KR20220123223A - 이타코네이트 및 메틸 이타코네이트의 프로드러그 - Google Patents

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모하메드 이슬람
라나 레이즈
루이스 가르자
벤자민 벨
파벨 메이저
루카스 테노라
이반 스나이더
마르셀라 크렉메로바
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더 존스 홉킨스 유니버시티
인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이.
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Abstract

이타콘산 및 1- 및 4-메틸 이타콘산의 프로드러그 및 염증 관련 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위한 이들의 용도가 개시된다.

Description

이타코네이트 및 메틸 이타코네이트의 프로드러그
연방 지원 연구 또는 개발
본 발명은 국립 보건원(National Institutes of Health)이 수여한 보조금 AR068280 및 AR064297 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
염증성 대식세포는 석시네이트 탈수소효소를 억제하고 NRF2 의존적 항산화 반응을 활성화시키는 친전자성 스트레스를 유도함으로써 강한 항염증 활성을 나타내는 것으로 밝혀진 이타코네이트의 상당한 축적을 보여준다. 그러나, 하전 특성을 감안할 때, 이타코네이트 자체는 우수한 약동학적 또는 세포 투과 특성을 나타내지 않는다. 따라서, 외인성 이타코네이트 투여의 치료 가능성은 아직 실현되지 않았다.
개요
본원에 개시된 주제는 이타콘산 및 1- 및 4-메틸 이타콘산의 프로드러그 및 염증과 관련된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위한 이들의 용도를 제공한다.
보다 특히, 일부 양태에서, 본원에 개시된 주제는 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로
(a) -OR3(여기서, R3는 H 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(b)
Figure pct00002
(여기서, n은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; R4는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬, 또는 -OR5이고, 여기서 R5는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(c)
Figure pct00003
(여기서, m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20으로부터 선택된 정수이고; R6은 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(d)
Figure pct00004
[여기서, R7는
(i) -C(=O)-O-R8(여기서, R8은 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(ii)
Figure pct00005
(여기서, R9은 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬이고; R10는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬이고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 보호기이고; R13은 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(iii)
Figure pct00006
(여기서, q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택된 정수이고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 보호기이고; R14는 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬이고; R15는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(iv)
Figure pct00007
(여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬, 및 보호기로부터 선택되고; R18은 아릴임)로부터 선택됨];
(e)
Figure pct00008
(여기서, R19는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(f)
Figure pct00009
(여기서, u는 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; R20은 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬이고; R21은 -OR22이고, 여기서 R22는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬 또는 -NR23R24이고, 여기서 R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
및 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택되고,
단, R1 및 R2은 동시에 둘 모두 -OH은 아닐 수 있거나 둘 모두 -OR3가 아닐 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 주제는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원에 개시된 주제는 염증과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법으로서, 방법은 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본원에서 상기 언급된 본원에 개시된 주제의 특정 양태는 본원에 개시된 주제에서 전부 또는 일부 다루어지며, 다른 양태들은 본원에서 하기에서 가장 잘 기술되는 바와 같은 첨부된 실시예 및 도면과 연관하여 이해할 때 설명이 진행됨에 따라서 명백해질 것이다.
특허 또는 출원 파일에는 컬러로 실행된 도면이 적어도 하나 이상 포함되어 있다. 컬러 도면이 있는 이 특허 또는 특허 출원 간행물의 사본은 요청 및 필요한 요금 지불시 특허청에서 제공할 것이다.
따라서, 본원에 개시된 주제는 일반적인 용어로 기술되었으며, 이제 첨부된 도면이 참조될 것이고, 도면은 반드시 일정한 비율로 도시된 것은 아니다.
도 1은 대표적인 프로드러그에 대한 마우스 혈장 안정성을 나타내고;
도 2는 대표적인 프로드러그로부터의 활성 모노메틸 이타코네이트(혈장 내)의 방출을 나타내고;
도 3은 대표적인 프로드러그로부터의 활성 이타콘산(혈장 내)의 방출을 나타낸다.
상세한 설명
이제, 본 발명의 모든 구현예는 아니지만 일부가 나타나 있는 첨부된 도면을 참조로 하여 본원에 개시된 주제가 이하에서 보다 충분히 기술될 것이다. 유사한 부호는 전반적으로 유사한 요소(element)를 나타낸다. 본원에 개시된 주제는 다수의 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 본원에 기재된 구현예로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 하고, 오히려, 이러한 구현예는 본 개시내용이 적용가능한 법적 요구 사항을 만족시키도록 제공된다. 실제로, 본원에서 기재되는 본원에 개시된 주제의 다수의 변형예 및 다른 구현예가 상기 설명 및 관련 도면에 제시된 교시의 이점을 갖는다는 것이 본원에 개시된 주제가 속하는 분야의 당업자에게 인식될 것이다. 그러므로, 본원에 개시된 주제는 개시된 특정 구현예로 제한되지 않아야 하고, 변형예 및 다른 구현예가 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도됨이 이해되어야 한다.
I. 이타코네이트 및 메틸 이타코네이트의 신규 프로드러그
염증성 대식세포는 석시네이트 탈수소효소를 억제하고 NRF2 의존적 항산화 반응을 활성화시키는 친전자성 스트레스를 유도함으로써 강한 항염증 활성을 나타내는 것으로 밝혀진 이타코네이트의 상당한 축적을 보여준다. 그러나, 하전 특성을 감안할 때, 이타코네이트 자체는 우수한 약동학적 또는 세포 투과 특성을 나타내지 않는다. 외인성 이타코네이트 투여의 심오한 치료 가능성을 감안할 때, 본원에 개시된 주제는 경구, 전신 또는 국소/국소 투여 후 증진된 세포 투과를 달성하고 활성 이타콘산 및 각각의 메틸 이타코네이트를 유리시키는 능력을 갖는, 이타콘산 및 1- 및 4-메틸 이타콘산 둘 모두의 프로드러그를 제공한다. 본원에 개시된 프로드러그는 또한 각질형성세포(keratinocyte)에 항염증 효과를 발휘한다.
A. 화학식(I)의 대표적인 화합물
일부 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00010
상기 식에서,
R1 및 R2은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로
(a) -OR3(여기서, R3는 H 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(b)
Figure pct00011
(여기서, n은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; R4는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬, 또는 -OR5이고, 여기서 R5는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(c)
Figure pct00012
(여기서, m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20으로부터 선택된 정수이고; R6은 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(d)
Figure pct00013
[여기서, R7는
(i) -C(=O)-O-R8(여기서, R8은 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(ii)
Figure pct00014
(여기서, R9은 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬이고; R10는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬이고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 보호기이고; R13은 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(iii)
Figure pct00015
(여기서, q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택된 정수이고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 보호기이고; R14는 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬이고; R15는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(iv)
Figure pct00016
(여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬, 및 보호기로부터 선택되고; R18은 아릴임)로부터 선택됨];
(e)
Figure pct00017
(여기서, R19는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
(f)
Figure pct00018
(여기서, u는 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; R20은 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬이고; R21은 -OR22이고, 여기서 R22는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬 또는 -NR23R24이고, 여기서 R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
및 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택되고,
단, R1 및 R2은 동시에 둘 모두 -OH은 아닐 수 있거나 둘 모두 -OR3가 아닐 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구현예에서,
(a) R1은 -OR3이고, R2는 -OR3,
Figure pct00019
로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00020
로부터 선택됨);
(b) R1은
Figure pct00021
이고, R2는 -OR3,
Figure pct00022
로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00023
로부터 선택됨);
(c) R1은
Figure pct00024
이고, R2는 -OR3,
Figure pct00025
로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00026
로부터 선택됨);
(d) R1은
Figure pct00027
이고, R2는 -OR3,
Figure pct00028
로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00029
로부터 선택됨);
(e) R1은
Figure pct00030
이고, R2는 -OR3,
Figure pct00031
로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00032
로부터 선택됨);
(f) R1은
Figure pct00033
이고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8임), R2는 -OR3,
Figure pct00034
로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00035
로부터 선택됨);
(g) R1은
Figure pct00036
이고(여기서, R7는
Figure pct00037
임), R2는 -OR3,
Figure pct00038
로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00039
로부터 선택됨);
(h) R1은
Figure pct00040
이고(여기서, R7는
Figure pct00041
임), R2는 -OR3,
Figure pct00042
로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00043
로부터 선택됨);
(i) R1은
Figure pct00044
이고(여기서, R7는
Figure pct00045
임), R2는 -OR3,
Figure pct00046
로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00047
로부터 선택됨);
단, R1 및 R2은 동시에 둘 모두 -OH은 아닐 수 있거나 둘 모두 -OR3가 아닐 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 보다 특정 구현예에서,
(a-i) R1은 -OH이고, R2는 -OR3,
Figure pct00048
로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8임);
(a-ii) R1은 -OR3이고, R2는
Figure pct00049
로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
Figure pct00050
로부터 선택됨);
(b) R1은
Figure pct00051
이고, R2는 -OR3,
Figure pct00052
로부터 선택되고;
(c) R1은
Figure pct00053
이고, R2는 -OR3이고;
(d) R1은
Figure pct00054
이고, R2는 -OR3, 및
Figure pct00055
로부터 선택되고;
(e) R1은
Figure pct00056
이고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8임), R2는 -OR3이고;
(f) R1은
Figure pct00057
이고(여기서, R7는
Figure pct00058
임), R2는 -OR3이고;
(g) R1은
Figure pct00059
이고(여기서, R7는
Figure pct00060
임), R2는 -OR3이고;
(h) R1은
Figure pct00061
이고(여기서, R7는
Figure pct00062
임), R2는 -OR3이고;
(i) R1은
Figure pct00063
이고, R2는 -OR3이다.
화학식(I)의 화합물의 일부 구현예에서, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R13, R15, 및 R22는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄, 및 2,3-디메틸부탄로부터 선택된 C1, C2, C3, 또는 C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬일 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 일부 구현예에서, R9, R14, R16, R17, R19, R20, R23, 및 R24는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된 C1, C2, C3, 또는 C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬일 수 있다.
대표적인 치환기는 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 하이드록실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설페이트, 시아노, 메르캅토, 및 알킬티오를 포함하나, 이로 제한되지 않는다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구현예에서, 보호기는 3차-부톡시카보닐(boc), 카보벤질옥시(Cbz), p-메톡시벤질 카보닐(Moz 또는 MeOZ), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 기, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), 토실(Ts), Troc(트리클로로에틸 클로로포르메이트), (4-니트로페닐)설포닐(Nosyl), 및 니트로페닐설페닐(Nps)로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 보호기는 3차-부톡시카보닐(boc)이다.
화학식(I)의 화합물의 일부 구현예에서, R18은 페닐로부터 선택된다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구현예에서:
(a-i) R1은 -OH이고, R2는
Figure pct00064
로부터 선택되고;
(a-ii) R1은 -OCH3, -OCH(CH3)2, 및 -OC(CH3)3로부터 선택되고, R2는
Figure pct00065
Figure pct00066
로부터 선택되고;
(b) R1은
Figure pct00067
이고, R2는 -OCH3(5, 6) 또는
Figure pct00068
이고;
(c) R1은
Figure pct00069
이고, R2는 -OCH3(12, 13)이고;
(d) R1은
Figure pct00070
이고, R2는 -OCH3(11) 및
Figure pct00071
로부터 선택되고;
(e) R1은
Figure pct00072
이고, R2는 -OCH3(14)이고;
(f) R1은
Figure pct00073
이고, R2는 -OCH3(17, 19)이고;
(g) R1은
Figure pct00074
이고, R2는 -OCH3(15, 16)이고;
(h) R1은
Figure pct00075
이고, R2는 -OCH3(18, 20)이고;
(i) R1은
Figure pct00076
이고, R2는 -OCH3(3, 4)이다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식(I)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용되는 염은 산 염이다. 특정 구현예에서, 약학적으로 허용되는 염은 트리플루오로아세테이트(TFA)이다.
대표적인 화학식(I)의 화합물 및 각각의 프로드러그에 의해 방출되는 활성제가 표 1에 제공된다.
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
4-MI는 4-메틸 이타코네이트를 지칭하고;
Figure pct00086
I-MI는 1-메틸 이타코네이트를 지칭함
다른 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 염증 관련 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위한 방법으로서, 방법은 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 병태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 징후의 진행의 반전, 완화, 억제, 및 이의 가능성의 예방 또는 감소를 포함할 수 있다. 예방하는 것은 질환, 장애, 병태, 또는 이들의 증상 또는 징후, 또는 이들의 중증의 악화가 일어나지 않게 하는 것을 지칭한다. 이에 따라서, 본원에 개시된 화합물은 질환, 장애, 또는 병태의 발병 또는 재발을 예방하거나 감소시키기 위해 예방적으로 투여될 수 있다.
본원에 개시된 방법에 이의 다수의 구현예에서 치료되는 "대상체"는 요망하게는 인간 대상체이지만, 본원에 기재된 방법은 용어 "대상체"에 포함되는 것으로 의도되는 모든 척추동물 종과 관련하여 효과적인 것으로 이해되어야 한다. 이에 따라서, "대상체"는 의학적 목적, 예컨대, 병태 또는 질환 발병의 예방을 위한 예방학적 치료 또는 존재하는 병태 또는 질환의 치료를 위한 인간 대상체, 또는 의학적, 수의학적 목적 또는 개발 목적의 동물 대상체를 포함할 수 있다. 적합한 동물 대상체는 영장류, 예를 들어, 인간, 원숭이, 및 유인원 등; 소류, 예를 들어, 축우, 및 황소 등; 양류, 예를 들어, 양 등; 염소류, 예를 들어, 염소 등; 돼지류, 예를 들어, 돼지, 및 수퇘지 등; 말류, 예를 들어, 말, 당나귀, 및 얼룩말 등; 야생 고양이 및 집고양이를 포함하는 고양잇과 동물; 개를 포함하는 개류; 토끼, 및 산토끼(hare) 등을 포함하는 토끼류; 및 마우스, 및 래트 등을 포함하는 설치류를 포함하지만 이로 제한되지 않는 포유동물을 포함한다. 동물은 유전자전이 동물일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 태아, 신생아, 영아, 청소년 및 성인 대상체를 포함하지만 이로 제한되지 않는 인간이다. 추가로, "대상체"는 병태 또는 질환에 걸리거나 걸린 것으로 의심되는 환자를 포함할 수 있다. 따라서, 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 용어 "대상체"는 또한 대상체로부터의 유기체, 조직, 세포 또는 세포의 집합을 지칭한다.
일반적으로, 활성제 또는 약물 전달 디바이스의 "유효량"은 요망하는 생물학적 반응을 유도하는데 필요한 양을 지칭한다. 당업자에게 인지되는 바와 같이, 유효량의 제제 또는 디바이스는 요망되는 생물학적 종점, 전달될 제제, 약학적 조성물의 구성, 및 표적 조직 등과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다.
