ES2691671T3 - Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato - Google Patents

Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato Download PDF

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Julius F. Remenar
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** o isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos; en donde ------------ representa un enlace simple o doble; m y q se seleccionan independientemente entre 0, 1 y 2; p se selecciona entre 0, 1, 2 o 3; R1 es -C(O)OR21; R21 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido; R2 se selecciona entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11; A se selecciona entre ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S[C(R30)(R31)]u-, -S(O)[C(R30)(R31)]u-, -S(O)2[C(R30)(R31)]u-, - O[C(R30)(R31)]u-, -N(R30)-,-N(R30)[C(R31)(R32)]u-, -[C(R30)(R31)]u, -C(O)[C(R30)(R31)]u-; cada u es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; D se selecciona entre ausente, -O-, -NR33, -C(R34)(R35)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-; cada R3, R4, R5, R30, R31, R32, R33, R34, y R35 se selecciona independientemente entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; en donde cada R10 y R11 es independientemente ausente, hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; como alternativa, dos R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros adicional opcionalmente sustituido; cada G3 y G4 se selecciona independientemente entre -N-; y X20 es -C(R10)- o -N-; en donde el término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radiales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado seleccionado entre: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático, en donde el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.

Description

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DESCRIPCION
Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato Antecedentes de la invención
(i) Campo de la invención
La presente invención se refiere a profármacos de farmacóforos que contienen lactama.
(ii) Antecedentes de la invención
Los sistemas de suministro de fármacos son a menudo críticos para la administración segura y eficaz de un agente biológicamente activo. Posiblemente se aprecia mejor la importancia de estos sistemas cuando se toman en consideración el cumplimiento terapéutico y una dosificación consistente. Por ejemplo, una reducción de los requisitos de dosificación para un fármaco de cuatro veces al día a una sola dosis al día tendrá un valor significativo en lo relativo a asegurar el cumplimiento terapéutico y a la optimización de la terapia.
La optimización de la biodisponibilidad de un fármaco tiene muchos beneficios potenciales. Se reconoce generalmente que es deseable una dosificación menos frecuente para la comodidad del paciente y un cumplimiento terapéutico mejorado. Al prolongar el período durante el que se libera el fármaco, se espera una mayor duración de la acción por dosis. Por consiguiente, esto ocasionará una mejora general de los parámetros de dosificación, tales como tomar un fármaco una vez al día mientras que con anterioridad se necesitaban cuatro dosis al día o una dosificación una vez a la semana o incluso menos frecuente cuando con anterioridad se necesitaba una dosificación diaria. En la actualidad, muchos fármacos se dosifican una vez al día, pero no todos estos fármacos tienen propiedades farmacocinéticas que sean adecuadas para intervalos de dosificación de veinticuatro horas exactas. También sería beneficioso prolongar el período durante el que se liberan estos fármacos.
Una de las consideraciones fundamentales en la farmacoterapia implica la relación entre los niveles sanguíneos y la actividad terapéutica. Para la mayoría de los fármacos, es de importancia primordial que los niveles séricos se mantengan entre una concentración mínimamente eficaz y un nivel potencialmente tóxico. En términos farmacocinéticos, los máximos y mínimos de los niveles sanguíneos de un fármaco encajan idealmente dentro de la ventana terapéutica de las concentraciones séricas. Para ciertos agentes terapéuticos, esta ventana es tan estrecha que la formulación de dosificación se vuelve crítica.
En un intento por abordar la necesidad de mejorar la biodisponibilidad, se han desarrollado varias tecnologías de modulación de la liberación de fármacos. Por ejemplo, se han derivatizado las 5,5-difenilimidazolidin-2,4-dionas escasamente solubles en profármacos de éster de fosfato para mejorar la solubilidad. (Stella et al., Patente de los Estados Unidos n.° 4.260.769, 1981). Se han usado recubrimientos entéricos como protector para agentes farmacéuticos en el estómago y han demostrado eficacia agentes activos microencapsulantes que usan microesferas proteínicas, liposomas o polisacáridos para suprimir la degradación enzimática del principio activo. También se han usado adyuvantes inhibidores de enzimas para impedir la degradación enzimática.
