ES2610623T3 - Nueva síntesis de compuestos de tiazolidindiona - Google Patents

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ES2610623T3 ES11716155.4T ES11716155T ES2610623T3 ES 2610623 T3 ES2610623 T3 ES 2610623T3 ES 11716155 T ES11716155 T ES 11716155T ES 2610623 T3 ES2610623 T3 ES 2610623T3
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura **Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Nueva smtesis de compuestos de tiazolidindiona Campo tecnico de la invencion
La presente invencion proporciona un compuesto intermedio para la smtesis de compuestos moduladores de PPARy, por ejemplo, tiazolidindionas, que son utiles para la prevencion y/o el tratamiento de trastornos metabolicos tales como diabetes, obesidad, hipertension y enfermedades inflamatorias.
Antecedentes de la invencion
Durante las ultimas decadas, los cientificos han postulado que PPARy es el sitio de accion generalmente aceptado para los compuestos de tiazolidindiona sensibilizantes a la insulina.
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas, que son factores de transcripcion activados por ligando que regulan la expresion genica. Se ha implicado a los PPAR en enfermedades autoinmunes y otras enfermedades, es decir, diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares y gastrointestinales y la enfermedad de Alzheimer.
El PPARy es un regulador clave de la diferenciacion de los adipocitos y del metabolismo de los lipidos. El PPARy tambien se encuentra en otros tipos celulares, incluyendo fibroblastos, miocitos, celulas mamarias, precursores de medula osea humana y macrofagos/monocitos. Ademas, el PPARy se ha demostrado en macrofagos espumosos en las placas ateroescleroticas.
Las tiazolidindionas, tales como la pioglitazona, desarrolladas originalmente para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, generalmente presentan alta afinidad como ligandos de PPARy. El hallazgo de que las tiazolidindionas podrian mediar sus efectos terapeuticos a traves de interacciones directas con PPARy ayudo a establecer el concepto de que PPARy es un regulador clave de la homeostasis de la glucosa y los lipidos. Sin embargo, los compuestos que implican la activacion de PPARy, tales como la pioglitazona, tambien desencadenan la reabsorcion de sodio y otros efectos secundarios desagradables.
El documento WO 2009/148195 A1 se refiere a derivados de 5-(4-hidroxibencil)tiazolidin-2,4-diona que pueden utilizarse como un intermedio para la sintesis de compuestos a base de tiazolidindiona, a un metodo para la preparacion de estos compuestos y a un metodo para la preparation de pioglitazona o clorhidrato de pioglitazona.
El documento EP 0 549 365 A1 se refiere a derivados de tiazolidina que tienen un grupo hidroquinona o un grupo naftohidroquinona y a procesos para la preparacion de estos compuestos.
El documento WO 03/029251 A1 se refiere a un proceso de preparacion de derivados de tiazolidindiona que se describe que son conocidos por el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente.
El documento US 2003027798 B se refiere a derivados de tiazolidindiona y a su sintesis. Se describe que estos compuestos son eficaces en el tratamiento de la diabetes de tipo II.
El documento WO 2008/118327 A1 se refiere a un metodo para la sintesis de analogos de epotilona que se rigidizan entre el anillo de macrolactona y la cadena lateral aromatica.
El documento WO 99/35130 A1 se refiere a indoles 2,3-sustituidos y a metodos para su preparacion. Se describe que estos compuestos alivian el dolor, la inflamacion y otros trastornos asociados a la inflamacion, tales como la artritis.
El documento WO 2007/109037 A2 y Tanis et al. (en "synthesis and Biologigal Activity of Metabolites of Antidiabetic, Antiglycemic Agen Pioglitazone, Journal of Medicinal Chemistry, ACS, vol. 39, n.° 26, 1996, pags. 5053-5063) se refieren a la preparacion de derivados de tiazolidindiona en los que el anillo de tiazolidindiona se forma al final de la sintesis o a partir del derivado de hidroxilo correspondiente.