용어 "조합"은 이의 가장 넓은 의미로 사용되고, 대상체에게 적어도 두 개의 제제, 더욱 구체적으로 화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 베타-락탐 항생제 및 임의로, 하나 이상의 항균제가 투여된다는 것을 의미한다. 더욱 구체적으로, 용어 "조합하여"는 하나의, 예를 들어, 단일의 질환 상태의 치료를 위한 두 개(또는 그 초과)의 활성제의 병용 투여를 지칭한다. 본원에서 사용되는 활성제는 단일 투여형으로 조합되고 투여될 수 있거나, 동시에 별개의 투여형으로 투여될 수 있거나, 동일한 또는 별개의 날에 대안적으로 또는 순차적으로 투여되는 별개의 투여형으로서 투여될 수 있다. 본원에 개시된 주제의 한 가지 구현예에서, 활성제는 단일 투여형으로 조합되고 투여된다. 또 다른 구현예에서, 활성제는 별개의 투여형으로 투여된다(예를 들어, 여기서 하나의 양을 변화시키는 것이 바람직하지만 다른 하나는 변화시키지 않는 것이 바람직하다). 단일 투여형은 질환 상태의 치료를 위한 추가의 활성제를 포함할 수 있다.
추가로, 본원에 기술된 화학식(I)의 화합물은 다른 활성 성분을 포함하여, 화학식(I)의 화합물의 안정성을 향상시키고, 단독으로 또는 하나 이상의 항균제와 조합하여 특정 구현예에서 이를 함유하는 약학적 조성물의 투여를 용이하게 하고, 용해 또는 분산을 증가시키고, 억제 활성을 증가시키고, 보조 요법을 제공하는 등의 애주번트와 조합하여 또는 단독으로 투여될 수 있다. 유리하게는, 이러한 조합 요법은 더 낮은 투여량의 통상적인 치료제를 이용하므로, 이러한 제제가 단일 요법으로서 사용될 때 발생하는 가능한 독성 및 부작용을 피할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제의 투여 시기는 이들 제제의 조합의 유익한 효과가 달성되는 한 다양할 수 있다. 따라서, "~와 조합하여"라는 어구는 화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 동시에, 순차적으로, 또는 이들의 조합으로 투여하는 것을 지칭한다. 따라서, 화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제의 조합이 투여된 대상체는 두 제제의 조합 효과가 대상체에서 달성되는 한, 화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 동일 시간에(즉, 동시에) 또는 상이한 시간에(즉, 순차적으로, 어떤 순서로든, 같은 날 또는 다른 날에) 투여받을 수 있다.
순차적으로 투여되는 경우, 제제는 서로 1, 5, 10, 30, 60, 120, 180, 240분 이상 이내에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 순차적으로 투여되는 제제는 서로 1, 5, 10, 15, 20일 이상 이내에 투여될 수 있다. 화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제가 동시에 투여되는 경우, 이들은 각각 화학식(I)의 화합물 또는 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 별도의 약학적 조성물로서 대상체에게 투여될 수 있거나, 이들은 두 제제를 모두 포함하는 단일 약학적 조성물로서 대상체에게 투여될 수 있다.
조합하여 투여되는 경우, 특정 생물학적 반응을 유도하기 위한 제제 각각의 유효 농도는 단독 투여 시 각각의 제제의 유효 농도보다 낮으므로, 제제가 단일 제제로 투여되는 경우 필요한 용량에 비해 하나 이상의 제제의 용량을 감소시킬 수 있다. 여러 제제의 효과는 추가적이거나 상승적일 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없다. 제제는 여러 번 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 조합하여 투여되는 경우, 둘 이상의 제제는 상승 효과를 가질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "상승작용", "상승적", "상승적으로", 및 "상승 효과" 또는 "상승적 조합" 또는 "상승적 조성물"에서와 같은 이들의 파생어는 화학식(I)의 화합물과 적어도 하나의 추가 치료제의 조합의 생물학적 활성이 개별적으로 투여될 때 각각의 제제의 생물학적 활성의 합보다 더 큰 상황을 지칭한다.
상승작용은 "시너지 지수(Synergy Index; SI)"로 표현될 수 있으며, 이는 일반적으로 아래 식에 의해 결정된 비율로부터, 문헌(F.C. Kull et al., Applied Microbiology 9, 538(1961))에 의해 설명된 방법에 의해 결정될 수 있다:
Qa/QA + Qb/QB = 시너지 지수(SI)
상기 식에서,
QA는 성분 A와 관련하여 종점을 생성하는, 단독으로 작용하는 성분 A의 농도이고;
Qa는 종점을 생성하는, 혼합물 중의 성분 A의 농도이고;
QB는 성분 B와 관련하여 종점을 생성하는, 단독으로 작용하는 성분 B의 농도이고;
Qb는 종점을 생성하는, 혼합물 중의 성분 B의 농도이다.
일반적으로, Qa/QA와 Qb/QB의 합이 1 초과인 경우, 길항작용을 나타낸다. 합이 1인 경우, 가산성을 나타낸다. 합이 1 미만인 경우, 상승작용이 나타난다. SI가 낮을 수록 특정 혼합물이 나타내는 상승작용이 커진다. 따라서 "상승적 조합"은 단독으로 사용될 때 개별 성분의 관찰된 활성을 기반으로 예상할 수 있는 것보다 더 높은 활성을 갖는다. 추가로, 성분의 "상승적 유효량"은 예를 들어, 조성물에 존재하는 다른 치료제에서 상승적 효과를 유도하는데 필요한 성분의 양을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 개시된 주제는 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 당업자는 약학적 조성물이 상술된 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함함을 인식할 것이다. 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 일반적으로 잘 알려져 있으며, 본원에 기재된 화합물에서 확인되는 특정 치환체 모이어티에 따라 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 또는 이온 교환에 의해 중성 형태의 그러한 화합물을 충분한 양의 요망되는 염기와 접촉시키고, 이에 의해서 이온성 착물 중의 하나의 염기성 상대이온(염기)을 다른 것으로 대체시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 또는 이온 교환에 의해 중성 형태의 그러한 화합물을 충분한 양의 요망되는 산과 접촉시키고, 이에 의해서 이온성 착물 중의 하나의 산성 상대이온(산)을 다른 것으로 대체시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노하이드로젠카본산, 인산, 모노하이드로젠인산, 디하이드로젠인산, 황산, 모노하이드로젠황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 것들, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산, 및 메탄설폰산과 같은 상대적으로 비독성인 유기 산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대, 아르기네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기 산의 염이 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]을 참조하라). 본 개시내용의 특정의 특이적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 변환되게 하는 염기성과 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
이에 따라서, 본원에 개시된 주제로 사용하기에 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 비제한적인 예로서, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 무케이트(mucate), 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 또는 테오클레이트를 포함한다. 다른 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾아볼 수 있다.
치료 및/또는 진단 적용에서, 본 개시내용의 화합물은 전신 및 국소 또는 국부적인 투여를 포함한 다양한 투여 방식을 위해 제형화될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾아볼 수 있다.
치료될 특이적 병태에 따라, 그러한 제제는 액체 또는 고체 투여형으로 제형화되고, 전신으로 또는 국소로 투여될 수 있다. 제제는 당업자에게 알려진 바와 같이, 예를 들어, 지효성- 또는 지속성- 서방형 방출 형태로 전달될 수 있다. 제형 및 투여를 위한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾아볼 수 있다. 적합한 경로는 경구, 흡입 스프레이에 의한 구강, 설하, 직장, 경피, 질, 점막경유, 비강 또는 장 투여; 근내, 피하, 골수내 주입을 포함한 비경구 전달, 뿐만 아니라 척추강내, 직접 심실내, 정맥내, 인공관절내, 흉골내, 활액내, 간내, 병변내, 두개내, 복강내, 비강내, 또는 안구내 주입 또는 다른 방식의 전달을 포함할 수 있다.
주입을 위하여, 본 개시내용의 제제는 수용액에서, 예컨대, 생리학적으로 상용가능한 완충액, 예컨대, 행크액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution), 또는 생리 식염수 완충액에서 제형화되고 희석될 수 있다. 그러한 점막경유 투여를 위하여, 투과시키고자 하는 배리어에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 그러한 침투제는 일반적으로 당해 기술 분야에 알려져 있다.
전신 투여에 적합한 투여량으로 본 개시내용의 실시를 위해 개시된 본원의 화합물을 제형화하기 위한 약학적으로 허용되는 불활성 담체의 사용은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 담체의 적절한 선택 및 적합한 제조 실시에 따라, 본 개시내용의 조성물, 특히, 용액으로 제형화된 조성물은 비경구로, 예컨대, 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 화합물은 경구 투여에 적합한 투여량으로 당해 기술 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 용이하게 제형화될 수 있다. 그러한 담체는 본 개시내용의 화합물이 치료하고자 하는 대상체(예를 들어, 환자)에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환약, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 및 현탁액 등으로서 제형화되는 것을 가능하게 한다.
비강 또는 흡입 전달을 위하여, 본 개시내용의 제제는 또한 당업자에게 알려진 방법에 의해 제형화될 수 있고, 예를 들어, 대표적인 가용화, 희석, 또는 분산 물질, 예컨대, 식염수; 보존제, 예컨대, 벤질 알코올; 흡수 촉진제; 및 플루오로카본을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.
본 개시내용에서 사용하기에 적합한 약학 조성물은 활성 성분이 이의 의도된 목적을 달성하기 위해 유효량으로 함유되는 조성물을 포함한다. 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 개시의 관점에서 당업자의 역량 내에 적절히 있다. 일반적으로, 본 개시내용에 따른 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 일당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 및 일당 5 내지 40 mg의 투여량이 사용될 수 있는 투여량의 예이다. 비-제한적 투여량은 일당 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료하고자 하는 대상체, 치료하고자 하는 대상체의 체중, 화합물(들)의 생체이용률, 화합물(들)의 흡수, 분포, 대사, 및 배설(adsorption, distribution, metabolism, and excretion: ADME) 독성, 및 주치의의 선호도 및 경험에 좌우될 것이다.
활성 성분에 더하여, 이러한 약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제조물로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 경구 투여를 위해 제형화되는 제조물은 정제, 당의정, 캡슐, 또는 용액의 형태일 수 있다.
경구 사용을 위한 약제학적 제조물은 활성 화합물을 고형 부형제와 조합하고, 임의로, 생성된 혼합물을 그라인딩(grinding)하고, 과립의 혼합물을 가공하고, 요망되는 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후에 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻어질 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 충전제, 예컨대, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당, 셀룰로스 제조물, 예를 들어, 메이즈(maize) 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로스 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카복시메틸-셀룰로스(CMC), 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP: 포비돈)이다. 요망되는 경우, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산, 또는 이의 염, 예컨대, 소듐 알기네이트와 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적 상, 농축된 당 용액이 사용될 수 있는데, 이는 임의로 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커(lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 상이한 조합의 활성 화합물 용량을 특징화시키거나 이의 식별을 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 제조물은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-피트 캡슐(push-fit capsule), 뿐만 아니라 젤라틴, 및 가소제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 충전제, 예컨대, 락토오스, 결합제, 예컨대, 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및, 임의로, 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 화학식(I)의 화합물은 점성 로션, 크림, 연고, 현탁액, 페이스트, 겔, 오일, 스프레이 또는 에어로졸로 제형화되고 국소 투여될 수 있다. 이러한 점성 로션, 크림, 또는 연고는 수성일 수 있고, 오일(유중수 또는 수중유), 예컨대 액체 파라핀 또는 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일 또는 피마자유, 또는 용매를 추가로 포함할 수 있고, 침투 증강제(예를 들어 에탄올 및 프로필렌 글리콜), 보습제(글리세린 및/또는 글리세롤을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 증점제 및/또는 겔화제(연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 울지방, 밀랍, 카복시폴리메틸렌 및 셀룰로오스 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않음), 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비이온성 유화제, 안정화제, 분산제, 및 현탁제를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다른 성분을 포함할 수 있다. 단지 예로서, 일반적인 액체 제형는 약 10% 내지 약 60% 물, 약 10% 내지 약 70% 에탄올, 약 5% 내지 약 10% 프로필렌 글리콜, 및 약 2% 내지 약 5% 보습제를 포함할 수 있다.
II. 정의
특정 용어가 본원에서 사용되지만, 이러한 용어는 제한하려는 목적이 아니라 단지 설명적인 관점으로만 일반적으로 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 이러한 본원에 기재된 주제가 속하는 당해 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다.
화학식(I)의 화합물과 관련된 하기 용어가 당업자에 의해 잘 이해될 것으로 여겨지지만, 하기 정의들은 본원에 개시된 주제의 설명을 용이하게 하기 위해 기술된다. 이러한 정의는 본 개시내용의 검토 시에 당업자에게 명백해질 정의를 배제하는 것이 아니라 보조하고 예시하는 것으로 의도된다.
용어 "임의로"가 앞에 있는 지의 여부에 상관없이, 본원에서 사용되는 용어 치환된, 및 치환체는, 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 모든 원자의 원자가가 유지됨을 단서로 하여 분자 상의 하나의 작용기를 또 다른 작용 기에 대하여 수정할 수 있음을 지칭한다. 어떠한 주어진 구조식에서 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 치환체는 또한 추가로 치환될 수 있다(예를 들어, 아릴 기 치환체는 하나 이상의 위치에서 추가로 치환되는 그 밖의 또 다른 치환체, 예컨대, 또 다른 아릴 기를 가질 수 있다).
치환기 또는 링킹 기가 좌측에서 우측으로 기재된 이들의 통상적인 화학물질 화학식으로 명시되는 경우, 이들은 우측에서 좌측으로 구조식을 기재함으로써 생성될 화학적으로 동일한 치환체를 동등하게 포함한다. 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 같고; -C(=O)O-는 -OC(=O)-와 같고; OC(=O)NR-는 -NRC(=O)O-과 같고, 기타 등등도 그러하다.
용어 "독립적으로 선택된"이 사용되는 경우, 언급되는 치환체(예를 들어, R 기, 예컨대, 기 R1, 및 R2 등, 또는 변수, 예컨대, "m" 및 "n")는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, R1과 R2 둘 모두가 치환된 알킬일 수 있거나, R1이 수소일 수 있고, R2가 치환된 알킬일 수 있고, 기타 등등도 그러하다.
용어 단수형은 본원에서 치환체의 기와 관련하여 사용되는 경우에 적어도 하나를 의미한다. 예를 들어, 화합물이 단수형 알킬 또는 아릴로 치환되는 경우, 화합물은 적어도 하나의 알킬 및/또는 적어도 하나의 아릴로 임의로 치환된다. 더욱이, 모이어티가 R 치환체로 치환되는 경우, 기는 "R-치환된"으로 지칭될 수 있다. 모이어티가 R-치환된인 경우, 모이어티는 적어도 하나의 R 치환체로 치환되고, 각각의 R 치환체는 임의로 상이하다.
