CN101287719A

CN101287719A - 用于治疗伴发有认知障碍的疾病的具有改善的血脑屏障通透性的胆碱能增强剂

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Publication number: CN101287719A
Application number: CNA2006800351514A
Authority: CN
Inventors: A·梅里克
Original assignee: Galantos Pharma GmbH
Current assignee: Galantos Pharma GmbH
Priority date: 2005-09-22
Filing date: 2006-09-22
Publication date: 2008-10-15
Also published as: CA2623114A1; EP1940817A1; EP1940817B1; WO2007039138A1; DK1940817T3; EP1777222A1; PT1940817E; ES2348334T3; PL1940817T3; US20080261954A1; SI1940817T1

Abstract

本发明涉及除了可促进神经元胆碱能受体对乙酰胆碱和胆碱以及其外源性激动剂的敏感性和/或充当胆碱酯酶抑制剂和/或神经保护剂外比其母体化合物具有增强的血脑屏障通透性的化合物。该化合物(根据其化学结构从形式上或者直接通过化学合成)衍生自属于石蒜科生物碱的天然化合物，例如雪花胺、那维啶和石蒜胺，或者衍生自所述化合物的代谢产物。本发明的化合物能够本身与其靶分子相互作用，或者可以充当“前药”，在到达其体内的靶区域后，通过水解或者酶攻击被转化为原始的母体化合物并以此与其靶分子反应，或者两种形式兼具。本发明的化合物可用作药物。

Description

用于治疗伴发有认知障碍的疾病的具有改善的血脑屏障通透性的胆碱能增强剂

技术领域

本发明涉及除了可促进神经元胆碱能受体对乙酰胆碱和胆碱以及其激动剂的敏感性和/或充当胆碱酯酶抑制剂和/或神经保护剂外比其母体化合物具有增强的血脑屏障通透性的化合物。该化合物(根据其化学结构从形式上或者直接通过化学合成)衍生自属于石蒜科(Amaryllidaceae)生物碱的天然化合物，例如雪花胺(Galanthamine)、那维啶(Narwedine)和石蒜胺(Lycoramine)，或者衍生自所述化合物的代谢产物。本发明的化合物能够本身与其靶分子相互作用，或者它们可以充当“前药”，在到达其体内的靶区域后，通过水解或者酶攻击(enzymatic attack)被转化为原始的母体化合物并以此与其靶分子反应，或者两种形式兼具。本发明的化合物可用作用于治疗与胆碱能缺乏(cholinergic deficit)有关的人类脑疾病，包括神经退化性疾病阿尔茨海默氏症和帕金森病，以及神经/精神病血管性痴呆、精神分裂症和癫痫症的药物。

背景技术

血脑屏障是隔离脑组织间液(brain interstitial fluid)与循环血的膜，其存在使得化合物自血浆扩散进入脑复杂化。在设计在中枢神经系统具有活性且能够通过血脑屏障的药物中，可以利用内源性活性机制，采用适宜的递送技术或者通过合成前药衍生物修饰化学结构。

雪花胺为可以自各种雪花莲(雪花属(Galanthus))和水仙物种(黄水仙，石蒜科)的鳞茎分离的生物碱，最近更是以特别高的浓度自石蒜(Lycorisradiata)以及相关的物种中分离。合成的氢溴酸雪花胺由Sanochemia和Janssen Pharmaceutica等公司制造。该药物在70多个国家经批准用于治疗轻度至中度的神经退化性脑疾病——阿尔茨海默氏症(AD)。在小鼠、大鼠、家兔和犬中对雪花胺进行的广泛的药物动力学性质、组织分布和蓄积研究揭示，口服给予的雪花胺并未分布于脑中，而预期其正是在此发挥对所述脑疾病的治疗活性。相反，其在其他身体组织中以高得多的浓度蓄积。在雄性和雌性大鼠组织中，观察到最高的浓度存在于肾(组织血浆比例；T/P～10-15)、唾液和肾上腺(T/P～7-14)、雌性大鼠脾(T/P～20)、肺、肝、心脏、骨骼肌和睾丸(T/P～2-4)中。相比之下，脑与血浆比例仅为T/P～1.5。类似地，雪花胺的脑/血浆分配系数K_brain显著低于许多其他器官/血浆分配系数K_organ。

雪花胺的logP值为1.3同样显示出该化合物通过血脑屏障(BBB)进入中枢神经系统(CNS)的有限的渗透能力，logP定义为化合物在水相中的浓度与化合物在作为中性分子的不能混溶的溶剂中的浓度的比例即分配系数P的常用对数。该logP值是通过预测计算法(predictive computationalmethods)获得，并且对药物是否能够迅速进入CNS提供了大体的指导。因此，在过去的30多年中认为，假定在被动吸收的情况下，具有最佳的CNS渗透性的药物通常具有大约为2或稍稍大于2的logP。显著更低的logP值通常与低的脑-血浆比例和高的非脑组织-血浆比例有关(参见上述雪花胺的logP与T/P比例)。然而，高得多的logP值也是不利的，因为亲脂性通常与毒性、非特异性结合、口服吸收不足和有限的生物利用度相关。由此说明BBB渗透性和T/P比例为在预期药物主要或者仅仅在中枢神经系统中起效的情况下必须加以考虑的重要参数。

控制化合物BBB渗透性的其他重要参数为总极性表面积、分子上可电离基团的存在以及与生物膜结合的亲和力相对于与血清白蛋白结合的亲和力。在后的数据集常常用于核查计算的logP值。在化合物转运通过BBB中，如果不是特殊的转运系统起主要的作用，则所述亲脂性和BBB渗透性性质的预测十分适合用于设计比母体化合物更有效地通过BBB转运的衍生物。

本发明涉及用于通过与一个或者多个合适的基团形成可逆的键合以生成“前药”——即在通过血脑屏障后在患者的脑内部被转化为原始的化合物本身的化学衍生物——从而提高化合物的亲脂性和/或BBB渗透性和/或脑-血浆比例。可以通过化学水解或者酶攻击，或者通过氧化还原反应释放母体化合物。在另一个具体实施方案中，本发明涉及在对基础化合物(basecompound)的化学修饰后获得对BBB通透性更有利的logP值的化合物，这些衍生物本身在患者脑内其靶分子处起效。

目前批准的用于治疗阿尔茨海默氏症(AD)的药物的共同之处在于它们均靶向脑中的刺激性神经传递(excitatory neurotransmission)，即胆碱能和谷氨酸能系统。四种目前可用的药物(多奈哌齐(Donepezil)、利伐司替明(Rivastigmin)、雪花胺、美金刚胺(Memantine))中的三种(多奈哌齐、利伐司替明、雪花胺)为胆碱能增强剂，它们均抑制记作胆碱酯酶(ChE)的乙酰胆碱降解酶系。ChE的抑制增加乙酰胆碱(Ach)的突触浓度，从而增强和促进Ach对毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)的作用。除了充当ChE抑制剂外，雪花胺还通过变构刺激(allosterically stimulating)(敏化)胆碱能受体。烟碱型受体的变构敏化增强了被Ach或胆碱(Ch)的激活，从而纠正与疾病有关的递质或受体浓度不足(Maelicke A & Albuquerque EX(1996)Drug Discovery Today 1，53-59；Maelicke A & Albuquerque EX(2000)Eur J Pharmacol 393，165-170)。除了它们的治疗益处外，这些药物还诱导不利的外周和中枢副作用；毒蕈碱型副作用包括恶心、呕吐和腹泻，烟碱型副作用包括震颤和肌痉挛。通过元数据(Cochrane reviews，(2004)，Issue 4)和临床研究的直接比较(Wilcock GKet al.(2000)Brit Med Journ 321：1-7)，目前使用的三种ChE抑制剂中相对最弱的雪花胺具有最高的临床有效性，在大大低于有效抑制AChE所需的浓度实现治疗益处(Raskind MA et al.(2000)Neurology 54，2261-2268；Maelicke A & Albuquerque EX(2000)Eur J Pharmacol 393，165-170)。有人提出，雪花胺相对于其他两种可用的ChE抑制剂具有更高的治疗有效性的原因是额外的或者替代的作用模式，即nAChR的变构敏化(Maelicke A &Albuquerque EX(1996)Drug Discovery Today 1，53-59)。

雪花胺通过直接作用于烟碱型受体促进烟碱型胆碱能神经传递(Schrattenholz A et al.(1996)Mol Pharmacol 49，1-6；Samochocki M et al.(2003)J Pharmacol Exp Therap 305，1024-1036)。该药物结合至这些受体上独特的变构位置(B et al.(1993)J Biol Chem 269，10407-10416)，并自此与乙酰胆碱(或者胆碱)协同地作用以促进nAChR激活(Maelicke A &Albuquerque EX(1996)Drug Discovery Today 1，53-59；Maelicke A &Albuquerque EX(2000)Eur J Pharmacol 393，165-170)。如雪花胺般起效的化合物被称作“变构增效配体”(allostericaly potentiating ligands，APL)(Schrattenholz A et al.(1996)Mol Pharmacol 49，1-6，Maelicke A &Albuquerque EX(2000)Eur J Pharmacol 393，165-170)。

APL对人类烟碱型受体的作用经使用人脑切片(Alkondon，M.et al.，(2000)J Neurosci 20，66-75)和分别表达单种nAChR亚型的人类重组细胞系(Samochocki M et al(2000)Acta Neuro Scand Suppl 176，68-73，SamochockiM et al.(2003)J Pharmacol Exp Therap 305，1024-1036)的电生理学研究证实。所有目前为止经分析的人类nAChR亚型均对APL的增强敏感。在雪花胺存在的情况下，nAChR的结合亲和力和通道开放概率增加，导致对ACh的EC₅₀降低30％至65％(Samochocki M et al(2000)Acta Neuro Scand Suppl176，68-73，Samochocki M et al.(2003)J Pharmacol Exp Therap 305，1024-1036)。此外，雪花胺增加Ach的剂量反应曲线的斜率，其被解释为nAChR亚基之间的协同性增加(Maelicke A&Albuquerque EX(1996)DrugDiscovery Today 1，53-59)。

在亚微摩尔浓度，即低于发生ChE抑制的浓度范围的浓度，观察到雪花胺的APL作用(Samochocki M et al(2000)Acta Neuro Scand Suppl 176，68-73，Samochocki M et al.(2003)J Pharmacol Exp Therap 305，1024-1036)。如离子流量研究(Okonjo K et al(1991)Eur J Biochem 200，671-677；Kuhlmann J et al(1991)FEBS Lett 279，216-218)和对大鼠和人类脑切片的电生理学研究(Santos MD et al(2002)Mol Pharmacol 6l，1222-1234)显示，烟碱型APL的两种作用模式彼此独立。在这些研究中，当胆碱酯酶活性完全被可逆的或者不可逆的阻滞剂阻滞时，烟碱型APL例如雪花胺仍旧能够产生与不存在其他ChE抑制剂的条件下同样大小的APL作用。在目前批准作为AD药物的胆碱酯酶抑制剂中，雪花胺是具有烟碱型APL活性的仅有的一种(Maelicke A et al(2000)Behav Brain Res 113，199-206)。

雪花胺和其他APL作为用于认知障碍包括AD和PD的药物治疗策略的应用在1996年提出(Maelicke A & Albuquerque EX(1996)Drug DiscoveryToday l，53-59)。随后，提出扩展应用于血管性和混合型痴呆(MaelickeA etal(2001)Biol Psychiatry 49，279-288)、精神分裂症、癫痫症以及其他烟碱型胆碱能缺乏的疾病。

就药物的治疗应用即用于治疗认知障碍如AD而言，雪花胺在脑中相对低水平的蓄积为重大的缺点。如T/P比例所提示，仅小部分的所给药的药物到达脑中，而在其他(外周)组织中的高水平的药物可能导致某些所观察到的不良的副作用。一个适当的例子是，在被批准用于治疗AD很久以前，雪花胺已经主要用于治疗许多神经肌肉疾病例如重症肌无力和脊髓灰质炎。

