ES2691671T3 - Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato - Google Patents

Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato Download PDF

Info

Publication number
ES2691671T3
ES2691671T3 ES11798995.4T ES11798995T ES2691671T3 ES 2691671 T3 ES2691671 T3 ES 2691671T3 ES 11798995 T ES11798995 T ES 11798995T ES 2691671 T3 ES2691671 T3 ES 2691671T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
aryl
compound
substituted
absent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11798995.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Laura Cook Blumberg
Julius F. Remenar
Orn Almarsson
Tarek A. Zeidan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Original Assignee
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkermes Pharma Ireland Ltd filed Critical Alkermes Pharma Ireland Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2691671T3 publication Critical patent/ES2691671T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/548—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** o isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos; en donde ------------ representa un enlace simple o doble; m y q se seleccionan independientemente entre 0, 1 y 2; p se selecciona entre 0, 1, 2 o 3; R1 es -C(O)OR21; R21 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido; R2 se selecciona entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11; A se selecciona entre ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S[C(R30)(R31)]u-, -S(O)[C(R30)(R31)]u-, -S(O)2[C(R30)(R31)]u-, - O[C(R30)(R31)]u-, -N(R30)-,-N(R30)[C(R31)(R32)]u-, -[C(R30)(R31)]u, -C(O)[C(R30)(R31)]u-; cada u es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; D se selecciona entre ausente, -O-, -NR33, -C(R34)(R35)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-; cada R3, R4, R5, R30, R31, R32, R33, R34, y R35 se selecciona independientemente entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; en donde cada R10 y R11 es independientemente ausente, hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; como alternativa, dos R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros adicional opcionalmente sustituido; cada G3 y G4 se selecciona independientemente entre -N-; y X20 es -C(R10)- o -N-; en donde el término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radiales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado seleccionado entre: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático, en donde el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato Antecedentes de la invención
(i) Campo de la invención
La presente invención se refiere a profármacos de farmacóforos que contienen lactama.
(ii) Antecedentes de la invención
Los sistemas de suministro de fármacos son a menudo críticos para la administración segura y eficaz de un agente biológicamente activo. Posiblemente se aprecia mejor la importancia de estos sistemas cuando se toman en consideración el cumplimiento terapéutico y una dosificación consistente. Por ejemplo, una reducción de los requisitos de dosificación para un fármaco de cuatro veces al día a una sola dosis al día tendrá un valor significativo en lo relativo a asegurar el cumplimiento terapéutico y a la optimización de la terapia.
La optimización de la biodisponibilidad de un fármaco tiene muchos beneficios potenciales. Se reconoce generalmente que es deseable una dosificación menos frecuente para la comodidad del paciente y un cumplimiento terapéutico mejorado. Al prolongar el período durante el que se libera el fármaco, se espera una mayor duración de la acción por dosis. Por consiguiente, esto ocasionará una mejora general de los parámetros de dosificación, tales como tomar un fármaco una vez al día mientras que con anterioridad se necesitaban cuatro dosis al día o una dosificación una vez a la semana o incluso menos frecuente cuando con anterioridad se necesitaba una dosificación diaria. En la actualidad, muchos fármacos se dosifican una vez al día, pero no todos estos fármacos tienen propiedades farmacocinéticas que sean adecuadas para intervalos de dosificación de veinticuatro horas exactas. También sería beneficioso prolongar el período durante el que se liberan estos fármacos.
Una de las consideraciones fundamentales en la farmacoterapia implica la relación entre los niveles sanguíneos y la actividad terapéutica. Para la mayoría de los fármacos, es de importancia primordial que los niveles séricos se mantengan entre una concentración mínimamente eficaz y un nivel potencialmente tóxico. En términos farmacocinéticos, los máximos y mínimos de los niveles sanguíneos de un fármaco encajan idealmente dentro de la ventana terapéutica de las concentraciones séricas. Para ciertos agentes terapéuticos, esta ventana es tan estrecha que la formulación de dosificación se vuelve crítica.
En un intento por abordar la necesidad de mejorar la biodisponibilidad, se han desarrollado varias tecnologías de modulación de la liberación de fármacos. Por ejemplo, se han derivatizado las 5,5-difenilimidazolidin-2,4-dionas escasamente solubles en profármacos de éster de fosfato para mejorar la solubilidad. (Stella et al., Patente de los Estados Unidos n.° 4.260.769, 1981). Se han usado recubrimientos entéricos como protector para agentes farmacéuticos en el estómago y han demostrado eficacia agentes activos microencapsulantes que usan microesferas proteínicas, liposomas o polisacáridos para suprimir la degradación enzimática del principio activo. También se han usado adyuvantes inhibidores de enzimas para impedir la degradación enzimática.