Rakowitz et al. (en "In vitro aldose reductase inhibitory activity of 5-benzyl-2,4-thiazolidinediones", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, Reino Unido, vol. 14, n.° 2), Bhat et al. (en "Synthesis and antihyperglycemic activity profiles of novel thiazolidinedione derivatives", BIoOrGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, Reino Unido, vol. 12, n.° 22) y Sohda et al. (en "STUDIES ON ANTIDIABETIC AGENTS II. Synthesis of 5-[4-(1-Methylcyclohexylmetoxi)-benzyl]thiazolidine-2,4-dione (ADD-3878) and Its Derivatives", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, TOKYO, Japon, vol. 30, n.° 10, pags. 3580-3600) tambien describen metodos para la preparacion de derivados de tiazolidindiona.
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Sumario de la invencion
La invencion proporciona un compuesto que tiene la estructura
O
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Este compuesto es adecuado como compuesto intermedio para la smtesis de compuestos que tienen una union y una activacion reducidas del factor de transcripcion nuclear PPARy cuando se comparan con ligandos de PPARy de alta afinidad tales como pioglitazona. Estos nuevos metodos pueden modificarse a escala para la produccion industrial y emplean materiales de partida y condiciones del proceso mas seguros, mas estables y/o menos costosos.
Los compuestos que presentan actividad PPARy inducen la transcripcion de genes que favorecen la reabsorcion de sodio. Ventajosamente, los compuestos producidos mediante la sintesis que utiliza el compuesto intermedio descrito anteriormente tienen una union o una activacion reducidas del factor de transcripcion nuclear PPARy cuando se comparan con ligandos de PPARy de alta afinidad tradicionales (por ejemplo, pioglitazona o rosiglitazona) y, por tanto, producen menos efectos secundarios o disminuidos (por ejemplo, un aumento reducido de la reabsorcion de sodio) que se asocian a los ligandos de PPARy de alta afinidad tradicionales y, por tanto, son mas utiles en el tratamiento de la hipertension, la diabetes y las enfermedades inflamatorias. Mas especificamente, la reduccion de la union a PPARy y la reduccion de la actividad presentadas por estos compuestos, en comparacion con ligandos de PPARy de alta afinidad tradicionales (por ejemplo, pioglitazona o rosiglitazona), son particularmente utiles para el tratamiento de la hipertension, la diabetes y las enfermedades inflamatorias, tanto como agentes individuales como en combination con otras clases de agentes antihipertensivos. Como la hipertension y las enfermedades inflamatorias plantean factores de riesgo de maxima importancia en la aparicion de la diabetes y la prediabetes, estos compuestos tambien son utiles para el tratamiento y la prevention de la diabetes y otras enfermedades inflamatorias. De hecho, los compuestos sintetizados mediante el uso del intermedio de la presente invencion pueden inducir la remision de los sintomas de la diabetes en un paciente humano.
El compuesto intermedio de la presente invencion puede utilizarse en una nueva sintesis para la generation de compuestos de tiazolidindiona que son utiles para el tratamiento de trastornos metabolicos. Esta sintesis es util para preparar un compuesto de Formula I:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de Ri y R3 se selecciona independientemente entre H, halo, alifatico y alcoxi, en la que el alifatico o el alcoxi esta opcionalmente sustituidos con 1-3 de halo; cada uno de R'2 y R2 se seleccionan independientemente entre -H, halo, hidroxi o alifatico opcionalmente sustituido, alcoxi, -O-acilo, -O-aroilo, -O-heteroaroilo, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2 -OP(O)(ORn)2 o
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en la que cada Rm es independientemente alquilo Ci- 6, cada Rn es independientemente alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8 o fenilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; R2 y R'2 juntos forman oxo, R2 y R'2 juntos forman - O(CH2)nO-, en la que n es 2 o 3, o R2 y R'2 juntos forman -S(CH2)mS-, en la que m es 2 o 3; y el anillo A es fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Formula 2A:
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en la que X es un grupo saliente, con un compuesto de Formula 3A
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en la que el anillo B se selecciona entre
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en los que Yi es hidrogeno o GPn e Y2 es GPo, en los que GPn es un grupo protector de nitrogeno y GPo es un grupo protector de oxigeno, para formar un compuesto de formula 4A; y
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cuando Yi es distinto de hidrogeno o cuando Y2 esta presente, desproteger formar un compuesto de Formula I.
el compuesto de Formula 4A para
Descripcion detallada
La presente invencion proporciona el compuesto intermedio descrito anteriormente para la preparacion de compuestos de tiazolidindiona que tienen una actividad reducida de PPARy.
