ES2348334T3 - Potenciadores colinérgicos con permeabilidad de la barrera hematoencefálica mejorada para el tratamiento de enfermedades acompañadas de deterioro cognitivo. - Google Patents
Potenciadores colinérgicos con permeabilidad de la barrera hematoencefálica mejorada para el tratamiento de enfermedades acompañadas de deterioro cognitivo. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto con permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con la galantamina que tiene la fórmula (III) **(Ver fórmula)** en la que los enlaces <1> a <2> y <11> a <12> pueden ser un enlace sencillo o doble, y el enlace entre <10> y <11> es un enlace sencillo, en la que los restos modificados R1-R5 se definen como a continuación: R1: a) si el enlace <3> a R1 es un doble enlace, entonces R1= N-CO-NH2, N-CS-NH2, N-C(=NH)-NH2, N-NH-fenilo, b) si el enlace <3> a R1 es un enlace sencillo, entonces R1= OR7, O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, con R7= un azúcar seleccionado de glucosa, fructosa, galactosa, manosa, sacarosa, maltosa o COR13, en la que R13= piridilo o dihidropiridilo, preferiblemente 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo, R8 y R9 son iguales o diferentes y cualquiera de H, Me, Ph o forman conjuntamente un anillo espiro -(CH2)n- con n=4-6, R10= H o la cadena lateral de un aminoácido natural, incluyendo formar R10 y R11 conjuntamente un derivado de prolina o hidroxiprolina R11 junto con R10 forma un derivado de prolina o hidroxiprolina o es H R12 es un grupo protector de carbamato que incluye terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y otros grupos protectores de N R2: H, R7 u O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, con las mismas definiciones de R8-R12 que anteriormente, R7= alquilo C1-C22 no ramificado o ramificado, (poli)insaturado o saturado, que contiene opcionalmente un grupo (ar)alcoxilo o di(ar)alquilamino adicional, un azúcar o resto derivado de azúcar, preferiblemente un resto de ácido glucurónico o COR13, en la que R13= R6 o R7 o piridilo o dihidropiridilo o OR6, con R6= (ar)alquilo C2-C5 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo, preferiblemente metilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-dihidropiridilo, 4-dihidropiridilo, R3: H, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CN, CH3 R4: H o CH3 R5: Si R4= H, entonces R5 es un par de electrones; Si R4= CH3, entonces R5 es hidrógeno o CH2-O-CH3, CH2-O-CO-R6, CH2-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, con R6= (ar)alquilo C2-C5 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo, y con las mismas definiciones de R8-R12 que anteriormente, con lo que en todos los últimos casos el nitrógeno tiene una carga positiva adicional así como un contraión, seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, hidrogenosulfato, fosfato, metanosulfonato, tosilato o cualquier otro anión farmacéuticamente aceptable.
Description
Potenciadores colinérgicos con permeabilidad de
la barrera hematoencefálica mejorada para el tratamiento de
enfermedades acompañadas de deterioro cognitivo.
La presente invención se refiere a compuestos
que, además de potenciar la sensibilidad a aceticolina y colina, y
a sus agonistas, de los receptores colinérgicos neuronales, y/o de
actuar como inhibidores de colinesterasa y/o agentes
neuroprotectores, tienen una permeabilidad de la barrera
hematoencefálica potenciada en comparación con sus compuestos
matriz. Los compuestos derivan (formalmente por su estructura
química o directamente por síntesis química) de compuestos
naturales que pertenecen a la clase de alcaloides de
Amaryllidaceae, por ejemplo, galantamina, narwedina y
licoramina, o de metabolitos de dichos compuestos. Los compuestos de
la presente invención pueden interaccionar como tales con sus
moléculas diana o pueden actuar como "profármacos" en el
sentido de que, después de alcanzar sus regiones diana en el cuerpo,
se convierten mediante hidrólisis o ataque enzimático en el
compuesto matriz original y reaccionan como tales con sus moléculas
diana, o ambos. Los compuestos de esta invención pueden usarse como
medicamentos para el tratamiento de enfermedades cerebrales humanas
asociadas a un déficit colinérgico, incluyendo las enfermedades
neurodegenerativas enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, y las
enfermedades neurológicas/psiquiátricas demencia vascular,
esquizofrenia y epilepsia.
La difusión de los compuestos desde el plasma
sanguíneo al cerebro está complicada por la presencia de la barrera
hematoencefálica, que es una membrana que segrega el fluido
intersticial del cerebro desde la sangre en circulación. Al diseñar
fármacos activos en el sistema nervioso central y capaces de cruzar
la barrera hematoencefálica, pueden aprovecharse mecanismos activos
endógenos, utilizar técnicas de suministro apropiadas o modificar
la estructura química mediante la síntesis de derivados
profármacos.
La galantamina es un alcaloide que puede
aislarse de los bulbos de diversas especies de campanilla de
invierno (Galanthus) y narciso (Amaryllidaceae), y
recientemente en concentraciones particularmente altas de
Lycoris radiata y especies relacionadas. El bromhidrato de
galantamina sintético se fabrica, entre otras compañías, por
Sanochemia and Janssen Pharmaceutica. El fármaco se ha aprobado en
más de 70 países para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer
(EA) de leve a moderada, una enfermedad cerebral neurodegenerativa.
Estudios extensos del perfil farmacocinético, distribución en tejido
y acumulación de galantamina en ratones, ratas, conejos y perros
han mostrado que la galantamina administrada por vía oral no se
distribuye preferencialmente en modo alguno al cerebro, donde se
supone que ejerce su actividad terapéutica en dichas enfermedades
cerebrales. En contraposición, se acumula a muchas mayores
concentraciones en otros tejidos corporales. En tejidos de rata
macho y hembra, se observan las mayores concentraciones en riñón
(relación de tejido a plasma; T/P \sim 10-15),
glándula salivar y suprarrenal (T/P \sim 7-14),
bazo de rata hembra (T/P \sim 20), pulmón, hígado, corazón,
músculo esquelético y testículos (T/P \sim
2-4). En contraposición, la relación de cerebro a
plasma es sólo de T/P \sim 1,5. De forma similar, el
coeficiente de reparto de cerebro/plasma K_{cerebro} es
significativamente menor que la mayoría de los otros K_{órgano}
de la galantamina.
La limitada capacidad de penetración de la
galantamina a través de la barrera hematoencefálica (BHE) en el
sistema nervioso central (SNC) está también indicada por el vapor de
logP del compuesto de 1,3, definiéndose logP como el logaritmo
decimal del coeficiente de reparto P, que es la relación de la
concentración de compuesto en fase acuosa a la concentración de
compuesto en disolvente inmiscible, en forma de molécula neutra. El
valor de logP se obtiene mediante procedimientos informáticos
predictivos y proporciona una guía general de si un fármaco accede
rápidamente al SNC o no. Por tanto, se ha establecido durante más de
30 años que, suponiendo absorción pasiva, los fármacos con
penetración óptima del SNC tienen generalmente valores de logP de
aproximadamente o algo por encima de 2. Los valores de logP
significativamente menores están asociados a relaciones de cerebro
a plasma bajas y de tejido no cerebral a plasma altas (véase
anteriormente: relaciones logP y T/P para la galantamina). Sin
embargo, son también desventajosos valores mucho más altos de logP,
ya que la alta lipofilicidad está asociada a menudo a toxicidad,
unión no específica, absorción oral insuficiente y biodisponibilidad
limitada. Se deduce de este cálculo que la penetración de la BHE y
las relaciones T/P son parámetros esenciales para considerar en el
caso de fármacos que se supone que actúan principal o exclusivamente
en el sistema nervioso central.
Otros parámetros importantes que controlan la
penetración de la BHE de un compuesto son el área superficial polar
total, la existencia de grupos ionizables en la molécula y la
afinidad de unión a membranas biológicas en comparación con la
afinidad con seroalbúmina. Se usa a menudo el último conjunto de
datos para examinar los valores de logP calculados. En aquellos
casos en que los sistemas de transporte especiales no desempeñan un
papel importante para el transporte de un compuesto a través de la
BHE, las predicciones de propiedades de lipofilicidad y penetración
de la BHE son bastante adecuadas para el diseño de derivados que
atraviesan la BHE más eficazmente que el compuesto matriz.
La presente invención se refiere a
procedimientos mediante los cuales se potencia la lipofilicidad y/o
penetración de la BHE y/o relación de cerebro a plasma de un
compuesto mediante la formación de un ligamiento reversible con uno
o más grupos para proporcionar "profármacos", concretamente
derivados químicos que, después de pasar la barrera
hematoencefálica se convierten (de nuevo) en el compuesto original
mismo dentro del cerebro de los pacientes. La liberación del
compuesto matriz puede ser mediante hidrólisis química o ataque
enzimático, o mediante reacciones rédox. En otra realización, la
presente invención se refiere a compuestos que, después de la
modificación química del compuesto base, han conseguido un valor de
logP más favorable para la penetración de la BHE, actuando estos
derivados como tales en sus moléculas diana en el cerebro del
paciente.
Los fármacos aprobados actualmente para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) tienen en común que
todos se orientan a la neurotransmisión excitatoria en el cerebro, a
saber a los sistemas colinérgico y glutamatérgico. Tres de los
cuatro fármacos actualmente disponibles (donepezilo, rivastigmina,
galantamina y memantina) son potenciadores colinérgicos
(donepezilo, rivastigmina y galantamina), porque inhiben todos la
familia de las enzimas degradantes de acetilcolina designadas como
colinesterasas (ChE). La inhibición de ChE aumenta las
concentraciones sinápticas de acetilcolina (ACh), potenciando y
prolongando así la acción de la ACh sobre los receptores
muscarínicos (mAChR) y nicotínicos (nAChR). Además de actuar como
inhibidor de ChE, la galantamina actúa también estimulando
alostéricamente (sensibilizando) receptores colinérgicos. La
sensibilización alostérica de receptores nicotínicos potencia su
activación por ACh o colina (Ch), corrigiendo así un déficit
asociado a la enfermedad en la concentración de transmisor o
receptor (Maelicke A & Albuquerque EX (1996) Drug Discovery
Today 1, 53-59; Maelicke A & Albuquerque EX
(2000) Eur. J. Pharmacol. 393, 165-170).
Además de sus beneficios terapéuticos, estos fármacos inducen
efectos secundarios adversos periféricos y centrales; los
muscarínicos incluyen náusea, vómitos y diarrea y los nicotínicos
incluyen temblores y calambres musculares. A partir de los
metadatos (Cochrane Reviews, (2004), nº 4) y los estudios
clínicos de comparación directa (Wilcock GK et al. (2000)
Brit. Med. Journ. 321: 1-7), el más débil
relativamente de los tres inhibidores de ChE usados actualmente, la
galantamina, tiene la mayor eficacia clínica, consiguiendo el
beneficio terapéutico a concentraciones que están muy por debajo de
las necesarias para una inhibición eficaz de AChE (Raskind MA et
al. (2000) Neurology 54, 2261-2268;
Maelicke A & Albuquerque EX (2000) Eur. J. Pharmacol.
393, 165-170). Se ha sugerido que la mayor eficacia
terapéutica de la galantamina, en comparación con los otros dos
inhibidores de ChE disponibles, es debida a un modo de acción
adicional o alternativo, concretamente, a la sensibilización
alostérica de nAChR (Maelicke A & Albuquerque EX (1996) Drug
Discovery Today 1, 53-59).
La galantamina potencia la neurotransmisión
colinérgica nicotínica actuando directamente sobre los receptores
nicotínicos (Schrattenholz A et al. (1996) Mol.
Pharmacol. 49, 1-6; Samochocki M et al.
(2003) J. Pharmacol. Exp. Therap. 305,
1024-1036). El fármaco se une a un sitio alostérico
distinto en estos receptores (Schröder B et al. (1993) J.
Biol. Chem. 269, 10407-10416), a partir del cual
actúa sinérgicamente con la acetilcolina (o colina) para facilitar
la activación de nAChR (Maelicke A & Albuquerque EX (1996)
Drug Discovery Today 1, 53-59; Maelicke A
& Albuquerque EX (2000) Eur. J. Pharmacol. 393,
165-170). Los compuestos que actúan como la
galantamina se designan de este modo como "ligandos de
potenciación alostérica (LPA)" (Schrattenholz A et al.
(1996) Mol. Pharmacol. 49, 1-6, Maelicke A
& Albuquerque EX (2000) Eur. J. Pharmacol. 393,
165-170).
La acción de los LPA sobre los receptores
nicotínicos humanos se ha demostrado mediante estudios
electrofisiológicos usando cortes de cerebro humano (Alkondon, M.
et al., (2000) J. Neurosci. 20, 66-75)
y líneas celulares recombinantes humanas que expresan cada una un
único subtipo de nAChR (Samochocki M et al. (2000) Acta
Neuro. Scand. Suppl. 176, 68-73, Samochocki M
et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therap. 305,
1024-1036). Todos los subtipos de nAChR humanos
analizados hasta ahora son sensibles a la potenciación por LPA. En
presencia de galantamina, aumentan la afinidad de unión y la
probabilidad de apertura de canal de los nAChR, conduciendo a una
reducción de la CE_{50} para ACh de entre un 30% y un 65%
(Samochocki M et al. (2000) Acta Neuro. Scand. Suppl.
176, 68-73, Samochocki M et al. (2003) J.
Pharmacol. Exp. Therap. 305, 1024-1036). Además,
la galantamina aumenta la pendiente de la curva de respuesta a la
dosis para ACh, lo que se ha interpretado como un aumento en la
cooperatividad entre las subunidades de nAChR (Maelicke A &
Albuquerque EX (1996) Drug Discovery Today 1,
53-59).
El efecto de LPA de la galantamina se observa a
concentraciones submicromolares (Samochocki M et al. (2000)
Acta Neuro. Scand. Suppl. 176, 68-73,
Samochocki M et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therap.