Una amplia gama de formulaciones farmacéuticas proporciona una liberación sostenida a través de la microencapsulación del agente activo en amidas de ácidos dicarboxílicos, aminoácidos modificados o aminoácidos térmicamente condensados. Los aditivos que dan lugar a la liberación lenta también pueden mezclarse con una gran variedad de agentes activos en formulaciones de comprimidos.
Si bien las tecnologías de microencapsulación y recubrimiento entérico confieren propiedades mejoradas de estabilidad y liberación temporal a las sustancias de agentes activos, estas tecnologías adolecen de varios inconvenientes. La incorporación del agente activo a menudo depende de la difusión en la matriz de microencapsulación, que puede no ser cuantitativa y puede complicar la reproducibilidad de la dosis. Además, los fármacos encapsulados dependen de la difusión fuera de la matriz o de la degradación de la matriz o de ambos, lo que depende en gran medida de las propiedades químicas y de la solubilidad en agua del agente activo. Por el contrario, las microesferas solubles en agua se hinchan en un grado infinito y, lamentablemente, pueden liberar el agente activo en descargas con poco agente activo disponible para la liberación sostenida. Además, en algunas tecnologías, el control del proceso de degradación necesario para la liberación del agente activo no es fiable. Por ejemplo, debido a que un agente activo con recubrimiento entérico depende del pH para liberar el agente activo y a que hay variaciones en el pH y el tiempo de residencia, es difícil controlar la velocidad de liberación.
Varios sistemas implantables de administración de fármacos han utilizado la unión de polipéptidos a fármacos. Además, se usan como implantes otros vehículos poliméricos grandes que incorporan fármacos en sus matrices para la liberación gradual del fármaco. Otra tecnología más combina las ventajas de la unión covalente de fármaco con la formación de liposomas, donde el principio activo se une a películas de lípidos altamente ordenadas.
Sin embargo, sigue habiendo necesidad de un sistema de administración de agente activo que sea capaz de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
suministrar ciertos agentes activos que hasta ahora no se han formulado o son difíciles de formular en una formulación de liberación sostenida para la liberación durante un período de tiempo sostenido y que sea cómoda para la dosificación al paciente.
Existe una necesidad reconocida generalmente de liberación sostenida de fármacos que reduzca los requisitos de dosis diaria y que permita una liberación controlada y sostenida del fármaco parental y que también evite irregularidades en la liberación y formulaciones laboriosas encontradas con los métodos de liberación sostenida de disolución controlada típicos.
Sumario de la invención
La presente invención logra esto prolongando el periodo durante el que se libera y absorbe un fármaco parental que contiene lactama tras la administración al paciente y proporcionando una mayor duración de la acción por dosis que el fármaco parental en sí. En una realización, los compuestos adecuados para su uso en la invención son derivados de fármacos parentales que contienen lactama que están sustituidos en el átomo de nitrógeno con restos de profármaco. Preferentemente, los restos de profármaco son hidrófobos y reducen la polaridad y solubilidad del fármaco parental en condiciones fisiológicas.
En una realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
imagen1
o isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos; en donde
------------representa un enlace simple o doble;
m y q se seleccionan independientemente entre 0, 1 y 2; p se selecciona entre 0, 1, 2 o 3;
R1 es -C(O)OR21;
R21 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido;
R2 se selecciona entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11;
A se selecciona entre ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S[C(R30)(R31)]u-, -S(O)[C(R30)(R31)]u-, -S(O)2[C(R30)(R31)]u-, - O[C(R30)(R31)]u-, -N(R30)-,-N(R30)[C(R31)(R32)]u-, -[C(R30)(R31)]u, -C(O)[C(R30)(R31)]u-; cada u es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
D se selecciona entre ausente, -O-, -NR33, -C(R34)(R35)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-;
cada R3, R4, R5, R30, R31, R32, R33, R34 y R35 se selecciona independientemente entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
en donde cada R10 y R11 es independientemente ausente, hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; como alternativa, dos R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros adicional opcionalmente sustituido; cada G3 y G4 se selecciona independientemente entre -N-; y,
X20 es -C(R10)- o -N-;
en donde el término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radiales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado seleccionado entre: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático, en donde el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La divulgación proporciona además un método para el suministro sostenido de un fármaco parental mediante la administración de un conjugado del fármaco parental con un resto lábil, en donde el conjugado está representado por el compuesto anterior.