Como se usan en el presente documento, las siguientes definiciones seran aplicables a menos que se indique lo contrario.
I. DEFINICIONES
Para los fines de la presente invencion, los elementos quimicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periodica de los Elementos, version de la CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, los principios generales de la quimica organica se describen en "Organic Chemistry', Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry', 5a Ed., Ed.: Smith, M. B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Como se describe en el presente documento, "grupo protector" se refiere a un resto o funcionalidad que se introduce en una molecula mediante la modificacion quimica de un grupo funcional con el fin de obtener quimioselectividad en una reaccion quimica posterior. Se proporcionan grupos protectores convencionales en Wuts y Greene: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" 4a Ed, Wuts, P. G. M. y Greene, T. W., Wiley-Interscience, Nueva York: 2006.
Como se describe en el presente documento, los compuestos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas restos, tal como se ha ilustrado en general anteriormente o como se ejemplifica mediante clases, subclases y especies particulares.
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Como se usa en el presente documento, el termino "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a un resto -OH.
Como se usa en el presente documento, el termino "alifatico" abarca los terminos alquilo, alquenilo, alquinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido como se establece a continuacion.
Como se usa en el presente documento, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifatico saturado que contiene 1-12 (por ejemplo, 1-8, 1-6 o 1-4) atomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n- pentilo, n-heptilo o 2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede estar sustituido (es decir, opcionalmente sustituido) con uno o mas sustituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifatico [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifatico [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (alifatico)carbonilo, (cicloalifatico)carbonilo o (heterocicloalifatico)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifaticoamino, cicloalifaticoamino o heterocicloalifaticoamino], sulfonilo [por ejemplo, alifatico-SO2-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticooxi, heterocicloalifaticooxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi o hidroxi. Algunos ejemplos de alquilos sustituidos incluyen carboxialquilo (tal como HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo y alquilcarboniloxialquilo), cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo, aralquilo, (alcoxiaril)alquilo, (sulfonilamino)alquilo (tal como (alquil-SO2-amino)alquilo), aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifatico)alquilo o haloalquilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo carbonado alifatico que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6 o 2-4) atomos de carbono y al menos un doble enlace. Como un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen alilo, isoprenilo, 2-butenilo y 2- hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifatico [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifatico [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo [por ejemplo, (alifatico)carbonilo, (cicloalifatico)carbonilo o (heterocicloalifatico)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifaticoamino, cicloalifaticoamino, heterocicloalifaticoamino o alifaticosulfonilamino], sulfonilo [por ejemplo, alquil-SO2-, cicloalifatico- SO2- o aril-SO2-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticooxi, heterocicloalifaticooxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi o hidroxi. Algunos ejemplos de alquenilos sustituidos incluyen cianoalquenilo, alcoxialquenilo, acilalquenilo, hidroxialquenilo, aralquenilo, (alcoxiaril)alquenilo, (sulfonilamino)alquenilo (tal como (alquil-SO2- amino)alquenilo), aminoalquenilo, amidoalquenilo, (cicloalifatico)alquenilo o haloalquenilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo carbonado alifatico que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6 o 2-4) atomos de carbono y tiene al menos un triple enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes tales como aroNo, heteroaroilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [por ejemplo, alifaticosulfanilo o cicloalifaticosulfanilo], sulfinilo [por ejemplo, alifaticosulfinilo o cicloalifaticosulfinilo], sulfonilo [por ejemplo, alifatico-SO2-, alifaticoamino-SO2- o cicloalifatico-SO2-], amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, carbonilamino cicloalquilo, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilo], urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifatico, heterocicloalifatico, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifatico)carbonilo o (heterocicloalifatico)carbonilo], amino [por ejemplo, alifaticoamino], sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoilo, (cicloalifatico)oxi, (heterocicloalifatico)oxi o (heteroaril)alcoxi.