명명된 "R" 또는 기는 일반적으로, 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 그러한 명칭을 갖는 기에 해당하는 것으로 당해 기술 분야에 인식되는 구조를 가질 것이다. 예시의 목적으로, 상기 기재된 바와 같은 특정의 대표적인 "R" 기는 하기에서 정의된다.
본 개시내용의 화합물의 설명은 당업자에게 알려져 있는 화학적 결합의 원칙에 의해 제한된다. 이에 따라서, 기가 다수의 치환체들 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 경우, 그러한 치환은 화학적 결합의 원칙을 준수하도록, 그리고 본질적으로 불안정하지 않은, 및/또는 주위 조건, 예컨대, 수성, 중성, 및 여러 공지된 생리학적 조건하에서 불안정할 것 같은 것으로 당업자에게 알려져 있을 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 알려져 있는 화학적 결합의 원칙에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 이에 의해서 본질적으로 불안정한 화합물을 방지한다.
달리 분명하게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "치환기"는 본원에서 정의된 하기 모이어티들 중 하나 이상으로부터 선택된 작용기를 포함한다:
본원에서 사용되는 용어 탄화수소는 수소 및 탄소를 포함하는 어떠한 화학적 기를 지칭한다. 탄화수소는 치환되거나 비치환될 수 있다. 당업자에게 알려져 있는 바와 같이, 모든 원자가는 어떠한 치환을 만드는데 만족되어야 한다. 탄화수소는 불포화, 포화, 분지, 비분지, 사이클릭, 폴리사이클릭, 또는 헤테로사이클릭일 수 있다. 예시적인 탄화수소는 본원에서 하기에 추가로 정의되며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 알릴, 비닐, n-부틸, 3차-부틸, 에티닐, 및 사이클로헥실 등을 포함한다.
용어 "알킬"은, 자체가 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 달리 명시되지 않는 한, 완전 포화, 단일 또는 다중불포화일 수 있는 직쇄(즉, 비분지) 또는 분지쇄, 비고리 또는 고리 탄화수소 기, 또는 이들의 조합을 의미하고, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 이가 및 다가 기를 포함할 수 있다(즉, C1-10은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10개의 탄소를 포함하여 한 개 내지 열 개의 탄소를 의미한다). 구체적인 구현예에서, 용어 "알킬"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 1개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20개의 탄소를 포함하는 C1-20(포함)의 선형(즉, "직쇄"), 분지형, 또는 환형의 포화된 또는 적어도 부분적으로 일부 경우에 완전히 불포화된(즉, 알케닐 및 알키닐) 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
대표적인 포화된 탄화수소 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 2차-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2차-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-데실, n-운데실, 도데실, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 및 이의 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"분지된"은 저급 알킬 기, 예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 사슬에 결합된 알킬 기를 지칭한다. "저급 알킬"은 1 내지 약 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. "고급 알킬"은 약 10 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, "알킬"은 특히 C1-8 직쇄 알킬을 지칭한다. 다른 구현예에서, "알킬"은 특히 C1-8 분지쇄 알킬을 지칭한다.
알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 알킬 기 치환체로 임의로 치환될 수 있다("치환된 알킬"). 용어 "알킬 기 치환체"는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 아릴아미노, 아실, 하이드록실, 아릴옥시, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬옥실, 아르알킬티오, 카복실, 알콕시카보닐, 옥소, 및 사이클로알킬을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 알킬 사슬을 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자가 임의로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환체는 수소, 저급 알킬(본원에서 "알킬아미노알킬"로도 지칭됨), 또는 아릴이다.
따라서, 본원에서 사용되는 용어 "치환된 알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함하고, 여기서 알킬 기의 하나 이상의 원자 또는 작용기는 또 다른 원자; 또는, 예를 들어, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 하이드록실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설페이트, 시아노, 및 메르캅토를 포함한 작용 기로 대체된다.
용어 "헤테로알킬"은, 자체가 또는 또 다른 용어와 조합하여, 달리 명시되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진, 1 내지 20개의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 갖는 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 3 내지 10개의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 갖는 사이클릭 탄화수소 기, 또는 이들의 조합을 의미하고, 여기서 질소, 인, 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P 및 S, 및 Si는 알킬 기가 분자의 나머지에 결합된 위치에 또는 헤테로알킬 기의 어떠한 내부 위치에 배치될 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3, 및 -CN이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 2 또는 3개 이하의 헤테로원자가 연속될 수 있다.
상술된 바와 같이, 본원에서 사용되는 헤테로알킬 기는 -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR, -S(O)R, 및/또는 -S(O2)R'와 같이 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 기들을 포함한다. -NR'R 등과 같이 "헤테로알킬"이 언급되고 이어서 특정 헤테로알킬 기가 언급되는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R"는 중복되거나 서로 배타적인 것이 아님이 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬 기는 명확성을 부가하기 위해 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 -NR'R" 등과 같은 특정 헤테로알킬 기를 배제하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
"사이클릭" 및 "사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자의 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 임의로 부분적으로 불포화될 수 있다. 사이클로알킬 기는 또한 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기 치환체, 옥소, 및/또는 알킬렌으로 임의로 치환될 수 있다. 사이클릭 알킬 사슬을 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자가 임의로 삽입됨으로써 헤테로사이클릭 기를 제공할 수 있으며, 여기서 질소 치환체는 수소, 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환될 아릴이다. 대표적인 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한다. 멀티사이클릭 사이클로알킬 고리는 아다만틸, 옥타하이드로나프틸, 데칼린, 캠퍼, 캄판, 및 노르아다만틸, 및 융합된 고리 시스템, 예컨대, 디하이드로- 및 테트라하이드로나프탈렌 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은, 자체가 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 명시되지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 사이클릭 버전을 나타낸다. 추가로, 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 결합되는 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 및 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 및 2-피페라지닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 용어 "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬의 이가 유도체를 지칭한다.
불포화된 탄화수소는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는다. 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(l,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 탄화수소 기로 제한되는 알킬 기는 "호모알킬"로 칭해진다.
더욱 구체적으로, 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 단일 수소 분자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, C2-20(경계값 포함) 선형 또는 분지형 탄화수소 모이어티로부터 유도된 일가 기를 지칭한다. 알케닐 기는, 예를 들어, 에테닐(즉, 비닐), 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 알레닐, 및 부타디에닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알케닐 기의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디엔, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타트리에닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지정된 탄소 원자 개수의 선형 또는 분지형 C2-20 탄소 원자로부터 유도된 일가 기를 지칭한다. "알키닐"의 예는 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 1-프로피닐, 펜티닐, 헥시닐, 및 헵티닐 기 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 자체가 또는 또 다른 치환체의 일부로서 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로부터 유도된 선형 또는 분지형 이가 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 선형, 분지형 또는 환형일 수 있다. 알킬렌 기는 또한 임의로 불포화되고/거나 하나 이상의 "알킬 기 치환체"로 치환될 수 있다. 알킬렌 기를 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자가 임의로 삽입될 수 있고(본원에서 "알킬아미노알킬"로도 지칭됨), 여기서 질소 치환체는 앞서 기재된 바와 같은 알킬이다. 예시적인 알킬렌 기는 메틸렌(-CH2-); 에틸렌(-CH2-CH2-); 프로필렌(-(CH2)3-); 사이클로헥실렌(-C6H10-); -CH=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CsCCH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-, -(CH2)q-N(R)-(CH2)r-(여기서, 각각의 q 및 r은 독립적으로 0 내지 약 20, 예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20의 정수이고, R은 수소 또는 저급 알킬임), 메틸렌디옥실(-O-CH2-O-); 및 에틸렌디옥실(-O-(CH2)2-O-)을 포함한다. 알킬렌 기는 약 2 내지 약 3개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 추가로 6-20개의 탄소를 가질 수 있다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 10개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 그러한 기는 본 개시내용의 일부 구현예이다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 단쇄 알킬 또는 알킬렌 기이다.
용어 "헤테로알킬렌"은 자체가 또는 또 다른 치환체의 일부로서 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되지만 이로 제한되지 않는 헤테로알킬로부터 유도된 이가 기를 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단부(예를 들어, 알킬렌옥소, 알킬렌디옥소, 알킬렌아미노, 및 알킬렌디아미노 등) 중 어느 하나 또는 이 둘 모두를 점유할 수 있다. 더 나아가, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 링킹 기의 경우, 링킹 기의 배향은 링킹 기의 화학식이 기재된 방향으로 암시되는 것이 아니다. 예를 들어, 화학식 -C(O)OR'-는 -C(O)OR'-와 -R'OC(O)- 둘 모두를 나타낸다.
용어 "아릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 함께 융합되거나 공유하여 링킹되는 단일 고리 또는 다중 고리(예컨대, 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 방향족 탄화수소 치환체를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자(다중 고리 경우에 각각의 별개의 고리에서)를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 사차화된다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비-제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5- 티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹사리닐, 5-퀴녹사리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 각각의 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템에 대한 치환체는 후술되는 허용가능한 치환체의 군으로부터 선택된다. 용어 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 아릴 및 헤테로아릴의 이가 형태를 지칭한다.
간결함을 위하여, 용어 "아릴"은 다른 용어(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)과 조합되어 사용되는 경우, 상기 정의된 바와 같은 아릴과 헤테로아릴 고리 둘 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 탄소 원자(예를 들어, 메틸렌 기)가, 예를 들어, 산소 원자로 교체된 그러한 알킬 기(예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 및 3-(l-나프틸옥시)프로필 등)를 포함하여, 아릴 또는 헤테로아릴 기가 알킬 기(예를 들어, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸, 및 푸릴메틸 등)에 결합되는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "할로아릴"은 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴을 포괄하는 것으로 의도된다.
헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 특정 수의 구성원(예를 들어, "3 내지 7원")을 포함하는 경우, 용어 "구성원"은 탄소 또는 헤테로원자를 지칭한다.
추가로, 본원에서 사용되는, 일반적으로 화학식:
Figure pct00087
으로 표현되는 구조는, 포화된 고리 구조, 부분적으로 포화된 고리 구조, 및 불포화된 고리 구조를 포함하여, 치환체 R 기를 포함하는 고리 구조, 예를 들어, 이로 제한되지는 않지만, 3-탄소, 4-탄소, 5-탄소, 6-탄소, 및 7-탄소 등의 지방족 및/또는 방향족 사이클릭 화합물을 지칭하고, 여기서 R 기는 존재하거나 부재할 수 있으며, 존재 시, 하나 이상의 R 기는 각각 고리 구조의 하나 이상의 이용가능한 탄소 원자 상에서 치환될 수 있다. R 기의 존재 또는 부재 및 R 기들의 수는 일반적으로 치환에 이용가능한 고리 상의 0 내지 탄소 원자 수 범위의 값을 갖는 정수인 변수 "n"의 값으로 결정된다. 각각의 R 기는, 1개 초과인 경우, 또 다른 R 기보다는 오히려 고리 구조의 이용가능한 탄소에 대하여 치환된다. 예를 들어, n이 0 내지 2인 상기 구조는 하기를 포함하지만 이로 제한되지 않는 화합물 기 등을 포함할 것이다:
Figure pct00088
사이클릭 고리 구조에서 결합을 나타내는 점선은 결합이 고리에 존재하거나 부재할 수 있음을 지시한다. 즉, 사이클릭 고리 구조에서 결합을 나타내는 점선은, 고리 구조가 포화된 고리 구조, 부분적으로 포화된 고리 구조, 및 불포화된 고리 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 나타낸다.
부호(
Figure pct00089
)는 분자의 나머지에 대한 모이어티의 결합점을 나타낸다.
방향족 고리 또는 헤테로사이클릭 방향족 고리의 명명된 원자가 "부재"인 것으로 정의되는 경우, 명명된 원자는 직접 결합으로 교체된다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 카복실 기의 -OH가 또 다른 치환체로 대체되고, 일반식 화학식 RC(=O)을 갖는 유기 산 기를 지칭하고, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 또는 방향족 헤테로사이클릭 기이다. 이와 같이, 용어 "아실"은 특히 아릴아실 기, 예컨대, 2-(푸란-2-일)아세틸)- 및 2-페닐아세틸 기를 포함한다. 아실 기의 특정 예는 아세틸 및 벤조일을 포함한다. 아실 기는 또한 아미드, -RC(=O)NR', 에스테르, -RC(=O)OR', 케톤, -RC(=O)R', 및 알데하이드, -RC(=O)H를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 예를 들어, 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 이소프로폭실, n-부톡실, 2차-부톡실, 3차-부톡실, 및 n-펜톡실, 네오펜톡실, 및 n-헥속실 등을 포함하여, 산소 원자를 통해 모분자 모이어티에 결합된 포화된(즉, 알킬-O-) 또는 불포화된(즉, 알케닐-O- 및 알키닐-O-) 기를 지칭하고, 여기서 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 앞서 기재된 바와 같고, C1-20(포함)의 선형, 분지형, 또는 환형, 포화되거나 불포화된 옥소-탄화수소 사슬을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 알킬-O-알킬 에테르, 예를 들어, 메톡시에틸 또는 에톡시메틸 기를 지칭한다.
"아릴옥실"은 치환된 아릴을 포함하여 아릴-O- 기를 지칭하며, 여기서 아릴 기는 앞서 기재된 바와 같다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴옥실"은 페닐옥실 또는 헥실옥실, 및 알킬, 치환된 알킬, 할로, 또는 알콕실 치환된 페닐옥실 또는 헥실옥실을 지칭할 수 있다.
"아르알킬"은 아릴-알킬-기를 지칭하며, 여기서 아릴 및 알킬은 앞서 기재된 바와 같고, 치환된 아릴 및 치환된 알킬을 포함한다. 예시적인 아르알킬 기는 벤질, 페닐에틸, 및 나프틸메틸을 포함한다.
"아르알킬옥실"은 아르알킬-O- 기를 지칭하며, 여기서 아르알킬 기는 앞서 기재된 바와 같다. 예시적인 아르알킬옥실 기는 벤질옥실, 즉, C6H5-CH2-O-이다. 아르알킬옥실 기는 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-C(=O)- 기를 지칭한다. 예시적인 알콕시카보닐 기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 부틸옥시카보닐, 및 3차-부틸옥시카보닐을 포함한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(=O)- 기를 지칭한다. 예시적인 아릴옥시카보닐 기는 페녹시- 및 나프톡시-카보닐을 포함한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(=O)- 기를 지칭한다. 예시적인 아르알콕시카보닐 기는 벤질옥시카보닐이다.
"카바모일"은 화학식 -C(=O)NH2의 아미드 기를 지칭한다. "알킬카바모일"은 R'RN-C(=O)- 기를 지칭하고, 여기서 R 및 R' 중 하나는 수소이고, R 및 R' 중 다른 하나는 앞서 기재된 바와 같은 알킬 및/또는 치환된 알킬이다. "디알킬카바모일"은 R'RN-C(=O)- 기를 지칭하고, 여기서 각각의 R 및 R'는 독립적으로 앞서 기재된 바와 같은 알킬 및/또는 치환된 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 카보닐디옥실은 화학식 -O-C(=O)-OR의 카보네이트 기를 지칭한다.