Breve descripción del dibujo
Los anteriores y otros objetos, características y ventajas de la invención será evidente de la siguiente descripción más particular de las realizaciones preferidas de la invención, como se ilustra en el dibujo adjunto en el que los caracteres con la misma referencia se refieren a las mismas partes a lo largo de las diversas vistas. El dibujo no está representado necesariamente a escala, en su lugar se pone énfasis en ilustrar los principios de la invención.
La figura: Concentración plasmática de deshidroaripiprazol tras la administración PO de (10 mg/kg) de compuesto 323, 331 y deshidroaripiprazol a ratas.
Descripción detallada de la invención
En una realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
imagen2
o isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos; en donde
------------representa un enlace simple o doble;
m y q se seleccionan independientemente entre 0, 1 y 2; p se selecciona entre 0, 1, 2 o 3;
R1 es -C(O)OR21;
R21 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido;
R2 se selecciona entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11;
A se selecciona entre ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S[C(R30)(R31)]u-, -S(O)[C(R30)(R31)]u-, -S(O)2[C(R30)(R31)]u-, - O[C(R30)(R31)]u-, -N(R30)-,-N(R30)[C(R31)(R32)]u-, -[C(R30)(R31)]u, -C(O)[C(R30)(R31)]u-; cada u es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
D se selecciona entre ausente, -O-, -NR33, -C(R34)(R35)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-;
cada R3, R4, R5, R30, R31, R32, R33, R34 y R35 se selecciona independientemente entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
en donde cada R10 y R11 es independientemente ausente, hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; como alternativa, dos R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros adicional opcionalmente sustituido; cada G3 y G4 se selecciona independientemente entre -N-; y,
X20 es -C(R10)- o -N-;
en donde el término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radiales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado seleccionado entre: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático, en donde el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.
En una realización, los compuestos de la invención son menos solubles y son preferentemente al menos un orden de
5
10
15
20
25
magnitud menos solubles, en comparación con el fármaco parental del que proceden. En una realización, los compuestos de la invención tienen una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 0,5 mg/ml, preferentemente, menos de aproximadamente 0,1 mg/ml, preferentemente, menos de aproximadamente 0,01 mg/ml, preferentemente, menos de aproximadamente 0,001 mg/ml, preferentemente, menos de aproximadamente 0,0001 mg/ml y aún más preferentemente, menos de aproximadamente 0,00001 mg/ml cuando se mide la solubilidad en un tampón fosfato (pH 7,4) a temperatura ambiente.
En una realización preferida, un compuesto de la invención proporciona la liberación sostenida del fármaco parental durante horas, días, semanas o meses cuando se administra, por ejemplo, por vía oral o parenteral, a un sujeto. Por ejemplo, los compuestos pueden proporcionar la liberación sostenida del fármaco parental durante al menos 8, 12, 24, 36 o 48 horas o al menos 4, 7, 15, 30, 60, 75 o 90 días o más. Sin desear quedar ligados a una teoría, se cree que los compuestos de la invención forman un depósito insoluble su administración parenteral, por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular o intraperitoneal. En una realización, un profármaco de la invención puede comprender además un sistema de suministro de liberación sostenida para proporcionar protección adicional al profármaco frente a la degradación enzimática o química.
La divulgación también proporciona un método para el suministro sostenido de un fármaco parental que contiene lactama a un sujeto que lo necesite. Cada uno de estos grupos contiene un grupo N-H amídico. El método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un profármaco formado sustituyendo en el grupo NH un resto de profármaco lábil hidrófobo en donde el profármaco tiene una solubilidad reducida en condiciones fisiológica sen comparación con el fármaco parental y posibilita niveles terapéuticos sostenidos más prolongados del fármaco parental después de la administración que los niveles observados después de la administración del fármaco parental. En una realización preferida, el grupo N-H amídico tiene un pKa de aproximadamente 5 a aproximadamente 22, preferentemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 21 y preferentemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20.
En una realización preferida, R1 se selecciona de la tabla 1, 4 o 5.