Como se usa en el presente documento, un "amido" abarca tanto "aminocarbonilo" como "carbonilamino". Estos terminos cuando se usan solos o en conexion con otro grupo se refieren a un grupo amido tal como -N(RX)-C(O)-RY o -C(O)-N (Rx)2, cuando se usa terminalmente y a -C(O)-N(RX)- o -N(RX)-C(O)- cuando se usa internamente, en el que RX y RY pueden ser alifatico, cicloalifatico, arilo, aralifatico, heterocicloalifatico, heteroarilo o heteroaralifatico. Los ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tales como alquilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo), (heterocicloalifatico)amido, (heteroaralquil)amido, (heteroaril)amido, (heterocicloalquil)alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil)alquilamido o cicloalquilamido.
Como se usa en el presente documento, un grupo "amino" se refiere a -NRXRY en el que cada uno de RX y RY es independientemente hidrogeno, alifatico, cicloalifatico, (cicloalifatico)alifatico, arilo, aralifatico, heterocicloalifatico, (heterocicloalifatico)alifatico, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifatico)carbonilo, (cicloalifatico)carbonilo, ((cicloalifatico)alifatico)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifatico)carbonilo,
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(heterocicloalifatico)carbonilo, ((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilo, (heteroaril)carbonilo o
(heteroaralifatico)carbonilo, cada uno de los cuales se define en el presente documento y esta opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos amino incluyen alquilamino, dialquilamino o arilamino. Cuando el termino "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), esta representado por -NRX-, donde RX tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "arilo" usado solo o como parte de un resto mas grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillos monociclicos (por ejemplo, fenilo); bidclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo); y triciclicos (por ejemplo, fluorenilo tetrahidrofluorenilo o tetrahidroantracenilo, antracenilo) en los que el sistema de anillos monociclico es aromatico o al menos uno de los anillos en un sistema de anillos biciclico o triciclico es aromatico. Los grupos bidclicos y triciclicos incluyen anillos carbodclicos de 2-3 miembros benzocondensados. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye fenilo condensado con dos o mas restos carbodclicos C4-8. Un arilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes incluyendo alifatico [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo]; cicloalifatico; (cicloalifatico)alifatico; heterocicloalifatico; (heterocicloalifatico)alifatico; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifatico)oxi; (heterocicloalifatico)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifatico)oxi; (heteroaralifatico)oxi; aroilo; heteroaroilo; aminado; oxo (en un anillo carbodclico no aromatico de un arilo biciclico o tridclico benzocondensado); nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, (alifatico)carbonilo; (cicloalifatico)carbonilo; ((cicloalifatico)alifatico)carbonilo; (aralifatico)carbonilo; (heterocicloalifatico)carbonilo; ((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilo; o (heteroaralifatico)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifatico-SO2- o amino-SO2-]; sulfinilo [por ejemplo, alifatico-S(O)- o cicloalifatico-S(O)-]; sulfanilo [por ejemplo, alifatico-S-]; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. Como alternativa, un grupo arilo puede estar sin sustituir.
Los ejemplos de arilos sustituidos incluyen haloarilo [por ejemplo, mono-, di (tal como p,m-dihaloaril) y (trihalo)arilo]; (carboxi)arilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)arilo, ((aralquilo)carboniloxi)arilo y (alcoxicarbonil)arilo]; (amido)arilo [por ejemplo, (aminocarbonil)arilo, (((alquilamino)alquil)aminocarbonil)arilo, (alquilcarbonil)aminoarilo,
(arilaminocarbonil)arilo y (((heteroaril)amino)carbonil)arilo]; aminoarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)arilo o o ((dialquil)amino)arilo]; (cianoalquil)arilo; (alcoxi)arilo; (sulfamoN)arilo [por ejemplo, (aminosulfonil)arilo];
(alquilsulfonil)arilo; (ciano)arilo; (hidroxialquil)arilo; ((alcoxi)alquil)arilo; (hidroxi)arilo, ((carboxi)alquil)arilo;
(((dialquil)amino)alquil)arilo; (nitroalquil)arilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)arilo; ((heterocicloalifatico)carbonil)arilo; ((alquilsulfonil)alquil)arilo; (cianoalquil)arilo; (hidroxialquil)arilo; (alquilcarbonil)arilo; alquilarilo; (trihaloalquil)arilo; p- amino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo; o (m-(heterocicloalifatico)-o-(alquil))arilo.