"아실옥실"은 아실-O- 기를 지칭하고, 여기서 아실은 앞서 기재된 바와 같다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭하고, 또한 유기 라디칼에 의해 하나 이상의 수소 라디칼이 대체된 암모니아로부터 유도된 당해 기술 분야에 알려져 있는 바와 같은 질소 함유 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "아실아미노" 및 "알킬아미노"는 아실 및 알킬 치환기를 각각 갖는 특정 N-치환된 유기 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "아미노알킬"은 알킬렌 링커에 공유 결합된 아미노 기를 지칭한다. 보다 구체적으로, 본원에서 사용되는 용어 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 트리알킬아미노는 질소 원자를 통해 모분자 모이어티에 결합된 각각 1, 2, 또는 3개의 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 용어 알킬아미노는 구조 -NHR'를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 R'는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기이고; 반면에 용어 디알킬아미노는 구조 -NR'R"를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 트리알킬아미노는 구조 -NR'R"R"'를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 R', R", 및 R'"는 각각 독립적으로 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가로, 에테르와 함께 취해진 R', R", 및/또는 R'"는 임의로 -(CH2)k-일 수 있고, 여기서 k는 2 내지 6의 정수이다. 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디에틸아미노카보닐, 메틸에틸아미노, 이소프로필아미노, 피페리디노, 트리메틸아미노, 및 프로필아미노를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
아미노 기는 -NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"는 전형적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
용어 알킬티오에테르 및 티오알콕실은 황 원자를 통해 모분자 모이어티에 결합된 포화되거나(즉, 알킬-S-) 불포화된(즉, 알케닐-S- 및 알키닐-S-) 기를 지칭한다. 티오알콕실 모이어티의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 및 n-부틸티오 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"아실아미노"는 아실-NH- 기를 지칭하고, 여기서 아실은 앞서 기재된 바와 같다. "아로일아미노"는 아로일-NH- 기를 지칭하고, 여기서 아로일은 앞서 기재된 바와 같다.
용어 "카보닐"은 -C(=O)- 기를 지칭하고, 일반식 R-C(=O)H로 표현되는 알데하이드 기를 포함할 수 있다.
용어 "카복실"은 -COOH 기를 지칭한다. 그러한 기는 또한 본원에서 "카복실산" 모이어티로 지칭된다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로", "할라이드", 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도 기를 지칭한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 및 3-브로모프로필 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 것을 의미한다.
용어 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
용어 "하이드록시알킬"은 -OH 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "메르캅토"는 -SH 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 탄소 원자 또는 또 다른 원소에 이중 결합된 산소 원자를 의미한다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
용어 "티오"는 탄소 또는 산소 원자가 황 원자로 대체된 본원에서 앞서 기재된 바와 같은 화합물을 지칭한다.
용어 "설페이트"는 -SO4 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 티오하이드록실 또는 티올은 화학식 -SH의 기를 지칭한다.
보다 구체적으로, 용어 "설파이드"는 화학식 -SR의 기를 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 "설폰"은 설포닐 기 -S(O2)R을 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 "설폭사이드"는 설피닐 기 -S(O)R을 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 우레이도는 화학식 -NH-CO-NH2의 우레아 기를 지칭한다.
명세서 및 청구항 전반에 걸쳐, 주어진 화학물질 화학식 또는 명칭은 모든 호변이성질체, 동질체, 및 광학- 및 입체이성질체, 뿐만 아니라 그러한 이성질체 및 혼합물이 존재하는 라세미 혼합물을 포괄해야 한다.
본 개시내용의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합; 절대 입체화학과 관련하여 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대하여 D- 또는 L-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하이성질체, 입체이성질체 형태를 지닐 수 있고, 개별 이성질체들은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 본 개시내용은 라세미, 스칼레믹(scalemic), 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-, 또는 D- 및 L-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 기하이성질체와 Z 기하이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 모든 입체화학 형태의 구조, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이고, 화합물의 모든 그러한 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 본원에서 사용되는 용어 "호변이성질체"는 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 또 다른 형태로 용이하게 변환되는 둘 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 탄소가 13C- 또는 I4C-풍부 탄소로 대체된 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은, 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사선표지될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변형예는, 방사성이든 아니든, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
본 개시내용의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하여 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 본 개시내용의 특정 화합물은 다결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시내용에 의해 고려되는 용도를 위하여 동등하며, 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
용어 "보호기"는 화합물의 일부 또는 모든 반응성 모이어티를 블로킹하고, 보호기가 제거될 때까지 그러한 모이어티가 화학 반응에 참여하는 것을 방지하는 화학적 모이어티, 예를 들어 문헌(T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. John Wiley & Sons (1999))에 열거되고 기술된 모이어티를 지칭한다. 상이한 보호기가 사용되는 경우, 각각의 (상이한) 보호기가 상이한 수단에 의해 제거될 수 있는 것이 유리할 수 있다. 완전히 다른 반응 조건 하에서 절단되는 보호기는 이러한 보호기의 차별적인 제거를 허용한다. 예를 들어, 보호기는 산, 염기 및 수소 분해에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 3차-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산에 불안정하며, 수소 분해에 의해 제거 가능한 Cbz 기, 및 염기에 불안정한 Fmoc 기로 보호된 아미노 기의 존재 하에 카복시 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하는 데 사용될 수 있다. 카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 산 불안정성 기, 예컨대 3차-부틸 카바메이트, 또는 산 및 염기 둘 모두에 안정하나 가수분해적으로 제거 가능한 카바메이트로 블로킹되는 아민의 존재 하에 염기 불안정성 기, 예컨대, 비제한적으로 메틸, 에틸, 및 아세틸로 블로킹될 수 있다.
카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 또한 벤질 기와 같은 가수분해적으로 제거 가능한 보호기로 블로킹될 수 있는 반면, 산과 수소 결합할 수 있는 아민 기는 Fmoc와 같은 염기 불안정성 기로 블로킹될 수 있다. 카복실산 반응성 모이어티는 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로 제거 가능한 보호기로 블로킹될 수 있는 반면, 공존하는 아미노 기는 플루오라이드 불안정성 실릴 카바메이트로 블로킹될 수 있다.
알릴 블로킹기는 산- 및 염기-보호기의 존재 하에 유용한 데, 그 이유는 알릴 블로킹기는 안정하고, 후속하여 금속 또는 pi-산 촉매에 의해 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴-블로킹된 카복실산은 산 불안정성 t-부틸 카바메이트 또는 염기 불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 팔라듐 (O)-촉매 반응으로 탈보호될 수 있다. 또 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 결합될 수 있는 수지이다. 잔류물이 수지에 결합되어 있는 한, 그 작용기는 블로킹되어 반응할 수 없다. 수지에서 방출되면 작용기는 반응에 이용될 수 있다.
전형적인 블로킹/보호기는 하기 모이어티를 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다: p-메톡시벤질 카보닐(Moz 또는 MeOZ), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), Troc(트리클로로에틸 클로로포르메이트), (4-니트로페닐)설포닐(Nosyl), 및 니트로페닐설페닐(Nps), 및
Figure pct00090
.
오랫동안 유효한 특허법 협약에 따라, 용어 단수형은 청구항을 포함하여 본 출원에서 사용되는 경우에 "하나 이상"을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 대상체"에 대한 언급은, 문맥이 달리 분명히 상반되지 않는 한(예를 들어, 복수의 대상체), 복수의 대상체 및 기타 등등을 포함한다.
본 명세서 및 청구항 전반에 걸쳐서, 용어 "~들을 포함하다", "~을 포함하다", 및 "~을 포함하는"은 문맥에 달리 요구되는 경우를 제외하고는 비-배타적인 의미로 사용된다. 마찬가지로, 용어 "~을 포함하다" 및 이의 문법적 변형은, 목록에 있는 항목의 언급이 대체되거나 열거된 항목에 부가될 수 있는 다른 유사한 항목을 배제하는 것이 아니도록 비제한적인 것으로 의도된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항의 목적에 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 양, 크기, 치수, 비율, 형상, 제형, 변수, 백분율, 정량, 특징 및 기타 수치값을 표현하는 모든 수는, 용어 "약"이 값, 양 또는 범위를 명시적으로 나타내지 않을 수 있더라도 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상반되게 지시되지 않는 한, 다음의 명세서 및 첨부된 청구항에 제시된 수치 변수는 정확하지 않으며 정확할 필요는 없지만, 허용 오차, 환산 계수, 반올림, 측정 에러 및 기타 등등, 및 본원에 개시된 주제에 의해 획득하고자 하는 요망되는 특성에 따라 당업자에게 공지된 다른 인자들을 반영하는, 원하는 값의 근사치 및/또는 이보다 더 크거나 더 작을 수 있다. 예를 들어, 값을 언급 할 때 용어 "약"은 명시된 양으로부터 일부 구현예에서는 ± 100%, 일부 구현예에서는 ± 50%, 일부 구현예에서는 ± 20%, 일부 구현예에서는 ± 10%, 일부 구현예에서는 ± 5%, 일부 구현예에서는 ± 1%, 일부 구현예에서는 ± 0.5%, 및 일부 구현예에서는 ± 0.1%의 변화를 포함하는 것으로 의도될 수 있으며, 이러한 변화는 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물을 사용하는데 적절하다.
또한, 용어 "약"은 하나 이상의 숫자 또는 수치 범위와 관련하여 사용되는 경우, 범위 내의 모든 수를 포함하여 그러한 모든 수를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 제시된 수치 값의 상측 및 하측 경계를 확장함으로써 상기 범위를 수정한다. 종점에 의한 수치 범위의 기재는 이러한 범위에 포함된 이의 분수(예를 들어, 1 내지 5의 기재는 1, 2, 3, 4 및 5는 물론 이의 소수, 예를 들어, 1.5, 2.25, 3.75, 4.1, 및 기타 등등을 포함함) 및 이러한 범위 내의 임의의 범위를 포함하는 모든 수, 예를 들어, 정수를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본원에 개시된 주제의 대표적인 구현예를 실시하기 위해 당업자에게 지침을 제공하기 위해 포함되었다. 본 개시내용 및 당해 기술의 일반적인 수준의 관점에서, 당업자는 하기 실시예가 단지 예시인 것으로 의도되며, 많은 변경, 변형 및 변화가 본원에 개시된 주제의 범위를 벗어나지 않으면서 사용될 수 있음을 인지할 수 있다. 하기 합성 설명 및 특정 예는 단지 예시의 목적으로 의도되었으며, 다른 방법에 의해 본 개시내용의 화합물을 제조하는 임의의 방식으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
마우스 피부 균질물 및 혈장 내 프로드러그의 안정성
마우스 피부 균질물 안정성은 0.1M 인산칼륨 완충액에 10배 희석되고 조직 균질화기 또는 CD1 마우스 혈장을 사용하여 균질화된, 세척된 마우스 피부를 사용하여 수행되었다. 온전한 프로드러그의 안정성을 평가하기 위해, 1mL 분취량의 피부 균질물 또는 혈장에 프로드러그를 20 μm의 최종 분석 농도로 스파이킹하였다. 스파이크 피부 균질물 및 혈장 샘플을 37℃에서 1시간 동안 오비탈 진탕기에서 인큐베이션한 후, 내부 표준(IS; losartan: 0.5 μm)을 함유하는 3 부피의 아세토니트릴로 반응을 3회 켄칭하였다. 샘플을 30초 동안 와류 혼합하고 4℃에서 10분 동안 10000 x g에서 원심분리하였다. 50 마이크로리터의 상청액을 50 μL의 물로 희석하고, 테플론 캡으로 밀봉된 250 μL 폴리프로필렌 바이알로 옮겼다. 방출 이타콘산 또는 메틸 이타코네이트를 탠덤 질량 분석법을 사용한 액체 크로마토그래피(LC-MS/MS)에 의해 측정하였다.
실시예 2
마우스의 약동학
수컷 CD1 마우스(25-30g)를 Harlan로부터 얻고, 음식과 물에 자유롭게 접근하면서 12시간 명암 주기를 유지하였다. IS-100-142, MK939 및 MK941을 경구 위관영양법을 통해 10 mg/kg 몰 등가 용량의 모노메틸 이타코네이트로 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 후 0.25 및 1시간에 수집하였다(시점당 n = 3). 약물 투여 후 특정 시점에서 마우스를 이산화탄소로 안락사시키고, 심장 천자로 헤파린 처리된 마이크로튜브에 혈액 샘플(~0.8 mL)을 수집하였다. 혈액 샘플을 4℃의 온도에서 10분 동안 3000 x g로 원심분리하였다. 혈장 샘플(~300 μL)을 폴리프로필렌 튜브에 수집하고, 생물학적 분석이 있을 때까지 -80℃에서 보관하였다. 모노메틸 이타코네이트로 스파이킹된 나이브(
Figure pct00091
) 마우스 혈장을 사용하여 보정 표준을 제조하였다. 모노메틸 이타코네이트 표준 및 샘플을 내부 표준 메틸 숙시네이트(5 μM)를 포함하는 메탄올(100% v/v)을 사용하는 1단계 단백질 침전에 의해 혈장에서 추출하였다. 분취량의 상청액(100μL)을 물(100μL)로 희석하고 테플론 캡으로 밀봉된 250 μL 폴리프로필렌 바이알로 옮기고, LC-MS/MS를 통해 분석하였다.
실시예 3
이타코네이트 프로드러그를 사용한 인간 각질세포의 치료
신생아 포피에서 분리된 신생아 인간 표피 각질형성세포(NHEK)를 웰당 100,000개 세포의 밀도로 시딩하고, 성장 인자가 보충된 KGM(KGM-GOLD Bullet 키트, #192060)에서 유지하였다. 프로드러그를 DMSO에서 재구성하였다. NHEK를 비히클(0.1% DMSO) 또는 프로드러그로 사전 처리하였다. 2일 후, NHEK를 50 ug/ul 폴리(I:C)로 24시간 동안 처리하였다.
실시예 4
RNA 분리 및 정량적 실시간 PCR
RNeasy Mini Kit(Qiagen, Valencia, CA, #74106)를 사용하여 배양된 NHEK에서 총 RNA를 단리하고 정제하였다. NanoDrop 2000 UV-Vis 분광광도계를 사용하여 RNA 순도 및 농도를 평가한 후, RNA를 역전사 키트 및 랜덤 헥사머 프라이머(random hexamer primer)(Applied Biosystems, #4368814)를 사용하여 cDNA로 전환시켰다. mRNA 발현을, 유전자 특이적, 형광단 기반 TaqMan 프로브 및 범용 마스터 믹스(universal master mix)(Applied Biosystems, #4366072)를 사용하여 qRT-PCR에 의해 결정하였다. qRT-PCR 반응을 표적 및 참조 유전자(RPLP0) 프로브를 사용하여 다중화하였다. 이후, ΔΔCt 방법을 사용하여 상대적 mRNA 배수 변화를 정량화하였다.