Tabla 1
imagen3

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula:
    imagen1
    o isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos; en donde
    ------------representa un enlace simple o doble;
    m y q se seleccionan independientemente entre 0, 1 y 2; p se selecciona entre 0, 1, 2 o 3;
    R1 es -C(O)OR21;
    R21 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido;
    R2 se selecciona entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11;
    A se selecciona entre ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S[C(R30)(R31)]u-, -S(O)[C(R30)(R31)]u-, -S(O)2[C(R30)(R31)]u-, - O[C(R30)(R31)]u-, -N(R30)-,-N(R30)[C(R31)(R32)]u-, -[C(R30)(R31)]u, -C(O)[C(R30)(R31)]u-; cada u es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
    D se selecciona entre ausente, -O-, -NR33, -C(R34)(R35)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-;
    cada R3, R4, R5, R30, R31, R32, R33, R34, y R35 se selecciona independientemente entre ausente, hidrógeno,
    halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
    en donde cada R10 y R11 es independientemente ausente, hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; como alternativa, dos R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros adicional opcionalmente sustituido; cada G3 y G4 se selecciona independientemente entre -N-; y X20 es -C(R10)- o -N-;
    en donde el término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radiales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado seleccionado entre: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático, en donde el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    imagen2
    en donde R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, A, D, m, p, r, y q son como se han definido en la reivindicación 1; o
    imagen3
    en donde, Ri, R2, R3, R4, R5, A, D, m, p, q, r, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 1 y X es -S- u 5 O-.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R5 se selecciona entre:
    10
    imagen4
    imagen5
    en donde R100 R101, y R103 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 5 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido y arilo Ci- C8 opcionalmente sustituido.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 2 que tiene la fórmula:
    10
    imagen6
    en donde R1 es como se ha definido en la reivindicación 1; y w es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11.
    15 5. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de la tabla XI-XII, en donde R1 es como se ha definido en la
    reivindicación 1;
    imagen7
    XI-5
    N An a n Ri
    XI-6
    R1
  5. 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde Ri se selecciona entre:
    0
    kk 0
    0
    —^ °k
    occ^0 >
    0=i0
    rkk k^k o
    rkk ryX k^ 0
    °^k 0
    crV ^0 <T>*
    ^0 CTV
    N) CTV
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    imagen21
    imagen22
    imagen23
    imagen24
    imagen25
    imagen26
    imagen27
    imagen28
    imagen29
    imagen30
    imagen31
    imagen32
    imagen33
    imagen34
    imagen35
    imagen36
    imagen37
    imagen38
    imagen39
    imagen40
    imagen41
    imagen42
    imagen43
    imagen44
    imagen45
    imagen46
    en donde cada j es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27.
    5 7. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de la tabla A:
    Tabla A
    N.°
    Estructura N.° Estructura
  6. 29.
    U OtfT
  7. 44.
    kJ y o o 47. | >- o o
  8. 45.
    ci KJ n^J o o 48. ciy^O XX U v^rY o o
  9. 46.
    CI c'x^Nv/l X" o 57. XX Xk ^/Oyn-J 0 0
  10. 60.
    tR: O o o 58. CI cIy^n^ / XX X k/O^N-J 0 0
  11. 61.
    o ck 0 P o °<p 59. c'v^X^X k^X O O
  12. 62.
    ClyVlO1 IX -y^°ynt o O 75. CI í^n/n^/0^ ClyXv-O XX u yvt 1 o 0
  13. 8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
    imagen47
    5
  14. 9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
    imagen48
  15. 10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
    imagen49
    5 11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
    imagen50
  16. 12. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
    10
    imagen51
    Concentración (ng/ml)
    Concentración media de deshidroaripiprazol tras la administración PO de 10mg/kg
    imagen52
    La figura
ES11798995.4T 2010-06-24 2011-06-24 Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato Active ES2691671T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35834810P 2010-06-24 2010-06-24