EP-A 648771、EP-A 649846和EP-A 653427均记载了雪花胺衍生物、其制备方法以及它们作为药物的应用，但这些申请均未考虑提高基础药物和衍生物通过血脑屏障的通透性以及脑-血浆比例的方法。

US 6,150,354涉及若干用于治疗阿尔茨海默氏症的雪花胺类似物。然而，其未考虑选择性的化学修饰以提高通过血脑屏障的渗透性。

WO 01/74820、WO 00/32199和WO 2005030333涉及用于治疗多种人类脑和其他疾病以及急性功能性脑损伤的雪花胺衍生物和类似物。然而，并未考虑选择性化学修饰或改善血脑屏障渗透性的其他方法。

WO 88/08708、WO 99/21561、WO 01/43697和US 2003/0162770涉及用于治疗多种认知症状的雪花胺衍生物和类似物。然而，并未考虑选择性化学修饰或改善血脑屏障渗透性的其他方法。

WO 2005/030713涉及用于自那维啶溴代酰胺衍生物合成雪花胺光学异构体的方法。然而，其并未涉及雪花胺的其他衍生物、或者它们作为药物的应用、或者旨在提高所述化合物的血脑屏障渗透性的化学修饰。

WO 97/40049记载了可用于治疗阿尔茨海默氏症的苯并氮杂

和相关化合物的若干衍生物。然而，该申请中并未提供用于增加化合物通过血脑屏障的渗透性的构思。

本发明的目的是提供用于实现多种抗痴呆药物包括胆碱能受体敏化剂、胆碱酯酶抑制剂和神经保护药的有利的脑-外周分布的方法。

发明内容

该目的通过权利要求书中所提供的方法和化合物实现。

以此方式，可在将所述药物作为用于治疗本申请中所提及的疾病的药物给药时增加治疗效果-剂量比例并减少不良的副作用。该目的特别地例如通过所述化合物的位置特异性的化学修饰(衍生化)而实现。

本发明涉及通过给药在患者脑内被转化(回)所述药物本身的“前药”而不是给药所述药物本身实现的胆碱能受体敏化剂如APL雪花胺(和相关化合物)的脑-血浆比例的显著提高。作为另一种改善药物通过血脑屏障(BBB)的渗透性并从而改善治疗有效性的方法，所述化合物本身经化学修饰从而不仅具有比烟碱型APL和/或比神经保护剂更高的有效性，并且还具有更高的亲脂性(更高的logP)或者改善的BBB转运性质。由于这些改进，所述前药以及本申请中所提及的其他化合物作为用于治疗认知障碍的药物应当比例如雪花胺显著地更有效。本发明适用于可通过口腔、血液、皮肤、鼻部施用或任何其他适宜的施用途径给药的所述化合物，其经选定的前药和药物学可接受的盐。

具体实施方式

本文中术语“前药”是指基础化合物的衍生物，其中所添加或者替代至所述基础化合物上的基团在所述衍生物到达作用区域或者位置时被断裂或者恢复至所述基础化合物中原本包含的基团。因此，就“前药”而言，有效的药物作为衍生物(其为所述前药)给药，然而，在脑内的靶位置主要或者唯一有效的化合物是所述药物本身而不是其衍生的化合物或者代谢产物。

术语“衍生物”是指本申请所定义的基础化合物的任何转变。术语“衍生物”用于描述以其本身或者以经衍生的形式起效的化合物，其可以为前药或者可以为有效药物本身。

术语“敏化剂”和“变构增效配体，APL”是指由直接通过变构位置与胆碱能受体相互作用而增强胆碱能神经传递的效应器。

术语“胆碱能增强剂”和“胆碱能剂”是指通过胆碱酯酶的抑制、通过变构敏化和/或胆碱能受体的直接激活和/或通过由第二信使级联激活/调节相关的细胞内通道而增强/调节胆碱能神经传递的化合物。

根据本发明，与给药未经衍生化的基础药物相比，如果在其前药或者衍生物给药至活的有机体时，更高的量的所述化合物透过BBB，导致脑内的有效药物水平更高，则衍生物或者前药具有“增强的血脑屏障通透性”或者“增强的血脑屏障渗透性”。增强的BBB渗透性应当导致有效药物的脑-组织比例相对于基础药物的比例升高。本申请中公开了测定增强的BBB通透性的方法(见上文)。

根据本发明，所述“基础化合物”优选为雪花胺、去甲雪花胺、那维啶、N-去甲基那维啶、石蒜胺、Lycoraminone、Sanguinine、Norsanguinine等(参见表1)。

“logP”定义为化合物在水相中的浓度与化合物在作为中性分子的不能混溶的溶剂中的浓度的比例即分配系数P的常用对数。

术语“烷基”应当是指所述碳原子数目的直链、支链、或者环状的烷基。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、以及直链和支链的戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十五烷基等，或者相应的环烷基。

术语“卤素”应当是指氯、氟、溴和碘。

术语“芳基”应当是指具有0、1、2或3个独立地选自烷基、烷氧基、烷基羰基、卤素或者三卤代甲基的取代基的苯基。

术语“环烷基”应当是指具有3-12个碳原子的环烷基，并且包括多环烷基如金刚烷基、樟脑基和3-去甲金刚烷基。

在任何情况下，当描述两个界点间的范围时是指在所公开的范围内的任何值或者整数。例如“C₁-C₈”是指C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇或C₈，或者“在0.1至1之间”是指0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1。

“天然氨基酸”是任何在生物化学途径或者肽/蛋白质中天然存在的氨基酸。这些特别是丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、谷氨酸盐、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸(thryptophane)、酪氨酸、它们的甲基化的形式或者相应的盐。

“糖”是指任何合适的糖，醛糖或者酮糖、吡喃糖或者呋喃糖、庚糖或者己糖、单糖或者多糖，例如葡萄糖醛酸、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖等，但优选葡萄糖醛酸。

本发明的主要的焦点集中于通过增加已知的在纠正胆碱能缺乏中充当有效药物的化合物例如烟碱型受体的APL或者胆碱酯酶抑制剂的亲脂性或者转运性质、或者通过血脑屏障的能力而改进所述化合物的血脑屏障通透性。

在一个优选的具体实施方案中，本发明涉及通过(根据其化学结构从形式上或者直接通过化学合成)制备具有通式(I)的基础结构的分子的衍生物而增加胆碱能增强剂的血脑屏障渗透性的方法：

其中在位置<1>和<2>以及<11>和<12>之间的键代表单键或者双键，而在<10>和<11>之间的键为单键或者没有键。

R1＝＝O、＝NOH、＝NH-NHCH₃、-OH、-OCOCH₃、-NH₂、或者(被取代的)酮衍生物，如缩氨基脲、缩氨基硫脲、氨基胍等。

R2＝H、CH₃、乙酰基

R3＝H、CH₃、F、Cl、Br、I

R4＝H、CH₃

在表I中，例示了具有属于式(I)中所概括的结构的通式(II)的基础结构的化合物：

表1：

R1	R2	R3	R4	键<1>-<2>	键<3>-R1	名称	logP计算值(1)
R1	R2	R3	R4	键<1>-<2>	键<3>-R1	名称	logP计算值(1)	OH	CH₃	H	CH₃	双键	单键	雪花胺	1.30
OH	CH₃	H	H	双键	单键	去甲雪花胺	1.38	OH	CH₃	H	CH₃	双键	单键	雪花胺	1.30
OH	CH₃	H	H	双键	单键	去甲雪花胺	1.38	OH	H	H	CH₃	双键	单键	Sanguinine	0.83
OH	H	H	H	双键	单键	Norsanguinine	0.91	OH	H	H	CH₃	双键	单键	Sanguinine	0.83
OH	H	H	H	双键	单键	Norsanguinine	0.91	MeCH(OH)CH₂-CO	H	H	CH₃	双键	单键	Leucotamine	1.23
OH	CH₃	H	CH₃	单键	单键	石蒜胺	1.28	MeCH(OH)CH₂-CO	H	H	CH₃	双键	单键	Leucotamine	1.23
OH	CH₃	H	CH₃	单键	单键	石蒜胺	1.28	OH	CH₃	H	H	单键	单键	去甲石蒜胺	1.36
O	CH₃	H	CH₃	单键	双键	Lycoraminone	0.85	OH	CH₃	H	H	单键	单键	去甲石蒜胺	1.36
O	CH₃	H	CH₃	单键	双键	Lycoraminone	0.85	O	CH₃	H	CH₃	双键	双键	那维啶	0.74
O	CH₃	H	H	双键	双键	去甲那维啶	0.82	O	CH₃	H	CH₃	双键	双键	那维啶	0.74
O	CH₃	H	H	双键	双键	去甲那维啶	0.82	NH2	CH₃	H	CH₃	双键	单键	3-氨基-3-去氧-雪花胺	1.05
NH2	CH₃	H	CH₃	单键	单键	3-氨基-3-去氧-1，2-二氢-雪花胺	0.89	NH2	CH₃	H	CH₃	双键	单键	3-氨基-3-去氧-雪花胺	1.05

(1)使用Advanced Pharma Algorithms Software ToxBoxes V 1.0.2计算

表1中所列的化合物以及将用作基础化合物用于根据本发明的衍生化的其他化合物可以通过从天然来源分离或者通过完全的化学合成，或者通过对天然或者合成化合物的化学修饰得到。

将根据本发明使用的化合物可以为可以被证实充当胆碱能增强剂的上述所列的分子的衍生物。所述衍生物的该性质可以表现为一种或者多种以下性质：它们的敏化胆碱能受体、和/或抑制大脑胆碱酯酶、和/或调节细胞内信使水平、和/或进行神经保护的能力。如Schrattenholz A et al.(1996)MolPharmacol 49，1-6 and Samochocki M et al(2000)Acta Neuro Scand Suppl 176，68-73；Samochocki M et al.(2003)J Pharmacol Exp Therap 305，1024-1036中所述，充当烟碱型受体的敏化剂的能力可以通过电生理学和Ca-成像法测定。抑制胆碱酯酶的能力可以通过Ellman et al.，Biochem.Pharmacol.7，88(1961)所述的光度法测定。调节细胞内信使水平的能力可以通过Ca-成像法(Samochocki M et al.(2003)J Pharmacol Exp Therap 305，1024-1036)和其他的记录细胞内信使水平的变化或者其导致的结果(Kihara T et al(2004)Biochem Biophys Res Commun 325，976-982)测定。进行神经保护的能力可以通过多种体外和体内检测系统测定，包括在细胞培养物中(Arias E et al(2003)Neuropharmacol 46，103-1S 14；Kihara T et al(2004)Biochem BiophysRes Commun 325，976-982)和在神经退化性疾病的动物模型中(Capsoni et al(2002)Proc Natl Acad Sci USA 99，12432-12437)。