실시예 5
대표적인 화합물
(S)-4-((1-에톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-2-메틸렌-4-옥소부탄산(IS-100-127)
Figure pct00092
이타콘산 무수물(50 mg, 0.45 mmol)을 무수 THF(5 mL) 중에 용해시키고, 고체 탄산칼륨(0.19 g, 1.34 mmol)에 이어서 L-페닐아닐린 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.1 g, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 DCM(30 mL) 중에 재용해시키고, 1M 수성 HCl(10 mL) 및 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 최종 정제하여 100 mg(73%)의 요망하는 화합물을 무색 반고체로서 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6):δH 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.13 (dd, J = 13.9, 5.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.86 (dt, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.38 (m, 5H), 9.98 (s, 1H).
ESI MS: 304.1 ([M - H]+).
HRMS (ESI): C16H18O5N에 대한 계산치 304.11905. 실측치: 304.11910.
메틸 (S)-3-((1-에톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바모일)부트-3-에노에이트(IS-100-128)
Figure pct00093
β-메틸 이타코네이트(50 mg, 0.35 mmol) 및 HATU(0.13 g, 0.34 mmol)를 무수 DMF(3 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. L-페닐아닐린 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(80 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 DCM(30 mL)에 재용해시키고, 1M 수성 HCl(10 mL) 및 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silicagel 60 메쉬 70-230, 용매: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 적용하여 100 mg(90%)의 화합물 IS-100-128을 무색 반고체로서 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6):δH 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.19 (dd, J = 5.7, 4.6 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.90 (dt, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.19 (m, 2H), 7.21 - 7.36 (m, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δC 12.76, 36.46, 36.53, 50.77, 52.04, 60.20, 120.63, 125.72, 127.13, 128.06, 134.53, 136.59, 165.52, 169.86, 170.01.
ESI MS: 342.1 ([M + Na]+).
HRMS (ESI): C17H22O5N에 대한 계산치 320.14925. 실측치: 320.14892.
메틸 (S)-3-((1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카바모일)부트-3-에노에이트(IS-100-129)
Figure pct00094
β-메틸 이타코네이트(70 mg, 0.49 mmol) 및 HATU(0.18 g, 0.49 mmol)를 무수 DMF(5 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.17 mL, 0.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. L-페닐아닐린 아미드 하이드로클로라이드(97 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 DCM(30 mL)에 재용해시키고, 1M 수성 HCl(10 mL) 및 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silicagel 60 메쉬 70-230, 용매: 디클로로메탄/메탄올 20:1)에 적용하여 120 mg(85%)의 화합물 IS-100-129를 무색 반고체로서 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6):δH 3.14 - 3.31 (m, 3H), 3.46 - 3.56 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.77 (dt, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.57 - 5.63 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.38 (m, 5H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δC 37.45, 38.05, 52.24, 54.01, 121.42, 127.11, 128.76, 129.32, 136.60, 138.22, 167.87, 171.74, 173.19.
ESI MS: 313.1 ([M + Na]+).
HRMS (ESI): C15H18O4N2Na에 대한 계산치 313.11588. 실측치: 313.11545.
1-(((이소프로폭시카보닐)옥시)메틸) 4-메틸 2-메틸렌석시네이트(IS-100-142)
Figure pct00095
β-메틸 이타코네이트(0.2 g, 1.39 mmol), 클로로메틸 이소프로필 카보네이트(0.22 mL, 1.66 mmol) 및 탄산칼륨(0.29 g, 2.08 mmol)을 무수 MeCN(5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc(60 mL)를 첨가하고, 혼합물을 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silicagel 60 메쉬 70-230, 용매: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 적용하여 90 mg(25%)의 화합물 IS-100-142를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6):δH 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 3.38 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.86 - 5.02 (m, 1H), 5.82 - 5.88 (m, 3H), 6.46 (s, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δC 21.64, 37.20, 52.12, 73.10, 82.20, 130.50, 132.76, 153.29, 164.52, 170.77.
ESI MS: 283.1 ([M + Na]+).
HRMS (ESI): C11H16O7Na에 대한 계산치 283.07882. 실측치: 283.07855.
4-메틸 1-((피발로일옥시)메틸) 2-메틸렌석시네이트(IS-100-143)
Figure pct00096
β-메틸 이타코네이트(0.2 g, 1.39 mmol), 클로로메틸 피발레이트(0.26 mL, 1.8 mmol), 요오드화나트륨(50 mg, 0.33 mmol) 및 탄산칼륨(0.29 g, 2.08 mmol)을 무수 MeCN(5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. EtOAc(60 mL)를 첨가하고, 혼합물을 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silicagel 60 메쉬 70-230, 용매: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 적용하여 0.33 g(92%)의 화합물 IS-100-143를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6):δH 1.20 (s, 9H), 3.34 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 5.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 6.39 (s, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δC 26.95, 37.38, 38.90, 52.21, 79.91, 130.30, 133.06, 164.82, 170.90, 177.19.
ESI MS: 281.1 ([M + Na]+).
HRMS (ESI): C12H18O6Na에 대한 계산치 281.09956. 실측치: 281.09921.
1-(3차-부틸) 4-((피발로일옥시)메틸) 2-메틸렌석시네이트(IS-100-146)
Figure pct00097
3-(3차-부톡시카보닐)부트-3-엔산(0.2 g, 1.07 mmol), 클로로메틸 피발레이트(0.2 mL, 1.4 mmol), 요오드화나트륨(30 mg, 0.21 mmol) 및 탄산칼륨(0.22 g, 1.61 mmol)을 무수 MeCN(4 mL)에 용해시키고, 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. EtOAc(60 mL)를 첨가하고, 혼합물을 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silicagel 60 메쉬 70-230, 용매: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 6:1)에 적용하여 0.23 g(71%)의 화합물 IS-100-143을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6):δH 1.21 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 3.33 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 6.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δC 27.00, 28.10, 37.72, 38.90, 79.88, 81.44, 127.92, 134.86, 165.13, 169.79, 177.23.
ESI MS: 323.2 ([M + Na]+).
HR ESI MS: C15H24O6Na에 대한 계산치 323.14651. 실측치: 323.14622.
2-메틸렌-4-옥소-4-((피발로일옥시)메톡시)부탄산(IS-100-147)
Figure pct00098
1-(3차-부틸) 4-((피발로일옥시)메틸) 2-메틸렌석시네이트(0.14 g, 0.47 mmol)를 트리플루오로아세트산(4 mL)과 함께 무수 DCM(0.5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 DCM(3 x 15 mL) 중에 용해시키고 이를 3회 증발시켜 0.11 g(97%)의 화합물 IS-100-147을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6):δH 1.21 (s, 9H), 3.37 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δC 26.81, 36.97, 38.76, 79.66, 131.36, 132.54, 169.22, 171.11, 177.13.
ESI MS: 267.1 ([M + Na]+).
HRMS (ESI): C11H16O6Na에 대한 계산치 267.08391. 실측치: 267.08375.
비스((피발로일옥시)메틸) 2-메틸렌석시네이트(IS-100-148)
Figure pct00099
이타콘산(0.2 g, 1.53 mmol), 클로로메틸 피발레이트(0.55 mL, 3.84 mmol), 요오드화나트륨(50 mg, 0.3 mmol) 및 탄산칼륨(0.64 g, 4.60 mmol)을 무수 MeCN(5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. EtOAc(60 mL)를 첨가하고, 혼합물을 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silicagel 60 메쉬 70-230, 용매: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 적용하여 0.20 g(36%)의 화합물 IS-100-148을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6):δH 1.20 (s, 18H), 3.38 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.82 (s, 3H), 6.41 (s, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δC 26.83, 26.84, 37.12, 38.75, 38.78, 79.70, 79.82, 130.52, 132.33, 164.45, 169.12, 177.07.
ESI MS: 381.2 ([M + Na]+).
HRMS (ESI): C17H26O8Na에 대한 계산치 381.15199. 실측치: 381.15158.
비스(((이소프로폭시카보닐)옥시)메틸) 2-메틸렌석시네이트(IS-100-149)
Figure pct00100
이타콘산(0.2 g, 1.53 mmol), 클로로메틸 이소프로필 카보네이트(0.51 mL, 3.84 mmol), 요오드화나트륨(50 mg, 0.3 mmol) 및 탄산칼륨(0.64 g, 4.60 mmol)을 무수 MeCN(5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. EtOAc(60 mL)를 첨가하고, 혼합물을 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silicagel 60 메쉬 70-230, 용매: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 적용하여 80 mg(14%)의 화합물 IS-100-149를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (401 MHz, DMSO-d 6):δH 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 12H), 3.41 (s, 2H), 4.82 - 4.98 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.46 (s, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δC 21.63, 36.95, 73.13, 82.00, 82.22, 131.05, 131.99, 153.26, 153.29, 164.28, 168.95.
ESI MS: 385.1 ([M + Na]+).
HRMS (ESI): C15H22O10Na에 대한 계산치 385.11052. 실측치: 385.11069.
4-메틸 1-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-메틸렌석시네이트(LTP1025)
Figure pct00101
β-메틸 이타코네이트(200 mg, 1.39 mmol)를 무수 MeCN(5 mL)에 용해시키고, K2CO3(384 mg, 2.78 mmol, 2 당량) 및 NaI(416 mg, 2.78 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 불활성 하에 10분 동안 40℃로 가열하였다. 끝으로, (4-클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(412 mg, 303 μL, 2.78 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 40℃로 가열하였다. MeCN를 증발시키고, EtOAc(50 mL)를 첨가하고, 유기 상을 10% Na2S2O5(50 mL)로 세척하고, H2O(50 mL) 및 포화 NaCl(2×50 mL)를 증류시켰다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silicagel 60 메쉬 70-230, 용매: 사이클로헥산/EtOAc, 2:1)에 적용하여 320 mg(90%)의 화합물 LTP1025를 연황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (401 MHz, CDCl3): δH 2.15 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.33 (s, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δC 9.36, 37.36, 52.12, 54.28, 129.98, 132.99, 133.36, 140.30, 152.11, 165.51, 170.91.
ESI MS: 279.1 ([M + Na]+).
HRMS (ESI): C11H12O7Na에 대한 계산치 279.04752. 실측치: 279.04757.
알킬 β-메틸 이타코네이트
Figure pct00102
R= 알킬, 아릴, 알킬 살리사이클릴, Boc-티로실 알킬아미드, Boc-티로실 에스테르, 말단 티로실 에스테르를 갖는 (디)펩티드, 말단 티로실 알킬아미드를 갖는 (디)펩티드
알킬 β-메틸 이타코네이트에 대한 R-OH의 예는 다음을 포함하나 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00103
일반적인 절차를 문헌(Boschert, D.; Schneider-Chaabane, A.; Himmelsbach, A.; Eickenscheidt, A.; Lienkamp, K. Synthesis and Bioactivity of Polymer-Based Synthetic Mimics of Antimicrobial Peptides (SMAMPs) Made from Asymmetrically Disubstituted Itaconates. Chem. Eur. J. 2018, 24, 8217-8227)에 기술된 변형된 공정에 따라 수행하였다.
L-티로실 알킬아미드를 문헌(McKenna, C. E.; Kashemirov, B. A; Krylov, I. S.; Zakharova, V. M. Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs.US9550803 B2, Jan. 24, 2017; and Hidaka, K.; Gohda, K.; Teno, N.; Wanaka, K.; Tsuda, Y. Active site-directed plasmin inhibitors: Extension on the P2 residue. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 545-553)에 따라 합성하였다.
β-메틸 이타코네이트(1 mmol)를 무수 디클로로메탄(3 mL)에 용해시켰다. 적절한 하이드록시 유도체(1.2 mmol) 및 DMAP(1.5 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(2 mL) 중의 DCC(1.5 mmol)의 용액을 질소 하에 적가하고, 전체 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용액을 10% 수성 KHSO4(3 x 5 mL) 및 포화 NaHCO3(5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 하기 기술된 시스템의 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다.
1-(2-(헥사데실옥시)에틸) 4-메틸 2-메틸렌석시네이트(MK-933)
Figure pct00104
사이클로헥산 - 에틸 아세테이트(80:15) 시스템의 크로마토그래피. 수율: 253 mg(61%)의 무색 액체.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 0.88 (t, 3H, J CH3,CH2 = 7.1, CH3 (18´)), 1.38-1.20 (m, 26H, 13 x CH2 (5´-17´)), 1.57 (m, 2H, CH2 (4´)), 3.35 (d, 2H, J 2,=C H = 1.1, CH2 (2)), 3.46 (t, 2H, J 3´,4´ = 6.7, OCH2 (3´)), 3.65 (m, 2H, OCH2 (2´)), 3.69 (s, 3H, OCH3), 4.30 (m, 2H, OCH2 (1´)), 5.73 (q, 1H, J gem = J H,2 = 1.1, =CH a ), 6.37 (m, 1H, =CH b ).
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 14.11 (C-18´), 22.68 (C-17´), 26.05 (C-5´), 29.35, 29.46, 29.61 및 29.68 (C-4´, C-6´- C-15´), 31.91 (C-16´), 37.48 (C-2), 52.03 (OCH3), 64.29 (C-1´), 68.39 (C-2´), 71.46 (C-3´), 128.74 (=CH2), 133.64 (C-3), 166.08 (C-4), 171.11 (C-1).
CI MS: 413.3 (MH)+ (60).
HRMS (CI): C24H45O5 (MH)+에 대한 계산치: 413.3267; 실측치: 413.3264.
4-메틸 1-(4-(테트라데실옥시)부틸) 2-메틸렌석시네이트(MK-937)
Figure pct00105
사이클로헥산 - 에틸 아세테이트(7:1) 시스템의 크로마토그래피. 수율: 259 mg(63%)의 무색 액체.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 0.87 (t, 3H, J CH3,CH2 = 7.1, CH3 (18´)), 1.37-1.20 (m, 22H, 11 x CH2 (7´-17´)), 1.55 (m, 2H, CH2 (6´)), 1.64 (m, 2H, CH2 (3´)), 1.74 (m, 2H, CH2 (2´)), 3.33 (d, 2H, J 2,=C H = 1.1, CH2 (2)), 3.38 (t, 2H, J 5´,6´ = 6.7, OCH2 (5´)), 3.42 (t, 2H, J 4´,3´ = 6.4, OCH2 (4´)), 3.69 (s, 3H, OCH3), 4.18 (t, 2H, J 1´,2´ = 6.6, OCH2 (1´)), 5.70 (q, 1H, J gem = J Ha,2 = 1.1, =CH a ), 6.32 (m, 1H, =CH b ).
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 14.10 (C-18´), 22.67 (C-17´), 25.46 (C-2´), 26.17 및 26.21 (C-3´, C-7´), 29.34, 29.49, 29.60, 29.65 및 29.73 (C-6´및 C-8´- C-15´), 31.90 (C-16´), 37.53 (C-2), 52.01 (OCH3), 64.93 (C-1´), 70.10 (C-4´), 71.05 (C-5´), 128.36 (=CH2), 133.89 (C-3), 166.11 (C-4), 171.15 (C-1).