305, 1024-1036), concretamente, por debajo del
intervalo de concentración al que tiene lugar la inhibición de ChE.
Los dos modos de acción de los LPA nicotínicos son independientes
entre sí, como se ha mostrado por estudios de flujo iónico (Okonjo
K et al. (1991) Eur. J. Biochem. 200,
671-677; Kuhlmann J et al. (1991) FEBS
Lett. 279, 216-218) y estudios
electrofisiológicos de cortes de cerebro de ratas y seres humanos
(Santos MD et al. (2002) Mol. Pharmacol. 61,
1222-1234). En estos estudios, cuando se bloqueaba
completamente la actividad colinesterasa por agentes bloqueantes
reversibles o irreversibles, el LPA nicotínico, por ejemplo,
galantamina, seguía siendo capaz de producir un efecto de LPA de la
misma extensión que en ausencia de los otros inhibidores de ChE. De
los inhibidores de colinesterasa aprobados actualmente como fármacos
para EA, la galantamina es el único con actividad de LPA nicotínico
(Maelicke A et al. (2000) Behav. Brain Res. 113,
199-206).
El uso de galantamina y otros LPA como
estrategia de tratamiento farmacológico para trastornos cognitivos,
incluyendo EA y EP, se propuso en 1996 (Maelicke A & Albuquerque
EX (1996) Drug Discovery Today 1, 53-59).
Después, se extendió la propuesta a demencia vascular y mixta
(Maelicke A et al. (2001) Biol. Psychiatry 49,
279-288), esquizofrenia, epilepsia y otras
enfermedades con un déficit colinérgico nicotínico.
Los niveles comparativamente bajos de
acumulación de galantamina en el cerebro son una grave desventaja
con respecto al uso terapéutico del fármaco, concretamente para el
tratamiento de trastornos cognitivos tales como EA. Como se indica
por las relaciones de T/P, sólo una pequeña parte del fármaco
administrado alcanza el cerebro, y los altos niveles de fármaco en
otros tejidos (periféricos) pueden ser responsables de algunos de
los efectos secundarios adversos observados. Como ejemplo de ello,
mucho antes de aprobarse para el tratamiento de EA, la galantamina
se ha usado principalmente para el tratamiento de una serie de
trastornos neuromusculares, incluyendo miastenia grave y
poliomielitis.
Los documentos EP-A 648.771,
EP-A 649.846 y EP-A 653.427
describen todos derivados de galantamina, un proceso para su
preparación y su uso como medicamentos, sin embargo, ninguna de
estas solicitudes considera los modos y medios de potenciar la
penetración a través de la barrera hematoencefálica y la relación de
cerebro a plasma de los compuestos base y derivados.
Los documentos WO 00/33840, EP 1.020.470 A2, JP
2003 026683 A, WO 99/08672 A, EP 0.384.676 A1, EP 0.515.301 A2,
Zhang et al. (Molecular Pharmacology, vol. 66, nº 3,
páginas 538-544 (2004) y Mannens et al.
(Drug Metabolism and Disposition, vol. 30, nº 5, páginas
553-563 (2002)) dan a conocer derivados de
galantamina o compuestos que tienen una estructura similar para el
tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo, enfermedad de
Alzheimer. Sin embargo, tampoco ninguno de estos documentos
considera los modos y medios de potenciar la penetración a través
de la barrera hematoencefálica y la relación de cerebro a plasma de
los compuestos base y derivados.
El documento US 6.150.354 se refiere a varios
análogos de galantamina para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer. Sin embargo, no se considera la modificación química
selectiva con el fin de aumentar la penetración a través de la
barrera hematoencefálica.
Los documentos WO 01/74820, WO 00/32199 y WO
2005030333 se refieren a derivados y análogos de galantamina para
el tratamiento de una serie de enfermedades cerebrales humanas y
otras, y de lesión cerebral funcional aguda. Sin embargo, no se
consideran modificaciones químicas selectivas u otros medios de
mejorar la penetración de la barrera hematoencefálica.
Los documentos WO 88/08708, WO 99/21561, WO
01/43697 y US 2003/0162770 se refieren a derivados y análogos de
galantamina para el tratamiento de diversos síntomas cognitivos. Sin
embargo, no se consideran modificaciones químicas selectivas u
otros medios de mejorar la penetración de la barrera
hematoencefálica.
El documento WO 2005/030713 se refiere a un
procedimiento para la síntesis de isómeros ópticos de galantamina a
partir del derivado de bromoamida narwedina. Sin embargo, no trata
de otros derivados de galantamina, o de su uso como medicamentos, o
de modificaciones químicas dirigidas a potenciar la penetración de
la barrera hematoencefálica de dichos compuestos.
El documento WO 97/40049 describe varios
derivados de benzazepinas y compuestos relacionados que pueden
aplicarse para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Sin
embargo, no se proporciona en esta solicitud el concepto de
aumentar la penetración de compuestos a través de la barrera
hematoencefálica.
El objetivo de la presente invención es la
provisión de procedimientos para conseguir una relación de
distribución de cerebro a periferia favorable para fármacos
antidemencia de diversas clases, incluyendo agentes sensibilizantes
de receptor colinérgico, inhibidores de colinesterasa y fármacos
neuroprotectores.
Este objetivo se cumple mediante el
procedimiento y los compuestos proporcionados en las
reivindicaciones.
De este modo, la relación de efecto terapéutico
a dosis puede aumentarse y los efectos secundarios adversos
reducirse cuando se administran los fármacos como medicamentos para
las enfermedades mencionadas en la presente solicitud. Este
objetivo se cumple particularmente, por ejemplo, mediante la
modificación química específica de sitio (derivatización) de dichos
compuestos.
La presente invención se refiere a una
potenciación significativa de la relación de cerebro a plasma de
agentes sensibilizantes de receptor colinérgico, tales como el LPA
galantamina (y compuestos relacionados), que se consigue
administrando, no el fármaco mismo, sino un "profármaco" que se
convierte (de nuevo) al fármaco mismo dentro del cerebro del
paciente. Como otro medio para mejorar la penetración a través de la
barrera hematoencefálica (BHE) y así la eficacia terapéutica del
fármaco, los compuestos mismos se han modificado químicamente para
no sólo tener una mayor eficacia como LPA nicotínicos y/o como
agentes neuroprotectores, sino además para tener una lipofilicidad
potenciada (mayor logP) o propiedades de transporte de la BHE
mejoradas de otro modo. Debido a estas mejoras, los profármacos y
otros compuestos consignados en esta solicitud deberían ser
significativamente más eficaces como medicamentos para el
tratamiento de trastornos cognitivos que, por ejemplo, la
galantamina. La invención se aplica a compuestos, profármacos
seleccionados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
que podrían administrarse por la boca, sangre, piel, administración
nasal o cualquier otra vía de administración
adecuada.
adecuada.
En la presente memoria, el término
"profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto base en
el que el grupo o grupos añadidos o reemplazados en dicho compuesto
base se escinden o devuelven al grupo contenido originalmente en el
compuesto base cuando el derivado ha alcanzado el área o sitio de
acción. Por tanto, en caso de un "profármaco", se administra
un agente eficaz en forma de derivado (que se denomina profármaco),
sin embargo, el compuesto principal o exclusivamente eficaz en el
sitio diana en el cerebro es el agente mismo, no el compuesto
derivatizado o metabolitos del mismo.
El término "derivado" se refiere a
cualquier cambio de un compuesto base definido en la presente
solicitud. El término "derivado" se usa para describir un
compuesto que puede ser un profármaco o puede ser un agente eficaz
por sí mismo o en forma derivatizada.
\newpage
Los términos "agente sensibilizante" y
"ligando de potenciación alostérica, LPA" se refieren a
efectores que potencian la neurotransmisión colinérgica mediante
interacción directa a través de un sitio alostérico con receptores
colinérgicos.
Los términos "potenciador colinérgico" y
"agente colinérgico" se refieren a compuestos que
potencian/modulan la neurotransmisión colinérgica mediante la
inhibición de colinesterasas, mediante sensibilización alostérica
y/o activación directa de receptores colinérgicos y/o
activando/modulando rutas intracelulares relevantes a través de
cascadas de segundo mensajero.
Un derivado o profármaco tiene una
"permeabilidad de la barrera hematoencefálica potenciada" según
la presente invención o una "penetración de la barrera
hematoencefálica potenciada" si, después de la administración de
un profármaco o derivado del mismo a un organismo vivo, penetra una
mayor cantidad de dicho compuesto a través de la BHE, dando como
resultado un mayor nivel de agente eficaz en el cerebro, en
comparación con la administración del compuesto base sin
derivatización. La penetración de la BHE potenciada debería dar como
resultado una relación de cerebro a tejido aumentada del agente
eficaz en comparación con la relación del compuesto base. Los
procedimientos para la determinación de una permeabilidad de la BHE
potenciada se dan a conocer en esta solicitud (véase
anteriormente).
El "compuesto base" según la presente
invención es preferiblemente galantamina, norgalantamina, narwedina,
N-desmetilnarwedina, licoramina, licoraminona,
sanguinina, norsanguinina y otros (véase la tabla 1).
Se define "logP" como el logaritmo decimal
del coeficiente de reparto P, que es la relación de la concentración
de un compuesto en fase acuosa a la concentración de un compuesto
en un disolvente inmiscible, en forma de molécula neutra.
El término "alquilo" significará un grupo
alquilo lineal, ramificado o cíclico del número indicado de átomos
de carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo y pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo,
decilo, undecilo, dodecilo, pentadecilo, etc. de cadena lineal y
ramificada, o los correspondientes alquilos cíclicos.
El término "halo" significará cloro, flúor,
bromo y yodo.
El término "arilo" significará fenilo que
tiene 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo de alquilo, alcoxilo, alquilcarbonilo, halo- o
trihalometilo.
El término "cicloalquilo" significará un
grupo cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, incluyendo alquilos
de múltiples anillos tales como, por ejemplo, adamantilo, canforilo
y 3-noradamantilo.
En cualquier caso, cuando se describe un
intervalo entre dos límites, se pretende que esté incluido cualquier
valor o entero en este intervalo. Por ejemplo,
"C_{1}-C_{8}" significa C_{1}, C_{2},
C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7} o C_{8}; o "entre
0,1 y 1" significa 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ó
1.
Un "aminoácido natural" es cualquier
aminoácido de origen natural que aparece en rutas bioquímicas o en
péptidos/proteínas. Estos son particularmente alanina, asparagina,
cisteína, glutamina, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina,
metionina, prolina, glutamato, arginina, serina, treonina, valina,
triptófano, tirosina, sus formas metiladas o las correspondientes
sales.
Con "azúcar", se quiere decir cualquier
azúcar adecuado, aldosa o cetosa, piranosa o furanosa, heptosa u
hexosa, mono- o polisacárido como, por ejemplo, glucosa, fructosa,
galactosa, manosa, sacarosa, lactosa, maltosa, etc.
El objetivo principal de la presente invención
es mejorar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica,
aumentar la lipofilicidad o las propiedades de transporte o la
capacidad de pasar la barrera hematoencefálica, de compuestos que
son conocidos por actuar como agentes eficaces en la corrección de
un déficit colinérgico, por ejemplo, LPA de receptores nicotínicos
o inhibidores de colinesterasas.
\newpage
En particular, el objetivo de la presente
invención era aumentar la penetración de la barrera hematoencefálica
de un potenciador colinérgico mediante la preparación de derivados
(formalmente por su estructura química o directamente por síntesis
química) de una molécula con una estructura básica de fórmula
general (I):
en la que el enlace entre las
posiciones <1> y <2>, así como <11> y <12>,
indica un enlace sencillo o doble, y el enlace entre <10> y
<11> es un enlace
sencillo.
R1 = =O, =NOH, =NH-NHCH_{3},
-OH, -OCOCH_{3}, -NH_{2} o un derivado (sustituido) de la
cetona, como semicarbazona, tiosemicarbazona, aminoguanidina,
etc.
R2 = H, CH_{3}, acetilo
R3 = H, CH_{3}, F, Cl, Br, I
R4 = H, CH_{3}
En la tabla 1, se ejemplifican compuestos con
una estructura básica de fórmula general (II)
que pertenecen a las estructuras
resumidas en la fórmula
(I):
Los compuestos enumerados en la Tabla 1, y otros
compuestos para usar como compuesto base para derivatización según
la presente invención, pueden obtenerse mediante aislamiento a
partir de fuentes naturales o mediante síntesis química total, o
mediante la modificación de compuestos naturales o sintéticos.
Los compuestos para usar según la presente
invención pueden ser derivados de las moléculas enumeradas
anteriormente que puede demostrarse que actúan como potenciadores
colinérgicos. Esta propiedad de dichos derivados puede manifestarse
mediante una o más de las siguientes propiedades: por su capacidad
de sensibilizar receptores colinérgicos y/o inhibir colinesterasas
cerebrales y/o modular los niveles de mensajero intracelular y/o
actuar como neuroprotectores. La capacidad de actuar como agente
sensibilizante en receptores nicotínicos puede determinarse
mediante procedimientos electrofisiológicos y de formación de
imágenes con Ca, como se describe en Schrattenholz A et al.
(1996) Mol. Pharmacol. 49, 1-6 y Samochocki M
et al. (2000) Acta Neuro. Scand. Suppl. 176,
68-73; Samochocki M et al. (2003) J.
Pharmacol. Exp. Therap. 305, 1024-1036. La
capacidad de inhibir colinesterasas puede determinarse mediante el
procedimiento fotométrico de Ellman et al., Biochem.
Pharmacol. 7, 88 (1961). La capacidad de modular los niveles de
mensajero intracelular pueden determinarse mediante procedimientos
de formación de imágenes con Ca (Samochocki M et al. (2003)
J. Pharmacol. Exp. Therap. 305, 1024-1036) y
otros medios de registro de cambios en los niveles de mensajero
intracelular o de los efectos resultados de los mismos (Kihara T
et al. (2004) Biochem. Biophys. Res. Común. 325,
976-982). La capacidad de actuar como
neuroprotectores puede determinarse mediante una variedad de
sistemas de ensayo in vitro e in vivo, incluyendo en
cultivo celular (Arias E et al. (2003) Neuropharmacol.