作为具体的实例，表2例示了为具有以下通式(III)的基础结构的衍生物且在任何情况下均充当胆碱能增强剂的化合物：

表2：

R1	R2	R3	R4	R5	键1-2	键3-R1	键10-11	键11-12	名称	logP计算值(1)
R1	R2	R3	R4	R5	键1-2	键3-R1	键10-11	键11-12	名称	logP计算值(1)	OH	CH₃	H	CH₃	CH₃	D	S	n	S	10，11-开环-10-甲基-雪花胺	2.67
OH	CH₃	H	CH₃	H	D	S	n	D	10，11-开环-11，12-去氢-雪花胺	2.09	OH	CH₃	H	CH₃	CH₃	D	S	n	S	10，11-开环-10-甲基-雪花胺	2.67
OH	CH₃	H	CH₃	H	D	S	n	D	10，11-开环-11，12-去氢-雪花胺	2.09	NOH	CH₃	H	CH₃	e	D	D	S	S	那维啶肟(Narwedin-oxim)	1.15
NNHCH₃	CH₃	H	CH₃	e	D	D	S	S	那维啶-N-甲基-腙	0.34	NOH	CH₃	H	CH₃	e	D	D	S	S	那维啶肟(Narwedin-oxim)	1.15
NNHCH₃	CH₃	H	CH₃	e	D	D	S	S	那维啶-N-甲基-腙	0.34	OH	CH₃	F	CH₃	e	D	S	S	S	8-氟-雪花胺	1.25
OH	CH₃	Br	CH₃	e	D	S	S	S	8-溴-雪花胺	2.27	OH	CH₃	F	CH₃	e	D	S	S	S	8-氟-雪花胺	1.25
OH	CH₃	Br	CH₃	e	D	S	S	S	8-溴-雪花胺	2.27	OH	CH₃	I	CH₃	e	D	S	S	S	8-碘-雪花胺	2.26
OH	CH₃	Br	CH₃	O	D	S	S	S	8-溴-雪花胺-N-氧化物	2.68	OH	CH₃	I	CH₃	e	D	S	S	S	8-碘-雪花胺	2.26
OH	CH₃	Br	CH₃	O	D	S	S	S	8-溴-雪花胺-N-氧化物	2.68	OH	H	H	CH3	E	D	S	S	S	Sanguinine	0.83
O	CH₃	H	CH₃	e	D	D	S	S	那维啶	0.74	OH	H	H	CH3	E	D	S	S	S	Sanguinine	0.83
O	CH₃	H	CH₃	e	D	D	S	S	那维啶	0.74	O	CH₃	CH₃	CH₃	e	D	D	S	S	8-甲基-那维啶	1.15

O-CO-(CH₂)11-CH₃	CH₃	H	CH₃	e	D	S	S	S	GLN-0962	7.42
O-CO-(CH₂)11-CH₃	CH₃	H	CH₃	e	D	S	S	S	GLN-0962	7.42	O-CO-(CH2)6-CO-gal-6-基	CH₃	H	CH₃	e	D	S	S	S	GLN-0971	7.80
O-CO-(CH₂)₁₁-CH₃	CO-(CH₂)₁₁-CH₃	H	CH₃	e	D	S	S	S	GLN-0935	11.7	O-CO-(CH2)6-CO-gal-6-基	CH₃	H	CH₃	e	D	S	S	S	GLN-0971	7.80

(1)使用Advanced Pharma Algorithms Software ToxBoxes V1.0.2计算.

缩略语：s：单键；d：双键；n：没有键；e：电子对

大多数表2中所列的化合物不仅在一种或者多种上述的检测中显示是有效的药物，并且它们中的大多数还比它们自其衍生而来的基础化合物具有更加有利的logP和/或转运性质。

为了进一步改善BBB通透性和脑/血浆分布比例，可以进行以下种类的修饰以使表1和2中所例示的化合物相对于基础化合物更加亲脂，或者促进它们转运进入CNS：

1.与已知的存在于代谢转化过程中的基团或者分子结合，例如碳水化合物结合物，如糖基、葡糖苷酸、以及天然代谢产物，或者与已知的易于通过血脑屏障的基团或者分子结合，例如氨基酸、维生素、各种信使分子和药物。

2.与导致生成具有不稳定的碳-氮键的季铵盐的基团结合(参见例如实施例1)。

3.与导致生成酯的基团结合，如具有增强的亲脂性和BBB渗透性质的酰基衍生物。例如，这种化合物可以为以下基础结构(IV)的3-位和/或6-位的氧官能团的酯：

a)与包含1-22个碳原子且任选地包含额外的(芳)烷氧基或者二(芳)烷基氨基的饱和或者不饱和脂肪酸的酯

b)与碳酸的酯，其中碳酸的一个酸官能团被雪花胺的3-位和/或6-位酯化，另一个代表如3a中所定义的酯

c)与(被取代的)吡啶-羧酸或者(被取代的)二氢吡啶-羧酸的酯(参见例如实施例2)

d)与磷酸和磺酸的酯

4.增加亲脂性并被水解为所需的衍生物例如(去甲)雪花胺衍生物的3位、6位和10位取代基的缩酮或者缩醛胺的形成(参见例如实施例3和4)

5.所述化合物的化学或者代谢不稳定的碱性和/或季氨基甲酸酯的形成。

6.与亲脂性的二氢吡啶载体结合例如作为1，4-二氢-1-甲基-3-吡啶羧酸盐，其在脑中酶促地氧化位相应的离子吡啶鎓盐。

7.与烟酸、烟酰胺、各种辅因子、信使分子和增强亲脂性和通过BBB的转运的其他化学实体结合。

这些修饰生成以下通式(III)的化合物

其中<1>和<2>位之间的键代表单键或者双键，条件是所述结构不是任何表1中所列的结构，<1>到<2>和<11>到<12>的键可以为单键或者双键，<10>和<11>之间的键为单键或者没有键，并且残基R1-R5定义如下：

R1：

a)如果<3>到R1的键为双键，则

R1＝O、NH、NOH、NOR6、N-CO-NH₂、N-CS-NH₂、N-C(＝NH)-NH₂、N-NH-苯基、N-NHR₆、N-N(R6)₂、N-N＝(CH₂)_n其中R6＝C₁-C₅直链或支链、饱和或不饱和的(芳)烷基、苯基或苄基，n＝2-8

b)如果<3>到R1的键为单键，则

R1＝OH、SH、NH₂、NHR6、N(R6)₂、OR7、O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12

其中R7＝C₁-C₂₂直链或支链、(多)不饱和或饱和的烷基，任选地包含另外的(芳)烷氧基或者二(芳)烷基氨基基团、糖或者糖衍生物残基，优选为葡萄糖醛酸、磷酰基、烷基磷酰基或者芳基磷酰基基团、硫烷基或者烷基硫烷基或者COR13，

其中

R13＝R6或者R7或者吡啶基或者二氢吡啶基或者OR6，优选甲基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-二氢吡啶基、4-二氢吡啶基R8和R9相同或者不同，为H、Me、Ph之一，或者它们一起形成螺环-(CH₂)_n-，其中n＝4-6

R10＝H或者天然氨基酸的侧链包括R10和R11一起形成脯氨酸或者羟基-脯氨酸衍生物

R11或者与R10一起形成脯氨酸或者羟基-脯氨酸衍生物或者为H

R12为氨基甲酸酯保护基，包括叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基和其他N-保护基

R2：

H、R7、或者O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12，R7-R12的定义与上述相同

R3：

H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、CN、CH₃

R4：

H或者CH₃

R5：

如果R4＝H，则R5为电子对

如果R4＝CH₃则R5或者为氢或者为C₁-C₅(芳)烷基基团、CH₂-O-CH₃、CH₂-O-、CO-R6、CH₂-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12，R6和R8-R12的定义与上述相同；

在所有的在后的情况下，氮均带有另外的正电荷以及反离子，所述反离子选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、硫酸氢根离子、磷酸根离子、甲磺酸根离子、甲苯磺酸根离子或者其他药物学可接受的阴离子。

本发明主要构思的优选的衍生物为在R5处具有不稳定的碳-氮键的季铵盐；所述基础化合物的羟基的单酰基衍生物或者二酰基衍生物(酯)(R1、R2)；糖衍生物，优选为葡糖苷酸(R1、R2)；与烟酸偶合的衍生物(R1、R2)；以及经选定的卤化物(R3)。

所述主要构思的另一种优选的衍生物为亲脂性二氢吡啶鎓载体。已知该氧化还原化学递送系统(Redox Chemical Delivery System，RCDS；Misra Aet al(2003)J Pharm Pharmaceut Sci 6，252-273)显著地增强药物递送通过BBB进入脑实质。一旦进入脑中，所述二氢吡啶鎓部分被酶促地氧化为相应的离子型吡啶鎓盐。然后原始的化合物从所述载体断裂，使原始化合物得以释放并使其在脑组织中的水平得以维持。

所述主要构思的其他优选的衍生物为已知能够被主动氨基酸载体转运至脑中的氨基酸，例如酪氨酸。一旦进入脑实体中，这些衍生物可以直接作用于它们的靶分子或者在作为原始母体化合物起效前首先酶促地释放。

作为本发明的另一方面，所述通过化学修饰获得的衍生物不必如同药物般工作，而是可以首先为在渗透通过血脑屏障后被(例如由脑酶)转化为母体化合物或者其代谢物并如药物般工作的前药。所述前药或者衍生物用于制备优选能够用于治疗与胆碱能缺乏有关的脑疾病的药物或者药物组合物。

在通式(III)所包含并且具有其中所述的前提条件和定义的衍生物中，本发明特别关注以下衍生物，因为它们并未在具有比它们通过化学修饰而衍生自其的母体化合物(表1)更高的亲脂性和/或更好的BBB转运性质和/或更高的脑-血浆比例这一前提下经记载或被开发。

表3：目前显示(i)能够充当胆碱能增强剂、和/或(ii)比雪花胺具有更高的logP-值的先前出版物/专利中记载的化合物的实例

Lit1：Han，So Yeop；Mayer，Scott C.；Schweiger，Edwin J.；Davis，BonnieM.；Joullie，Madeleine M.Synthesis and biological activity of galanthaminederivatives as acetylcholinesterase(AChE)inhibitors.Bioorganic & MedicinalChemistry Letters(1991)，1(11)，579-80.

由于并未在任何其他出版物或者专利中提及或者记载，因此以下在式(III)的通式结构范围内且具有其中所提供的前提条件和定义的衍生物是本发明主要构思特别优选的衍生物。

表4：(i)充当胆碱能增强剂，和/或(ii)具有比雪花胺更高的logP值(雪花胺包括在表中仅用于进行对比)的新化合物的实例

出于实用性的原因，将表4作为图1附于本申请。

表3和4中所示的衍生物可用于制备药物或者其他药物组合物。这种药物或者药物组合物可用于治疗与胆碱能缺乏有关的疾病。

所述衍生物在转化为母体化合物之前和/或之后充当有效的药物的有效性表现为其敏化胆碱能受体、和/或抑制脑胆碱酯酶、和/或调节细胞内信使水平、和/或起神经保护作用的能力。所述充当烟碱型受体的敏化剂的能力可通过Schrattenholz A et al.(1996)Mol Pharmacol 49，1-6 and Samochocki Met al(2000)Acta Neuro Scand Suppl 176，68-73；Samochocki M et al.(2003)JPharmacol Exp Therap 305，1024-1036中所述的电生理学和Ca-成像法测定。所述抑制胆碱酯酶的能力可以通过Ellman et al.，Biochem.Pharmacol.7，88(1961)的光度法测定。所述调节细胞内信使水平的能力可通过Ca-成像法(Samochocki M et al.(2003)J Pharmacol Exp Therap 305，1024-1036)和其他的记录细胞内信使水平的变化或者其导致的结果(Kihara T et al(2004)Biochem Biophys Res Commun 325，976-982)测定。起神经保护作用的能力可通过各种体外和体内检测系统测定，包括在细胞培养物中(Arias E et al(2003)Neuropharmacol 46，103-1S 14；Kihara T et al(2004)Biochem BiophysRes Commun 325，976-982)和在神经退化性疾病的动物模型中(Capsoni et al(2002)Proc Natl Acad Sci USA 99，12432-12437)。

该有效性也可通过测定这些化合物的以下能力而确定：(1)在阿尔茨海默氏症的动物模型中减少神经元细胞死亡和淀粉样蛋白斑块形成以及认知障碍(认知损伤)的能力(Capsoni et al(2002)Proc NatlAcad Sci USA 99，12432-12437)，以及(2)在各种动物测试系统中增强学习表现的能力。在一种用于年老和年幼的家兔的特殊的学习范例中(Woodruff-Pak D et al(2001)Proc Natl Acad Sci USA，98，2089-2094)，经典的眨眼反应用于研究认知增强药物对隔海马胆碱能系统的作用。本发明的活性测试化合物将减少学习将风吹至动物的眼睛而不需动物闭眼(眨眼)作为保护措施所需的试验的次数。