Una amplia gama de formulaciones farmacéuticas proporciona una liberación sostenida a través de la microencapsulación del agente activo en amidas de ácidos dicarboxílicos, aminoácidos modificados o aminoácidos térmicamente condensados. Los aditivos que dan lugar a la liberación lenta también pueden mezclarse con una gran variedad de agentes activos en formulaciones de comprimidos.
Si bien las tecnologías de microencapsulación y recubrimiento entérico confieren propiedades mejoradas de estabilidad y liberación temporal a las sustancias de agentes activos, estas tecnologías adolecen de varios inconvenientes. La incorporación del agente activo a menudo depende de la difusión en la matriz de microencapsulación, que puede no ser cuantitativa y puede complicar la reproducibilidad de la dosis. Además, los fármacos encapsulados dependen de la difusión fuera de la matriz o de la degradación de la matriz o de ambos, lo que depende en gran medida de las propiedades químicas y de la solubilidad en agua del agente activo. Por el contrario, las microesferas solubles en agua se hinchan en un grado infinito y, lamentablemente, pueden liberar el agente activo en descargas con poco agente activo disponible para la liberación sostenida. Además, en algunas tecnologías, el control del proceso de degradación necesario para la liberación del agente activo no es fiable. Por ejemplo, debido a que un agente activo con recubrimiento entérico depende del pH para liberar el agente activo y a que hay variaciones en el pH y el tiempo de residencia, es difícil controlar la velocidad de liberación.
Varios sistemas implantables de administración de fármacos han utilizado la unión de polipéptidos a fármacos. Además, se usan como implantes otros vehículos poliméricos grandes que incorporan fármacos en sus matrices para la liberación gradual del fármaco. Otra tecnología más combina las ventajas de la unión covalente de fármaco con la formación de liposomas, donde el principio activo se une a películas de lípidos altamente ordenadas.
Sin embargo, sigue habiendo necesidad de un sistema de administración de agente activo que sea capaz de
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suministrar ciertos agentes activos que hasta ahora no se han formulado o son difíciles de formular en una formulación de liberación sostenida para la liberación durante un período de tiempo sostenido y que sea cómoda para la dosificación al paciente.
Existe una necesidad reconocida generalmente de liberación sostenida de fármacos que reduzca los requisitos de dosis diaria y que permita una liberación controlada y sostenida del fármaco parental y que también evite irregularidades en la liberación y formulaciones laboriosas encontradas con los métodos de liberación sostenida de disolución controlada típicos.
Sumario de la invención
La presente invención logra esto prolongando el periodo durante el que se libera y absorbe un fármaco parental que contiene lactama tras la administración al paciente y proporcionando una mayor duración de la acción por dosis que el fármaco parental en sí. En una realización, los compuestos adecuados para su uso en la invención son derivados de fármacos parentales que contienen lactama que están sustituidos en el átomo de nitrógeno con restos de profármaco. Preferentemente, los restos de profármaco son hidrófobos y reducen la polaridad y solubilidad del fármaco parental en condiciones fisiológicas.
En una realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
imagen1
o isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos; en donde
------------representa un enlace simple o doble;
m y q se seleccionan independientemente entre 0, 1 y 2; p se selecciona entre 0, 1, 2 o 3;
R1 es -C(O)OR21;
R21 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido;
R2 se selecciona entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11;
A se selecciona entre ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S[C(R30)(R31)]u-, -S(O)[C(R30)(R31)]u-, -S(O)2[C(R30)(R31)]u-, - O[C(R30)(R31)]u-, -N(R30)-,-N(R30)[C(R31)(R32)]u-, -[C(R30)(R31)]u, -C(O)[C(R30)(R31)]u-; cada u es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
D se selecciona entre ausente, -O-, -NR33, -C(R34)(R35)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-;
cada R3, R4, R5, R30, R31, R32, R33, R34 y R35 se selecciona independientemente entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
en donde cada R10 y R11 es independientemente ausente, hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; como alternativa, dos R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros adicional opcionalmente sustituido; cada G3 y G4 se selecciona independientemente entre -N-; y,
X20 es -C(R10)- o -N-;
en donde el término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radiales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado seleccionado entre: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático, en donde el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.