US358348P 2010-06-24
PCT/US2011/041830 WO2011163594A2 (en) 2010-06-24 2011-06-24 Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2691671T3 true ES2691671T3 (es) 2018-11-28

Family

ID=45353112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11798995.4T Active ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2011-06-24 Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato

Country Status (8)

Country Link
US (4) US8592427B2 (es)
EP (1) EP2585066B1 (es)
JP (2) JP5848761B2 (es)
AU (1) AU2011270701B2 (es)
CA (1) CA2802733C (es)
ES (1) ES2691671T3 (es)
NZ (1) NZ604423A (es)
WO (1) WO2011163594A2 (es)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010151711A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
HRP20171415T4 (hr) * 2009-06-25 2023-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja
JP6076740B2 (ja) * 2010-01-07 2017-02-08 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 第四級アンモニウム塩プロドラッグ
EP2585066B1 (en) * 2010-06-24 2018-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
US9034867B2 (en) 2011-03-18 2015-05-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
JO3227B1 (ar) 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
AP2014007621A0 (en) 2011-11-11 2014-05-31 Pfizer 2-Thiopyrimidinones
NZ722096A (en) 2011-12-15 2016-11-25 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of secondary amine compounds
JP6471089B2 (ja) 2012-03-19 2019-02-13 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド 脂肪酸エステルを含む医薬組成物
CA2867137C (en) 2012-03-19 2020-12-08 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
EP2847175A4 (en) * 2012-05-08 2016-04-20 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS INHIBITING THE ACTIVITY OF CARBONIC ANHYDRASE
LT2858987T (lt) * 2012-06-11 2018-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Fosforamido rūgšties provaistai iš 5-[5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)chinazolin-2-il]piridin-3-sulfonamido
CN102863436B (zh) * 2012-06-19 2018-02-09 重庆医科大学 噻唑烷二酮类衍生物及其制备和用途
PT2888373T (pt) 2012-08-21 2018-06-12 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorpos contra aripiprazole e seu uso
EP2888284B1 (en) 2012-08-21 2022-07-06 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to risperidone haptens and use thereof
AU2013305970B2 (en) 2012-08-21 2017-08-17 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to aripiprazole haptens and use thereof
JP2015529199A (ja) 2012-08-21 2015-10-05 オルソ−クリニカル ダイアグノスティクス，インコーポレイティド パリペリドンハプテンに対する抗体及びその使用
ES2822914T3 (es) * 2012-08-21 2021-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Haptenos de aripiprazol y su uso en inmunoensayos
PL3462173T3 (pl) 2012-08-21 2021-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Przeciwciała przeciwko rysperydonowi i ich zastosowanie
EP2888277A4 (en) 2012-08-21 2016-05-18 Ortho Clinical Diagnostics Inc ANTIBODIES AGAINST PALIPERIDONE AND USE THEREOF
ES2792149T3 (es) 2012-09-19 2020-11-10 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que tienen estabilidad de almacenamiento mejorada
GB201308363D0 (en) 2013-05-09 2013-06-19 Bagshawe Kenneth D Tumour therapy
WO2015073148A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Chimerix Inc. Morphic forms of hexadecyloxypropyl-phosphonate esters
KR102428252B1 (ko) * 2014-02-21 2022-08-02 상하이 미큐알엑스 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 치료적 투여용 수용성 o-카보닐 포스포르아미데이트 전구약물
MX2016012041A (es) 2014-03-20 2017-01-19 Alkermes Pharma Ireland Ltd Formulaciones de aripiprazol que tienen mayores velocidades de inyeccion.
WO2015167620A1 (en) * 2014-04-29 2015-11-05 Biosearch Technologies, Inc. Compounds compositions and methods including thermally labile moieties
ES2777550T3 (es) 2014-10-24 2020-08-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co Profármaco de roflumilast
WO2016069637A1 (en) * 2014-10-28 2016-05-06 The Regents Of The University Of California Sulfonamides that activate aba receptors
CN112142749A (zh) * 2015-02-12 2020-12-29 NeOnc技术股份有限公司 紫苏醇衍生物、药物组合物及其用途
TN2017000461A1 (en) 2015-05-05 2019-04-12 Pfizer 2-thiopyrimidinones
CN104892514A (zh) * 2015-05-19 2015-09-09 广州诺威生物技术有限公司 一种咪唑类新化合物
WO2017023774A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 The Johns Hopkins University Prodrugs of glutamine analogs
MX2018003462A (es) * 2015-09-22 2018-09-06 Graybug Vision Inc Compuestos y composiciones para el tratamiento de trastornos oculares.