46, 103- 1S 14; Kihara T et al. (2004) Biochem. Biophys.
Res. Commun., 325, 976-982) y en modelos
animales de enfermedades neurodegenerativas (Capsoni et al.
(2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99,
12432-12437).
Como ejemplos específicos, la tabla 2
ejemplifica los compuestos que son derivados de una estructura
básica de la siguiente fórmula general (III)
y que actúan de cualquier manera
como potenciadores
colinérgicos.
\newpage
La mayoría de los compuestos enumerados en la
Tabla 2 no sólo son agentes eficaces en uno o más de los ensayos
citados anteriormente, sino que la mayoría de ellos tienen también
propiedades de logP y/o transporte más favorables que los
compuestos base de los que derivan.
Para mejorar adicionalmente la permeabilidad de
la BHE y la relación de distribución de cerebro/plasma, pueden
efectuarse modificaciones de las siguientes clases para hacer a los
compuestos ejemplificados en las tablas 1 y 2 más lipófilos o
potenciar de otro modo su transporte en el SNC, en comparación con
el compuesto base:
1. Conjugaciones con grupos o moléculas que son
conocidos por aparecer en el transcurso de conversiones metabólicas,
por ejemplo, conjugados de carbohidrato tales como glucosilos,
glucurónidos y metabolitos naturales, o son conocidos de otro modo
por pasar fácilmente la barrera hematoencefálica, por ejemplo,
aminoácidos, vitaminas, diversas moléculas mensajeras y
fármacos.
2. Conjugaciones con grupos que conducen a
sales de amonio cuaternario con un enlace
nitrógeno-carbono lábil (véase, por ejemplo, el
ejemplo 1).
3. Conjugaciones con grupos que conducen a
ésteres, por ejemplo, derivados de acilo con propiedades de
lipofilicidad y de penetración de la BHE potenciadas. Por ejemplo,
dichos compuestos pueden ser ésteres de la función oxígeno en
posición 3 y/o 6 de la siguiente estructura básica (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Ésteres con ácidos grasos
saturados o insaturados que contienen 1-22 átomos de
carbono y que contienen opcionalmente un grupo (ar)alcoxilo
o di(ar)alquilamino
adicional.
b) Ésteres con ácido carbónico, en los que se
esterifica una función ácido del ácido carbónico con la posición 3
y/o 6 de galantamina y las otras representan un éster como se define
en 3a.
c) Ésteres con ácidos piridincarboxílicos
(sustituidos) o dihidropiridincarboxílicos (sustituidos) (véase,
por ejemplo, el ejemplo 2).
d) Ésteres con ácido fosfórico y ácidos
sulfónicos.
4. La formación de cetales o aminales de
sustituyentes en las posiciones 3, 6, y 10 que aumentan la
lipofilicidad y se hidrolizan a los derivados deseados, por
ejemplo, derivados de (nor)galantamina (véanse, por ejemplo,
los ejemplos 3 y 4).
5. La formación de carbamatos básicos y/o
cuaternarios de dichos compuestos que son química o metabólicamente
inestables.
6. La conjugación con un portador de
dihidropiridinio lipófilo, por ejemplo, como
3-piridincarboxilato de
1,4-dihidro-1-metilo,
que en el cerebro se oxida enzimáticamente a la correspondiente sal
de piridinio iónica.
7. La conjugación con ácido nicotínico, amida
del ácido nicotínico, diversos cofactores, moléculas mensajeras y
otras entidades químicas que potencian la lipofilicidad y el
transporte a través de la BHE.
Estas modificaciones conducen a compuestos con
permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) mejorada en
comparación con la galantamina que tienen la fórmula (III)
en la que los enlaces <1> a
<2> y <11> a <12> pueden ser un enlace sencillo o
doble, y el enlace entre <10> y <11> es un enlace
sencillo, en la que los restos modificados R1-R5 se
definen como a
continuación:
R1:
a) si el enlace <3> a R1 es un doble
enlace, entonces R1= N-CO-NH_{2},
N-CS-NH_{2},
N-C(=NH)-NH_{2},
N-NH-fenilo,
b) si el enlace <3> a R1 es un enlace
sencillo, entonces R1= OR7,
O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,
con R7= un azúcar seleccionado de glucosa,
fructosa, galactosa, manosa, sacarosa, maltosa o COR13, en la
que
R13= piridilo o dihidropiridilo, preferiblemente
3-piridilo, 4-piridilo,
3-dihidropiridilo,
4-dihidropiridilo,
R8 y R9 son iguales o diferentes y cualquiera de
H, Me, Ph o forman conjuntamente un anillo espiro
-(CH_{2})_{n}- con n=4-6,
R10= H o la cadena lateral de un aminoácido
natural, incluyendo formar R10 y R11 conjuntamente un derivado de
prolina o hidroxiprolina
R11 junto con R10 forma un derivado de prolina o
hidroxiprolina o es H
R12 es un grupo protector de carbamato que
incluye terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y otros
grupos protectores de N
R2: H, R7 u
O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,
con las mismas definiciones de
R8-R12 que anteriormente, R7= alquilo
C_{1}-C_{22} no ramificado o ramificado,
(poli)insaturado o saturado, que contiene opcionalmente un
grupo (ar)alcoxilo o di(ar)alquilamino
adicional, un azúcar o resto derivado de azúcar, preferiblemente un
resto de ácido glucurónico o COR13, en la que
R13= R6 o R7 o piridilo o dihidropiridilo o OR6,
con R6= (ar)alquilo C_{2}-C_{5} no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo,
preferiblemente metilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 3-dihidropiridilo,
4-dihidropiridilo,
R3: H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2},
CN, CH_{3}
R4: H o CH_{3}
R5: Si R4= H, entonces R5 es un par de
electrones;
Si R4= CH_{3}, entonces R5 es hidrógeno o
CH_{2}-O-CH_{3},
CH_{2}-O-CO-R6,
CH_{2}-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,
con R6= (ar)alquilo
C_{2}-C_{5} no ramificado o ramificado, saturado
o insaturado, fenilo o bencilo, y con las mismas definiciones de
R8-R12 que anteriormente, con lo que en todos los
últimos casos el nitrógeno tiene una carga positiva adicional así
como un contraión, seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, nitrato, hidrogenosulfato, fosfato, metanosulfonato,
tosilato o cualquier otro anión farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona también
compuestos con permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE)
mejorada en comparación con galantamina seleccionados del grupo
constituido por los siguientes compuestos que tienen los números
26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67, 95, 105 y 108:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el compuesto se
usa como profármaco o medicamento.
La presente invención proporciona adicionalmente
el uso de un compuesto con permeabilidad de la barrera
hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con la galantamina
que tiene la fórmula (III)
en la que los enlaces <1> a
<2> y <11> a <12> pueden ser un enlace sencillo o
doble, y el enlace entre <10> y <11> es un enlace
sencillo, en la que los restos modificados R1-R5 se
definen como a
continuación:
R1:
a) si el enlace <3> a R1 es un doble
enlace, entonces R1= NOR6,
N-CO-NH_{2},
N-CS-NH_{2},
N-C(=NH)-NH_{2},
N-NH-fenilo, N-NHR6,
N-N(R6)_{2}
con R6= (ar)alquilo
C_{2}-C_{5} no ramificado o ramificado, saturado
o insaturado, fenilo o bencilo
b) si el enlace <3> a R1 es un enlace
sencillo, entonces R1= NHR6, N(R6)_{2}, OR7,
O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,
con R7= un azúcar o resto derivado de azúcar,
preferiblemente un resto de ácido glucurónico o COR13, en la que
R13= fenilo, bencilo, piridilo o
dihidropiridilo, preferiblemente 3-piridilo,
4-piridilo, 3-dihidropiridilo,
4-dihidropiridilo
R8 y R9 son iguales o diferentes y cualquiera de
H, Me, Ph o forman conjuntamente un anillo espiro
-(CH_{2})_{n}- con n=4-6
R10 = H o la cadena lateral de un aminoácido
natural, incluyendo formar R10 y R11 conjuntamente un derivado de
prolina o hidroxiprolina
R11 junto con R10 forma un derivado de prolina o
hidroxiprolina o es H
R12 es un grupo protector de carbamato que
incluye terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y otros
grupos protectores de N
R2: H, R7 u
O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,
con las mismas definiciones de
R8-R12 que anteriormente, R7= alquilo
C_{1}-C_{22} no ramificado o ramificado,
(poli)insaturado o saturado, que contiene opcionalmente un
grupo (ar)alcoxilo o di(ar)alquilamino
adicional, un azúcar o resto derivado de azúcar, preferiblemente un
resto de ácido glucurónico o COR13, en la que
R13= R6 o R7 o piridilo o dihidropiridilo u OR6,
preferiblemente metilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 3-dihidropiridilo,
4-dihidropiridilo;
R3: H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2},
CN, CH_{3}
R4: H o CH_{3}
R5: Si R4= H, entonces R5 es un par de
electrones;
Si R4= CH_{3}, entonces R5 es hidrógeno o un
grupo (ar)alquilo C_{1}-C_{5},
CH_{2}-O-CH_{3},
CH_{2}-O-CO-R6,
CH_{2}-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,
con las mismas definiciones de R6 y R8-R12 que
anteriormente, con lo que en todos los últimos casos el nitrógeno
tiene una carga positiva adicional así como un contraión,
seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato,
hidrogenosulfato, fosfato, metanosulfonato, tosilato o cualquier
otro anión farmacéuticamente aceptable,
para la preparación de un profármaco o
medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
o psiquiátrica o neurológica asociada a un déficit colinérgico.
\newpage
La presente invención proporciona también el uso
de un compuesto con una permeabilidad de la barrera hematoencefálica
(BHE) mejorada en comparación con la galantamina, seleccionado del
grupo constituido por los siguientes compuestos que tienen los
números 26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67, 95, 105 y
108, para la preparación de un profármaco o medicamento para el
tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o psiquiátrica o
neurológica asociada a un déficit colinérgico:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden un derivado como se define en las
reivindicaciones 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una realización preferida, la composición
farmacéutica comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Más preferiblemente, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención se usan para el tratamiento
de una enfermedad neurodegenerativa o psiquiátrica o neurológica
asociada con un déficit colinérgico.
En realizaciones adicionales, la enfermedad se
selecciona de enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, otros tipos
de demencia, esquizofrenia, epilepsia, apoplejía, poliomielitis,
neuritis, miopatía, deficiencias de oxígeno y nutrientes en el
cerebro después de hipoxia, anoxia, asfixia, paro cardiaco, síndrome
de fatiga crónica, diversos tipos de envenenamiento, anestesia,
particularmente anestesia neuroléptica, trastornos de la médula
ósea, inflamación, particularmente trastornos inflamatorios
centrales, delirio postoperatorio y/o delirio postoperatorio
subsindrómico, dolor neuropático, consecuencias del abuso de
alcohol, drogas y fármacos, ansias adictivas de alcohol y nicotina
y consecuencias de radioterapia.
Son derivados preferidos del concepto principal
de la invención las sales de amonio cuaternario con un enlace
nitrógeno-carbono lábil en R5; los derivados mono- o
diacilados (ésteres) de los grupos hidroxilo de dichos compuestos
base (R1, R2); derivados de azúcar, preferiblemente glucurónidos
(R1, R2); derivados acoplados con ácido nicotínico (R1, R2) y
halogenuros seleccionados (R3), como se definen en las
reivindicaciones.
Otro derivado del concepto principal es un
portador de dihidropiridinio lipófilo. Este sistema de suministro
químico rédox (Redox Chemical Delivery System, RCDS; Misra A et
al. (2003) J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 6,
252-273) es conocido por potenciar
significativamente el suministro de fármaco a través de la BHE al
parénquima cerebral. Una vez dentro del cerebro, se oxida
enzimáticamente el resto de dihidropiridinio a la correspondiente
sal de piridinio iónica. La posterior escisión del compuesto
original del portador conduce a la liberación del compuesto
original y a niveles sostenidos de él en el tejido cerebral.
Son otros derivados del concepto principal los
aminoácidos, que son conocidos por transportarse al cerebro por
portadores aminoácidos activos, por ejemplo, tirosina. Una vez
dentro del parénquima cerebral, esos derivados pueden actuar
directamente sobre sus moléculas diana o se liberan enzimáticamente
en primer lugar antes de actuar como el compuesto original.
Como aspecto adicional de la presente invención,
los derivados obtenidos mediante modificación química no necesitan
funcionar como tales como medicamento, sino que en lugar de ello
pueden ser inicialmente profármacos que, después de la penetración
a través de la barrera hematoencefálica, se convierten (por ejemplo,
por enzimas cerebrales) en el compuesto matriz o un metabolito del
mismo y funcionan como tales como medicamento. Dicho profármaco o
derivado se usa para preparar un medicamento o composición
farmacéutica que puede usarse preferiblemente para el tratamiento
de enfermedades cerebrales asociadas a un déficit colinérgico.
De los derivados contenidos en la estructura
general de fórmula (III), y con la condición y las definiciones
allí proporcionadas, los siguientes son de interés particular con
respecto a la presente invención, ya que no se han descrito o
desarrollado todavía bajo las premisas de tener una mayor
lipofilicidad y/o mejores propiedades de transporte de la BHE y/o
mayor relación de cerebro a plasma que sus compuestos matriz
(estables) de los que derivan mediante modificación química:
Bib. 1: Han, So Yeop; Mayer, Scott C; Schweiger,
Edwin J.; Davis, Bonnie M.; Joullie, Madeleine M. "Syn-
thesis and biological activity of galanthamine derivatives as
acetylcholinesterase (AChE) inhibitors". Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters (1991), 1(11),
579-80.