CI MS: 412.3 (M)+ (6).
HRMS (CI): C24H44O5 (M)+에 대한 계산치: 412.3189; 실측치: 412.3187.
1-(2-(부톡시카보닐)페닐) 4-메틸 2-메틸렌석시네이트(MK-939)
Figure pct00106
사이클로헥산 - 에틸 아세테이트(6:1) 시스템의 크로마토그래피. 수율: 230 mg(72%)의 무색 액체.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 0.94 (t, 3H, CH3 (4´)), 1.42 (m, 2H, CH2 (3´)), 1.67 (m, 2H, CH2 (2´)), 3.48 (d, 2H, J CH2,H = 1.1, CH 2 -C=O), 3.73 (s, 3H, OCH3), 4.25 (t, 2H, J 1´,2´ = 6.7, OCH2 (1´)), 5.94 (q, 1H, J gem = J Ha,CH2 = 1.1, =CH a ), 6.62 (m, 1H, =CH b ), 7.14 (ddd, 1H, J 3,4 = 8.1, J 3,5 = 1.2, J 3,6 = 0.6, H-3), 7.32 (ddd, 1H, J 5,6 = 7.9, J 5,4 = 7.4, J 5,3 = 1.2, H-5), 7.56 (ddd, 1H, J 4,3 = 8.1, J 4,5 = 7.4, J 4,6 = 1.7, H-4), 8.02 (ddd, 1H, J 6,5 = 7.9, J 6,4 = 1.7, J 6,3 = 0.3, H-6).
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 13.70 (C-4´), 19.16 (C-3´), 30.60 (C-2´), 37.43 CH2C=O), 52.09 (OCH3), 65.05 (C-1´), 123.70 (C-1), 123.80 (C-3), 126.06 (C-5), 130.41 (=CH2), 131.74 (C-6), 133.18 (C=CH2), 133.64 (C-4), 150.43 (C-2), 164.52 (COOBu), 164.70 (COOPh), 170.95 (COOMe).
ESI MS: 343.1 (M+Na)+ (100).
HRMS (ESI): C17H20O6Na (M+Na)+에 대한 계산치: 343.11521; 실측치: 343.11487.
(S)-1-(4-(2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-(옥틸아미노)-3-옥소프로필)페닐) 4-메틸 2-메틸렌석시네이트(MK-940)
Figure pct00107
사이클로헥산 - 에틸 아세테이트(2:1) 시스템의 크로마토그래피 이후, CHCl3 중의 1.5% MeOH 시스템의 추가 크로마토그래피. 수율: 325 mg(63%)의 백색 비정질 고체.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 0.86 (t, 3H, J CH3,CH2 = 7.1, CH3 (11´)), 1,14-1.31 (m, 10H, 5 x CH2 (6´-10´)), 1.36 (m, 2H, CH2 (5´)), 1.41 (s, 9H, CH3 (t-Bu)), 3.02 및 3.06 (m, 2H, CH2 (티로신)), 3.14 (m, 2H, CH2 (4´)), 3.44 (s, 2H, CH 2 -C=O), 3.71 (s, 3H, OCH3), 4.25 (m, 1H, CH-NH (2´)), 5.09 (bs, 1H, 2´-NH), 5.83 (bs, 1H, 3´-NH), 5.88 (m, 1H, =CHa), 6.53 (s, 1H, =CHb), 7.04 (d, 2H, J 2,3 = 8.4, H-2 (arom.), 7.21 (d, 2H, J 3,2 = 8.4, H-3 (arom.)).
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 14.04 (C-11´), 22.58 (C-10´), 26.75 (C-6´), 28.24 (CH3 (t-Bu)), 29.10, 29.13 및 29.32 (C-5´, C-7´, C-8´), 31.74 (C-9´), 37.48 (CH2C=O), 37.91 (C-1´), 39.49 (C-4´), 52.11 (OCH3), 55.90 (C-2´), 80.16 (C(CH3)3), 121.59 (C-2), 130.08 (=CH2), 130.29 (C-3), 133.36 (C=CH2), 134.51 (C-4), 149.61 (C-1), 155.38 (NH-COO), 164.60 (COOPh), 170.75 및 170.91 (C-3´, CH3O-C=O).
ESI MS: 1059.6 (2M+Na)+ (10), 541.3 (M+Na)+ (100).
HRMS (ESI): C28H42O7N2Na (M+Na)+에 대한 계산치: 541.28842; 실측치: 541.28735.
1-(4-((S)-2-((S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-이소프로폭시-3-옥소프로필)페닐) 4-메틸 2-메틸렌석시네이트(MK-942)
Figure pct00108
사이클로헥산 - 아세톤(4:1) 시스템의 크로마토그래피. 수율: 420 mg(77%)의 백색 고체.
1H NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 0.77-0.80 (m, 6H, CH(CH 3 )2), 1.05 및 1.13 (2x d, 6H, J CH3,CH = 6.3, OCH(CH 3 )2), 1.37 (s, 9H, C(CH 3 )3), 1.85 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.94 (dd, 1H, J 3´a,2´ = 8.5, J gem = 13.9, H-3´a), 3.00 (dd, 1H, J 3´b,2´ = 6.4, J gem = 13.9, H-3´b), 3.50 (s, 2H, CH 2 -COOMe), 3.62 (s, 3H, OCH3), 3.80 (dd, 1H, J 2´´,NH = 9.2, J 2´´,3´´ = 7.1, H-2´´), 4.42 (m, 1H, H-2´), 4.81 (sept, 1H, J CH,CH3 = 6.3, OCH(CH3)2), 6.02 및 6.42 (2 x d, 2H, J gem = 1.1, =CH2), 6.60 (d, 1H, J NH,2´´ = 9.2, NH-2´´), 7.00 (m, 2H, H-arom. (2)), 7.28 (m, 2H, H-arom. (3)), 8.29 (d, J NH,2´ = 7.5, NH-2´).
13C NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 18.39 및 19.35 (C-4´´), 21.54 및 21.69 (O-CH(CH3)2), 28.38 (C(CH3)3), 30.73 (C-3´´), 36.24 (C-3´), 37.16 (CH2-COOMe), 52.01 (OCH3), 53.70 (C-2´), 59.61 (C-2´´), 68.23 (O-CH(CH3)2), 78.16 (C(CH3)3), 121.43 (C-2), 130.47 (C-3), 130.88 (=CH2), 133.59 (C=CH2), 135.00 (C-4), 149.24 (C-1), 155.50 (NH-COO), 164.61 (COO-Ph), 170.96 및 171.02 (C-1´, COOMe), 171.63 (C-1´´).
ESI MS: 571.3 (M+Na)+ (100), 549.3 (MH)+ (2).
HRMS (ESI): C28H40O9N2Na (M+Na)+에 대한 계산치: 571.26260; 실측치: 571.26247.
(S)-1-(4-(3-(벤질옥시)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-옥소프로필)페닐) 4-메틸 2-메틸렌석시네이트(MK-943)
Figure pct00109
사이클로헥산 - 아세톤(4:1) 시스템의 크로마토그래피. 수율: 439 mg(88%)의 무색 시럽.
1H NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 1.32 (s, 9H, C(CH 3 )3), 2.90 (dd, 1H, J 3´a,2´ = 10.0, J gem = 13.8, H-3´a), 3.02 (dd, 1H, J 3´b,2´ = 5.4, J gem = 13.8, H-3´b), 3.51 (s, 2H, CH 2 -COOMe), 3.63 (s, 3H, OCH3), 4.21 (ddd, 1H, J 2´,3´ = 10.0 및 5.4, J 2´,NH = 8.0, (H-2´), 5.10 (s, 2H, O-CH 2 Ph), 6.04 및 6.43 (2 x d, 2H, J gem = 1.1, =CH2), 7.02 (m, 2H, H-2 (arom.)), 7.27-7.37 (m, 7H, H-3, H-2´´, H-3´´, H-4´´(arom.)),7.41 (bd, 1H, J NH,CH = 8.0, NH).
13C NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 28.33 (C(CH3)3), 35.85 (C-3´), 37.18 (CH2-COOMe), 52.04 (OCH3), 55.60 (C-2´), 66.17 (O-CH2Ph), 78.60 (C(CH3)3), 121.51 (C-2), 128.05 (C-2´´), 128.24 (C-4´´), 128.59 (C-3´´), 130.46 (C-3), 130.95 (=CH2), 133.59 (C=CH2), 135.48 (C-4), 136.06 (C-1´´), 149.21 (C-1), 155.68 (NH-CO), 164.68 (COO-C(1)), 171.04 (COO-Me), 172.19 (C-1´).
ESI MS: 1017.5 (2M+Na)+ (15), 520.2 (M+Na)+ (100).
HRMS (ESI): C27H31O8NNa (M+Na)+에 대한 계산치: 520.19419; 실측치: 520.19394.
3차-부톡시카보닐(Boc) 기의 탈보호. 일반적인 절차.
디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 혼합물(1:1, 16 mL)을 적절한 Boc 유도체(0.8 mmol)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 결정화시키거나(MK-944), 하기 기술된 시스템의 실리카 겔 컬럼(100 mL)에서 크로마토그래피한 후, 역상 HPLC에서 정제하고 동결건조시켰다(화합물 MK-941, MK-945).
하기 화합물을 합성하였다:
(S)-1-(4-(2-아미노-3-(옥틸아미노)-3-옥소프로필)페닐) 4-메틸 2-메틸렌석시네이트, 트리플루오로아세테이트 염(MK-941)
Figure pct00110
에틸 아세테이트 - 메탄올(15:2) 시스템의 크로마토그래피로 183 mg(43%)의 황색을 띄는 포움을 얻었으며, 이를 역상 HPLC로 최종 정제하였다(40분 동안 구배 0.1% TFA/H2O 중 20 내지 60% CH3CN, 체류 시간 36.8분). 수율: 124 mg(29%)의 백색 고체.
1H NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 0.85 (t, 3H, J CH3,CH2 = 7.0, CH3), 1.11-1.32 (m, 12H, 6 x CH2 (2´´-7´´)), 2.94 (m, 1H, NH-CH a ), 3.00 (m, 2H, Ph-CH 2 ), 3.11 (m, 1H, NH-CH b ), 3.51 (s, 2H, CH 2 COOMe), 3.63 (s, 3H, OCH3), 3.91 (m, 1H, CH-NH3 +), 6.05 및 6.42 (2 x d, J gem = 1.1, =CH2), 7.08 (m, 2H, H-2 (arom.)), 7.26 (m, 2H, H-3 (arom.)), 8.22 (bs, 3H, NH3 +), 8.31 (bt, 1H, J NH,1´´ = 5.6, NH).
13C NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 14.44 (CH3 (8´´)), 22.57 (CH2 (7´´)), 26.76 (CH2 (3´´), 29.07, 29.13 및 29.15 (CH2 (2´´,4´´,5´´)), 31.73 (CH2 (6´´), 36.93 (Ph-CH2), 37.37 (CH2COOMe), 39.12 (NH-CH2), 52.26 (OCH3), 53.96 (CH-NH3 +), 122.04 (C-2 (arom.)), 131.05 (C-3 (arom.)), 131.21 (=CH2), 133.12 (C-4 (arom.)), 133.80 (C=CH2), 149.98 (C-1 (arom.)), 164.80 (COO), 167.89 (NH-C=O), 171.26 (COOMe).
ESI MS: 441.2 (M+Na)+ (100), 419.3 (MH)+ (35).
HRMS (ESI): C23H34O5N2Na (M+Na)+에 대한 계산치: 441.23599; 실측치: 441.23569. C23H35O5N2 (MH)+에 대한 계산치: 419.25405; 실측치: 419.25385.
1-(4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)-3-이소프로폭시-3-옥소프로필)페닐) 4-메틸 2-메틸렌석시네이트, 트리플루오로아세테이트 염(MK-944)
Figure pct00111
디에틸 에테르 첨가에 의한 에틸 - 아세테이트로부터의 결정화. 수율: 324 mg(72%)의 백색 결정.
1H NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 0.93 및 0.97 (2 x d, 6H, J CH3,CH = 6.9, CH(CH 3 )2), 1.07 및 1.15 (2 x d, 6H, J CH3,CH = 6.2, O-CH(CH 3 )2), 2.13 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.99 (dd, 1H, J 3´a,2´ = 8.3, J gem = 14.1, H-3´a), 3.04 (dd, 1H, J 3´b,2´ = 6.3, J gem = 14.1, H-3´b), 3.51 (s, 2H, CH 2 -COOMe), 3.63 (s, 3H, OCH3), 3.65 (d, 1H, J 2´´,3´´ = 5.1, H-2´´), 4.50 (m, 1H, H-2´), 4.85 (sept, 1H, J CH,CH3 = 6.2, O-CH(CH3)2), 6.04 및 6.43 (2 x m, 2H, =CH2), 7.05 (m, 2H, H-2), 7.32 (m, 2H, H-3), 8.09 (bs, 3H, NH3 +), 8.90 (d, 1H, J NH,2´ = 7.0, NH).
13C NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 17.44 및 18.56 (C-4´´), 21.52 및 21.69 (O-CH(CH3)2), 30.10 (C-3´´), 36.03 (C-3´), 37.16 (CH2-COOMe), 52.03 (OCH3), 54.27 (C-2´), 57.24 (C-2´´), 68.66 (O-CH(CH3)2), 121.66 (C-2), 130.53 (C-3), 131.04 (=CH2), 133.54 (C=CH2), 134.68 (C-4), 149.41 (C-1), 164.71 (COO-Ph), 168.41 (NH-CO), 170.56 (COO-iPr), 171.07 (COOMe).
ESI MS: 471.2 (M+Na)+ (58), 449.2 (MH)+ (100).
HRMS (ESI): C23H32O7N2Na (M+Na)+에 대한 계산치: 471.21017; 실측치: 471.20999. C23H33O7N2 (MH)+에 대한 계산치: 449.22823; 실측치: 449.22815.
(S)-1-(4-(2-아미노-3-(벤질옥시)-3-옥소프로필)페닐) 4-메틸 2-메틸렌석시네이트, 트리플루오로아세테이트 염(MK-945)
Figure pct00112
디클로로메탄 - 메탄올(50:2) 시스템의 크로마토그래피로 270 mg(68%)의 황색을 띄는 시럽을 얻었으며, 이를 역상 HPLC로 최종 정제하였다(40분 동안 구배 0.1% TFA/H2O 중 15 내지 50% CH3CN, 체류 시간 37.1분). 수율: 85 mg(21%)의 거미(gummy) 반고체.