该有效性可通过测定这些化合物恢复在黑暗逃避试验(Dark AvoidanceAssay，DAA)中由于胆碱能缺乏而导致的记忆障碍的能力而确认。在该试验中，测定小鼠记住不舒适的刺激一段时间例如24小时的能力。将小鼠置于包含暗腔的室中；强白炽光驱使小鼠进入暗腔中，暗腔中通过底面上的金属板施加有电击。将动物自试验装置中移除，并在24小时后再次试验，以测定记忆暗腔中所施加的电击的能力。

如果在动物初始暴露于所述试验室之前给药导致记忆损伤的烟碱型或者毒蕈碱型拮抗剂，即抗胆碱能药，则在24小时之后当被置于试验室中之时动物趋于比不给药所述抗胆碱能药更快地再次进入暗腔之中。该抗胆碱药的作用被活性测试化合物所阻滞，使得在再次进入暗腔之前的间隔更长。

所述测试结果可表示为抗胆碱能药的作用被阻滞或者降低的动物组的百分比，其表现为在置于试验室中与再次进入暗腔之间的时间间隔的增长。

根据本发明和方法，可以由本文所提供的前药和衍生物治疗的脑疾病可以是与任何种类的胆碱能缺乏有关的精神疾病、神经疾病和神经退化性疾病，包括胆碱能神经递质和/或受体、Ach-合成和代谢酶、转运蛋白等的的神经退化性损失。这种疾病的实例为阿尔茨海默氏症和帕金森病、其他类型的痴呆、精神分裂症、癫痫症、中风、脊髓灰质炎、神经炎、肌病，在缺氧、组织缺氧、窒息、心搏停止后的大脑氧气和营养缺乏，慢性疲劳综合症、各种类型的中毒、感觉缺失，特别是神经安定型感觉缺失(neuroleptic anesthesia)、脊髓病、炎症，特别是中枢神经系统炎症疾病(central inflammatory disorders)、术后谵妄和/或亚综合症术后谵妄(subsyndronal postoperative delirium)、神经性疼痛、酒精和药物滥用的后果、酒精成瘾和尼古丁成瘾、放疗的后果等。雪花胺或者其他胆碱能抑制剂在治疗这种疾病中的作用记载于例如WO2005/74535、WO2005/72713、WO2005/41979、WO2005/30332、WO2005/27975、US2004/266659以及WO2004/14393中。

在通式(III)的总(基础)结构中以及表2、3和4中所述的所有衍生物或者具有作为前药的作用，这意味着所述衍生物在进入脑中之后被“转化回”有效的药物例如雪花胺、那维啶、石蒜胺或者其他所述基础化合物，或者它们作为衍生物本身是有效的(即作为符合所述定义的胆碱能增强剂或者胆碱能药)，这意味着它们在其靶分子如胆碱能受体或者胆碱酯酶处在发挥药效前不必被转化或者代谢。本申请所述衍生物的共同特征为它们均能够比基础化合物更有效地穿透血脑屏障，所述基础化合物根据本发明优选为雪花胺以及相关的化合物。由于其改善的BBB渗透性质，这些化合物应当比例如雪花胺具有更高的治疗有效性和更低的不良的副作用。

本发明的化合物，不管是前药或者有效的药物，均可以其本身或者作为其药物学可接受的盐给药。

如上定义的通式的衍生物可以通过任何已知的方法制备，但是，优选分别通过EP-A649846中参考路线图I和实施例、EP-A648771中参考路线图I和实施例、EP-A 653427中参考路线图I和实施例、US 6,150,354中“工艺步骤”段落、或者US 6,638,925中“试验部分”段落所述的用于衍生化的方法适当地制备。

另一参考文献为WO 01/74820，其中公开了组合合成和/或平行合成，并且若干化合物的合成记载于实施例中。此外，可以采用记载于Gomes，P.etal.，Rui.Centro de Investigacao em Quimica da Universidade do Porto，Oporto，Port.Synthetic Communications(2003)，33(10)，1683-1693的方法。本领域技术人员显然将理解，在任何情况下，必须使用适宜的一种或多种离析物以获得所述基础结构的所需的衍生化。制备方法并不对本发明加以限定，只要能够获得本申请所述的化合物即可。

本发明的化合物优选分别自雪花胺或者那维啶的合适的光学异构体通过中间体6-去甲基雪花胺(公知的治疗有效的化合物)或者6-去甲基那维啶制备。

本发明的前药和衍生物通过以下试验选择，其应当被看做是举例而非对本发明加以限定：

1.作为烟碱型“变构增效配体”(APL)的活性，优选通过电生理学方法和Ca-成像法，采用表达单独的人类神经元烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)的人类细胞系测定。

·在化合物本身起效的情况下：nAChR被Ach或者激动剂的激活在所述化合物的存在下被增强，APL活性被抗体FK1选择性地阻滞。

·在前药的情况下：在所述前药通过用大鼠脑或者人类脑匀浆提取物处理被转化为基础化合物后，作为作用于中枢的APL的增强的活性。

·当以大鼠或者人类脑提取物温育时，自前药转化为药物的动力学。

2.作为作用于中枢的胆碱酯酶抑制剂的活性，通过各种体外、细胞培养物、和体内测试系统测试。

·在前药的情况下：当以前药代替原始的基础化合物给药时，观察到增强的胆碱酯酶抑制——或者在显著降低的剂量下的相同水平的抑制。

3.在急性毒性保护试验(动物的有机磷中毒，Aβ和/或谷氨酸盐的体外中毒)和神经元退变(neurodegeneraton)动物模型中的神经保护活性。

·在前药的情况下：当以前药代替原始的基础化合物给药时，观察到增强的神经保护活性——或者在显著降低的剂量下的相同水平的神经保护作用。

4.与未修饰的雪花胺或者其他基础化合物相比，衍生物在哺乳动物脑内的蓄积。

5.亲脂性，通过摇瓶法(例如辛醇/缓冲液)，HPLC保留时间和纳米珠吸收法测定。

6.与血液(系统循环)相比，在脑中的生物转化t_1/2。

7.分布和logP值的理论/经验评价。

8.其他各种试验。

作为一种评价衍生的化合物的改善的亲脂性的方法，在一些表格中提供了logP值。由增加的logP值所表征的改善的亲脂性可以通过包括HPLC方法的试验测定，或者通过预测计算方法得到。尽管这些计算不能代替试验，但是数据对于基础化合物的某种修饰是否将得到改善的亲脂性具有很强的启发性。能进行这种计算的计算机程序包括例如Pharma Algorithms的ToxBoxes，ACD-Lab，Cidrux的Molecule Evaluator等。

另一种评价化合物是否容易通过BBB的方法是通过试验将均通过NIMBUS生物技术试验(Willmann，S.et al.(2005)J Med Chem，在售)所测定的所述化合物的膜亲和力与其对血清白蛋白的结合亲和力进行比较。

可以通过各种方法向患者给药有效量的本发明的化合物，包括在胶囊或者片剂中口服、通过皮肤或者通过鼻部施用。尽管本身是有效的，但可以出于稳定性、便于结晶、增加溶解度、释放延迟等目的将游离碱最终产物配制为药物学可接受的盐的形式并给药。

由于本发明的前药/化合物比基础化合物更容易通过血脑屏障，因此具有两个有利的方面：首先是前药的快速吸收并因此能够快速起效，第二是与已知的药物相比施用的剂量可以降低，从而外周副作用更低且所述化合物在其作用部位(脑)的有效性高。此外，在通过血脑屏障后，所述前药被转化为具有较低的血脑屏障通透性的基础化合物，从而有效化合物保持在脑中，使得发挥效用的时间更长。

作为代表性的情况，本发明的活性化合物可以例如与惰性稀释剂或者与可食用的载体一同口服给药，或者可以将它们装入明胶胶囊中，或者将它们压制为片剂。并且，本发明的活性化合物可以与赋形剂合并并以片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、包药干糊片(wafer)、口香糖等的形式应用。根据本发明优选的组合物和制剂制备为包含0.1至50毫克活性化合物的口服剂量单元形式。

由于根据本发明修饰的化合物的BBB渗透性和脑-血浆比例显著提高，因此与先前的应用、临床研究和评价相比，所给予的药物的剂量可以大幅地降低。

可用于制备本发明药物学可接受的酸加成盐的酸包括无机酸和有机酸，例如氨基磺酸(sulfamic acid，amidosulfonic acid)、1，2-乙二磺酸、2-乙基琥珀酸、2-羟基乙磺酸、3-羟基萘酸、乙酸、苯甲酸、苯磺酸、羧酸(carboxylicacid)、乙二胺四乙酸、樟脑磺酸、柠檬酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、乙烯磺酸、乙二胺四乙酸、富马酸、glubionic acid、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、hexylresorcinic acid、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸(isethionic acid)、(重)碳酸、酒石酸、氢碘酸、乳酸、乳糖酸、乙酰丙酸、月桂基硫酸、硫辛酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、半乳糖二酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、高氯酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、果胶酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸或者硫酸、对甲苯磺酸，其中优选盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磺酸和高氯酸以及酒石酸、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和草酸。

本发明的活性化合物可以例如与惰性稀释剂或者与可食用的载体一同口服给药，或者可以将它们装入明胶胶囊中，或者将它们压制为片剂。出于口服给药治疗的目的，本发明的活性化合物可以与赋形剂合并并以片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、包药干糊片、口香糖等的形式应用。这些制剂应当包含至少0.5％的活性化合物，但可以视特定的形式而变化，并且可方便地在5重量％至约70重量％的所述单元之间。这种化合物中的活性化合物的量使得能够得到合适的剂量。根据本发明的优选的组合物和制剂制备为包含0.1至50毫克活性化合物的口服剂量单元形式。

所述片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等还可以包含以下成分：粘合剂如微晶纤维素，黄蓍胶或者明胶；赋形剂如淀粉或者乳糖，崩解剂如海藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或者Sterotex；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如可以加入蔗糖或者糖精，或者调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或者橙味调味剂。

当所述剂量单元为胶囊时，除上述类型的材料外，其可以包含液体载体如油。其他剂量单元形式可以包含其他可以改变所述剂量单元的物理形式的各种材料，例如包衣。因此，片剂或者丸剂可以涂覆糖、虫胶或者其他肠溶包衣剂。除活性化合物外，糖浆剂可以包含蔗糖作为甜味剂以及某些防腐剂、染料、色素和香味剂(flavours)。用于制备这些各种各样的组合物的材料应当是药用纯的，并且在所用的量是无毒的。

为了鼻部或者非胃肠道给药治疗，可以将本发明的活性化合物并入溶液或者混悬液中。这些制剂应当包含至少0.1％的活性化合物，但可以在其0.5至约30重量％之间变化。在这种组合物中的活性化合物的量使得能够得到合适的剂量。根据本发明优选的组合物和制剂制备为包含0.1至20毫克活性化合物的鼻部或者非胃肠道剂量单元。

此外，本发明的化合物可以如WO2004/02404中所详述通过鼻内传递至脑脊液中给药。

所述溶液剂或者混悬剂还可以包括以下组分：无菌稀释剂如注射用水，盐水溶液，不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或者其他合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或者对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或者亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或者磷酸盐；以及用于调节张力的物质如氯化钠或者右旋糖。非胃肠道多剂量小瓶可以由玻璃或者塑料制成。