Los siguientes derivados cubiertos por la
estructura general de fórmula (III) y con la condición y las
definiciones allí proporcionadas son derivados particularmente
preferidos del concepto principal de la invención porque no se han
mencionado ni descrito todavía en ninguna publicación ni
patente.
Tabla 4: Ejemplos de nuevos compuestos
que (i) actúan como potenciadores colinérgicos, y/o (ii) tienen
mayores valores de logP que la galantamina (estando incluida esta
última en la tabla sólo para comparación).
Por razones de practicabilidad, la tabla 4 se
adjunta a esta solicitud como figura 1.
Los derivados mostrados en las tablas 3 y 4 como
se definen en las reivindicaciones pueden usarse para preparar un
medicamento u otra composición farmacéutica. Dicho medicamento o
composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un
estado patológico asociado a un déficit colinérgico.
Se manifiesta la utilidad de los derivados,
antes y/o después de la conversión en el compuesto matriz, de
actuar como agentes farmacéuticos eficaces por su capacidad de
sensibilizar receptores colinérgicos y/o de inhibir colinesterasas
cerebrales y/o de modular los niveles de mensajero intracelular y/o
de actuar como neuroprotectores. La capacidad de actuar como agente
sensibilizante sobre receptores nicotínicos se determina mediante
procedimientos electrofisiológicos y de formación de imágenes con
Ca, como se describe en Schrattenholz A et al. (1996)
Mol. Pharmacol. 49, 1-6 y Samochocki M et
al. (2000) Acta Neuro. Scand. Suppl. 176,
68-73; Samochocki M et al. (2003) J.
Pharmacol. Exp. Therap. 305, 1024-1036. La
capacidad de inhibir colinesterasas puede determinarse mediante el
procedimiento fotométrico de Ellman et al., Biochem.
Pharmacol. 7, 88 (1961). La capacidad de modular los niveles de
mensajero intracelular puede determinarse mediante procedimientos de
formación de imágenes con Ca (Samochocki M et al. (2003)
J. Pharmacol. Exp. Therap. 305, 1024-1036) y
otros medios de registrar cambios en los niveles de mensajero
intracelular o los efectos resultantes de los mismos (Kihara T
et al. (2004) Biochem. Biophys. Res. Commun. 325,
976-982). La capacidad de actuar como
neuroprotectores puede determinarse mediante una variedad de
sistemas de ensayo in vitro e in vivo, incluyendo en
cultivo celular (Arias E et al. (2003) Neuropharmacol.
46, 103-1 S14; Kihara T et al. (2004)
Biochem. Biophys. Res. Commun. 325, 976-982)
y en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas (Capsoni
et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 12432-
12437).
Esta utilidad puede averiguarse también
determinando la capacidad de estos compuestos (1) de reducir la
muerte de células neuronales y la formación de placa amiloide así
como el deterioro cognitivo en modelos animales de enfermedad de
Alzheimer (Capsoni et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 99, 12432-12437) y (2) de potenciar el
rendimiento de aprendizaje en diversos sistemas de ensayo animales.
En un paradigma de enseñanza particular aplicado a conejos viejos y
jóvenes (Woodruff-Pak D et al. (2001)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 2089-2094),
se usa el condicionamiento de parpadeo clásico para estudiar el
efecto de fármacos potenciadores de la cognición sobre el sistema
colinérgico septohipocámpico. Un compuesto de ensayo activo de la
presente invención reducirá el número de ensayos necesarios para
aprender que un golpe de aire aplicado al ojo del animal no
requiere que el animal cierre el ojo (parpadeo) como medida
protectora.
Esta utilidad puede averiguarse también
determinando la capacidad de estos compuestos de restaurar una
memoria deficiente debido a un déficit colinérgico en el ensayo de
evitación de la oscuridad (EEO). En este ensayo, se ensaya en
ratones su capacidad de recordar un estímulo desagradable durante un
periodo de, por ejemplo, 24 horas. Se dispone un ratón en una
cámara que contiene un compartimento oscuro, una luz incandescente
fuerte le conduce al compartimento oscuro, donde se le administra
un choque eléctrico a través de las placas metálicas del suelo. Se
retira el animal del aparato de ensayo y se ensaya de nuevo, 24
horas después, la capacidad de recordar el choque eléctrico
administrado en el compartimento oscuro.
Si se administra un antagonista nicotínico o
muscarínico, concretamente un fármaco anticolinérgico que causa
deterioro de la memoria, antes de la exposición inicial de un animal
a la cámara de ensayo, el animal tiende a volver a entrar en el
compartimento oscuro mucho antes que en ausencia del fármaco
anticolinérgico cuando se dispone en la cámara de ensayo 24 horas
después. Este efecto de un fármaco anticolinérgico se bloquea por
un compuesto de ensayo activo, que da como resultado un mayor
intervalo antes de volver a entrar en el compartimento oscuro.
Los resultados de ensayo pueden expresarse como
el porcentaje de un grupo de animales en el que se bloquea o reduce
el efecto del fármaco anticolinérgico, como se manifiesta por un
intervalo de tiempo aumentado entre disponerse en la cámara de
ensayo y volver a entrar en el compartimento oscuro. Según la
presente invención y su enfoque, la enfermedad cerebral que puede
tratarse con los profármacos y derivados proporcionados con la
misma puede ser cualquier enfermedad psiquiátrica, neurológica y
neurodegenerativa asociada a un déficit colinérgico de cualquier
clase, incluyendo una pérdida neurodegenerativa de neurotransmisores
y/o receptores colinérgicos, enzimas de síntesis y metabolismo de
ACh, proteínas de transporte y similares. Dichas enfermedades se
ejemplifican por enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, otros tipos
de demencia, esquizofrenia, epilepsia, apoplejía, poliomielitis,
neuritis, miopatía, deficiencias de oxígeno y nutrientes en el
cerebro después de hipoxia, anoxia, asfixia, paro cardiaco,
síndrome de fatiga crónica, diversos tipos de envenenamiento,
anestesia, particularmente anestesia neuroléptica, trastornos de la
médula ósea, inflamación, particularmente trastornos inflamatorios
centrales, delirio postoperatorio y/o delirio postoperatorio
subsindrómico, dolor neuropático, consecuencias del abuso de
alcohol y fármacos, ansias adictivas de alcohol y nicotina y
consecuencias de radioterapia y más. Se describe el efecto de la
galantamina u otros inhibidores de colinesterasa en el tratamiento
de dichas enfermedades, por ejemplo, en los documentos
WO2005/74535, WO2005/72713, WO2005/41979, WO2005/30332,
WO2005/27975, US2004/266659 y WO2004/14393.
Todos los derivados descritos en la estructura
general (básica) de fórmula (III) y las tablas 2, 3 y 4 como se
describen en las reivindicaciones tienen efecto como profármaco, lo
que significa que el derivado, después de entrar en el cerebro, se
"vuelve a convertir" en un agente eficaz, por ejemplo,
galantamina, narwedina, licoramina o los otros compuestos base
citados, o son eficaces (concretamente como potenciadores
colinérgicos o agentes según la definición) como derivados por sí
mismos, lo que significa que no se convierten o metabolizan
necesariamente antes de actuar como agentes en sus moléculas diana,
por ejemplo, receptores colinérgicos o colinesterasas. El rasgo
común de los derivados de la presente solicitud es que todos ellos
penetran más eficazmente a través de la barrera hematoencefálica
que el compuesto base, que según la presente invención es
preferiblemente galantamina y compuestos relacionados. Como
resultado de sus propiedades de penetración de la BHE mejoradas,
estos compuestos deberían tener mayor eficacia terapéutica y menores
efectos secundarios adversos que, por ejemplo, la galantamina.
Los compuestos de la presente invención, tanto
profármacos como agentes eficaces de otro modo, pueden administrarse
como tales o como una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Los derivados de las fórmulas comunes como se
definen anteriormente pueden prepararse mediante cualquier
procedimiento conocido, sin embargo, se prefiere preparar los
derivados con el uso apropiado mediante los procedimientos
descritos para derivatización de los correspondientes compuestos en
el documento EP-A 649.846, con referencia al
esquema I en los ejemplos; el documento EP-A 648.771
con referencia al esquema I y en los ejemplos; el documento
EP-A 653.427 con referencia al esquema I y en los
ejemplos; el documento US 6.150.354, apartado "Procedimientos"
y los ejemplos; o el documento US 6.638.925, apartado "Sección
experimental", respectivamente. Es una referencia adicional el
documento WO 01/74820, en el que se da a conocer una síntesis
combinatoria y/o paralela y se describe la síntesis de varios
compuestos en los ejemplos. Además, el procedimiento puede usarse
como se describe en Gomes, P. et al., Rui. Centro de
Investigaçao em Química da Universidade do Porto, Oporto, Port.
Synthetic Communications (2003), 33(10),
1683-1693. Un experto entenderá claramente que en
cualquier caso tiene que usarse un reactante o reactantes apropiados
para obtener la derivatización deseada de la estructura básica. El
procedimiento de preparación no limita la invención a condición de
que se obtengan los compuestos descritos actualmente.
Se preparan preferiblemente los compuestos de la
invención a partir del isómero óptico apropiado de galantamina o
narwedina a través del intermedio
6-desmetilgalantamina, un compuesto terapéuticamente
eficaz conocido, o 6-desmetilnarwedina,
respectivamente.
Los profármacos y derivados de esta invención se
seleccionan mediante los siguientes ensayos, que se considerarán
como ejemplos no limitantes de la invención:
1. Actividad como "ligando de potenciación
alostérica (LPA)" nicotínica, determinada preferiblemente
mediante procedimientos electrofisiológicos y formación de imágenes
con Ca, usando líneas celulares humanas que expresan subtipos
individuales de receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales
(nAChR).
- \bullet
- En el caso de un compuesto que actúa como tal: la activación de nAChR por ACh o agonista se potencia en presencia de dicho compuesto, bloqueándose selectivamente la actividad de LPA por el anticuerpo FK1.
- \bullet
- En el caso de un profármaco: actividad potenciada como LPA de acción central después de que el profármaco se haya convertido en el compuesto base mediante tratamiento con un extracto homogeneizado de cerebro de rata o cerebro humano.
- \bullet
- Cinética de conversión de profármaco en fármaco cuando se incuba con un extracto de cerebro de rata o humano.
2. Actividad como inhibidor de colinesterasa de
acción central, comprobada en diversos cultivos celulares in
vitro y sistemas de ensayo in vivo.
- \bullet
- En el caso de un profármaco: se observa inhibición de colinesterasa potenciada, o el mismo nivel de inhibición a una dosis significativamente reducida, cuando se administra el profármaco en lugar del compuesto base original.
- \bullet
- Cinética de conversión de profármaco en fármaco cuando se incuba con un extracto de cerebro de rata o humano.
3. Actividad neuroprotectora en ensayos de
protección por toxicidad aguda (envenenamiento con organofosfato de
animales, envenenamiento in vitro por A\beta y/o glutamato)
y en modelos animales de neurodegeneración.
- \bullet
- En el caso de un profármaco: se observa actividad neuroprotectora potenciada, o el mismo nivel de neuroprotección a una dosis significativamente reducida, cuando se administra el profármaco en lugar del compuesto base original.
4. Acumulación de los derivados en el cerebro de
mamíferos en comparación con galantamina no modificada u otros
compuestos base.
5. Lipofilicidad, medida mediante matraz
agitado (por ejemplo, octanol/tampón), procedimientos de retención
de HPLC y absorción de nanoperlas.
6. t_{1/2} de bioconversión en el cerebro en
comparación con la sangre (sistémica).
7. Estimaciones teóricas/empíricas de la
distribución y valores de logP.
8. Otros ensayos variados.
Como un modo de estimar la lipofilicidad
mejorada de los compuestos derivatizados, se proporcionan los
valores de logP en algunas de las tablas. La lipofilicidad
mejorada, como se caracteriza por un valor de logP aumentado, puede
determinarse experimentalmente incluyendo con procedimientos de HPLC
o procedimientos informáticos predictivos. Aunque dichos cálculos
no pueden reemplazar al experimento, los datos son claramente
indicativos de si una cierta modificación del compuesto base dará
como resultado una lipofilicidad mejorada. Los programas
informáticos que permiten dichos cálculos incluyen, por ejemplo,
ToxBoxes de Pharma Algorithms, ACD-Lab, Molecule
Evaluator de Cidrux, y otros.
Otro medio de estimar la facilidad de un
compuesto de atravesar la BHE es mediante comparación experimental
de la afinidad de membrana de dicho compuesto con su afinidad de
unión a seroalbúmina, ambas determinadas mediante el ensayo de
NIMBUS Biotechnology (Willmann, S. et al. (2005) J. Med.
Chem., en prensa).
Pueden administrarse cantidades eficaces de los
compuestos de la invención a un paciente mediante cualquiera de
diversos procedimientos, incluyendo por vía oral en cápsulas o
comprimidos, por la piel o mediante administración nasal. Los
productos base finales libres, aunque eficaces por sí mismos, pueden
formularse y administrarse en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, con fines de estabilidad, conveniencia de
cristalización, solubilidad aumentada, retardo de liberación y
similares.
Puesto que los profármacos/compuestos de la
presente invención pasan la barrera hematoencefálica más fácilmente
que los compuestos base, hay dos aspectos ventajosos: el primero es
la rápida captación del profármaco y por lo tanto el rápido inicio
del efecto, el segundo es que la dosificación de administración
puede reducirse en comparación con medicamentos conocidos, dando
como resultado menores efectos secundarios periféricos con una alta
eficacia de los compuestos en su sitio de efecto (cerebro). Además,
los profármacos después del paso a través de la barrera
hematoencefálica se convierten en el compuesto base, que tiene una
menor permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica, y por
tanto el compuesto eficaz permanece en el cerebro, dando como
resultado un periodo de eficacia más largo.