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La divulgación proporciona además un método para el suministro sostenido de un fármaco parental mediante la administración de un conjugado del fármaco parental con un resto lábil, en donde el conjugado está representado por el compuesto anterior.
Breve descripción del dibujo
Los anteriores y otros objetos, características y ventajas de la invención será evidente de la siguiente descripción más particular de las realizaciones preferidas de la invención, como se ilustra en el dibujo adjunto en el que los caracteres con la misma referencia se refieren a las mismas partes a lo largo de las diversas vistas. El dibujo no está representado necesariamente a escala, en su lugar se pone énfasis en ilustrar los principios de la invención.
La figura: Concentración plasmática de deshidroaripiprazol tras la administración PO de (10 mg/kg) de compuesto 323, 331 y deshidroaripiprazol a ratas.
Descripción detallada de la invención
En una realización, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
imagen2
o isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos; en donde
------------representa un enlace simple o doble;
m y q se seleccionan independientemente entre 0, 1 y 2; p se selecciona entre 0, 1, 2 o 3;
R1 es -C(O)OR21;
R21 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido;
R2 se selecciona entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11;
A se selecciona entre ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S[C(R30)(R31)]u-, -S(O)[C(R30)(R31)]u-, -S(O)2[C(R30)(R31)]u-, - O[C(R30)(R31)]u-, -N(R30)-,-N(R30)[C(R31)(R32)]u-, -[C(R30)(R31)]u, -C(O)[C(R30)(R31)]u-; cada u es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
D se selecciona entre ausente, -O-, -NR33, -C(R34)(R35)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-;
cada R3, R4, R5, R30, R31, R32, R33, R34 y R35 se selecciona independientemente entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
en donde cada R10 y R11 es independientemente ausente, hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; como alternativa, dos R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros adicional opcionalmente sustituido; cada G3 y G4 se selecciona independientemente entre -N-; y,
X20 es -C(R10)- o -N-;
en donde el término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radiales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado seleccionado entre: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático, en donde el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.
En una realización, los compuestos de la invención son menos solubles y son preferentemente al menos un orden de
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magnitud menos solubles, en comparación con el fármaco parental del que proceden. En una realización, los compuestos de la invención tienen una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 0,5 mg/ml, preferentemente, menos de aproximadamente 0,1 mg/ml, preferentemente, menos de aproximadamente 0,01 mg/ml, preferentemente, menos de aproximadamente 0,001 mg/ml, preferentemente, menos de aproximadamente 0,0001 mg/ml y aún más preferentemente, menos de aproximadamente 0,00001 mg/ml cuando se mide la solubilidad en un tampón fosfato (pH 7,4) a temperatura ambiente.
En una realización preferida, un compuesto de la invención proporciona la liberación sostenida del fármaco parental durante horas, días, semanas o meses cuando se administra, por ejemplo, por vía oral o parenteral, a un sujeto. Por ejemplo, los compuestos pueden proporcionar la liberación sostenida del fármaco parental durante al menos 8, 12, 24, 36 o 48 horas o al menos 4, 7, 15, 30, 60, 75 o 90 días o más. Sin desear quedar ligados a una teoría, se cree que los compuestos de la invención forman un depósito insoluble su administración parenteral, por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular o intraperitoneal. En una realización, un profármaco de la invención puede comprender además un sistema de suministro de liberación sostenida para proporcionar protección adicional al profármaco frente a la degradación enzimática o química.
La divulgación también proporciona un método para el suministro sostenido de un fármaco parental que contiene lactama a un sujeto que lo necesite. Cada uno de estos grupos contiene un grupo N-H amídico. El método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un profármaco formado sustituyendo en el grupo NH un resto de profármaco lábil hidrófobo en donde el profármaco tiene una solubilidad reducida en condiciones fisiológica sen comparación con el fármaco parental y posibilita niveles terapéuticos sostenidos más prolongados del fármaco parental después de la administración que los niveles observados después de la administración del fármaco parental. En una realización preferida, el grupo N-H amídico tiene un pKa de aproximadamente 5 a aproximadamente 22, preferentemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 21 y preferentemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20.