给药所述活性成分的典型的剂量率取决于所用的所述化合物的性质，在静脉内给药中基于患者的身体状态和其他的药物治疗在0.01至2.0mg/天/公斤体重的范围内。

以下具体的制剂例示了合适的应用：包含0.5至50mg的片剂和胶囊剂。用于非胃肠道给药的溶液剂包含0.1至30mg的活性成分/ml。用于口服给药的液体制剂的浓度为0.1至15mg/ml。用于鼻部或者脑室内给药的液体制剂的浓度为0.1至5mg活性成分/ml。根据本发明的化合物也可以通过每天释放0.1至10mg的透皮系统给药。在同时具有渗透性加速剂例如二甲基亚砜、或者羧酸例如辛酸的情况下，透皮剂量系统可以由包含0.1至30mg游离碱或者盐形式的活性物质的储藏层和以及包括软化剂例如异丙基肉豆蔻酸酯的外表真实的(realistic-looking)聚丙烯酸酯，例如己基丙烯酸酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸共聚物组成。作为覆盖层——活性成分不能渗透的外层，可以使用厚度为例如0.35mm的例如金属涂覆的、硅化的聚乙烯片。为了制备粘附层可以使用在有机溶剂中的例如二甲基氨基-甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物。

本发明还涉及在药物学可接受的辅助剂中包含治疗有效量的至少一种本发明提出的化合物的药物组合物。

附图说明：

图1显示(i)起胆碱能增强剂和/或(ii)具有比雪花胺更高的logP值的新化合物的124个化学结构以及logP值(雪花胺包括在表4中用于对比)。

化学合成以及衍生物的性质实施例：

实施例1：N-甲氧基甲基氯化雪花铵(galanthaminiumchloride)(＝(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-11-甲氧基甲基-11-甲基-6H-6-羟基-3-甲氧基-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂

鎓，氯化物)。

N-甲氧基甲基氯化雪花铵通过使用氯甲基甲基醚烷基化得自雪花胺：

在-5至0℃下在15分钟的时间内向(-)-雪花胺(5.00g，17.4mmol)在无水二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液内加入氯甲基甲基醚(1.12g，13.9mmol)并在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒在乙酸乙酯(500mL)，过滤所得的沉淀并用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤。

粗产物(4.20g，82％)的纯度为96％(HPLC)。为了进一步纯化，将粗产物溶于无水乙醇中，在加入活性炭后搅拌，过滤并加入乙酸乙酯中(500mL)。过滤沉淀并用乙酸乙酯(3×50mL)和二乙基醚(1×50mL)洗涤。获得无色晶体状产物(3.85g，75％d.Th.)，熔点为126-127℃。

旋光度：[α]_D ²⁰＝-113.9°(c＝0.18g/水)以C₁₉H₂₆ClNO₄计算*0.33H₂OC，61.04；H，7.19；N，3.75；实测：C，61.10；H，7.07；N，3.75

¹ H NMR(DMSO-d₆)_δ6.86(s，2H)，6.29(d，J＝10Hz，1H)，5.88(d，J＝10Hz，J＝4Hz，1H)，5.13(bs，3H)，4.66(s，2H)，4.48(d，J＝14Hz，1H)，4.22-3.90(m，2H)，3.81(s，3H)，3.70(s，3H)，3.70-3.52(m，1H)，2.75(s，3H)，2.44-1.79(m，4H)；¹³ C NMR(DMSO-d₆)δ146.4(s)，145.2(s)，132.8(s)，130.2(d)，125.3(d)，123.7(d)，117.8(s)，112.1(d)，94.8(t)，86.4(d)，61.7(d)，60.3(t)，59.4(q)，56.2(t)，55.6(q)，46.2(s)，40.2(q)，31.1(2t)；

在各种缓冲液中(化学稳定性)、在大鼠血清中、并在大鼠脑提取物中测定该化合物的化学以及生物学稳定性，显示所述衍生物可用作前药。

可以用以下试剂代替氯甲基或者甲基醚：甲氧基甲醇苯磺酸酯、三氟甲磺酸甲氧基甲基酯、或者甲氧基甲醇4-甲基苯磺酸酯。

实施例2：叔丁氧羰基氨基-乙酸(N-去甲雪花胺基)-甲基酯

向N-Boc-氨基乙酸氯甲基酯(1.0mmol)和去甲雪花胺(1.0mmol)在无水DMF(2.0mL)中的溶液内逐滴加入三乙胺(3mmol)并将反应在氮气下搅拌3天。过滤所形成的三乙基氯化铵并用无水乙醚洗涤，将滤液旋转蒸发至干。将残渣在加热下再次溶于无水丙酮(2ml)中，并在4℃下放置整夜以进一步沉淀三乙基铵盐。在重新过滤和旋转蒸发后，将混合物在硅石上用乙酸乙酯/石油醚色谱展开。分离油状目标产物。

¹³ H NMR(DMSO-d₆)_δ28.5，33.9，37.9，42.0，48.2，51.2，56.2，56.9，61.9，79.5，79.9，88.8，111.8，121.3，126.6，129.8，130.8，133.6，145.8，148.2，156.3，169.6。

实施例3：2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙乙酸(N-去甲雪花胺基)-甲基酯

使用实施例2的步骤以N-Boc-苯丙氨酸氯甲基酯制备该化合物。

¹³ H NMR(DMSO-d₆)_δ28.5，33.9，36.9，37.9，48.2，51.2，54.6，56.2，56.9，61.9，79.5，80.2，88.8，111.8，121.3，126.0，126.6，127.8，128.7，129.8，130.8，133.6，139.5，145.8，148.2，156.0，171.6。

实施例4：(3R，4aS，9bS)-9-二甲基氨基甲基-6-甲氧基-3，4，4a，9b-四氢-9b-乙烯基-二苯并呋喃-3-醇；(＝10，11-开环-11，12-去氢-10-甲基-雪花胺)

将N-甲基雪花铵碘化物(5.0g，11.6mmol)在35％的氢氧化钾水溶液(150mL)中的溶液加热回流48小时，用水(200mL)稀释，用浓盐酸酸化至pH＝3-4，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取以除去非基础化合物。用浓氨水碱化水相至pH 12并用二氯甲烷(4×100mL)萃取。用盐水(2×50mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥并旋转蒸发以得到粗产物，并用MPLC(200g SiO₂，氯仿∶甲醇＝99∶1+1％浓氨水)纯化。得到黄色油状产物(2.5g，71％d.Th.)。以常规方式得到富马酸盐(无色晶体)和草酸盐(乳白色晶体)：m.p.：151-153℃(富马酸盐)，116-118℃(草酸盐)。[α]_D ²⁰＝-56.5°(0.212g/100mL H₂O)(富马酸盐)。

富马酸盐：草酸盐

C₁₈H₂₅NO₃*1.0C₄H₄O₄ C₁₈H₂₅NO₃*1.0C₂H₂O₄*0.75H₂O

计算：C，62.99；H，6.97；N，3.34 计算：C，59.32；H，6.60；N，3.46

实测：C，62.89；H，6.62；N，3.32 实测：C，59.48；H，6.31；N，3.38

¹ H-NMR(CDCl₃)：δ6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.13-5.95(m，3H)，5.32(dd，J＝10.3，1.1Hz，1H)，5.25(dd，J＝18.3，1.1Hz)，4.63(b，1H)，4.15(b，1H)，3.85(s，3H)，3.58(d，J＝12.8Hz，1H)，3.07(d，J＝12.8Hz，1H)，2.56(m，1H)，2.15(s，6H)，1.96(ddd，J＝16.2，4.9，2.3Hz，1H)；¹³ C-NMR(CDCl₃)：δ146.6(s)，144.1(s)，139.0(t)，132.2(s)，128.6(s)，128.1(d)，127.8(d)，123.6(d)，117.3(t)，111.1(d)，86.0(d)，62.0(t)，59.7(t)，55.7(q)，52.9(s)，44.7(q)，28.6(t)。

实施例5：(3R，4aS，9bS)-6-甲氧基-9-甲基氨基甲基-3，4，4a，9b-四氢-9b-乙烯基-二苯并呋喃-3-醇；(＝10，11-开环-11，12-去氢-雪花胺)

向(3R，4aS，9bS)-9-二甲基氨基甲基-6-甲氧基-3，4，4a，9b-四氢-9b-乙烯基-二苯并呋喃-3-醇(0.50g，1.66mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液内加入3-氯过苯甲酸(0.38g，75％ig，1.66mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。在加入硫酸亚铁(II)-七水合物(0.23g，0.83mmol)在甲醇(5mL)中的溶液后，将其在室温下再搅拌20分钟。然后加入2N盐酸(30mL)，搅拌5分钟并通过旋转蒸发除去大部分二氯甲烷。用二乙基醚(4×20mL)洗涤剩余的水相，用浓氨水碱化至pH 12，然后用二氯甲烷(4×40mL)萃取。用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发再次除去溶剂以得到粗产物，然后使用MPLC(Büchi，110g SiO₂，氯仿∶甲醇97∶3+1％浓氨水)纯化并得到黄色油(0.30g，63％d.Th.)。使用常规方法制备草酸盐得到黄色晶体0.37g，59％d.Th.，m.p.127-129°。通过TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1+1％浓氨水，Rf＝0.35)检测纯度。[α]_D ²⁰＝-41.8°(0.220g/100mL H₂O)(草酸盐)

C₁₇H₂₁NO₃*1.0C₂H₂O₄*0.5H₂O

计算：C，59.06；H，6.26；N，3.62

实测：C，59.35；H，6.00；N，3.56

¹ H-NMR(CDCl₃)：δ6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.15-5.82(m，3H)，4.67(b，1H)，4.09-4.20(m，1H)，3.85(s，3H)，3.68(s，2H)，2.52-2.49(m，1H)，2.42(s，3H)，1.97(ddd，J＝16.2，4.9，2.3Hz，1H)；¹³ C-NMR(CDCl₃)：δ146.6(s)，144.0(s)，139.4(d)，131.6(s)，129.5(s)，128.9(d)，127.2(d)，122.7(d)，117.6(t)，111.8(d)，86.0(d)，62.0(d)，55.9(q)，52.8(t)，51.1(s)，36.0(q)，28.8(t)。

实施例6：(3R，4aS，9bS)-9-二甲基氨基甲基-9b-乙基-6-甲氧基-3，4，4a，9b-四氢-二苯并呋喃-3-醇；(＝10，11-开环-10-甲基-雪花胺)

将在活性炭(90mg)上的钯(10％)在甲醇(40mL)和浓乙酸(2mL)中在Parr装置中在10psi和室温下预氢化45分钟。在加入(3R，4aS，9bS)-9-二甲基氨基甲基-6-甲氧基-3，4，4a，9b-四氢-9b-乙烯基-二苯并呋喃-3-醇(0.90g，2.99mmol)后将其在15-20psi和室温下氢化8小时。过滤催化剂，将溶剂通过旋转蒸发除去。然后将残渣溶于水(100mL)，用浓氨水碱化并用二氯甲烷(5×40mL)萃取。用饱和的氯化钠溶液(2×20mL)洗涤合并的水相，用硫酸钠干燥并通过旋转蒸发除去溶剂。然后使用MPLC(Büchi，110g SiO₂，氯仿∶甲醇＝98∶2+1％浓氨水)进一步纯化，得到无色油(0.80g，88％)，并转化为盐酸盐m.p.248-249°.[α]_D ²⁰＝-47.3°(0.220g/100mL H₂O)。TLC氯仿∶甲醇＝9∶1+1％浓氨水，Rf＝0.45。

C₁₈H₂₅NO₃*2.0HCl

计算：C，57.45；H，7.23；N，3.72

实测：C，57.95；H，6.85；N，3.48

¹ H-NMR(CDCl₃)：_δ6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，6.12(d，J＝10.2Hz，1H)，5.89(dd，J＝10.2，4.3Hz，1H)，4.74(b，1H)，4.19-4.09(m，1H)，3.84(s，3H)，3.54(d，J＝12.9Hz，1H)，3.19(d，J＝12.9Hz，1H)，2.53-2.32(m，1H)，1.94-2.13(m，2H)，1.69(ddd，J＝16.2，4.9，2.3Hz，1H)，0.85(t，J＝7.6Hz，3H)；¹³ C-NMR(CDCl₃)：δ146.8(s)，144.4(s)，131.6(d)，128.2(s)，127.7(d)，123.6(d)，110.6(d)，83.8(d)，62.7(d)，61.6(s)，55.7(q)，51.1(s)，45.2(q)，31.6(t)，27.5(t)。