Como caso representativo, el compuesto activo de
la presente invención puede administrarse por vía oral, por
ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible, o
puede incluirse en cápsulas de gelatina, o puede comprimirse en
comprimidos. Además, los compuestos activos de la invención pueden
incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos,
trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas
de mascar y similares. Se preparan las composiciones y preparaciones
preferidas según la presente invención de modo que una forma
farmacéutica monodosis oral contenga entre 0,1 y 50 mg de compuesto
activo.
Debido a que la penetración de la BHE y la
relación de cerebro a plasma de los compuestos modificados según
esta invención se potencian significativamente, las dosificaciones
de fármaco administrado pueden reducirse drásticamente, en
comparación con administraciones previas, estudios clínicos y
estimaciones. Los ácidos útiles para preparar las sales de adición
de ácido farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen
ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos tales como ácido sulfámico,
amidosulfónico, 1,2-etanodisulfónico,
2-etilsuccínico,
2-hidroxietanosulfónico,
3-hidroxinaftoico, acético, benzoico,
bencenosulfónico, carboxílico, etilendiaminotetraacético,
canfosulfónico, cítrico, dodecilsulfónico, etanosulfónico,
etenosulfónico, etilendiaminotetraacético, fumárico, glubiónico,
glucoheptónico, glucónico, glutámico, hexilresorcínico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, (bi)carbónico, tartárico,
yodhídrico, láctico, lactobiónico, levulínico, laurilsulfúrico,
lipoico, málico, maleico, malónico, mandélico, metanosulfónico,
múcico, naftalenosulfónico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico,
perclórico, fosfórico, poligalacturónico, péctico, propiónico,
salicílico, succínico o sulfúrico,
p-toluenosulfónico, prefiriéndose los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y perclórico
así como tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico
y oxálico.
Los compuestos activos de la presente invención
pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente
inerte o con un vehículo comestible, o puede incluirse en cápsulas
de gelatina, o puede comprimirse en comprimidos. Con fines de
administración terapéutica oral, los compuestos activos de la
invención pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de
comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes,
obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deberían
contener al menos un 0,5% de compuestos activos, pero puede variar
dependiendo de la forma particular, y puede estar convenientemente
entre un 5% y aproximadamente un 70% del peso de la unidad. La
cantidad de compuesto activo en dichas composiciones es tal que se
obtenga una dosificación adecuada. Se preparan composiciones y
preparaciones preferidas según la presente invención de modo que
una forma farmacéutica monodosis oral contenga entre
0,1-50 mg de compuesto activo.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares pueden contener también los siguientes ingredientes: un
aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o
gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente
disgregante tal como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y
similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotex;
un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; y puede añadirse
un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina o un agente
aromatizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o aroma
de naranja. Cuando la forma farmacéutica monodosis es una cápsula,
puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un
portador líquido tal como un aceite. Otras formas farmacéutica
monodosis pueden contener otros diversos materiales que modifican
la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, como
recubrimientos. Por tanto, los comprimidos o píldoras pueden
recubrirse con azúcar, goma laca u otros agentes de recubrimiento
entéricos. Un jarabe puede contener, además de compuestos activos,
sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes,
colorantes y aromas. Los materiales usados en la preparación de
estas diversas composiciones deberían ser farmacéuticamente puros y
no tóxicos en las cantidades usadas.
Con fines de administración terapéutica nasal o
parenteral, pueden incorporarse los compuestos activos de la
invención a una solución o suspensión. Estas preparaciones deberían
contener al menos un 0,1% de compuesto activo, pero puede variar
entre un 0,5 y aproximadamente un 30% del peso de la misma. La
cantidad de compuesto activo en dichas composiciones es tal que se
obtenga una dosificación adecuada. Se preparan composiciones y
preparaciones preferidas según la presente invención de modo que una
monodosis nasal o parenteral contenga entre 0,1 y 20 mg de
compuesto activo.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden administrarse mediante suministro intranasal al líquido
cefalorraquídeo como se da a conocer con detalle en el documento
WO2004/02404.
Las soluciones o suspensiones pueden incluir
también los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como
agua para soluciones inyectables, solución salina, aceites no
volátiles, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros
disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol
bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido
ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido
etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o
fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro
de sodio o dextrosa. Los viales de dosis múltiple parenteral pueden
ser de vidrio o plástico.
Las tasas de dosificación típicas en la
administración de los ingredientes activos dependen de la naturaleza
del compuesto que se usa, y en administración intravenosa están en
el intervalo de 0,01 a 2,0 mg al día y por kilogramo de peso
corporal, basada en la condición física y otras medicaciones del
paciente.
Las siguientes formulaciones específicas
ejemplifican administraciones adecuadas: Comprimidos y cápsulas que
contienen de 0,5 a 50 mg. Solución para administración parenteral
que contiene de 0,1 a 30 mg de ingrediente activo/ml. Formulaciones
líquidas para administración oral a una concentración de 0,1 a 15
mg/ml. Formulaciones líquidas para administración nasal o
intracerebroventricular a una concentración de 0,1 a 5 mg de
ingrediente activo/ml. Los compuestos según la invención pueden
administrarse también mediante un sistema transdérmico, en el que
se liberan de 0,1 a 10 mg/día. Un sistema de dosificación
transdérmico puede consistir en una capa de almacenamiento que
contiene de 0,1 a 30 mg de la sustancia activa en forma de base
libre o sal, dado el caso junto con un acelerador de la
penetración, por ejemplo, dimetilsulfóxido o un ácido carboxílico,
por ejemplo, ácido octanoico, y un poliacrilato de aspecto
realista, por ejemplo, suavizantes que incluyen copolímero de
acrilato de hexilo/acetato de vinilo/ácido acrílico, por ejemplo,
miristato de isopropilo. Como cubierta, puede usarse una capa
exterior impermeable al ingrediente, por ejemplo, un parche de
polietileno siliconizado recubierto con metal con un grosor de, por
ejemplo, 0,35 mm. Para producir una capa adhesiva puede usarse, por
ejemplo, un copolímero de metacrilato de dimetilamino/metacrilato en
un disolvente orgánico.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que contienen en un coadyuvante farmacéuticamente
aceptable una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de
los compuestos que se proponen según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 muestra 124 estructuras químicas y
los valores de logP de los nuevos compuestos que (i) actúan como
potenciadores colinérgicos y/o (ii) tienen valores mayores de logP
que la galantamina (galantamina incluida en la tabla 4 para
comparación).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se obtiene el cloruro de
N-metoximetilgalantaminio a partir de galantamina mediante
alquilación con clorometilmetiléter:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade a -5 a 0ºC en el transcurso de 15 min
clorometilmetiléter (1,12 g, 13,9 mmol) a una solución de
(-)-galantamina (5,00 g, 17,4 mmol) en
dimetilformamida seca (12 ml), y se agita durante 4 h a temperatura
ambiente. Se vierte la mezcla de reacción en acetato de etilo (500
ml), se filtra el precipitado obtenido y se lava usando acetato de
etilo (3 x 50 ml).
El producto bruto (4,20 g, 82%) tiene una pureza
de un 96% (HPLC). Para purificación adicional, se disuelve el
producto bruto en etanol seco, se agita después de la adición de
carbón activado, se filtra y se añade a acetato de etilo (500 ml).
Se filtra el precipitado y se lava usando acetato de etilo (3 x 50
ml) y dietiléter seco (1 x 50 ml). Se obtiene el producto en forma
de cristales incoloros (3,85 g, 75% d.t.) de fusión a
126-127ºC.
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}=
-113,9º (c= 0,18 g/agua) calc. para C_{19}H_{26}ClNO_{4}
\cdot 0,33 H_{2}O: C, 61,04; H, 7,19; N, 3,75; encontrado: C,
61,10; H, 7,07; N, 3,75.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 6,86 (s, 2H), 6,29 (d, J= 10
Hz, 1H), 5,88 (d, J= 10 Hz, J= 4 Hz, 1H), 5,13 (s a, 3H), 4,66 (s,
2H), 4,48 (d, J= 14 Hz, 1H), 4,22-3,90 (m, 2H), 3,81
(s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,70-3,52 (m, 1H), 2,75 (s,
3H), 2,44-1,79 (m, 4H);
RMN-C^{13}
(DMSO-d_{6}) \delta 146,4 (s), 145,2 (s), 132,8
(s), 130,2 (d), 125,3 (d), 123,7 (d), 117,8 (s), 112,1 (d), 94,8
(t), 86,4 (d), 61,7 (d), 60,3 (t), 59,4 (c), 56,2 (t), 55,6 (c),
46,2 (s), 40,2 (c), 31,1 (2 t);
Se ha determinado la estabilidad química y
biológica de este compuesto en diversos tampones (estabilidad
química), en suero de sangre de rata y en extracto de cerebro de
rata, sugiriendo que el derivado puede actuar como profármaco.
En lugar de clorometilmetiléter, pueden usarse
como alternativa los siguientes reactivos: bencenosulfonato de
metoximetanol, éster metoximetílico del ácido
trifluorometanosulfónico o 4-metilbencenosulfonato
de metoximetanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota trietilamina (3 mmol) a
una solución de éster clorometílico de
N-Boc-glicina (1,0 mmol) y
norgalantamina (1,0 mmol) en DMF seca (2,0 ml), y se agitó la
reacción en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. Se filtró el
cloruro de trietilamonio formado, se lavó con éter seco y se evaporó
en rotavapor el filtrado hasta sequedad. Se redisolvió el resto en
acetona seca (2 ml) tras calentar y se dejó durante una noche a 4ºC
para la precipitación adicional de la sal de trietilamonio. Después
de una nueva filtración y evaporación en rotavapor, se sometió la
mezcla a cromatografía en sílice usando acetato de etilo/éter de
petróleo. Se aisló el producto diana en forma de un aceite.
RMN-^{13}C
(DMSO-d_{6}) \delta 28,5, 33,9, 37,9, 42,0,
48,2, 51,2, 56,2, 56,9, 61,9, 79,5, 79,9, 88,8, 111,8, 121,3,
126,6, 129,8, 130,8, 133,6, 145,8, 148,2, 156,3, 169,6.
\newpage
Ejemplo
3
Se preparó este compuesto usando el
procedimiento del ejemplo 2 con éster clorometílico de
N-Boc-fenilalanina.
RMN-^{13}C
(DMSO-d_{6}) \delta 28,5, 33,9, 36,9, 37,9,
48,2, 51,2, 54,6, 56,2, 56,9, 61,9, 79,5, 80,2, 88,8, 111,8, 121,3,
126,0, 126,6, 127,8, 128,7, 129,8, 130,8, 133,6, 139,5, 145,8,
148,2, 156,0, 171,6.
Ejemplo
4
Se calienta a reflujo una solución de yoduro de
N-metilgalantaminio (5,0 g, 11,6 mmol) en hidróxido de
potasio acuoso al 35% (150 ml) durante 48 horas, se diluye con agua
(200 ml), se acidifica usando ácido clorhídrico conc. a pH
3-4 y se extrae con diclorometano, retirando los
compuestos no básicos. Se alcaliniza la fase acuosa usando amoniaco
conc. a pH 12 y se extrae usando diclorometano (4 x 100 ml). Se
lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x 50 ml),
se secan usando sulfato de sodio y se evaporan en rotavapor,
obteniéndose el producto bruto que se purifica por MPLC (200 g de
SiO_{2}, cloroformo:metanol= 99:1 + 1% de amoniaco conc.). Se
obtiene el producto en forma de un aceite amarillo (2,5 g, 71%
d.t.). Se obtuvieron la sal fumarato (cristales incoloros) y
oxalato (cristales blanquecinos) del modo habitual: p.f.:
151-153ºC (fumarato), 116-118ºC
(oxalato). [\alpha]_{D}^{20}= -56,5º (0,212 g/100 ml de
H_{2}O) (fumarato).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 6,83 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 8,4 Hz, 1H),
6,13-5,95 (m, 3H), 5,32 (dd, J= 10,3, 1,1 Hz, 1H),
5,25 (dd, J= 18,3, 1,1 Hz), 4,63 (a, 1H), 4,15 (a, 1H), 3,85 (s,
3H), 3,58 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 3,07 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 2,56 (m,
1H), 2,15 (s, 6H), 1,96 (ddd, J= 16,2, 4,9, 2,3 Hz, 1H);
RMN-^{13}C (CDCl_{6}): \delta 146,6 (s), 144,1
(s), 139,0 (t), 132,2 (s), 128,6 (s), 128,1 (d), 127,8 (d), 123,6
(d), 117,3 (t), 111,1 (d), 86,0 (d), 62,0 (t), 59,7 (t), 55,7 (c),
52,9 (s), 44,7 (c), 28,6 (t)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade ácido
3-cloroperbenzoico (0,38 g, al 75%, 1,66 mmol) a una
solución de
(3R,4aS,9bS)-9-dimetilaminometil-6-metoxi-3,4,4a,9b-tetrahidro-9b-vinildibenzofuran-3-ol
(0,50 g, 1,66 mmol) en diclorometano (35 ml) y se agita entonces
durante 30 min a temperatura ambiente. Después de añadir una
solución de sulfato de hierro (II) heptahidratado (0,23 g, 0,83
mmol) en metanol (5 ml), se agita entonces durante otros 20 minutos
a temperatura ambiente. Se añade entonces ácido clorhídrico 2 N (30
ml), se agita durante 5 minutos y se retira la mayoría del
diclorometano mediante evaporación en rotavapor. Se lava la fase
acuosa restante con dietiléter (4 x 20 ml), se alcaliniza a pH 12
usando amoniaco concentrado y se extrae entonces con diclorometano
(4 x 40 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución
saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secan usando sulfato de
sodio, se filtran y se retira de nuevo el disolvente mediante
evaporación en rotavapor, obteniéndose el producto bruto que se
purifica adicionalmente usando MPLC (Büchi, 110 g de SiO_{2},
cloroformo:metanol 97:3 + 1% de amoniaco concentrado) y se obtiene
en forma de un aceite amarillo (0,30 g, 63% d.t.). Se prepara el
oxalato del modo habitual y se obtiene en forma de cristales
incoloros, 0,37 g, 59% d.t., p.f.: 127-129ºC. Se
comprueba la pureza mediante TLC (cloroformo:metanol= 9:1 + 1% de
amoniaco conc., F_{R}= 0,35).