WO2017076213A1 (zh) * 2015-11-02 2017-05-11 苏州旺山旺水生物医药有限公司 苯并咪唑类化合物、其制备方法及用途
BR112018009644A2 (pt) 2015-11-12 2018-11-06 Graybug Vision Inc micropartículas agregantes sólidas modificadas na superfície, material injetável, processo para preparação de micropartículas agregantes sólidas modificadas na superfície, método para tratamento de um distúrbio ocular, e, uso de micropartículas agregantes sólidas modificadas na superfície
WO2017106501A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to risperidone and use thereof
CA3008909C (en) * 2015-12-23 2023-10-03 The University Of British Columbia Lipid-linked prodrugs
CN107353303B (zh) * 2016-05-09 2020-09-01 上海奥博生物医药技术有限公司 一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法
JP7217022B2 (ja) 2017-03-23 2023-02-02 グレイバグ ビジョン インコーポレイテッド 眼障害の治療のための薬物及び組成物
EP3621654A4 (en) 2017-05-10 2021-02-17 Graybug Vision, Inc. PROLONGED-RELEASE MICROPARTICLES AND SUSPENSIONS OF THESE INTENDED FOR MEDICAL THERAPY
CN107217480B (zh) * 2017-06-22 2018-10-02 盐城工学院 具有抗菌和阻燃性能的整理剂及其制备方法和应用方法
US11485725B2 (en) 2017-12-15 2022-11-01 Auransa Inc. Derivatives of piperlongumine and uses thereof
KR20200128414A (ko) * 2018-02-28 2020-11-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 간암의 치료 및 예방을 위한 7-치환된 설폰이미도일퓨린온 화합물 및 유도체
JP7384812B2 (ja) 2018-03-05 2023-11-21 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド アリピプラゾール投与戦略
IL277144B1 (en) * 2018-03-05 2024-02-01 Teon Therapeutics Inc Adenosine receptor antagonists and uses thereof
US11273137B2 (en) 2018-09-04 2022-03-15 Board Of Trustees Of Michigan State University Methods and compositions to prevent and treat disorders associated with mutations in the ODC1 gene
JP2023532707A (ja) * 2020-06-30 2023-07-31 スージョウ・アボジェン・バイオサイエンシズ・カンパニー・リミテッド 脂質化合物及び脂質ナノ粒子組成物
CN111909155B (zh) * 2020-08-21 2022-10-18 东莞理工学院 蛋白水解靶向嵌合体、提高其口服生物利用度的前药分子及应用
CN113402547B (zh) * 2021-05-27 2023-05-16 兰州大学 一种n-酰基磷酰胺类化合物的合成方法
CN116891465A (zh) * 2022-03-30 2023-10-17 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一类n-取代的喹啉酮化合物、其制备方法和用途

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1594847A1 (de) * 1966-08-09 1971-05-27 Bayer Ag Aufhellungsmittel
DE2306374A1 (de) * 1973-02-09 1974-08-15 Bayer Ag Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeureamide
US3998815A (en) 1974-06-24 1976-12-21 Interx Research Corporation 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts
US4204065A (en) 1975-09-22 1980-05-20 Interx Research Corporation Soft quaternary surface active agents and method of using same
US4260769A (en) 1977-04-22 1981-04-07 Interx Research Corporation 5,5-Diphenylhydantoins
EP0005828B1 (de) 1978-06-06 1981-03-11 Hoechst Aktiengesellschaft Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
FI77852C (fi) 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
AU532361B2 (en) 1981-09-01 1983-09-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US4428935A (en) 1982-05-24 1984-01-31 Pfizer Inc. Penicillanic acid dioxide prodrug
IT1212743B (it) 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica
US4760057A (en) 1983-06-23 1988-07-26 Merck & Co., Inc. (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
DK302883D0 (da) * 1983-06-30 1983-06-30 Hans Bundgaard Allopurinol prodrugs
GB8513754D0 (en) 1985-05-31 1985-07-03 Jones T R Anti-cancer quinazoline derivatives
DK588486A (da) 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
US4925860A (en) 1987-08-05 1990-05-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Stable pharmaceutical composition of 3-(hydroxymethyl)-5,5-diphenylhydantoin disodium phosphate ester
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US5350747A (en) 1989-07-07 1994-09-27 Pfizer Inc Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
DK238190D0 (da) * 1990-10-03 1990-10-03 Lundbeck & Co As H Depotderivater
MX9201991A (es) 1991-05-02 1992-11-01 Jonh Wyeth & Brother Limited Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion.