Como se usa en el presente documento, un "aralifatico" tal como un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alifatico (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que esta sustituido con un grupo arilo. "Alifatico", "alquilo" y "arilo" se definen en el presente documento. Un ejemplo de un aralifatico tal como un grupo aralquilo es bencilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que esta sustituido con un grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" se han definido anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes tales como alifatico [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo, incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo o haloalquilo tal como trifluorometilo], cicloalifatico [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino,
heteroarilcarbonilamino o heteroaralquilcarbonilamino], ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Como se usa en el presente documento, un "sistema de anillo bidclico" incluye estructuras de 8-12 (por ejemplo, 9, 10 o 11) miembros que forman dos anillos, en el que los dos anillos tienen al menos un atomo en comun (por ejemplo, 2 atomos en comun). Los sistemas de anillos bidclicos incluyen bicicloalifaticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo), bicicloheteroalifaticos, arilos bidclicos y heteroarilos bidclicos.
Como se usa en el presente documento, un grupo "cicloalifatico" abarca un grupo "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo", cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido como se establece a continuacion.
Como se usa en el presente documento, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo (condensado o unido) mono- o biciclico carbodclico saturado de 3-10 (por ejemplo, 5 a 10) atomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro- indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2.]decilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo o ((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquilo.
Un grupo "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbodclico no aromatico de 3-10 (por ejemplo, 4-8) atomos de carbono que tiene uno o mas dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1,4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo,
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octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo[2.2.2]octenilo o biciclo[3.3.1]nonenilo.
Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes tales como fosforo, alifatico [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo], cicloalifatico, (cicloalifatico)alifatico, heterocicloalifatico, (heterocicloalifatico)alifatico, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifatico)oxi, (heterocicloalifatico)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralalifatico)oxi, (heteroaralifatico)oxi, aroilo, heteroaroflo, amino, amido [por ejemplo, (alifatico)carbonilamino, (cicloalifatico)carbonilamino, ((cicloalifatico)alifatico)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifatico)carbonilamino, (heterocicloalifatico)carbonilamino, ((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino o (heteroaralifatico)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifatico)carbonilo, ((cicloalifatico)alifatico)carbonilo, (aralifatico)carbonilo,
(heterocicloalifatico)carbonilo, ((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilo o (heteroaralifatico)carbonilo], ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquil-SO2- y aril-SO2-], sulfinilo [por ejemplo, alquil-S(O)-], sulfanilo [por ejemplo, alquil-S-], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoflo.
Como se usa en el presente documento, el termino "heterocicloalifatico" abarca grupos heterocicloalquilo y grupos heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido como se establece a continuacion.
Como se usa en el presente documento, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo saturada mono- o biciclica (condensada o unida) de 3-10 miembros (por ejemplo, mono- o biciclica de 5 a 10 miembros), en la que uno o mas de los atomos en el anillo es un heteroatomo (por ejemplo, N, O, S o combinaciones de los mismos). Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo, piperazilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 1,4-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo, octahidropirindinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo[b]tiofenilo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3-aza-
biciclo[3.2.1]octilo y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.037]nonilo. Un grupo heterocicloalquilo monociclico puede estar condensado con un resto fenilo para formar estructuras, tales como tetrahidroisoquinolina, que se clasificarian como heteroarilos.
Un grupo "heterocicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura de anillo no aromatica mono- o biciclica (por ejemplo, mono- o biciclica de 5 a 10 miembros) que tiene uno o mas dobles enlaces y en la que uno o mas de los atomos en el anillo es un heteroatomo (por ejemplo, N, O o S). Los heterocicloalifaticos monociclicos y biciclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura quimica convencional.
Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes tales como fosforo, alifatico [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo], cicloalifatico, (cicloalifatico)alifatico, heterocicloalifatico, (heterocicloalifatico)alifatico, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifatico)oxi, (heterocicloalifatico)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifatico)oxi, (heteroaralifatico)oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido [por ejemplo, (alifatico)carbonilamino, (cicloalifatico)carbonilamino, ((cicloalifatico)alifatico)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifatico)carbonilamino, (heterocicloalifatico)carbonilamino, ((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino o (heteroaralifatico)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifatico)carbonilo, ((cicloalifatico)alifatico)carbonilo, (aralifatico)carbonilo, (heterocicloalifatico)carbonilo, ((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilo o (heteroaralifatico)carbonilo], nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo], sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Un grupo "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos monociclico, biciclico o triciclico que tiene de 4 a 15 atomos en el anillo en el que uno o mas de los atomos del anillo es un heteroatomo (por ejemplo, N, O, S o combinaciones de los mismos) y en el que el sistema de anillos monociclico es aromatico o al menos uno de los anillos en los sistemas de anillos biciclicos o triciclicos es aromatico. Un grupo heteroarilo incluye un sistema de anillos benzocondensado que tiene de 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye benzocondensados con uno o dos restos heterocicloalifaticos de 4 a 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo). Algunos ejemplos de heteroarilo son piridilo, 1H-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purilo, cinnolilo, quinolilo, quinazolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1,2,5-tiadiazolilo o
1.8- naftiridilo.
Los heteroarilos monociclicos incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4-H-piranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo o 1,3,5-triazilo. Los heteroarilos monociclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura quimica convencional.
Los heteroarilos biciclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizilo, isoindolilo, indolilo, benzo[b]furilo, bexo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo,
1.8- naftiridilo o pteridilo. Los heteroarilos biciclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura quimica
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convencional.
Un heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes tales como alifatico [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo]; cicloalifatico; (cicloalifatico)alifatico; heterocicloalifatico; (heterocicloalifatico)alifatico; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifatico)oxi; (heterocicloalifatico)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifatico)oxi; (heteroaralifatico)oxi; aroNo; heteroaroNo; amino; oxo (en un anillo carbociclico o heterodclico no aromatico de un heteroarilo biciclico o tridclico); carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifaticocarbonilo; (cicloalifatico)carbonilo; ((cicloalifatico)alifatico)carbonilo; (aralifatico)carbonilo; (heterocicloalifatico)carbonilo;
((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilo; o (heteroaralifatico)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifaticosulfonilo o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifaticosulfinilo]; sulfanilo [por ejemplo, alifaticosulfanilo]; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. Como alternativa, un heteroarilo puede estar sin sustituir.
Los ejemplos de heteroarilos sustituidos incluyen (halo)heteroarilo [por ejemplo, mono- y di-(halo)heteroarilo]; (carboxi)heteroarilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)heteroarilo]; cianoheteroarilo; aminoheteroarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)heteroarilo y ((dialquil)amino)heteroarilo]; (amido)heteroarilo [por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo, ((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroarilo, (((heteroaril)amino)carbonil)heteroarilo, ((heterocicloalifatico)carbonil)heteroarilo y ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo]; (cianoalquil)heteroarilo; (alcoxi)heteroarilo; (sulfamoil)heteroarilo [por ejemplo, (aminosulfonil)heteroarilo]; (sulfonil)heteroarilo [por ejemplo, (alquilsulfonil)heteroarilo]; (hidroxialquil)heteroarilo; (alcoxialquil)heteroarilo; (hidroxi)heteroarilo; ((carboxi)alquil)heteroarilo; (((dialquil)amino)alquilo]heteroarilo; (heterocicloalifatico)heteroarilo; (cicloalifatico)heteroarilo; (nitroalquil)heteroarilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)heteroarilo;
((alquilsulfonil)alquil)heteroarilo; (cianoalquil)heteroarilo; (acil)heteroarilo [por ejemplo, (alquilcarbonil)heteroarilo]; (alquil)heteroarilo; o (haloalquil)heteroarilo [por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo].