[\alpha]_{D}^{20}= -41,8º (0,220
g/100 ml de H_{2}O) (oxalato).
C_{17}H_{21}NO_{3} \cdot 1,0
C_{2}H_{2}O_{4} \cdot 0,5 H_{2}O
Calc.: C, 59,06; H, 6,26; N, 3,62
Enc.: C, 59,35; H, 6,00; N, 3,56
RMN-^{1}H (CDCl_{6}):
\delta 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 8,4 Hz, 1H),
6,15-5,82 (m, 3H), 4,67 (a, 1H),
4,09-4,20 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (s, 2H),
2,52-2,49 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,97 (ddd, J= 16,2,
4,9, 2,3 Hz, 1H); RMN-^{13}C (CDCl_{6}):
\delta 146,6 (s), 144,0 (s), 139,4 (d), 131,6 (s), 129,5 (s),
128,9 (d), 127,2 (d), 122,7 (d), 117,6 (t), 111,8 (d), 86,0 (d),
62,0 (d), 55,9 (c), 52,8 (t), 51,1 (s), 36,0 (c), 28,8 (t)
\newpage
Ejemplo
6
Se prehidrogena paladio sobre carbón activado
(al 10%) (90 mg) en metanol (40 ml) y ácido acético (2 ml) en un
aparato Parr a 68,95 kPa y a temperatura ambiente durante 45
minutos. Después de añadir
(3R,4aS,9bS)-9-dimetilaminometil-6-metoxi-3,4,4a,9b-tetrahidro-9b-vinildibenzofuran-3-ol
(0,90 g, 2,99 mmol), se hidrata entonces durante 8 h a
103-138 kPa y a temperatura ambiente. Se filtra
entonces el catalizador y se retira el disolvente por evaporación
en rotavapor. Se disuelve entonces el resto en agua (100 ml), se
alcaliniza usando amoniaco conc. y se extrae usando diclorometano (5
x 40 ml). Se lavan las fases acuosas combinadas con una solución
saturada de cloruro de sodio (2 x 20 ml), se secan usando sulfato de
sodio y se retira el disolvente mediante evaporación en rotavapor.
Se purifica entonces adicionalmente usando MPLC (Büchi, 110 g de
SiO_{2}, cloroformo:metanol= 98:2 + 1% de amoniaco conc.),
obtenido en forma de un aceite incoloro (0,80 g, 88%) y se
convierte en el clorhidrato, p.f.: 248-249ºC.
[\alpha]_{D}^{20}= -47,3º (0,220 g/100 ml de
H_{2}O). TLC de cloroformo: metanol= 9:1 + 1% de amoniaco conc.,
F_{R}= 0,45.
C_{18}H_{25}NO_{3} \cdot 2,0 HCl
Calc.: C, 57,45; H, 7,23; N, 3,72
Enc.: C, 57,95; H, 6,85; N, 3,48
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 6,78 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,12 (d,
J= 10,2 Hz, 1H), 5,89 (dd, J= 10,2, 4,3 Hz, 1H), 4,74 (a, 1H),
4,19-4,09 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,54 (d, J= 12,9
Hz, 1H), 3,19 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 2,53-2,32 (m,
1H), 1,94-2,13 (m, 2H), 1,69 (ddd, J= 16,2, 4,9, 2,3
Hz, 1H), 0,85 (t, J= 7,6 Hz, 3H); RMN-^{13}C
(CDCl_{3}): \delta 146,8 (s), 144,4 (s), 131,6 (d), 128,2 (s),
127,7 (d), 123,6 (d), 110,6 (d), 83,8 (d), 62,7 (d), 61,6 (s), 55,7
(c), 51,1 (s), 45,2 (c), 31,6 (t), 27,5 (t),
Ejemplo
7
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 6, usando
(3R,4aS,9bS)-9-dimetilaminometil-9b-etil-6-metoxi-3,4,4a,9b-tetrahidrodibenzofuran-3-ol,
se obtiene el producto bruto en forma de un aceite amarillo (0,17
g, 59% d.t.) y se convierte en el oxalato y el fumarato. P.f.
(oxalato) 162-164ºC, [\alpha]_{D}^{20}=
-51,2º (0,146 g/100 ml de H_{2}O) (oxalato). TLC en
cloroformo:metanol= 9:1 + 1% de amoniaco conc., F_{R}= 0,39.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):
\delta 6,85 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 8,4 Hz, 1H),
5,97-5,92 (m, 2H), 4,74 (dd, J= 5,8, 3,5 Hz, 1H),
4,22-4,12 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (d, J= 7,2 Hz,
2H), 2,48 (s, 3H), 2,45-2,28 (m, 2H),
2,20-1,62 (m, 5H), 0,85 (t, J= 7,46, 3H);
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): \delta 146,6 (s), 144,2
(s), 131,1 (s), 131,0 (d), 128,9 (s), 128,8 (d), 122,3 (d), 111,1
(d), 83,8 (d), 62,8 (d), 55,8 (c), 51,0 (s), 36,3 (c), 32,5 (t),
29,1 (t).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió
glucurono-6,3-lactona (20,6 g, 154
mmol) en porciones a una solución de NaOMe (26 mg, 0,48 mmol) en
MeOH (150 ml) con agitación hasta la disolución. Se retiró entonces
el disolvente a vacío, se recogió el resto en piridina (85 ml, 1,08
mol) y se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió entonces cloruro de
isobutirilo (110 ml, 1,06 mol) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml) con
agitación mecánica fuerte a una velocidad que mantuviera la
temperatura por debajo de 10ºC y se dejó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante una noche. Se añadió entonces más
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó la solución con agua (400 ml),
HCl 2 M (3 x 50 ml), bicarbonato de sodio saturado (5 x 50 ml) y
salmuera (50 ml). Después de secar, filtrar y evaporar a vacío, se
obtuvo una goma que cristalizó con trituración con éter de petróleo
(40-60ºC). La filtración y secado a 40ºC en una
estufa a vacío proporcionaron el producto del título. La
recristalización con MeOH o éter de petróleo proporcionaron el
isómero 2 \beta puro en forma de agujas, p.f.: 127ºC, (21,6 g,
37%, a partir de las aguas madre pudo aislarse algo más de
producto) [\alpha]_{D} = +11,12 (c 1,7, CHCl_{3});
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 5,78 (d, J= 8 Hz), 5,39 (t,
J= 9,5 Hz), 5,25 (t, J= 9,5 Hz), 5,23 (dd, J= 9,5, 8 Hz), 4,19 (d,
J= 9,5 Hz), 3,75 (s, OMe), 2,65-2,45 (m,
4xCHMe_{2}), 1,17-1,07 (m, 4xCHMe_{2}).
Se usó también un procedimiento alternativo con
cloruro de pivaloílo para preparar
1,2,3,4-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranuronato
de metilo al 21% (el aislamiento y cristalización del compuesto 2
fueron más fáciles).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se burbujeó a través de CH_{2}Cl_{2} (200
ml) a -4ºC durante 1 h amoniaco gaseoso, presecado pasándolo a
través de un lecho de hidróxido de sodio, a una velocidad que
mantuviera la temperatura por debajo de 0ºC. Se añadió el
1,2,3,4-tetra-O-isobutiril-\beta-D-glucopiranuronato
de metilo anterior (3,0 g, 8 mmol) y se agitó la solución a 0ºC
durante 3 h y se dejó entonces a temperatura ambiente durante 20 h.
Se burbujeó nitrógeno gaseoso a través de la solución durante 30
min y se extrajo con HCl acuoso al 10% enfriado con hielo y entonces
agua. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se retiró el disolvente a vacío, dejando el producto bruto. La
recristalización con CHCl_{3}:PE proporcionó el epímero \alpha
microcristalino puro, p.f.: 89ºC. \deltaH (300 MHz, CDCl_{3}):
5,65 (t, J= 10 Hz), 5,54 (d, J= 3,5 Hz), 4,92 (dd, 7=
10,3-5 Hz), 4,60 (d, J= 10 Hz), 3,75 (s, OMe),
2,61-2,43 (m, 4xCHMe_{2}),
1,20-1,05 (m, 4xCHMe_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añadió tricloroacetonitrilo (0,4 ml, 3,7
mmol) a una solución agitada de
2,3,4-tri-O-isobutiril-D-glucopiranuronato
de metilo 3 (418 g, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), seguida de
carbonato de potasio anhidro (83 mg, 0,6 mmol), y se agitó la
mezcla durante 40 h. Se filtró a través de una almohadilla corta de
sílice y se eluyó con éter. La filtración y evaporación a vacío
proporcionaron entonces el producto del título 4 en forma de una
goma semicristalina, que cristalizó con isopropanol seco en forma de
prismas blancos, p.f.: 108ºC (422 mg, 75%). \deltaH (300 MHz,
CDCl_{3}): 8,72 (s, NH), 6,66 (d, J= 3,5 Hz), 5,70 (t, J= 10 Hz),
5,3070 (t, J= 10 Hz), 5,20 (dd, J= 10, 3,5 Hz), 4,51 (d, J=10 Hz),
3,75 (s, OMe), 2,60-2,43 (m, 3xCHMe_{2}),
1,17-1,06 (m, 3xCHMe_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se agitó una suspensión de bromhidrato de
galantamina secado (92 mg, 0,25 mmol) y el
2,3,4-tri-O-isobutiril-1-O-tricloroacetimidoil-\beta-D-glucopiranuronato
de metilo 4 anterior (282 mg, 0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco
(10 ml) que contenía tamices moleculares de 4\ring{A} en
atmósfera de argón a temperatura ambiente mientras se añadía
BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,1 ml, 0,5 mmol). Después de 1 h, se
habían disuelto virtualmente todos los materiales de partida y se
continuó la agitación durante 2 días. Se añadió más
CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se lavó la solución con bicarbonato de
sodio ac. saturado (10 ml), agua y salmuera antes de secar. La
filtración y evaporación a vacío proporcionaron un resto
semisólido, que se purificó con MPLC en sílice. La elución con
CHCl_{3}/MeOH 97:3-20 dio 75 mg del glucurónido.
La trituración con EtOH proporcionó 30 mg del producto puro 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se añadió NaOH 2 M (2,0 ml) a una suspensión
agitada del glucuronato 5 (30 mg) en MeOH (4 ml), y se dejó la
mezcla durante una noche. Se acidificó entonces la solución con
ácido acético glacial a pH 5,5, se evaporó el disolvente y se
purificó sobre sílice con CHCl_{3}:MeOH (saturado con NH_{3}
seco) 95:5. Se liofilizó la fracción de producto, proporcionando 14
mg de 6 en forma de un polvo blanco, p.f. 238ºC (desc.).
RMN-^{1}H (MeOD, 200 MHz):
1,63-1,73 (m, 1H), 2,02-2,21 (m,
2H), 2,38 (s, 3H), 2,43-2,53 (m, 1H),
2,99-3,06 (m, 1H), 3,19-3,33 (m,
1H), 3,47-3,49 (m, 1H), 3,65-3,71
(d, 1H, J= 14,9 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,05-4,13 (d,
1H, J= 14,9 Hz), 4,58 (m, 1H), 5,85-5,94 (dd, 1H,
J_{2}= 4,8 Hz, J_{2}= 10,2 Hz), 6,15-6,21 (d,
1H, J_{2}= 10,2 Hz), 6,63-6,77 (m, 2H).
RMN-^{13}C (MeOD, 200 MHz):
23,22, 28,65, 34,57, 42,02, 43,33, 48,09, 54,03, 55,64, 60,43,
88,54, 112,18, 122,30, 127,16, 127,70, 128,64, 133,49, 144,65,
146,39.
\newpage
Ejemplo
9
Etapa
1
Siguiendo el procedimiento para la preparación
de
6-metil-2,3,4-tri-O-isobutiril-\beta-D-glucopiranuronato
de galantamina, pero usando sanguinina (137 mg, 0,5 mmol) y el
imidato 4 anterior (1,12 g, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10
ml), se proporcionó, después de procesamiento análogo, un resto
semisólido que se purificó con MPLC sobre sílice. La elución con
CHCl_{3}/MeOH 97:3-20 dio el producto bruto (180
mg). La trituración con EtOH proporcionó 130 mg del producto puro
7.
Etapa
2
Se añadió NaOH 2 M (2,0 ml) a una suspensión
agitada del glucuronato 7 anterior (130 mg) en MeOH (4 ml), y se
dejó la mezcla durante una noche. Se acidificó entonces la solución
con ácido acético glacial a pH 5,5, se retiraron los disolventes
mediante liofilización y se sometió a cromatografía el producto en
sílice usando CHCl_{3}:MeOH (saturado con NH_{3} seco) 95:5,
dando 48 mg (63,5%) del producto 8.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz): 1,60-1,72 (m, 2H), 1,82-2,6
(m, 10H), 2,88-3,30 (m, 3H),
3,50-3,67 (m, 6H), 3,80-4,20 (m,
3H), 4,30-4,70 (m, 1H), 4,94-5,30
(m, 6H), 5,76-6,21 (m, 2H),
6,42-6,56 (m, 1H), 6,74-6,86 (m,
1H)
Ejemplo
10
Se trató una solución de galantamina (431 mg,
1,5 mmol) en piridina seca (25 ml) con cloruro de nicotinoílo (240
mg, 1,7 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (5 mg) a 0ºC y se
agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 h, seguido de
calentamiento a 45ºC durante 1 h. Se vertió la mezcla de reacción en
agua (150 ml) y se ajustó el pH a 8,0, seguido de extracción con
diclorometano. Se lavó el extracto orgánico con agua y salmuera, se
secó (sulfato de sodio) y se evaporó dando el producto bruto (480
mg, 81,5%).