En una realización preferida, R1 se selecciona de la tabla 1, 4 o 5.
Tabla 1
imagen3

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula:
    imagen1
    o isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos; en donde
    ------------representa un enlace simple o doble;
    m y q se seleccionan independientemente entre 0, 1 y 2; p se selecciona entre 0, 1, 2 o 3;
    R1 es -C(O)OR21;
    R21 es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido;
    R2 se selecciona entre ausente, hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11;
    A se selecciona entre ausente, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S[C(R30)(R31)]u-, -S(O)[C(R30)(R31)]u-, -S(O)2[C(R30)(R31)]u-, - O[C(R30)(R31)]u-, -N(R30)-,-N(R30)[C(R31)(R32)]u-, -[C(R30)(R31)]u, -C(O)[C(R30)(R31)]u-; cada u es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
    D se selecciona entre ausente, -O-, -NR33, -C(R34)(R35)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-;
    cada R3, R4, R5, R30, R31, R32, R33, R34, y R35 se selecciona independientemente entre ausente, hidrógeno,
    halógeno, -OR10, -SR10, -NR10R11-, -C(O)R10, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
    en donde cada R10 y R11 es independientemente ausente, hidrógeno, halógeno, alifático, alifático sustituido, arilo o arilo sustituido; como alternativa, dos R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros adicional opcionalmente sustituido; cada G3 y G4 se selecciona independientemente entre -N-; y X20 es -C(R10)- o -N-;
    en donde el término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radiales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado seleccionado entre: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfónico, sulfonilo, ácido fosfónico, arilo, heteroarilo, heterocíclico y alifático, en donde el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    imagen2
    en donde R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, A, D, m, p, r, y q son como se han definido en la reivindicación 1; o
    imagen3
    en donde, Ri, R2, R3, R4, R5, A, D, m, p, q, r, R10 y R11 son como se han definido en la reivindicación 1 y X es -S- u 5 O-.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R5 se selecciona entre:
    10
    imagen4
    imagen5
    en donde R100 R101, y R103 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 5 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido y arilo Ci- C8 opcionalmente sustituido.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 2 que tiene la fórmula:
    10
    imagen6
    en donde R1 es como se ha definido en la reivindicación 1; y w es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11.
    15 5. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de la tabla XI-XII, en donde R1 es como se ha definido en la
    reivindicación 1;
    imagen7
    XI-5
    N An a n Ri
    XI-6
    R1
  5. 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde Ri se selecciona entre:
    0
    kk 0
    0
    —^ °k
    occ^0 >
    0=i0
    rkk k^k o
    rkk ryX k^ 0
    °^k 0
    crV ^0 <T>*
    ^0 CTV
    N) CTV
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
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    imagen20
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    imagen33
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    imagen35
    imagen36
    imagen37
    imagen38
    imagen39
    imagen40
    imagen41
    imagen42
    imagen43
    imagen44
    imagen45
    imagen46
    en donde cada j es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27.
    5 7. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de la tabla A:
    Tabla A
    N.°
    Estructura N.° Estructura
  6. 29.
    U OtfT
  7. 44.
    kJ y o o 47. | >- o o
  8. 45.
    ci KJ n^J o o 48. ciy^O XX U v^rY o o
  9. 46.
    CI c'x^Nv/l X" o 57. XX Xk ^/Oyn-J 0 0
  10. 60.
    tR: O o o 58. CI cIy^n^ / XX X k/O^N-J 0 0
  11. 61.
    o ck 0 P o °<p 59. c'v^X^X k^X O O
  12. 62.
    ClyVlO1 IX -y^°ynt o O 75. CI í^n/n^/0^ ClyXv-O XX u yvt 1 o 0
  13. 8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
    imagen47
    5
  14. 9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
    imagen48
  15. 10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
    imagen49
    5 11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
    imagen50
  16. 12. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
    10
    imagen51
    Concentración (ng/ml)
    Concentración media de deshidroaripiprazol tras la administración PO de 10mg/kg
    imagen52
    La figura
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