实施例7：3.3.4.(3R，4aS，9bS)-9b-乙基-9-甲基氨基甲基-6-甲氧基-3，4，4a，9b-四氢-二苯并呋喃-3-醇；(＝10，11-开环-雪花胺)

根据实施例6的步骤，使用(3R，4aS，9bS)-9-二甲基氨基甲基-9b-乙基-6-甲氧基-3，4，4a，9b-四氢-二苯并呋喃-3-醇，得到黄色油状纯产物(0.17g，59％d.Th.)并转化为草酸盐和富马酸盐。

M.p.(草酸盐)162-164°，[α]_D ²⁰＝-51.2°(0.146g/100mL H₂O)(草酸盐)。

TLC氯仿∶甲醇＝9∶1+1％浓氨水，Rf＝0.39

富马酸盐：草酸盐

C₁₇H₂₃NO₃*1C₄H₄O₄*0.33H₂O C₁₇H₂₃NO₃*1C₂H₂O₄*0.25H₂O

计算：C，61.31；H，6.78；N，3.40 计算：C，59.44；H，6.69；N，3.65

实测：C，61.22；H，6.67；N，3.22 实测；C，59.53；H，6.78；N，3.65

¹ H-NMR(CDCl₃)：δ6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.97-5.92(m，2H)，4.74(dd，J＝5.8，3.5Hz，1H)，4.22-4.12(m，1H)，3.84(s，3H)，3.74(d，J＝7.2Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.45-2.28(m，2H)，2.20-1.62(m，5H)，0.85(t，J＝7.46，3H)；¹³ C-NMR(CDCl₃)：δ146.6(s)，144.2(s)，131.1(s)，131.0(d)，128.9(s)，128.8(d)，122.3(d)，111.1(d)，83.8(d)，62.8(d)，55.8(q)，51.0(s)，36.3(q)，32.5(t)，29.1(t)。

实施例8：(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂

-6-基-β-D-葡萄糖吡喃糖醛酸(＝雪花胺-3-葡糖苷酸)

步骤1：1，2，3，4-四-O-异丁酰基-β-D-葡萄糖吡喃糖醛酸甲酯(2)

向NaOMe(26mg，0.48mmol)在MeOH(150mL)中的溶液内分批加入葡糖醛酸-6，3-内酯(20.6g，154mmol)，搅拌直到溶解。然后将溶剂在真空下除去，残渣用吡啶(85mL，1.08mol)溶解并将溶液冷却至0℃。然后在速率使得温度保持在10℃以下的强烈机械搅拌下加入异丁酰氯(110mL，1.06mol)在CH₂Cl₂(70mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下放置整夜。然后加入更多的CH₂Cl₂(100mL)，并用水(400mL)、2M HCl(3×50mL)、饱和碳酸氢钠(5×50mL)和盐水(50mL)洗涤溶液。干燥、过滤和真空蒸发后，得到粘性物质，将其用石油醚(40-60℃)研磨结晶。在40℃于真空烘箱中过滤并干燥得到标题产物。从MeOH或者石油醚中重结晶得到针状纯β异构体2，mp 127℃，(21.6g，37％，可以从母液中分离多一些的产物)[α]_D＝+11.12(c 1.7CHCl3)；_H(300MHz，CDCl3)：5.78(d，J 8Hz)，5.39(t，J＝9.5Hz)，5.25(t，J＝9.5Hz)，5.23(dd，J＝9.5，8Hz)，4.19(d，J＝9.5Hz)，3.75(s，OMe)，2.65-2.45(m，4×CHMe₂)，1.17-1.07(m，4×CHMe₂)。

与新戊酰氯的替代的步骤也可用于以21％制备1，2，3，4-四-O-新戊酰基-β-D-葡萄糖吡喃糖醛酸甲酯(化合物的分离和结晶更简单)。

步骤2：2，3，4-三-O-异丁酰基-D-葡萄糖吡喃糖醛酸甲酯(3)

在-4℃在1小时的期间内以使温度保持在0℃以下的速率将通过氢氧化钠床而预先干燥的氨气鼓入CH₂Cl₂(200mL)。加入上述1，2，3，4-四-O-异丁酰基-β-D-葡萄糖吡喃糖醛酸甲酯(3.0g，8mmol)并将溶液在0℃下搅拌3小时，然后在室温下放置20小时。将氮气鼓入溶液30分钟，并将其用冰冷的10％盐酸水溶液或水萃取。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空除去溶剂以余下粗产物。从CHCl₃∶PE重结晶得到纯的晶体α-差向异构体，mp89℃。H(300MHz，CDCl3)：5.65(t，J＝10Hz)，5.54(d，J＝3.5Hz)，4.92(dd，J＝10，3.5Hz)，4.60(d，J＝10Hz)，3.75(s，OMe)，2.61-2.43(m，4×CHMe₂)，1.20-1.05(m，4×CHMe₂)。

步骤3：2，3，4-三-O-异丁酰基-1-O-三氯亚氨逐乙酰基(trichloroacetimidoyl) -α-D-葡萄糖吡喃糖醛酸甲酯(4)

向搅拌下的2，3，4-三-O-异丁酰基-D-葡萄糖吡喃糖醛酸甲酯3(418g，1mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液内加入三氯乙腈(0.4mL，3.7mmol)，然后加入无水碳酸钾(83mg，0.6mmol)，将混合物搅拌40小时。通过短硅石垫过滤并用水稀释。真空过滤并蒸发然后得到半晶体粘性物质标题产物4，自无水异丙醇中结晶为白色晶柱，mp 108℃(422mg，75％)。H(300MHz，CDCl3)：8.72(s，NH)，6.66(d，J＝3.5Hz)，5.70(t，J＝10Hz)，5.3070(t，J＝10Hz)，5.20(dd，J＝10，3.5Hz)，4.51(d，J＝10Hz)，3.75(s，OMe)，2.60-2.43(m，3×CHMe₂)，1.17-1.06(m，3×CHMe₂)。

步骤4：2，3，4-三-O-异丁酰基-β-D-葡萄糖吡喃糖醛酸雪花胺-6-甲基酯(5)

将干燥的雪花胺氢溴酸盐(92mg，0.25mmol)和上述2，3，4-三-O-异丁酰基-1-O-三氯亚氨逐乙酰基-β-D-葡萄糖吡喃糖醛酸甲酯4(282mg，0.5mmol)在包含4

分子筛的无水CH₂Cl₂(10mL)中的混悬液在氩气下于室温下搅拌，同时加入BF₃·Et₂O(0.1mL，0.5mmol)。1小时后，基本上所有的起始物质均已溶解，并继续搅拌2天。加入更多的CH₂Cl₂(20mL)，将溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)、水和盐水洗涤，然后干燥。真空过滤并蒸发得到半固体残余物，将其用MPLC在硅石上纯化。用CHCl₃/MeOH 97：3-20洗脱得到75mg的葡糖苷酸。用EtOH研磨得到30mg的纯的5。

步骤5：(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂

-6-基-β-D-葡萄糖吡喃糖醛酸(雪花胺-3-葡糖苷酸)(6)

将2M-NaOH(2.0mL)加入搅拌下的葡糖醛酸5(30mg)在MeOH(4mL)中的混悬液内，将混合物放置整夜。然后将溶液用冰乙酸酸化至pH 5.5，将溶剂蒸发，在硅石上用CHCl₃∶MeOH(用无水NH₃饱和)95∶5纯化。冻干产物部分得到14mg白色粉末6，m.p.238°(dec.)。

¹H NMR(MeOD，200MHz)：1.63-1.73(m，1H)，2.02-2.21(m，2H)，2.38(s，3H)，2.43-2.53(m，1H)，2.99-3.06(m，1H)，3.19-3.33(m，1H)，3.47-3.49(m，1H)，3.65-3.71(d，1H，J＝14.9Hz)，3.78(s，3H)，4.05-4.13(d，1H，J＝14.9Hz)，4.58(m，1H)，5.85-5.94(dd，1H，J₂＝4.8Hz，J₂＝10.2Hz)，6.15-6.21(d，1H，J₂＝10.2Hz)，6.63-6.77(m，2H)。

¹³C NMR(MeOD，200MHz)：23.22，28.65，34.57，42.02，43.33，48.09，54.03，55.64，60.43，88.54，112.18，122.30，127.16，127.70，128.64，133.49，144.65，146.39。

实施例9：雪花胺-3，6-二-β-D-葡糖苷酸

步骤1：雪花胺-3，6-二(2，3，4-三-O-异丁酰基-β-D-葡萄糖吡喃糖醛酸甲酯) (7)

根据制备雪花胺-6-甲基2，3，4-三-O-异丁酰基-β-D-葡萄糖吡喃糖醛酸酯的步骤，但使用sanguinine(137mg，0.5mmol)和上述的imidate 4(1.12g，2mmol)在无水CH₂Cl₂(10mL)中在类似的精制后得到半固体残余物，将其用MPLC在硅石上纯化。用CHCl₃/MeOH 97：3-20洗脱得到粗产物(180mg)。用EtOH研磨得到130mg的纯的产物7。

步骤2：雪花胺-3，6-β-D-二葡糖苷酸(8)

将2M-NaOH(2.0mL)加入上述葡糖醛酸7(130mg)在MeOH(4mL)中的搅拌下的混悬液内，将混合物放置整夜。然后将溶液用冰乙酸酸化至pH5.5，冻干除去溶剂，使用CHCl₃∶MeOH(用无水NH₃)95∶5在硅石上色谱处理所述产物得到48mg(63.5％)的产物8。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：1.60-1.72(m，2H)，1.82-2.6(m，10H)，2.88-3.30(m，3H)，3.50-3.67(m，6H)，3.80-4.20(m，3H)，4.30-4.70(m，1H)，4.94-5.30(m，6H)，5.76-6.21(m，2H)，6.42-6.56(m，1H)，6.74-6.86(m，1H)。

实施例10：3-烟酰基-雪花胺

在0°将雪花胺(431mg，1.5mmol)在无水吡啶(25mL)中的溶液用烟酰氯(240mg，1.7mmol)和4-N，N-二甲胺吡啶(5mg)处理，并将溶液搅拌至室温2小时，然后加热至45°1小时。将反应混合物倒至水(150mL)上，将pH调节至8.0，然后用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并蒸发得到粗产物(480mg，81.5％)。

¹³ H NMR(DMSO-d₆)_δ27.7，34.3，41.7，47.8，53.6，55.9，60.3，63.2，86.2，111.5，121.3，122.1，122.7，126.0，129.2，130.6，，131.9，136.4，143.9，146.5，150.4，151.5，166.0。

通过溶于极少量的温的40％氢溴酸然后冷却将该产物转化为二氢溴酸盐无色晶体。

按照C₂₃H₂₄N₂O₄.2HBr分析计算0.33H₂O C 49.31；H 4.80；N 5.00.实测C 49.10；H 5.05；N 4.85。

实施例11：(+-)-8-氟雪花胺：

a)H₂SO₄，90℃

b)1.4-羟基-苯基乙基胺，甲苯/正丁醇，回流2.甲醇，NaBH₄

c)甲酸乙酯，甲酸，DMF，二氧六环，回流

d)K₃[Fe(CN)₆]，K₂CO₃，甲苯/水，50℃

e)1，2-丙二醇，PTSA，甲苯，回流

f)LiAlH₄，THF，2N HCl

g)L-selectride，THF

步骤1：2-氟-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1)：

在干燥氮气下将硫酸(50ml，95-98％)在搅拌下加热到90-95℃，迅速加入4，5-二甲氧基-2-氟苯甲醛(10.1g，54.8mmol)，并将该混合物在相同的温度下搅拌3.5小时。反应后用HPLC测得上述时间后反应完成。将反应混合物倒在碎冰(150g)上，将所得的白色浆状物加热至65℃，并在冰箱中冷却整夜。过滤白色沉淀，用水(2×100ml)洗涤。将湿滤饼在干燥器中减压干燥得到乳白色晶体产物(7.6g，82％，HPLC 95％，m.p.：146-148)。