RMN-^{13}C
(DMSO-d_{6}) \delta 27,7, 34,3, 41,7, 47,8,
53,6, 55,9, 60,3, 63,2, 86,2, 111,5, 121,3, 122,1, 122,7, 126,0,
129,2, 130,6, 131,9, 136,4, 143,9, 146,5, 150,4, 151,5, 166,0.
Se convirtió este producto en la sal
dibromhidrato mediante disolución en una cantidad mínima de ácido
bromhídrico caliente al 40%, seguido de enfriamiento, y se obtuvo
en forma de cristales incoloros.
Anal. calc. para C_{23}H_{24}N_{2}O_{4}
\cdot 2 HBr \cdot 0,33 H_{2}O: C 49,31; H 4,80; N 5,00.
Enc.: C 49,10; H 5,05; N 4,85.
Ejemplo
11
a) H_{2}SO_{4}, 90ºC; b) 1º
4-hidroxifeniletilamina,
tolueno/n-butanol, reflujo, 2º metanol, NaBH_{4};
c) formiato de etilo ácido fórmico, DMF, dioxano, reflujo; d)
K_{3}[Fe(CN)_{6}], K_{2}CO_{3},
tolueno/agua, 50ºC; e) 1,2-propanodiol, PTSA,
tolueno, reflujo; f) LiAlH_{4}, THF, HCl g 2 N; g)
L-selectrida,
THF
Etapa
1
Se calentó ácido sulfúrico (50 ml, al
95-98%) con agitación a 90-95ºC en
atmósfera de nitrógeno seco, se añadió rápidamente
4,5-dimetoxi-2-fluorobenzaldehído
(10,1 g, 54,8 mmol) y se agitó esta mezcla a la misma temperatura
durante 3,5 h. Se siguió la reacción por HPLC y se encontró que se
completaba después de este tiempo. Se vertió la mezcla de reacción
sobre hielo triturado (150 g), se calentó a 65ºC la suspensión densa
blanca obtenida y se dejó enfriar en la nevera durante una noche.
Se filtró el precipitado blanco y se lavó con agua (2 x 100 ml). Se
secó la torta húmeda en desecador a presión reducida, proporcionando
el producto (7,6 g, 82%, HPLC 95%, p.f.: 146-148ºC)
en forma de cristales blancos.
Etapa
2
Se calentó una solución de 1 (7,6 g, 45 mmol) y
tiramina (6,7 g, 49 mmol) en tolueno seco (250 ml) y
n-butanol (250 ml) y se agitó a reflujo durante 5 h
en un aparato de Dean-Stark para retirar el agua. Se
controló el desarrollo de la reacción mediante TLC
(MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:9) y se encontró que la reacción se
completaba después de este tiempo. Se evaporaron en rotavapor los
disolventes y se disolvió el resto en metanol seco (500 ml). Se
añadió NaBH_{4} (1,8 g, 45 mmol) a una temperatura de
0-5ºC y se agitó esta mezcla durante una noche
mientras la temperatura se elevaba a temperatura ambiente y
precipitó un sólido blanco de la mezcla de reacción. Se filtró el
sólido y se lavó con metanol frío (2 x 50 ml). Se secó la torta
húmeda blanca en desecador a presión reducida, dando el producto
(9,6 g, 74%, HPLC > 99%) en forma de un polvo blanco. Se evaporó
en rotavapor el filtrado, dando una suspensión densa marrón (3,6 g),
que se sometió a cromatografía sobre sílice (diclorometano/metanol,
gradiente de 0-10%), dando otros 2,5 g, (19%, HPLC
> 99%) de producto en forma de un polvo blanquecino (rendimiento
total: 93%, p.f.: 160-162ºC).
RMN-^{1}H (MeOD, 200 MHz):
2,69 (s ancho, 4H), 3,66 (s, 2H), 3,80 (s, 3H),
6,66-6,77 (m, 4H), 6,96-7,00 (m,
2H).
Etapa
3
Se añadió gota a gota una solución de formiato
de etilo (3,1 ml, 37,7 mmol), DMF (1,5 ml) y ácido fórmico (0,25
ml, 6,62 mmol) a una suspensión de 2 (7,63 g, 26,1 mmol) en dioxano
(50 ml), y se calentó la mezcla de reacción en atmósfera de argón a
reflujo durante 10 h. Se controló el desarrollo de la reacción
mediante HPLC y mostró conversión completa después de ese tiempo.
Se retiraron los productos volátiles a presión reducida, se
disolvió el resto en metanol (32 ml) y se vertió en hielo triturado
(160 ml), se agitó magnéticamente el precipitado formado durante 1
h, se filtró, se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó hasta peso
constante, proporcionando el producto (6,8 g, 81,3%, HPLC > 99%,
p.f.: 153-168ºC) en forma de un polvo blanco.
RMN-^{1}H (DMSO, 200 MHz):
2,49-2,67 (m, 2H), 3,15-3,29 (m,
2H), 3,75 (s, 3H), 4,28-4,35 (d, 2H, J_{2}= 13,89
Hz), 6,64-6,95 (m, 6H), 7,84 (s, 0,5 H), 8,20 (s,
0,5 H), 8,95-9,00 (d, 1H, 10,17 Hz ),
9,18-9,20 (d, 1H, J= 2,44 Hz).
Etapa
4
Se añadió en una porción el producto 3 finamente
pulverizado (6,83 g, 21,4 mmol) a una mezcla bifásica agitada
vigorosamente de carbonato de potasio (13,2 g, 95,5 mmol) y
hexacianoferrato de potasio (28 g, 85,4 mmol) en tolueno (580 ml) y
agua (120 ml), precalentada a 50ºC, y se calentó esta suspensión a
50-60ºC con agitación intensa durante 1 h. Después
de este tiempo, se filtró la mezcla de reacción a través de una
almohadilla de Celite, se separó la fase de tolueno y se extrajo la
fase acuosa con tolueno (2 x 100 ml). Se secaron las fases
orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en rotavapor
a presión reducida, proporcionando el producto (1,3 g, 19%, HPLC
98%) en forma de un polvo blanco.
RMN-^{1}H (DMSO, 200 MHz):
1,75-1,93 (m, 1H), 2,15-2,30 (m,
1H), 2,73-2,83 (m, 1H), 3,00-3,12
(m, 1H), 3,40 (s, 4H), 3,98-4,13 (m, 1H),
4,28-4,35 (m, 0,5H), 4,51-4,97 (m,
2H), 5,27-5,34 (d, 0,5H, J= 15,45 Hz),
5,94-6,00 (d, 1H, J= 10,37 Hz),
6,77-6,86 (m, 1H), 7,15-7,26 (m,
1H), 8,10-8,15 (d, 1H, J= 8,99 Hz).
RMN-^{13}C (DMSO, 200 MHz):
34,02, 37,21, 37,32, 45,45, 49,33, 49,53, 56,05, 87,29, 100,20,
100,34, 100,77, 100,90, 114,55, 114,93, 115,08, 126,66, 130,83,
130,93, 143,12, 143,43, 143,64, 143,76, 144,29, 144,52, 162,39,
162,62, 194,77.
Etapa
5
Se añadió una solución de ácido
4-toluenosulfónico (0,02 g, 0,116 mmol) en
1,2-propanodiol (1,13 ml) a una solución de 4
(1,084 g, 3,42 mmol) en tolueno (10 ml) y se calentó la mezcla a
reflujo durante 1 h mientras el agua se retiraba usando un aparato
de Dean-Stark. Se añadió otra porción de ácido
4-toluenosulfónico (0,05 g) en
1,2-propanodiol (0,65 ml) y se continuó el
calentamiento durante otras 5 h. Se controló el desarrollo de la
reacción por HPLC y se encontró que la reacción se completaba
después de este tiempo. Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se extrajo con ácido acético (2 x 25 ml, al
10% en agua), hidrogenocarbonato de sodio (2 x 25 ml, al 10% en
agua) y salmuera (1 x 25 ml). Se secó la solución de tolueno
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, dando un producto bruto (1,32 g)
en forma de un aceite ámbar. Se cristalizó éste usando isopropanol
y ligroína, dando el producto (0,92 g, 72%) en forma de cristales
incoloros.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz): 0,74-2,66 (m, 10H), 2,98-4,86
(m, 8H), 5,44-5,74 (m, 1H),
6,34-6,39 (m, 1H), 7,98-8,03 (m,
1H).
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,21 ml,
2,3 mol de suspensión en THF) a la solución del producto 5 (0,91 g,
2,43 mmol) en THF seco (15 ml) a 0-5ºC bajo
corriente continua de nitrógeno seco, y se agitó esta mezcla
durante 1 h. Se añadió otra porción de hidruro de litio y aluminio
(0,605 ml, 2,3 mmol de suspensión en THF) y se continuó la
agitación durante 1 h adicional mientras la temperatura se elevaba
lentamente hasta temperatura ambiente. Se controló el desarrollo de
la reacción mediante HPLC y no se detectó material de partida
después de ese tiempo. Se inactivó la mezcla de reacción con
agua/THF 1:1 (20 ml) y se retiraron los productos volátiles a
presión reducida. Se disolvió el resto en ácido clorhídrico 2 N (25
ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se trató
entonces la solución transparente con amoniaco a pH 12 y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas
combinadas (Na_{2}SO_{4}), se trataron con carbón, se filtraron
y se evaporaron hasta sequedad, dando 720 mg del producto bruto en
forma de un aceite marrón. La cromatografía sobre gel de sílice
usando NH_{3} 7 N en MeOH:CH_{2}Cl_{2} 5:95 como disolventes
proporcionó el producto (590 mg, rendimiento 80%, HPLC 97%) en forma
de un aceite ámbar.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz): 1,77-1,84 (m, 1H), 2,09-2,24
(m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,60-2,71 (m, 1H),
2,98-3,11 (m, 3H), 3,64-3,72 (m,
4H), 4,03-4,11 (d, 1H, J= 15,65 Hz), 4,65 (s, 1H),
5,93-5,98 (d, 1H, J= 10,56 Hz),
6,40-6,46 (d, 1H, J= 11,34 Hz),
6,84-6,89 (m, 1H); RMN-^{13}C
(CDCl_{3}, 200 MHz): 33,41, 37,22, 43,18, 49,42, 49,46, 51,91,
51,99, 54,13, 56,20, 88,12, 99,99, 100,58, 114,98, 115,34, 127,31,
131,33, 131,43, 142,84, 143,51, 143,71, 144,11, 152,42, 157,18,
194,13.
Se añadió gota a gota
L-Selectride (1,50 ml, solución 1 M en THF) a la
solución del producto 6 (500 mg, 1,64 mmol) en THF seco (30 ml) a
-5 a 0ºC en atmósfera de nitrógeno seco, y se agitó esta mezcla a la
misma temperatura durante 30 min. Se controló la reacción mediante
HPLC y no se detectó material de partida después de ese momento. Se
inactivó la reacción usando agua/THF 2:1 (50 ml) y se retiraron los
disolventes a presión reducida. Se disolvió el resto en ácido
clorhídrico 2 N (100 ml) y se mantuvo durante una noche en la
nevera. Se lavó entonces la solución acuosa con dietiléter (2 x 30
ml) y se añadió amoniaco a pH 12. Se extrajo la fase acuosa usando
acetato de etilo (3 x 100 ml), se lavaron las fases orgánicas
combinadas con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron, proporcionando el producto bruto (515 mg) en forma de un
aceite transparente ligeramente amarillo, que se purificó mediante
cromatografía sobre sílice usando MeOH:CH_{2}Cl_{2} 9:1,
proporcionando el producto (0,46 g, 92%, HPLC > 99%) en forma de
un polvo blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400
MHz): 1,25 (s, 1H), 1,55-1,67 (m, 1H),
1,92-2,10 (m, 2H), 2,41 (s, 4H),
2,62-2,70 (m, 1H), 2,98-3,29 (m,
2H), 3,72-3,78 (d, 1H), 3,81 (s, 3H),
4,07-4,20 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 6,03 (s, 2H),
6,47-6,49 (d, 1H).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 400
MHz): 30,11 (C-5), 34,31 (C-9),
43,10 (N-CH_{3}), 49,21 (C-8a),
52,15 (C-10), 54,32 (OCH_{3}), 56,55
(C-12), 62,37 (C-6), 89,29
(C-4a), 99,86 (C-2), 100,16
(C-12a), 126,89 (C-12b), 134,25
(C-8), 134,30 (C-7), 142,09
(C-3a), 144,23 (C-3), 154,31
(C-1), 156,69 (C-1).
Se separaron los enantiómeros de
(+/-)-8-fluorogalantamina usando
cromatografía en columna preparativa quiral (Chiracel OD, 5 \mum,
5 x 50 cm, 80% de n-heptano/20% de
i-PrOH), proporcionando dos isómeros que se
convirtieron en las correspondientes sales bromhidrato. Se analizó
la progresión y el resultado de esta separación quiral mediante
HPLC quiral (Chiracel I OD-H, 80% de
n-heptano + 0,1% de dietilamina/20% de
i-PrOH). Se determinó la estructura cristalina de
(-) 2-HBr, confirmando así las expectativas de que
la (-)-8-fluorogalantamina tiene la
misma configuración absoluta que la
(-)-galantamina.