TW226016B (es) 1991-12-30 1994-07-01 Sterling Winthrop Inc
GB9204565D0 (en) * 1992-03-03 1992-04-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5462934A (en) 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
WO1993025197A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
AU4350493A (en) * 1992-06-27 1994-01-24 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
US5719303A (en) 1993-03-08 1998-02-17 Eisai Co., Ltd. Phosphonic acid derivatives
US5497763A (en) 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
DE4345266C2 (de) * 1993-10-04 1996-12-19 Luitpold Pharma Gmbh Heterocyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US5508269A (en) 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
IT1275903B1 (it) * 1995-03-14 1997-10-24 Boehringer Ingelheim Italia Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
US6083922A (en) 1996-04-02 2000-07-04 Pathogenesis, Corp. Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis
US5767068A (en) 1997-02-13 1998-06-16 Pathogenesis Corporation Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections
ATE276242T1 (de) * 1997-05-30 2004-10-15 Banyu Pharma Co Ltd 2-oxoimidazol-derivate
AU750207B2 (en) 1997-06-13 2002-07-11 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
US6180095B1 (en) 1997-12-17 2001-01-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
KR20010033811A (ko) 1997-12-31 2001-04-25 토마스 안 빅토리아 2차 및 3차 아민을 함유하는 약제의 물에 용해가능한프로드럭 및 그것의 제조방법
DK1114028T3 (da) 1998-08-26 2007-04-30 Aventis Pharma Ltd Azabicykliske forbindelser, der modulerer inhibering af celleadhæsion
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1221443B1 (en) * 1999-10-13 2004-09-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
MY128449A (en) * 2000-05-24 2007-02-28 Sugen Inc Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
CA2443350A1 (en) 2001-04-03 2002-12-05 Aryx Therapeutics Ultrashort-acting opioids for transdermal application
US6919331B2 (en) * 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
TW200403223A (en) 2002-02-15 2004-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR100951499B1 (ko) 2002-03-20 2010-04-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 플루오로옥신돌의 포스페이트 전구약물
SI1542668T1 (sl) 2002-08-20 2009-08-31 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek
WO2004037819A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Pfizer Products Inc. Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity
US20040152769A1 (en) * 2002-11-09 2004-08-05 Ekwuribe Nnochiri Nkem Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same
DE10303669A1 (de) 2003-01-28 2004-07-29 Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
SG160211A1 (en) 2003-04-03 2010-04-29 Semafore Pharmaceuticals Inc Pi-3 kinase inhibitor prodrugs
EP1633400A2 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
EP2601953A1 (en) 2003-05-23 2013-06-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
US20050032811A1 (en) 2003-08-06 2005-02-10 Josiah Brown Methods for administering aripiprazole
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
MXPA06007654A (es) 2003-12-31 2006-09-04 Warner Lambert Co Derivados de piperidina n-sustituidos.
CA2556160A1 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists
US7169803B2 (en) 2004-03-15 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted prodrugs of fluorooxindoles
GB2413795A (en) * 2004-05-05 2005-11-09 Cipla Ltd Process for the preparation of rosiglitazone
AU2005247808B2 (en) * 2004-05-31 2011-02-10 Msd K.K. Quinazoline derivative
WO2006037090A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Purdue Research Foundation Drug-phosphate conjugates as prodrugs
CA2588768A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both
WO2006090273A2 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
JP4315393B2 (ja) * 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
KR100781704B1 (ko) * 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US7521557B2 (en) * 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CN101208092A (zh) * 2005-05-31 2008-06-25 奥雷西根治疗公司 用于处理精神障碍的方法和组合物
JP2009508859A (ja) * 2005-09-15 2009-03-05 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アリピプラゾール製剤
EP1777222A1 (en) 2005-09-22 2007-04-25 Galantos Pharma GmbH Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment
US20070185069A1 (en) 2005-11-14 2007-08-09 Plum Stacy M Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents
NZ569814A (en) * 2006-01-18 2011-10-28 Schering Corp Cannibinoid receptor modulators
WO2007120638A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for modulating glycosylation
TWI403508B (zh) * 2006-08-26 2013-08-01 Abbott Gmbh & Co Kg 經取代苯并咪唑酮衍生物、包含其之醫藥品及其用途
US20090068290A1 (en) 2006-08-31 2009-03-12 Michel Bourin Bifeprunox doses for treating schizophrenia
JP2010503654A (ja) * 2006-09-12 2010-02-04 ファイザー・プロダクツ・インク ベンゾイミダゾロン誘導体
AR062860A1 (es) 2006-09-15 2008-12-10 Astrazeneca Ab Combinaciones terapeuticas 482
MX2009006007A (es) 2006-12-05 2009-07-17 Neurogesx Inc Profarmacos y metodos para hacer y usar los mismos.
