) 2015-04-21
ES2534318B1 ES2534318B1 (es) 2016-01-28

Family

ID=52016805

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201331542A Active ES2534318B1 (es) 2013-10-18 2013-10-18 Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck
ES14809703T Active ES2719115T3 (es) 2013-10-18 2014-10-20 Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14809703T Active ES2719115T3 (es) 2013-10-18 2014-10-20 Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10131647B2 (es)
EP (1) EP3059232B1 (es)
JP (1) JP6505095B2 (es)
CN (1) CN105658634B (es)
AU (1) AU2014335859B2 (es)
CA (1) CA2925846C (es)
ES (2) ES2534318B1 (es)
HK (1) HK1226388A1 (es)
RU (1) RU2658910C2 (es)
WO (1) WO2015056085A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2534336B1 (es) * 2013-10-18 2016-01-28 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck
EA037785B1 (ru) 2016-04-12 2021-05-21 Джапан Тобакко Инк. Ароматический ингалятор
SG11202008067QA (en) * 2018-02-27 2020-09-29 Artax Biopharma Inc Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA62993C2 (en) * 1997-12-19 2004-01-15 Bayer Ag CHROMAN DERIVATIVES SUBSTITUTED ON CARBOXYLIC GROUP USED AS AGONISTS OF b-3-ADRENORECEPTOR
DE19858341A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
EP1230232B1 (en) 1999-11-05 2004-02-25 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromene and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2001278980A1 (en) 2000-07-21 2002-02-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Coumarin derivatives useful as tnfalpha inhibitors
EP1392283A4 (en) 2001-05-16 2004-10-20 Cytovia Inc COUMARINS AND SUBSTITUTED QUINOLINES USED AS CASPASE ACTIVATORS
WO2003062272A1 (es) 2002-01-24 2003-07-31 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Nueva estrategia moduladora de la activacion de los linfocitos t basada en la regulación de la interaccion cd3e- nck.
WO2003096982A2 (en) 2002-05-16 2003-11-27 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
GB0607389D0 (en) 2006-04-12 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
ES2331451B1 (es) 2008-06-30 2010-10-21 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Inmunosupresor basado en la interrupcion de la interaccion tcr-nck.
JP2011528359A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ケモカイン受容体活性のクロメンモジュレーター
RU2490266C2 (ru) * 2008-12-05 2013-08-20 Астеллас Фарма Инк. Соединение 2н-хромена и его производное
ES2379242B1 (es) 2010-09-28 2013-03-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Derivados de cromeno.
ES2534336B1 (es) 2013-10-18 2016-01-28 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck

Also Published As

Publication number Publication date
US10131647B2 (en) 2018-11-20
AU2014335859B2 (en) 2018-11-01
CA2925846A1 (en) 2015-04-23
CN105658634B (zh) 2019-01-22
CA2925846C (en) 2019-02-19
HK1226388A1 (zh) 2017-09-29
US20160244423A1 (en) 2016-08-25
JP6505095B2 (ja) 2019-04-24
CN105658634A (zh) 2016-06-08
WO2015056085A1 (es) 2015-04-23
ES2719115T3 (es) 2019-07-08
JP2017506209A (ja) 2017-03-02
RU2016118037A (ru) 2017-11-23
AU2014335859A1 (en) 2016-05-05
EP3059232A1 (en) 2016-08-24
ES2534318B1 (es) 2016-01-28
EP3059232B1 (en) 2019-01-09
RU2658910C2 (ru) 2018-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110546151B (zh) 凋亡诱导剂
KR20210143803A (ko) Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제
AU2016382372B2 (en) Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof
US11890279B2 (en) Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease
ES2719115T3 (es) Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck
ES2937789T3 (es) Activadores de AMPK directos de benzimidazol
KR20220123223A (ko) 이타코네이트 및 메틸 이타코네이트의 프로드러그
ES2869023T3 (es) Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck
ES2379242A1 (es) Derivados de cromeno.
WO2020077361A1 (en) Compounds and methods of their use
RU2649575C1 (ru) Азаиндольное производное
ES2731525T3 (es) Aminas terciarias para su uso en el tratamiento de trastornos cardíacos
WO2022162025A1 (en) Heteroaromatic phosphonium salts and their use treating cancer
JP6269942B2 (ja) ｐ３８ＭＡＰキナーゼγおよび／またはδ阻害剤
BR112017026994B1 (pt) Composto, e, composição farmacêutica.

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2534318

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20160128