步骤2：4-氟-5-{[2-(4-羟基苯基)乙基氨基]-甲基]-2-甲氧基-苯酚(2)：

在Dean-Stark装置上将1(7.6g，45mmol)和酪胺(6.7g，49mmol)在无水甲苯(250ml)和正丁醇(250ml)中的溶液在搅拌下加热回流5小时除去水。用TLC控制反应进展(MeOH∶CH₂Cl₂ 1∶9)，测得在上述时间后反应完全。旋转蒸发溶剂，将残渣溶于无水甲醇(500ml)。在0-5℃的温度下加入NaBH₄(1.8g，45mmol)，将温度升至室温，同时将该混合物搅拌整夜，从反应混合物中沉淀出白色固体。将该固体过滤，用冷甲醇(2×50ml)洗涤。在干燥器中减压干燥湿滤饼得到白色粉末产物(9.6g，74％，HPLC＞99％)。旋转蒸发滤液得到棕色浆状物(3.6g)，将其在硅石上色谱处理(二氯甲烷/甲醇，梯度0-10％)得到另一种乳白色粉末产物(2.5g，19％，HPLC＞99％)，(总产率93％，m.p.：160-162℃)。

¹H NMR(MeOD，200MHz).：2.69(s，宽，4H)，3.66(s，2H)，3.80(s，3H)，6.66-6.77(m，4H)，6.96-7.00(m，2H)。

步骤3：N-[(2-氟-5-羟基-4-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-甲酰胺(3)：

向2(7.63g，26.1mmol)在二氧六环(50ml)中的混悬液内逐滴加入甲酸乙酯(3.1ml，37.7mmol)、DMF(1.5ml)和甲酸(0.25ml，6.62mmol)的溶液，并在氩气下将反应混合物加热回流10小时。

用HPLC控制反应进展，测得在上述时间后转化完全。减压下除去挥发物，将残渣溶于甲醇(32ml)，并倒在碎冰(160ml)上，将形成的白色沉淀磁力搅拌1小时，过滤，用水(3×100ml)洗涤，干燥至恒重得到白色粉末产物(6.8g，81.3％，HPLC＞99％，m.p.：153-168℃)。

¹HNMR(DMSO，200MHz)：2.49-2.67(m，2H)，3.15-3.29(m，2H)，3.75(s，3H)，4.28-4.35(d，2H，J₂＝13.89Hz)，6.64-6.95(m，6H)，7.84(s，0.5H)，8.20(s，0.5H)，8.95-9.00(d，1H，10.17Hz)，9.18-9.20(d，1H，J＝2.44Hz)。

步骤4：4α，5，9，10，11，12-六氢-1-氟-3-甲氧基-11-甲酰基-6H-苯并呋喃并 [3a，3，2-ef]苯并氮杂 -6-酮(4)：

向剧烈搅拌下的预先加热至50℃的碳酸钾(13.2g，95，5mmol)和铁氰化物(hexacyanoferrate)(28g，85，4mmol)在甲苯(580ml)和水(120ml)中的两相混合物内一次性加入研细的3(6.83g，21.4mmol)，将该混悬液加热至50-60℃并剧烈搅拌1小时。在该时间后，通过硅藻垫过滤反应混合物，分离甲苯相，并将水相用甲苯(2×100ml)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机相，在减压下旋转蒸发得到白色粉末产物(1.3g，19％，HPLC 98％)。

¹H NMR(DMSO， 200 MHz)：1.75-1.93(m，1H)，2.15-2.30(m，1H)，2.73-2.83(m，1H)，3.00-3.12(m，1H)，3.40(s，4H)，3.98-4.13(m，1H)，4.28-4.35(m，0.5H)，4.51-4.97(m，2H)，5.27-5.34(d，0.5H，J＝15，45Hz)，5.94-6.00(d，1H，J＝10.37Hz)，6.77-6.86(m，1H)，7.15-7.26(m，1H)，8.10-8.15(d，1H，J＝8.99Hz)。

¹³C NMR(DMSO，200MHz)：34.02，37.21，37.32，45.45，49.33，49.53，56.05，87.29，100.20，100.34，100.77，100.90，114.55，114.93，115.08，126.66，130.83，130.93，143.12，143.43，143.64，143.76，144.29，144.52，162.39，162.62，194.77。

步骤5：1-溴-4a，5，9，10-四氢-3-甲氧基-螺[6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂 -6，2′-[1，3]二氧戊环]-11(12H)-醛(5)：

向4(1.084g，3.42mmol)在甲苯(10ml)中的溶液内加入4-甲苯磺酸(0.02g，0.116mmol)在1，2-丙-二醇(1.13ml)中的溶液，将该混合物加热回流一小时，同时用Dean-Stark装置除去水。加入另一份4-甲苯磺酸(0.05g)在1，2-丙二醇(0.65ml)中的溶液，并再继续加热5小时。通过HPLC控制反应进展，测得该时间后反应完成。将反应混合物冷却至室温，用乙酸(2×25ml，10％水溶液)、碳酸氢钠(2×25ml，10％水溶液)和盐水(1×25ml)萃取。将甲苯溶液干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到琥珀色油状粗产物(1.32g)。用异丙醇和石油醚使其结晶得到无色晶体产物(0.92g，72％)。

¹HNMR(CDCl₃，200MHz)：0.74-2.66(m，10H)，2.98-4.86(m，8H)，5.44-5.74(m，1H)，6.34-6.39(m，1H)，7.98-8.03(m，1H)。

(+-)-8-氟-那维啶(6)：

在0-5℃，在持续的干燥氮气流下，向5(0.91g，2.43mmol)在无水THF(15ml)中的溶液内加入氢化锂铝(1.21ml，2.3mol在THF中的混悬液)，并将此混合物搅拌1小时。加入另一份的氢化锂铝(0.605ml，2.3mmol在THF中的混悬液)，再继续搅拌额外的1小时，同时将温度缓慢升至室温。用HPLC控制反应进展，在该时间后未检测到起始物质。将反应混合物用水/THF1∶1(20ml)淬灭，减压下除去挥发物。将残余物溶于2N-盐酸(25ml)中，并在室温下搅拌30分钟。然后用氨水处理所述澄清的溶液至pH 12，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机相，用炭处理，过滤，蒸发至干得到720mg的棕色油状粗产物。适用7N NH₃以MeOH∶CH₂Cl₂5∶95在硅石上色谱处理得到琥珀色油状产物(590mg，产率80％，HPLC 97％)。

¹HNMR(CDCl₃，200MHz)：1.77-1.84(m，1H)，2.09-2.24(m，1H)，2.38(s，3H)，2.60-2.71(m，1H)，2.98-3.11(m，3H)，3.64-3.72(m，4H)，4.03-4.11(d，1H，J＝15.65Hz)，4.65(s，1H)，5.93-5.98(d，1H，J＝10.56Hz)，6.40-6.46(d，1H，J＝11.34Hz)，6.84-6.89(m，1H)。

¹³C NMR(CDCl₃，200MHz)：33.41，37.22，43.18，49.42，49.46，51.91，51.99，54.13，56.20，88.12，99.99，100.58，114.98，115.34，127.31，131.33，131.43，142.84，143.51，143.71，144.11，152.42，157.18，194.13。

(+-)-8-氟雪花胺(7)：

在-5至0℃在干燥的氮气下向6(500mg，1.64mmol)在无水THF(30ml)中的溶液内逐滴加入L-Selectfide(1.50ml，1M在THF中的溶液)，将该混合物在室温下搅拌30分钟。用HPLC控制反应进展，在该时间后未检测到起始物质。用水/THF 2∶1(50ml)淬灭反应，并在减压下除去溶剂。将残渣溶于2N-盐酸(100ml)并在冰箱中保存整夜。然后用二乙基醚(2×30ml)洗涤水溶液，并加入氨水至pH 12。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相，用盐水(50ml)洗涤合并的有机相，干燥(Na₂SO₄)并蒸发得到澄清、淡黄色油状粗产物(515mg)，将其在硅石上使用MeOH∶CH₂Cl₂9∶1色谱处理得到白色粉末产物(0.46g，92％，HPLC＞99％)。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：1.25(s，1H)，1.55-1.67(m，1H)，1.92-2.10(m，2H)，2.41(s，4H)，2.62-2.70(m，1H)，2.98-3.29(m，2H)，3.72-3.78(d，1H)，3.81(s，3H)，4.07-4.20(m，2H)，4.60(s，1H)，6.03(s，2H)，6.47-6.49(d，1H)。

¹³C NMR(CDCl₃，400MHz)：30.11(C-5)，34.31(C-9)，43.10(N-CH₃)，49.21(C-8a)，52.15(C-10)，54.32(OCH₃)，56.55(C-12)，62.37(C-6)，89.29(C-4a)，99.86(C-2)，100.16(C-12a)，126.89(C-12b)，134.25(C-8)，134.30(C-7)，142.09(C-3a)，144.23(C-3)，154.31(C-1)，156.69(C-1)。

(-)-8-氟雪花胺

使用手性制备柱色谱(Chiracel OD，5μm，5×50cm，80％n-庚烷/20％i-PrOH)分离(+-)-8-氟雪花胺的对映异构体，得到两种异构体，并将它们转化为相应的氢溴酸盐。通过手性HPLC(Chiracel I OD-H，80％n-庚烷+0.1％二乙胺/20％i-PrOH)分析该手性分离的进展和结果。测定(-)2·HBr的晶体结构并证实了所预期的(-)-8-氟-雪花胺具有与(-)雪花胺相同的绝对构型。

实施例12雪花胺，2-丙基戊酸酯(酯)

将(-)雪花胺(287mg，1mmol)、2-丙基-戊酸(216mg，1.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(244mg，2mmol)加入无水CH₂Cl₂中并搅拌5分钟。将二环己基碳二亚胺(DCC，2ml的1M在CH₂Cl₂中的溶液)的溶液递增地(inincremets)加入，并将混合物在氩气下搅拌20小时。在反应完成后(通过TLC测定，MeOH/CH₂Cl₂ 10∶90，用磷钼酸显色)使用Hyflo(＝硅藻土)过滤沉淀，滤液用10％NaHCO₃和水洗涤。蒸发有机相，通过制备色谱使用0至8％的甲醇和二氯甲烷梯度，以UV检测纯化所获得的粗产物。蒸发合适的部分分离得到白色固体纯产物。

¹H NMR(CDCl₃)：0.84(6H，m)；1.28(6H，m)；1.57(3H，m)；2.20(6H，m)；2.52(1H，m)；3.11(1H，m)；3.42(1H，m)；3.79(4H，m)；4.28(1H，m)；4.56(IH，m)；5.31(1H，m)；5.91(1H，m)；6.32(1H，m)；6.59(2H，q)。

采用相同的步骤制备了以下实施例：

实施例20：L-苯丙氨酸，N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-，(4aS，6S，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂

-6-基酯

在磁力搅拌下向(-)雪花胺(287mg，1.0mmol)在无水CH₂Cl₂(30mL)中的溶液内加入N-Boc-苯丙氨酸(400mg，1.5mmol)和三苯基膦(340mg，1.3mmol)，随后在-10℃向反应混合物中逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(270mg，1.34mmol)。在室温、氩气下将反应搅拌整夜。在反应完成后(TLC-MeOH/CH₂Cl₂(10∶90))过滤反应混合物并用10％NaHCO₃和水洗涤滤液。蒸发有机相，并用制备色谱使用0至8％的甲醇和二氯甲烷以UV检测纯化所获得的粗产物。从含有纯产物的部分中通过蒸发溶剂分离纯产物。该步骤使得6位氧上的构型倒置。