\newpage
Ejemplo
12
Se añaden (-)-galantamina (287
mg, 1 mmol), ácido 2-propilpentanoico (216 mg, 1,5
mmol), 4-dimetilaminopiridina (244 mg, 2 mmol) a
CH_{2}Cl_{2} seco y se agita durante 5 min. Se añadió una
solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC, 2 ml de una solución 1 M
en CH_{2}Cl_{2}) por incrementos y se agitó la mezcla durante 20
h en atmósfera de argón. Después de la terminación de la reacción
(como se determina mediante TLC, MeOH/CH_{2}Cl_{2} 10:90,
visualización con ácido molibdatofosfórico), se filtró el
precipitado usando Hyflo (=tierra de diatomeas) y se lavó el
filtrado con NaHCO_{3} al 10% y agua. Se evaporó la fase orgánica
y se purificó el producto bruto obtenido mediante cromatografía
preparativa usando un gradiente de 0 a 8% de metanol y cloruro de
metileno con detección UV. Se aisló el producto puro mediante
evaporación de las fracciones apropiadas en forma de un sólido
blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 0,84
(6H, m); 1,28 (6H, m); 1,57 (3H, m); 2,20 (6H, m); 2,52 (1H, m);
3,11 (1H, m); 3,42 (1H, m); 3,79 (4H, m); 4,28 (1H, m); 4,56 (1H,
m); 5,31 (1H, m); 5,91 (1H, m); 6,32 (1H, m); 6,59 (2H, c).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes ejemplos siguiendo
el mismo procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se añaden
N-Boc-fenilalanina (400 mg, 1,5 mml)
y trifenilfosfina (340 mg, 1,3 mmol) a una solución de
(-)-galantamina (287 mg, 1,0 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (30 ml) con agitación magnética, seguido de la
adición gota a gota de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (270
mg, 1,34 mmol) a la mezcla de reacción a -10ºC. Se agitó la
reacción durante una noche a temperatura ambiente en atmósfera de
argón. Después de la terminación de la reacción
(TLC-MeOH/CH_{2}Cl_{2} (10:90)), se filtró la
mezcla de reacción y se lavó el filtrado con NaHCO_{3} al 10% y
agua. Se evaporó la fase orgánica y se purificó el producto bruto
obtenido mediante cromatografía preparativa usando un gradiente de
0 a 8% de metanol y cloruro de metileno con detección UV. A partir
de las fracciones que contienen los productos puros, se aislaron
éstos mediante evaporación de los disolventes. Este procedimiento
da como resultado la inversión de la configuración del oxígeno en
posición 6.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 1,35
(9H, s); 1,60 (1H, m); 2,05 (2H, m); 2,36 (3H, s); 2,59 (1H, m);
2,90 (2H, m); 3,30 (2H, m); 3,58 (3H, s); 3,65 (2H, m); 4,08 (1H,
m); 4,42 (1H, m); 5,23 (1H, m); 5,79 (1H, m); 6,28 (1H, m); 6,54
(2H, m); 7,13 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se preparó éster
(4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ílico
de L-fenilalanina a partir del compuesto obtenido
en el ejemplo 20 mediante desprotección de Boc usando ácido
trifluoroacético en cloruro de metileno, seguido del procesamiento
habitual y dando como resultado el producto en forma de un polvo
blanco.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 1,82
(2H, m); 2,05 (2H, m); 2,36 (3H, s); 2,59 (1H, m); 2,90 (2H, m);
3,30 (2H, m); 3,58 (3H, s); 3,65 (2H, m); 4,08 (1H, m); 4,42 (1H,
m); 5,23 (1H, m); 5,79 (1H, m); 6,28 (1H, m); 6,54 (2H, m); 7,13
(5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se preparó éster
(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ílico
de L-tirosina a partir del compuesto del ejemplo 13
usando el mismo procedimiento de desprotección que en el ejemplo
21.
RMN-^{1}H (CDCl_{6}) 1,68
(2H, m); 1,96 (2H, m); 2,32 (3H, s); 2,56 (1H, m); 3,01 (2H, m);
3,30 (2H, m); 3,78 (3H, s); 3,65 (2H, m); 4,08 (1H, m); 4,42 (1H,
m); 5,23 (1H, m); 5,79 (2H, m); 6,28 (1H, m); 6,51 (2H, m); 7,13
(4H, dd).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se preparó clorhidrato de éster
(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ílico
de L-histidina a partir del compuesto del ejemplo
14 usando HCl en acetato de etilo para la desprotección, y dio como
resultado el aislamiento del producto en forma del clorhidrato.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 2,34
(2H, m); 2,54 (4H, m); 2,78 (1H, m); 3,21 (4H, m); 3,79 (5H, m);
4,58 (2H, m); 5,41 (1H, m); 6,18 (1H, m); 6,48 (1H, m); 6,65 (2H,
c); 7,38 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorosulfónico (0,16 g, 1,39
mmol) a piridina seca (1 ml) precalentada a 70-80ºC
y se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió gota a
gota una solución de galantamina (0,20 g, 0,70 mmol) en piridina
seca (1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente con la
formación de un precipitado. Se añadió MeOH/H_{2}O 1:1 (5 ml) y
se agitó la solución transparente resultante durante 30 min
adicionales. Se evaporaron en rotavapor los productos volátiles y
se añadió otra porción de MeOH (5 ml). Se filtró el precipitado
fino resultante, dando 0,21 g (rendimiento 82%, HPLC > 99%) del
producto en forma de un polvo blanco.
IR: 1700,59, 1652,92, 1623,93, 1617,01, 1510,15,
1475,31, 1443,53, 1299,82, 1282,40, 1266,98, 1242,70, 1217,83,
1197,48, 1155,3, 1092,40, 1070,97, 1053,15, 1023,70, 1007,21,
984,45.
Claims (10)
1. Compuesto con permeabilidad de la barrera
hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con la galantamina
que tiene la fórmula (III)
en la que los enlaces <1> a
<2> y <11> a <12> pueden ser un enlace sencillo o
doble, y el enlace entre <10> y <11> es un enlace
sencillo, en la que los restos modificados R1-R5 se
definen como a
continuación:
R1:
a) si el enlace <3> a R1 es un doble
enlace, entonces R1= N-CO-NH_{2},
N-CS-NH_{2},
N-C(=NH)-NH_{2},
N-NH-fenilo,
b) si el enlace <3> a R1 es un enlace
sencillo, entonces R1= OR7,
O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,
con R7= un azúcar seleccionado de glucosa,
fructosa, galactosa, manosa, sacarosa, maltosa o COR13, en la
que
R13= piridilo o dihidropiridilo, preferiblemente
3-piridilo, 4-piridilo,
3-dihidropiridilo,
4-dihidropiridilo,
R8 y R9 son iguales o diferentes y cualquiera de
H, Me, Ph o forman conjuntamente un anillo espiro
-(CH_{2})_{n}- con n=4-6,
R10= H o la cadena lateral de un aminoácido
natural, incluyendo formar R10 y R11 conjuntamente un derivado de
prolina o hidroxiprolina
R11 junto con R10 forma un derivado de prolina o
hidroxiprolina o es H
R12 es un grupo protector de carbamato que
incluye terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y otros
grupos protectores de N
R2: H, R7 u
O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,
con las mismas definiciones de
R8-R12 que anteriormente, R7= alquilo
C_{1}-C_{22} no ramificado o ramificado,
(poli)insaturado o saturado, que contiene opcionalmente un
grupo (ar)alcoxilo o di(ar)alquilamino
adicional, un azúcar o resto derivado de azúcar, preferiblemente un
resto de ácido glucurónico o COR13, en la que
R13= R6 o R7 o piridilo o dihidropiridilo o OR6,
con R6= (ar)alquilo C_{2}-C_{5} no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, fenilo o bencilo,
preferiblemente metilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 3-dihidropiridilo,
4-dihidropiridilo,
R3: H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2},
CN, CH_{3}
R4: H o CH_{3}
R5: Si R4= H, entonces R5 es un par de
electrones;
Si R4= CH_{3}, entonces R5 es hidrógeno o
CH_{2}-O-CH_{3},
CH_{2}-O-CO-R6,
CH_{2}-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,
con R6= (ar)alquilo
C_{2}-C_{5} no ramificado o ramificado, saturado
o insaturado, fenilo o bencilo, y con las mismas definiciones de
R8-R12 que anteriormente, con lo que en todos los
últimos casos el nitrógeno tiene una carga positiva adicional así
como un contraión, seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, nitrato, hidrogenosulfato, fosfato, metanosulfonato,
tosilato o cualquier otro anión farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto con permeabilidad de la barrera
hematoencefálica (BHE) mejorada en comparación con la galantamina,
seleccionado del grupo constituido por los siguientes compuestos que
tienen los números 26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67,
95, 105 y 108:
3. Compuesto como se define en las
reivindicaciones 1 ó 2 para uso como un profármaco o
medicamento.
4. Uso de un compuesto con permeabilidad de la
BHE mejorada en comparación con la galantamina que tiene la fórmula
(III)
en la que los enlaces <1> a
<2> y <11> a <12> pueden ser un enlace sencillo o
doble, y el enlace entre <10> y <11> es un enlace
sencillo, en la que los restos modificados R1-R5 se
definen como a
continuación:
R1:
a) si el enlace <3> a R1 es un doble
enlace, entonces R1= NOR6,
N-CO-NH_{2},
N-CS-NH_{2},
N-C(=NH)-NH_{2},
N-NH-fenilo, N-NHR6,
N-N(R6)_{2}
con R6= (ar)alquilo
C_{2}-C_{5} no ramificado o ramificado, saturado
o insaturado, fenilo o bencilo
b) si el enlace <3> a R1 es un enlace
sencillo, entonces R1= NHR6, N(R6)_{2}, OR7,
O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,
con R7= un azúcar o resto derivado de azúcar,
preferiblemente un resto de ácido glucurónico o COR13, en la
que
\global\parskip0.900000\baselineskip
R13= fenilo, bencilo, piridilo o
dihidropiridilo, preferiblemente 3-piridilo,
4-piridilo, 3-dihidropiridilo,
4-dihidropiridilo
R8 y R9 son iguales o diferentes y cualquiera de
H, Me, Ph o forman conjuntamente un anillo espiro
-(CH_{2})_{n}- con n=4-6
R10 = H o la cadena lateral de un aminoácido
natural, incluyendo formar R10 y R11 conjuntamente un derivado de
prolina o hidroxiprolina
R11 junto con R10 forma un derivado de prolina o
hidroxiprolina o es H
R12 es un grupo protector de carbamato que
incluye terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y otros
grupos protectores de N
R2: H, R7 u
O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,
con las mismas definiciones de
R8-R12 que anteriormente, R7= alquilo
C_{1}-C_{22} no ramificado o ramificado,
(poli)insaturado o saturado, que contiene opcionalmente un
grupo (ar)alcoxilo o di(ar)alquilamino
adicional, un azúcar o resto derivado de azúcar, preferiblemente un
resto de ácido glucurónico o COR13, en la que
R13= R6 o R7 o piridilo o dihidropiridilo u OR6,
preferiblemente metilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 3-dihidropiridilo,
4-dihidropiridilo;
R3: H, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2},
CN, CH_{3}
R4: H o CH_{3}
R5: Si R4= H, entonces R5 es un par de
electrones;
Si R4= CH_{3}, entonces R5 es hidrógeno o un
grupo (ar)alquilo C_{1}-C_{5},
CH_{2}-O-CH_{3},
CH_{2}-O-CO-R6,
CH_{2}-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12,
con las mismas definiciones de R6 y R8-R12 que
anteriormente, con lo que en todos los últimos casos el nitrógeno
tiene una carga positiva adicional así como un contraión,
seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato,
hidrogenosulfato, fosfato, metanosulfonato, tosilato o cualquier
otro anión farmacéuticamente aceptable,
para la preparación de un profármaco o
medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
o psiquiátrica o neurológica asociada a un déficit colinérgico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
5. Uso de un compuesto con permeabilidad de la
BHE mejorada en comparación con la galantamina, seleccionado del
grupo constituido por los siguientes compuestos que tienen los
números 26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67, 95, 105 y
108 para la preparación de un profármaco o medicamento para el
tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o psiquiátrica o
neurológica asociada a un déficit colinérgico:
6. Composición farmacéutica que comprende un
derivado según las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, que comprende adicionalmente un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 6 ó 7 para uso en el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas o psiquiátricas o neurológicas asociadas a un
déficit colinérgico.
9. Uso de las reivindicaciones 4 ó 5 o
composiciones farmacéuticas de las reivindicaciones 6 a 8, en los
que la enfermedad se selecciona de enfermedad de Alzheimer y de
Parkinson, otros tipos de demencia, esquizofrenia, epilepsia,
apoplejía, poliomielitis, neuritis, miopatía, deficiencias de
oxígeno y nutrientes en el cerebro después de hipoxia, anoxia,
asfixia, paro cardiaco, síndrome de fatiga crónica, diversos tipos
de envenenamiento, anestesia, particularmente anestesia
neuroléptica, trastornos de la médula ósea, inflamación,
particularmente trastornos inflamatorios centrales, delirio
postoperatorio y/o delirio postoperatorio subsindrómico, dolor
neuropático, consecuencias del abuso de alcohol, drogas y fármacos,
ansias adictivas de alcohol y nicotina y consecuencias de
radioterapia.
10. Composición farmacéutica de la
reivindicación 8, en la que la enfermedad se selecciona de
enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, otros tipos de demencia,
esquizofrenia, epilepsia, apoplejía, poliomielitis, neuritis,
miopatía, deficiencias de oxígeno y nutrientes en el cerebro después
de hipoxia, anoxia, asfixia, paro cardiaco, síndrome de fatiga
crónica, diversos tipos de envenenamiento, anestesia,
particularmente anestesia neuroléptica, trastornos de la médula
ósea, inflamación, particularmente trastornos inflamatorios
centrales, delirio postoperatorio y/o delirio postoperatorio
subsindrómico, dolor neuropático, consecuencias del abuso de alcohol
y fármacos, ansias adictivas de alcohol y nicotina y consecuencias
de radioterapia.
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