CA2672270A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Gennadi V. Glinksy Treatments of therapy resistant diseases and drug combinations for treating the same
TWI325694B (en) 2006-12-15 2010-06-01 Ind Tech Res Inst All digital delay locked loop
US20080186971A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
US20080200454A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Ameriks Michael K Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
EP1958947A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
DK2134330T3 (da) 2007-03-19 2013-08-05 Acadia Pharm Inc Kominationer af 5-ht2a-inverse agonister og antagonister med antipsykotika
PL2142529T3 (pl) 2007-04-27 2014-06-30 Purdue Pharma Lp Antagoniści trpv1 i ich zastosowania
WO2008150848A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Wyeth Antidepressant heteroaryl derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
WO2009052467A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of identifying pi-3-kinase inhibitor resistance
US20090143434A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-04 Brown Arthur M Methods of using domperidone to terminate acute episodes of cardiac arrhythmia, to restore normal sinus rhythm or heart rate, to prevent recurrence of cardiac arrhythmia and to maintain normal sinus rhythm or heart rate in mammals
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2010004390A1 (en) * 2008-06-17 2010-01-14 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Quinazoline dione derivatives as trpa1 modulators
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
HRP20171415T4 (hr) 2009-06-25 2023-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja
WO2010151711A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
WO2011084849A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Diaryldiazepine prodrugs for the treatment of neurological and psychological disorders
JP6076740B2 (ja) 2010-01-07 2017-02-08 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 第四級アンモニウム塩プロドラッグ
WO2011084851A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Asenapine produrugs
US20110166156A1 (en) 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Prodrugs for the Treatment of Schizophrenia and Bipolar Disease
WO2011084848A2 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Prodrugs of heteraromatic compounds
HUE030263T2 (en) * 2010-04-19 2017-04-28 Octeta Therapeutics Llc New synthesis for the preparation of thiazolidinedione compounds
EP2585066B1 (en) * 2010-06-24 2018-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20170196848A1 (en) 2017-07-13
US20140094472A1 (en) 2014-04-03
WO2011163594A3 (en) 2013-08-01
US9072788B2 (en) 2015-07-07
JP2016000754A (ja) 2016-01-07
AU2011270701B2 (en) 2015-05-14
US9585965B2 (en) 2017-03-07
EP2585066A4 (en) 2014-06-11
AU2011270701A1 (en) 2013-01-10
US8592427B2 (en) 2013-11-26
CA2802733C (en) 2017-11-21
US20150320875A1 (en) 2015-11-12
WO2011163594A2 (en) 2011-12-29
CA2802733A1 (en) 2011-12-29
EP2585066A2 (en) 2013-05-01
JP2013541494A (ja) 2013-11-14
EP2585066B1 (en) 2018-09-26
NZ604423A (en) 2015-01-30
JP5848761B2 (ja) 2016-01-27
US20110319422A1 (en) 2011-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2691671T3 (es) Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
CA2140347C (en) Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs
ES2846823T3 (es) Compuestos orgánicos
ES2201316T3 (es) Nuevas formulaciones liquidas estables a base de paracetamol y su modo de preparacion.
KR0185377B1 (ko) 정신작용성 약물의 안정화된 용액
ES2702495T3 (es) Formulaciones de derivados de decitabina
ATE203524T1 (de) Chinazolin-derivate
RU2005116254A (ru) Производные пиридопирролизина и пиридоиндолизина
RU2006118789A (ru) 2-цианопирролидинкарбоксамидное соединение
DK0880508T3 (da) Quinazolinderivater som VEGF-inhibitorer
GEP20043179B (en) Halogenated Amidino Amino Acid Derivatives Useful as Nitric Oxide Synthase Inhibitors
BG102273A (bg) Фармацевтичен състав на стабилизиран карбапенемовантибиотик и метод за получаване
ES2246903T3 (es) Formulacion de bencimidazoles sustituidos.
ES2204958T3 (es) Compuesto de oxitetraciclina de largo efecto.
CN111432882A (zh) 对乙酰氨基酚-普瑞巴林组合和治疗疼痛的方法
CA2556756A1 (en) Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
HU196307B (en) Process for producing vermicides comprising levamisole-nitroxinil salt
CA3137265A1 (en) A stable, ready to use aqueous pharmaceutical composition of pemetrexed
IL97648A0 (en) Stabilized 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide pharmaceutical compositions and methods for the preparation thereof
AU2018269755A1 (en) Analgesic compounds
US20230143454A1 (en) Compositions and methods for emergency rescue
ES2886088T3 (es) Composición líquida que contiene pradofloxacina
BR0000011A (pt) Composições injetáveis de alatrofloxacina pré-mistruadas
EP1158979A2 (en) Compositions of remifentanil
US20120111756A1 (en) Enema formulations