¹H NMR(CDCl₃)1.35(9H，s)；1.60(1H，m)；2.05(2H，m)；2.36(3H，s)；2.59(1H，m)；2.90(2H，m)；3.30(2H，m)；3.58(3H，s)；3.65(2H，m)；4.08(1H，m)；4.42(1H，m)；5.23(1H，m)；5.79(1H，m)；6.28(1H，m)；6.54(2H，m)；7.13(5H，m)。

实施例21：L-苯丙氨酸，(4aS，6S，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂

-6-基酯

从实施例20中获得的化合物通过用三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液Boc-脱保护，然后通过常规的精制制备L-苯丙氨酸，(4aS，6S，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂

-6-基酯，得到白色粉末状产物。

1H NMR(CDCl3)1.82(2H，m)；2.05(2H，m)；2.36(3H，s)；2.59(1H，m)；2.90(2H，m)；3.30(2H，m)；3.58(3H，s)；3.65(2H，m)；4.08(1H，m)；4.42(1H，m)；5.23(1H，m)；5.79(1H，m)；6.28(1H，m)；6.54(2H，m)；7.13(5H，m)。

实施例22：L-酪氨酸-(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂

-6-基酯

使用如实施例21中的相同的脱保护方法由实施例13的化合物制备L-酪氨酸-(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-基酯。

1H NMR(CDCl3)1.68(2H，m)；1.96(2H，m)；2.32(3H，s)；2.56(1H，m)；3.01(2H，m)；3.30(2H，m)；3.78(3H，s)；3.65(2H，m)；4.08(1H，m)；4.42(1H，m)；5.23(1H，m)；5.79(2H，m)；6.28(1H，m)；6.51(2H，m)；7.13(4H，dd)。

实施例23：L-组氨酸-(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂

-6-基酯盐酸盐

使用HCl在乙酸乙酯中脱保护由实施例14的化合物制备L-组氨酸-(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂

-6-基酯盐酸盐，分离得到盐酸盐产物。

1H NMR(CDCl3)2.34(2H，m)；2.54(4H，m)；2.78(1H，m)；3.21(4H，m)；3.79(5H，m)；4.58(2H，m)；5.41(1H，m)；6.18(1H，m)；6.48(1H，m)；6.65(2H，q)；7.38(2H，m)。

实施例24：(4aS，6R，8aS)-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂

-6-醇，4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-，硫酸氢酯(酯)

将氯磺酸(0.16g，1.39mmol)加入预热至70-80℃的无水吡啶(1ml)，并在相同的温度下搅拌30分钟。逐滴加入雪花胺(0.20g，0.70mmol)在无水吡啶(1ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌整夜生成沉淀。加入MeOH/H₂O 1∶1(5ml)并再搅拌所得澄清溶液30分钟。旋转蒸发除去挥发物并加入另一份MeOH(5ml)。过滤所得到的细结晶得到白色粉末产物(0.21g，收率82％，HPLC＞99％)。

IR：1700.59，1652.92，1623.93，1617.01，1510.15，1475.31，1443.53，1299.82，1282.40，1266.98，1242.70，1217.83，1197.48，1155.3，1092.40，1070.97，1053.15，1023.70，1007.21，984.45。

Claims

1.改善胆碱能增强剂分子的血脑屏障通透性和/或脑-血浆分布比的方法，所述胆碱能增强剂分子为胆碱能激动剂或者APL和/或胆碱酯酶抑制剂和/或神经保护剂，所述方法包括修饰通式(III)的基础化合物的R1、R2、R3、R4和/或R5残基中的至少之一个，以促进转运入脑和提高脑中的化合物浓度

其中<1>和<2>位之间的键代表单键或者双键，<1>到<2>和<11>到<12>的键可以为单键或者双键，<10>和<11>之间的键为单键或者没有键，其中被修饰的残基R1-R5定义如下：

R1：

a)如果<3>到R1的键为双键，则

R1＝O、NH、NOH、NOR6、N-CO-NH₂、N-CS-NH₂、N-C(＝NH)-NH₂、N-NH-苯基、N-NHR6、N-N(R6)₂、N-N＝(CH₂)_n其中R6＝C₁-C₅直链或支链、饱和或不饱和的(芳)烷基、苯基或苄基，且n＝2-8

b)如果<3>到R1的键为单键，则

R1＝OH、SH、NH₂、NHR6、N(R6)₂、OR7、O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12

其中R7＝C₁-C₂₂直链或支链、(多)不饱和或饱和的烷基，任选地包含另外的(芳)烷氧基或二(芳)烷基氨基基团，糖或者糖衍生物残基，优选为葡萄糖醛酸残基，磷酰基、烷基磷酰基或者芳基磷酰基基团，硫烷基或者烷基硫烷基、或者COR13，

其中

R10＝H或者天然氨基酸的侧链包括R10、R11一起形成脯氨酸或者羟基-脯氨酸衍生物

R11或者与R10一起形成脯氨酸或者羟基-脯氨酸衍生物或者为H

R2：

H、R7、或者O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12

其中R7-R12的定义与上述相同

R3：

H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、CN、CH₃

R4：

H或者CH₃

R5：

如果R4＝H则R5为电子对

如果R4＝CH₃则R5为氢或者C₁-C₅(芳)烷基基团、CH₂-O-CH₃、CH₂-O-CO-R6、CH₂-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12，其中R6和R8-R12的定义与上述相同，其中在所有的在后的情况下，氮均带有另外的正电荷以及反离子，所述反离子选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、硫酸氢根离子、磷酸根离子、甲磺酸根离子、甲苯磺酸根离子或者任何其他药物学可接受的阴离子，

条件是所得到的化合物不是雪花胺、去甲雪花胺、Sanguinine、Norsanguinine、石蒜胺、去甲石蒜胺、Lycoraminone、那维啶、去甲那维啶、3-氨基-3-去氧-雪花胺或者3-氨基-3-去氧-1，2-二氢-雪花胺。

2.权利要求1所述的方法，其中所述<1>到>2>的键为双键，<3>和R1之间的键为单键，<10>到<11>的键为单键或者没有键，并且各残基为：

R1＝OH、OCO-(3-吡啶基)(＝烟酸残基)、OCO-(3-甲基-3-吡啶基)、OCO-(C₁-C₆烷基)、OCO-(C₁-C₂₁烯基)、OCO-NH-(C₁-C₆烷基)、OCO-(CH₂)_x-NH-COO-(C₁-C₆烷基)、O-CH₂-O-(C₁-C₆烷基)、O-(CH₂)_x-OCO-(C₁-C₆烷基)、O-(CH₂)_x-OCO-(CH₂)_x-N-COO-(C₁-C₆烷基)、O-(CH₂)_x-OCO-(CH₂)_y-芳基、OCOO-(C₁-C₆氨基烷基)、OCOO-(CH₂)_x-四氢呋喃基，或者糖，优选为葡萄糖醛酸残基，其中x＝1、2、3或者4且y＝0、1、2、3或者4

R2＝H、CH₃、CO-(C₁-C₆烷基)、CH₂-OCO-(CH₂)_x-芳基、或者糖，优选为葡萄糖醛酸残基

R3＝H、F或者Br

R4＝H、C₁-C₆烷基，优选为CH₃，CO-(C₁-C₆烷基)、CO-(3-吡啶基)(＝烟酸残基)、CO-(3-甲基-3-吡啶基)、CO-(CH-巯基烷基)-(CH₂)_x-芳基、(CH₂)_x-OCO-(CH₂)_x-N-COO-(C₁-C₆烷基)、(CH₂)_x-OCO-(CH-芳基烷基)-N-COO-(C₁-C₆烷基)，其中x＝1、2、3或者4

R5＝电子对或者(CH₂)_x-O-(C₁-C₆烷基)、(CH₂)_x-OCO-(C₁-C₆烷基)、(CH₂)_x-OCO-(CH₂)_x-芳基、(CH₂)_x-OCO-(CH₂)_x-N-COO-(C₁-C₆烷基)，其中x＝1、2、3或者4；在<10>到<11>的键是单键的情况下，所述氮具有正电荷，并且所述反离子是氯离子。

3.权利要求1中所定义的化合物在制备具有比雪花胺改善的血脑屏障通透性的前药或者药物中的应用。

4.作为与雪花胺相比具有改善的血脑屏障通透性的前药或者药物的通式(III)的基础化合物的衍生物

其中所述<1>到>2>的键为双键，<3>和R1之间的键为单键，<10>到<11>的键为单键或者没有键，并且各残基为：

R1＝OH、OCO-(3-吡啶基)(＝烟酸残基)、OCO-(3-甲基-3-吡啶基)、OCO-(C₁-C₆烷基)、OCO-(C₁-C₂₁烯基)、OCO-NH-(C₁-C₆烷基)、OCO-(CH₂)_x-NH-COO-(C₁-C₆烷基)、O-CH₂-O-(C₁-C₆烷基)、O-(CH₂)_x-OCO-(C₁-C₆烷基)、O-(CH₂)_x-OCO-(CH₂)_x-N-COO-(C₁-C₆烷基)、O-(CH₂)_x-OCO-(CH₂)_y-芳基、OCOO-(C₁-C₆氨基烷基)、OCOO-(CH₂)_x-四氢呋喃基，或者糖，优选为葡萄糖醛酸残基、其中x＝1、2、3或者4且y＝0、1、2、3或者4

R3＝H、F或者Br

R5＝电子对或者(CH₂)_x-O-(C₁-C₆烷基)、(CH₂)_x-OCO-(C₁-C₆烷基)、(CH₂)_x-OCO-(CH₂)_x-芳基、(CH₂)_x-OCO-(CH₂)_x-N-COO-(C₁-C₆烷基)，其中x＝1、2、3或者4，在<10>到<11>的键是单键的情况下，

所述氮具有正电荷，并且所述反离子是氯离子，

条件是所述化合物不是雪花胺、去甲雪花胺、Sanguinine、Norsanguinine、石蒜胺、去甲石蒜胺、Lycoraminone、那维啶、去甲那维啶、3-氨基-3-去氧-雪花胺或者3-氨基-3-去氧-1，2-二氢-雪花胺。

5.权利要求4的衍生物，其用于制备用于治疗与胆碱能缺乏有关的神经退化性疾病或精神病或神经病的药物。

6.权利要求4或者5的衍生物，其中所述衍生物选自表4中所提供的组中。

7.通式(III)的衍生物

其中以能得到表4的衍生物的方式选择<1>到<2>和<3>到R1和<10>到<11>的键以及残基R1、R2、R3、R4和R5。

8.包含权利要求4-7之一的衍生物或者其药物学可接受的盐的药物组合物。

9.权利要求8的药物组合物，其还包含药物学可接受的载体。

10.权利要求8或9的药物组合物，其用于治疗与胆碱能缺乏有关的神经退化性疾病或精神病或神经病。

11.权利要求5的衍生物或者权利要求10的药物组合物，其中所述疾病选自：阿尔茨海默氏症和帕金森病、其他类型的痴呆、精神分裂症、癫痫症、中风、脊髓灰质炎、神经炎、肌病，在缺氧、组织缺氧、窒息、心搏停止后的大脑氧气和营养缺乏，慢性疲劳综合症、各种类型的中毒、感觉缺失，特别是神经安定型感觉缺失、脊髓病、炎症，特别是中枢神经系统炎症疾病、术后谵妄和/或亚综合症术后谵妄、神经性疼痛、酒精和药物滥用的后果、酒精成瘾和尼古丁成瘾、以及放疗的后果。