1H NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 3.08 (dd, 1H, J 3´a,2´ = 7.7, J gem = 14.1, H-3´a), 3.16 (dd, 1H, J 3´b,2´ = 6.0, J gem = 14.1, H-3´b), 3.53 (s, 2H, CH 2 -COOMe), 3.63 (s, 3H, OCH3), 4.40 (dd, 1H, J 2´,3´ = 7.6 및 6.1, H-2´), 5.13 및 5.17 (2 x d, 2H, J gem = 12.3, O-CH 2 Ph), 6.06 및 6.45 (2 x d, 2H, J gem = 1.1, =CH2), 7.05 (m, 2H, H-2 (arom.)), 7.24 (m, 2H, H-3 (arom.)), 7.26 (m, 2H, H-2´´), 7.34-7.38 (m, 3H, H-3´´, H-4´´(arom.)), 8.58 (bs, 3H, NH3 +).
13C NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 35.68 (C-3´), 37.21 (CH2-COOMe), 52.07 (OCH3), 53.35 (C-2´), 67.44 (O-CH2Ph), 121.97 (C-2), 128.05 (C-2´´), 128.67-128.69 (C-2´´, C-3´´, C-4´´), 130.87 (C-3), 131.13 (=CH2), 132.48 (C-4), 133.56 (C=CH2), 135.02 (C-1´´), 149.86 (C-1), 164.62 (CH2-COO), 169.20 (COO-Bn), 171.11 (COO-Me),
ESI MS: 420.1 (M+Na)+ (38), 398.2 (MH)+ (100).
HRMS (ESI): C22H23O6NNa (M+Na)+에 대한 계산치: 420.14176; 실측치: 420.14120. C22H24O6N (MH)+에 대한 계산치: 398.15981; 실측치: 398.15939.
알킬 α-메틸 이타코네이트
Figure pct00113
R= 알킬, 아릴, 알킬 살리사이클릴, Boc-티로실 알킬아미드, Boc-티로실 에스테르, 말단 티로실 에스테르를 갖는 (디)펩티드, 말단 티로실 알킬아미드를 갖는 (디)펩티드
알킬 α-메틸 이타코네이트에 대한 R-OH의 예는 다음을 포함하나 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00114
α-메틸 이타코네이트(1 mmol)를 무수 디클로로메탄(3 mL)에 용해시켰다. 적절한 하이드록시 유도체(1.2 mmol) 및 DMAP(1.5 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(2 mL) 중의 DCC(1.5 mmol)의 용액을 질소 하에 적가하고, 전체 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용액을 10% 수성 KHSO4(3 x 5 mL) 및 포화 NaHCO3(5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 하기 기술된 시스템의 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다.
1-메틸 4-(4-(테트라데실옥시)부틸) 2-메틸렌석시네이트(MK-956)
Figure pct00115
사이클로헥산 - 에틸 아세테이트(10:1) 시스템의 크로마토그래피. 수율: 244 mg(59%)의 무색 액체.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 0.87 (t, 3H, J CH3,CH2 = 7.0, CH3 (14)), 1.24-1.33 (m, 22H, 11 x CH2 (3-13)), 1.54 (m, 2H, CH2 (2)), 1.62 (m, 2H, COO(CH2)2 CH 2 CH2O), 1.69 (m, 2H, COO-CH2 CH 2 ), 3.33 (d, 2H, J CH2,C=CH2 = 1.2, CH 2 -COO), 3.38 (t, 2H, J 1,2 = 6.7, CH2 (1)), 3.41 (t, 2H, J CH2,CH2 = 6.4, COO-(CH2)3 CH 2 O), 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.12 (t, 2H, J CH2,CH2 = 6.5, COO-CH2), 5.70 (q, 1H, J Ha,CH2 = J gem 1.1, =CHa), 6.32 (d, 1H, J gem 1.1, =CHb).
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 14.11 (C-14), 22.67 (C-13), 25.42 (COO-CH2-CH2), 26.14 및 26.17 (C-3, COO(CH2)2 CH2CH2O), 29.34 - 29.73 (m, C-2, C-4 - C-11), 31.91 (C-12), 37.75 (CH2COO), 52.10 (OCH3), 64.81 (COO-CH2), 70.10 (COO-(CH2)3 CH2O), 71.05 (C-1), 128.44 (C=CH2), 133.75 (C=CH2), 166.65 (COO-CH3), 170.72 (CH2-COO).
ESI MS: 847.6 (2M+Na)+ (10), 435.3 (M+Na)+ (100).
HRMS (ESI): C24H44O5Na (M+Na)+에 대한 계산치: 435.30810; 실측치: 435.30841.
4-(3-(헥사데실옥시)프로필) 1-메틸 2-메틸렌석시네이트(MK-957)
Figure pct00116
사이클로헥산 - 에틸 아세테이트(80:15) 시스템의 크로마토그래피. 수율: 120 mg(28%)의 무색 액체.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 0.87 (t, 3H, J CH3,CH2 = 7.0, CH3 (16)), 1.23-1.33 (m, 26 H, 13 x CH2 (3-15)), 1.54 (m, 2H, CH2 (2)), 1.88 (p, 2H, OCH2-CH 2 -CH2O), 3.33 (d, 2H, J CH2,C=CH2 =1.2, CH 2 -COO), 3.38 (t, 2H, J 1,2 = 6.7, OCH2 (1)), 3.45 (t, 2H, J CH2,CH2 = 6.3, COO-(CH2)2 CH 2 O), 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.19 (t, 2H, J CH2,CH2 = 6.5, COO-CH 2 ), 5.70 (q, 1H, J Ha,CH2 = J gem 1.1, =CHa), 6.32 (d, 1H, J gem 1.1, =CHb).
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 14.10 (C-16), 22.67 (C-15), 26.14 (C-3), 28.98 (OCH2-CH2-CH2O), 29.34-29.69 (m, C-2, C-4 - C-13), 31.91 (C-14), 37.72 (CH2COO), 52.10 (OCH3), 62.27 (COO-CH2), 66.99 (COO-(CH2)2 CH2O), 71.16 (C-1), 128.44 (C=CH2), 133.73 (C=CH2), 166.63 (COO-CH3), 170.64 (CH2-COO).
ESI MS: 875.7 (2M+Na)+ (5), 449.3 (M+Na)+ (100).
HRMS (ESI): C25H46O5Na (M+Na)+에 대한 계산치: 449.32375; 실측치: 449.32382.
4-(2-(부톡시카보닐)페닐) 1-메틸 2-메틸렌석시네이트(MK-961)
Figure pct00117
사이클로헥산 - 에틸 아세테이트(6:1) 시스템의 크로마토그래피. 수율: 63 mg(20%)의 무색 액체.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 0.97 (t, 3H, J CH3,CH2 = 7.4, CH3 (4´)), 1.45 (m, 2H, CH2 (3´)), 1.72 (m, 2H, CH2 (2´)), 3.67 (d, 2H, J CH2,C=CH2 = 1.1, CH 2 -C=O), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.27 (t, 2H, J 1´,2´ = 6.7, OCH2 (1´)), 5.89 (q, 1H, J gem = J Ha,CH2 = 1.1, =CH a ), 6.42 (d, 1H, J gem = 1.1, =CH b ), 7.11 (dddd, 1H, J 3,4 = 8.1, J 3,5 = 1.1, H-3), 7.30 (m, 1H, H-5), 7.54 (ddd, 1H, J 4,3 = 8.2, J 4,5 = 7.4, J 4,6 = 1.7, H-4), 8.00 (dd, 1H, J 6,5 = 7.9, J 6,4 = 1.7, H-6).
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 13.74 (C-4´), 19.20 (C-3´), 30.68 (C-2´), 37.50 CH2C=O), 52.20 (OCH3), 64.97 (C-1´), 123.43 (C-1), 123.79 (C-3), 126.04 (C-5), 129.30 (=CH2), 131.59 (C-6), 133.19 (C=CH2), 133.67 (C-4), 150.56 (C-2), 164.38 (COOBu), 166.59 (COOCH3), 169.37 (CH2-COO).
ESI MS: 343.1 (M+Na)+ (100).
HRMS (ESI): C17H20O6Na (M+Na)+에 대한 계산치: 343.11521; 실측치: 343.11532.
4-(4-((S)-2-((S)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-이소프로폭시-3-옥소프로필)페닐) 1-메틸 2-메틸렌석시네이트(MK-962)
Figure pct00118
사이클로헥산 - 아세톤(4:1) 시스템의 크로마토그래피. 수율: 255 mg(47%)의 백색 고체.
1H NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 0.77-0.79 (m, 6H, CH(CH 3 )2), 1.04 및 1.12 (2x d, 6H, J CH3,CH = 6.2, OCH(CH 3 )2), 1.37 (s, 9H, C(CH 3 )3), 1.85 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.93 (dd, 1H, J 3´a,2´ = 8.5, J gem = 14.0, H-3´a), 2.99 (dd, 1H, J 3´b,2´ = 6.6, J gem = 14.0, H-3´b), 3.62 (s, 2H, CH 2 -COOMe), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.80 (m, 1H, H-2´´), 4.42 (q, 1H, J 2´,3´ = J 2´,NH = 7.4, H-2´), 4.81 (sept, 1H, J CH,CH3 = 6.2, OCH(CH3)2), 5.96 및 6.28 (2 x s, 2H, =CH2), 6.57 (d, 1H, J NH,2´´ = 9.2, NH-2´´), 6.97 (m, 2H, H-arom. (2)), 7.26 (m, 2H, H-arom. (3)), 8.26 (d, J NH,2´ = 7.4, NH-2´).
13C NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 18.35 및 19.31 (C-4´´), 21.50 및 21.65 (O-CH(CH3)2), 28.36 (C(CH3)3), 30.71 (C-3´´), 36.24 (C-3´), 37.38 (CH2-COOMe), 52.29 (OCH3), 53.66 (C-2´), 59.61 (C-2´´), 68.19 (O-CH(CH3)2), 78.16 (C(CH3)3), 121.42 (C-2), 129.66 (=CH2), 130.41 (C-3), 133.62 (C=CH2), 134.89 (C-4), 149.24 (C-1), 155.48 (NH-COO), 166.27 (COO-Me), 169.38 (COO-Ph), 170.94 (C-1´), 171.59 (C-1´´).
ESI MS: 571.3 (M+Na)+ (100).
HRMS (ESI): C28H40O9N2Na (M+Na)+에 대한 계산치: 571.26260; 실측치: 571.26280.
(S)-4-(4-(3-(벤질옥시)-2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-옥소프로필)페닐) 1-메틸 2-메틸렌석시네이트(MK-963)
Figure pct00119
사이클로헥산 - 아세톤(4:1) 시스템의 크로마토그래피. 수율: 223 mg(45%)의 비정질 고체.
1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 1.41 (s, 9H, C(CH 3 )3), 3.04 (dd, 1H, J 3´a,2´ = 6.0, J gem = 14.0, H-3´a), 3.09 (dd, 1H, J 3´b,2´ = 6.0, J gem = 13.9, H-3´b), 3.56 (d, 2H, J CH2,C=CH2 = 1.1, CH 2 -COOMe), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.60 (m, 1H, CH-NH), 4.99 (d, J NH,CH = 8.3, NH), 5.09 및 5.17 (2 x d, 2H, J gem = 12.2, O-CH 2 Ph), 5.82 (q, 1H, J CH2,=CHa = J gem = 1.1, =CHa), 6.40 (d, 1H, J gem = 0.8, =CHb), 6.95 (m, 2H, H-2 (arom.)), 7.02 (m, 2H, H-3 (arom.)), 7.28-7.38 (m, 5H, H-2´´, H-3´´, H-4´´(arom.)).
13C NMR (CDCl3, ppm) δ: 28.25 (C(CH3)3), 37.51 (C-3´), 37.86 (CH2-COOMe), 52.23 (OCH3), 54.31 (C-2´), 67.15 (O-CH2Ph), 79.97 (C(CH3)3), 121.40 (C-2), 128.48 (C-4´´), 128.58 및 128.60 (C-2´´, C-3´´), 129.00 (=CH2), 130.28 (C-3), 133.29 (C=CH2), 133.50 (C-4), 135.06 (C-1´´), 149.61 (C-1), 155.02 (NH-CO), 166.47 (COO-Me), 169.07 (CH2-COO), 171.51 (C-1´).
ESI MS: 1017.7 (2M+Na)+ (3), 520.3 (M+Na)+ (100).
HRMS (ESI): C27H31O8NNa (M+Na)+에 대한 계산치: 520.19419; 실측치: 520.19324. C27H32O8N (MH)+에 대한 계산치: 498.21224; 실측치: 498.21161.
3차-부톡시카보닐(Boc) 기의 탈보호. 일반적인 절차.
디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 혼합물(1:1, 16 mL)을 적절한 Boc 유도체(0.8 mmol)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 아래 기술된 바와 같이 후처리하였다.
4-(4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)-3-이소프로폭시-3-옥소프로필)페닐) 1-메틸 2-메틸렌석시네이트, 트리플루오로아세테이트 염(MK-964)
Figure pct00120
잔류물을 에틸 - 아세테이트와 디에틸 에테르의 혼합물로부터 결정화시켰다. 수율: 340 mg(75%)의 백색 결정.
1H NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 0.93 및 0.97 (2 x d, 6H, CH(CH 3 )2), 1.06 및 1.14 (2 x d, 6H, J CH3,CH = 6.2, O-CH(CH 3 )2), 2.12 (sept d, 1H, J 3´´,4´´ = 6.9, J 3´´, 2´´ = 5.0, H-3´´), 2.98 (dd, 1H, J 3´a,2´ = 8.2, J gem = 14.2, H-3´a), 3.03 (dd, 1H, J 3´b,2´ = 6.6, J gem = 14.2, H-3´b), 3.64 (m, 2H, CH 2 -COOMe), 3.65 (d, 1H, J 2´´,3´´ = 5.1, H-2´´), 3.73 (s, 3H, OCH3), 4.49 (m, 1H, H-2´), 4.84 (sept, 1H, J CH,CH3 = 6.2, O-CH(CH3)2), 5.96 (q, 1H, J CH2,=CHa = J gem = 1.2, =CHa), 6.28 (d, 1H, J gem = 1.2, =CHb), 7.02 (m, 2H, H-2), 7.31 (m, 2H, H-3), 8.09 (bs, 3H, NH3 +), 8.89 (d, 1H, J NH,2´ = 7.0, NH).
13C NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 17.43 및 18.51 (C-4´´), 21.47 및 21.65 (O-CH(CH3)2), 30.07 (C-3´´), 36.03 (C-3´), 37.40 (CH2-COOMe), 52.32 (OCH3), 54.23 (C-2´), 57.23 (C-2´´), 68.60 (O-CH(CH3)2), 121.62 (C-2), 129.72 (=CH2), 130.47 (C-3), 133.60 (C=CH2), 134.56 (C-4), 149.40 (C-1), 166.30 (COO-Me), 168.37 (NH-CO), 169.51 (CH2-COO), 170.53 (COO-iPr).
ESI MS: 471.2 (M+Na)+ (20), 449.2 (MH)+ (100).
HRMS (ESI): C23H33O7N2 (MH)+에 대한 계산치: 449.22823; 실측치: 449.22745.
(S)-4-(4-(2-아미노-3-(벤질옥시)-3-옥소프로필)페닐) 1-메틸 2-메틸렌석시네이트, 트리플루오로아세테이트 염(MK-965)
Figure pct00121
잔류물을 사이클로헥산 - 아세톤 구배(1:1 내지 1:4), 이후 클로로포름 - 메탄올(1:1) 시스템의 실리카 겔 컬럼(60 mL)으로 크로마토그래피하여 380 mg(93%)의 백색 끈적끈적한 포움(foam)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 3.07 (dd, 1H, J 3´a,2´ = 7.5, J gem = 14.1, H-3´a), 3.15 (dd, 1H, J 3´b,2´ = 6.1, J gem = 14.1, H-3´b), 3.66 (d, 2H, J CH2,C=CH2 = 1.2, CH 2 -COOMe), 3.73 (s, 3H, OCH3), 4.37 (dd, 1H, J 2´,3´ = 7.6 및 6.1, H-2´), 5.13 및 5.17 (2 x d, 2H, J gem = 12.3, O-CH 2 Ph), 5.98 (q, 1H, J gem = J CH2,=CHa = 1.2, =CHa), 6.30 (d, 1H, J gem = 1.2, =CHb), 7.02 (m, 2H, H-2 (arom.)), 7.22 (m, 2H, H-3 (arom.)), 7.26 (m, 2H, H-2´´(arom.)), 7.34-7.37 (m, 3H, H-3´´, H-4´´(arom.)), 8.48 (bs, 3H, NH3 +).
13C NMR (DMSO-d 6, ppm) δ: 35.71 (C-3´), 34.73 (CH2-COOMe), 52.33 (OCH3), 53.35 (C-2´), 67.35 (O-CH2Ph), 121.88 (C-2), 128.60 (C-2´´, C-3´´), 128.63 (C-4´´), 129.72 ((=CH2), 130.80 (C-3´), 132.42 (C-4), 133.62 (C=CH2), 135.01 (C-1´´), 149.82 (C-1), 166.32 (COO-Me), 169.25 (COO-Bn), 169.40 (CH2-COO).
ESI MS: 420.1 (M+Na)+ (15), 398.2 (MH)+ (100).
HRMS (ESI): C22H23O6NNa (M+Na)+에 대한 계산치: 420.14176; 실측치: 420.14105. C22H24O6N (MH)+에 대한 계산치: 398.15981; 실측치: 398.15930.
4-(((이소프로폭시카보닐)옥시)메틸) 1-메틸 2-메틸렌석시네이트(IS-101-088)(21)
Figure pct00122
α-메틸 이타코네이트(0.2 g, 1.39 mmol), 클로로메틸 이소프로필 카보네이트(0.22 mL, 1.66 mmol), 요오드화나트륨(50 mg, 0.33 mmol) 및 탄산칼륨(0.29 g, 2.08 mmol)을 무수 MeCN(5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. EtOAc(60 mL)를 첨가하고, 혼합물을 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silicagel 60 메쉬 70-230, 용매: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 적용하여 0.34 g(93%)의 화합물 IS-101-088(21)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (401 MHz, CDCl3):δH 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.37 - 3.43 (m, 2H), 3.76 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 4.85 - 4.97 (m, 1H), 5.72 - 5.78 (m, 3H), 6.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δC 21.6, 21.7, 37.3, 52.2, 73.1, 81.9, 129.2, 132.9, 153.3, 166.3, 169.2.
ESI MS: 283.1 ([M + Na]+).
HRMS (ESI): C11H16O7Na에 대한 계산치 283.07882. 실측치: 283.07925.
1-메틸 4-((피발로일옥시)메틸) 2-메틸렌석시네이트(IS-101-089)(23)
Figure pct00123
α-메틸 이타코네이트(0.2 g, 1.39 mmol), 클로로메틸 피발레이트(0.26 mL, 1.8 mmol), 요오드화나트륨(50 mg, 0.33 mmol) 및 탄산칼륨(0.29 g, 2.08 mmol)을 무수 MeCN(5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. EtOAc(60 mL)를 첨가하고, 혼합물을 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silicagel 60 메쉬 70-230, 용매: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 적용하여 0.33 g(92%)의 화합물 IS-101-089(23)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (401 MHz, CDCl3):δH 1.21 (s, 9H), 3.38 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 6.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δC 26.9, 37.4, 38.8, 52.2, 79.7, 129.0, 133.0, 166.3, 169.4, 177.1.
ESI MS: 281.1 ([M + Na]+).
HRMS (ESI): C12H18O6Na에 대한 계산치 281.09956. 실측치: 281.09993.
1-(((3차-부톡시카보닐)옥시)메틸) 4-메틸 2-메틸렌석시네이트(IS-102-081)
Figure pct00124
β-메틸 이타코네이트(1.00 g, 6.94 mmol), 3차-부틸(클로로메틸) 카보네이트(1.27 g, 7.60 mmol), 요오드화나트륨(0.20 g, 1.33 mmol) 및 탄산칼륨(1.44 g, 10.4 mmol)을 무수 MeCN(20 mL)에 용해시키고, 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이후, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(60 mL)에 재용해시키고, 혼합물을 소듐 티오설페이트 포화 용액(20 mL) 및 염수(70 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Silicagel 60 메쉬 70-230, 용매: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 적용하여 1.65 g(87%)의 화합물 IS-102-081을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (401 MHz, CDCl3):δH 1.49 (s, 9H), 3.34 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 5.78 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.42 (s, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δC 27.7, 37.3, 52.2, 82.0, 83.7, 130.5, 133.0, 152.0, 164.7, 170.9.
ESI MS: 297.1 ([M + Na]+).
HRMS (ESI): C12H18O7Na에 대한 계산치 297.09447. 실측치: 297.09465.
도식 1. NMR 할당을 위한 구조 넘버링(알킬 β-메틸 이타코네이트)
Figure pct00125
도식 2. NMR 할당을 위한 구조 넘버링(알킬 α-메틸 이타코네이트)
Figure pct00126
실시예 6
시험관내 데이터 - 마우스 혈장 안정성
시간 경과에 따른 온전한 프로드러그의 마우스 혈장 안정성을 평가하기 위해, 프로드러그를 10 μM의 최종 검정 농도로 마우스 혈장에 스파이킹하였다. 스파이킹된 샘플을 37℃에서 1시간 동안 오비탈 진탕기에서 인큐베이션한 후, 내부 표준(IS; losartan: 0.5 μM)을 함유하는 3 부피의 아세토니트릴로 반응을 3회 켄칭하였다. 샘플을 와류 혼합하고 4℃에서 5분 동안 16000 g에서 원심분리하였다. 50 마이크로리터의 상청액을 50 μL의 물로 희석하고, 테플론 캡으로 밀봉된 250 μL 폴리프로필렌 바이알로 옮겼다. 프로드러그 소멸은 액체 크로마토그래피 질량 분석법(LC-MS)을 사용하여 시간이 지남에 따라 모니터링하였다. 본원에 개시된 대표적인 프로드러그에 대한 결과는 도 1에 도시되어 있다. 도 2에는 대표적인 프로드러그로부터 활성 모노메틸 이타코네이트(혈장 내)의 방출이 도시되어 있다. 도 3에 는 대표적인 프로드러그로부터 활성 이타콘산(혈장 내)의 방출이 도시되어 있다.
참조문헌
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 본원에 개시된 주제가 속하는 기술 분야의 당업자의 수준을 나타낸다. 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 각각의 개별적인 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌이 참조로서 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 비록 다수의 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌이 본원에 언급되었으나, 그러한 언급이 이러한 임의의 문서가 당 분야의 통상적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정과는 무관함이 이해될 것이다.
International PCT patent application publication no. WO2017142855 to Artyomov et al., for Immunomodulatory Agents and Methods of Use Thereof, published August 24, 2017;
International PCT patent application publication no. WO2019036509 to Artyomov et al., for Methods and Compositions for the Treatment of Diseases Associated with Cancer, Inflammation, or Immune Response, published February 21, 2019;
O'Neill, L.A.J. and Artyomov, M.N., Itaconate: the poster child of metabolic reprogramming in macrophage function, Nature Reviews:Immunology, 19, 273-281 (2019).
Boschert, D.; Schneider-Chaabane, A.; Himmelsbach, A.; Eickenscheidt, A.; Lienkamp, K. Synthesis and Bioactivity of Polymer-Based Synthetic Mimics of Antimicrobial Peptides (SMAMPs) Made from Asymmetrically Disubstituted Itaconates. Chem. Eur. J. 2018, 24, 8217-8227.
McKenna, C. E.; Kashemirov, B. A; Krylov, I. S.; Zakharova, V. M. Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs.US9550803 B2, Jan. 24, 2017.
Hidaka, K.; Gohda, K.; Teno, N.; Wanaka, K.; Tsuda, Y. Active site-directed plasmin inhibitors: Extension on the P2 residue. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 545-553.
전술한 주제가 명확한 이해를 위해 예시 및 예로서 어느 정도 상세하게 기재되었으나, 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00127

    상기 식에서,
    R1 및 R2은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로
    (a) -OR3(여기서, R3는 H 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
    (b)
    Figure pct00128
    (여기서, n은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; R4는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬, 또는 -OR5이고, 여기서 R5는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
    (c)
    Figure pct00129
    (여기서, m은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20으로부터 선택된 정수이고; R6은 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
    (d)
    Figure pct00130
    [여기서, R7는
    (i) -C(=O)-O-R8(여기서, R8은 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
    (ii)
    Figure pct00131
    (여기서, R9은 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬이고; R10는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬이고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 보호기이고; R13은 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
    (iii)
    Figure pct00132
    (여기서, q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택된 정수이고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 보호기이고; R14는 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬이고; R15는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
    (iv)
    Figure pct00133
    (여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬, 및 보호기로부터 선택되고; R18은 아릴임)로부터 선택됨];
    (e)
    Figure pct00134
    (여기서, R19는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
    (f)
    Figure pct00135
    (여기서, u는 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된 정수이고; R20은 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬이고; R21은 -OR22이고, 여기서 R22는 C1-C6 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬 또는 -NR23R24이고, 여기서 R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 직쇄 또는 분지형 비치환된 또는 치환된 알킬임);
    및 이들의 조합 중 하나 이상으로부터 선택되고,
    단, R1 및 R2은 동시에 둘 모두 -OH은 아닐 수 있거나 둘 모두 -OR3가 아닐 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) R1은 -OR3이고, R2는 -OR3,
    Figure pct00136
    로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00137
    로부터 선택됨);
    (b) R1은
    Figure pct00138
    이고, R2는 -OR3,
    Figure pct00139
    로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00140
    로부터 선택됨);
    (c) R1은
    Figure pct00141
    이고, R2는 -OR3,
    Figure pct00142
    로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00143
    로부터 선택됨);
    (d) R1은
    Figure pct00144
    이고, R2는 -OR3,
    Figure pct00145
    로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00146
    로부터 선택됨);
    (e) R1은
    Figure pct00147
    이고, R2는 -OR3,
    Figure pct00148
    로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00149
    로부터 선택됨);
    (f) R1은
    Figure pct00150
    이고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8임), R2는 -OR3,
    Figure pct00151
    로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00152
    로부터 선택됨);
    (g) R1은
    Figure pct00153
    이고(여기서, R7는
    Figure pct00154
    임), R2는 -OR3,
    Figure pct00155
    로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00156
    로부터 선택됨);
    (h) R1은
    Figure pct00157
    이고(여기서, R7는
    Figure pct00158
    임), R2는 -OR3,
    Figure pct00159
    로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00160
    로부터 선택됨);
    (i) R1은
    Figure pct00161
    이고(여기서, R7는
    Figure pct00162
    임), R2는 -OR3,
    Figure pct00163
    로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00164

    로부터 선택됨);
    단, R1 및 R2은 동시에 둘 모두 -OH은 아닐 수 있거나 둘 모두 -OR3가 아닐 수 있는, 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    (a-i) R1은 -OH이고, R2는 -OR3,
    Figure pct00165
    로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8임);
    (a-ii) R1은 -OR3이고, R2는
    Figure pct00166
    로부터 선택되고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8,
    Figure pct00167
    로부터 선택됨);
    (b) R1은
    Figure pct00168
    이고, R2는 -OR3,
    Figure pct00169
    로부터 선택되고
    (c) R1은
    Figure pct00170
    이고, R2는 -OR3이고;
    (d) R1은
    Figure pct00171
    이고, R2는 -OR3, 및
    Figure pct00172
    로부터 선택되고;
    (e) R1은
    Figure pct00173
    이고(여기서, R7는 -C(=O)-O-R8임), R2는 -OR3이고;
    (f) R1은
    Figure pct00174
    이고(여기서, R7는
    Figure pct00175
    임), R2는 -OR3이고;
    (g) R1은
    Figure pct00176
    이고(여기서, R7는
    Figure pct00177
    임), R2는 -OR3이고;
    (h) R1은
    Figure pct00178
    이고(여기서, R7는
    Figure pct00179
    임), R2는 -OR3이고;
    (i) R1은
    Figure pct00180
    이고, R2는 -OR3인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R13, R15, 및 R22가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄, 및 2,3-디메틸부탄으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R9, R14, R16, R17, R19, R20, R23, 및 R24가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, 및 t-부틸로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 보호기가 3차-부톡시카보닐(boc), 카보벤질옥시(Cbz), p-메톡시벤질 카보닐(Moz 또는 MeOZ), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 기, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), 토실(Ts), Troc(트리클로로에틸 클로로포르메이트), (4-니트로페닐)설포닐(Nosyl), 및 니트로페닐설페닐 (Nps)로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 페닐로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a-i) R1은 -OH이고, R2는
    Figure pct00181
    로부터 선택되고;
    (a-ii) R1은 -OCH3, -OCH(CH3)2, 및 -OC(CH3)3로부터 선택되고, R2는
    Figure pct00182

    Figure pct00183
    로부터 선택되고;
    (b) R1은
    Figure pct00184
    이고, R2는 -OCH3(5, 6) 또는
    Figure pct00185
    이고;
    (c) R1은
    Figure pct00186
    이고, R2는 -OCH3(12, 13)이고;
    (d) R1은
    Figure pct00187
    이고, R2는 -OCH3(11) 및
    Figure pct00188
    로부터 선택되고;
    (e) R1은
    Figure pct00189
    이고, R2는 -OCH3(14)이고;
    (f) R1은
    Figure pct00190
    이고, R2는 -OCH3(17, 19)이고;
    (g) R1은
    Figure pct00191
    이고, R2는 -OCH3(15, 16)이고;
    (h) R1은
    Figure pct00192
    이고, R2는 -OCH3(18, 20)이고;
    (i) R1은
    Figure pct00193
    이고, R2는 -OCH3(3, 4)인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이
    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196
    및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  11. 염증 관련 질환, 장애, 또는 병태를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제10항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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