Un "heteroaralifatico" (tal como un grupo heteroaralquilo) como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifatico (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que esta sustituido con un grupo heteroarilo. "Alifatico", "alquilo" y "heteroarilo" se han definido anteriormente.
Un "grupo heteroaralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que esta sustituido con un grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" se han definido anteriormente. Un heteroaralquilo esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroNo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Como se usa en el presente documento, "resto dclico" y "grupo dclico" se refieren a sistemas de anillos mono-, bi- y tri-dclicos que incluyen cicloalifatico, heterocicloalifatico, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un "sistema de anillos biciclico unido" se refiere a un sistema de anillos heterocicloalifatico biciclico o un sistema de anillos cicloalifatico biciclico en el que los anillos se unen. Los ejemplos de sistemas de anillos bidclicos unidos incluyen adamantanilo, norbornanilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.037]nonilo. Un sistema de anillos biciclico unido puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroNo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino,
heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o RX-C(O)- (tal como alquil- C(O)-, tambien denominado "alquilcarbonilo") donde RX y "alquilo" se han definido anteriormente. Acetilo y pivaloNo son ejemplos de grupos acilo.
Como se usa en el presente documento, un "aroNo" o un "heteroaroNo" se refieren a un aril-C(O)- o a un heteroaril- C(O)-. La porcion arilo y heteroarilo del aroNo o heteroaroilo estan opcionalmente sustituidas como se ha definido anteriormente.
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Como se usa en el presente documento, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- donde "alquilo" se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "carbamoNo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -O-CO- NRXRY o -NRX-CO-O-RZ, en el que RX y RY se han definido anteriormente y RZ pueden ser alifatico, arilo, aralifatico, heterocicloalifatico, heteroarilo o heteroaralifatico.
Como se usa en el presente documento, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX, cuando se usa como un grupo terminal; o a -OC(O)- o -C(O)O- cuando se usa como un grupo interno.
Como se usa en el presente documento, un grupo "haloalifatico" se refiere a un grupo alifatico sustituido con 1-3 halogeno. Por ejemplo, el termino haloalquilo incluye el grupo -CF3.
Como se usa en el presente documento, un grupo "mercapto" se refiere a -SH.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfo" se refiere a -SO3H o -SO3RX cuando se usa terminalmente o a -S(O)3- cuando se usa internamente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S(O)2-NRYRZ cuando se usa terminalmente y a -NRx-S(O)2-NRY- cuando se usa internamente, en las que RX, RY y RZ se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfamoNo" se refiere a la estructura -OS(O)2-NRYRZ en la que RY y RZ se han definido anteriormente.
En la presente memoria, un grupo "sulfonamida" se refiere a la estructura -S(O)2-NRXRY o -NRX-S(O)2-RZ cuando se usa terminalmente; o a -S(O)2-NRX- o -NRX-S(O)2- cuando se usa internamente, en las que RX, RY y RZ se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfanilo" se refiere a -S-RX cuando se usa terminalmente y a -S- Cuando se usa internamente, en los que RX se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sulfanilos incluyen alifatico-S-, cicloalifatico-S-, aril-S- o similares.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfinilo" se refiere a -S(O)-RX cuando se usa terminalmente y a - S(O)- cuando se usa internamente, en las que RX se ha definido anteriormente. Los grupos sulfinilo de ejemplo incluyen alifatico-S(O)-, aril-S(O)-, (cicloalifatico(alifatico))-S(O)-, cicloalquil-S(O)-, heterocicloalifatico-S(O)-, heteroaril-S(O)- o similares.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfonilo" se refiere a -S(O)2-RX cuando se usa terminalmente y a -S(O)2- cuando se usa internamente, en las que RX se ha definido anteriormente. Los grupos sulfonilo de ejemplo incluyen alifatico-S(O)2-, aril-S(O)2-, (cicloalifatico(alifatico))-S(O)2-, cicloalifatico-S(O)2-, heterocicloalifatico-S(O)2-, heteroaril-S(O)2-, (cicloalifatico(amido(alifatico)))-S(O)2- o similares.
Como se usa en el presente documento, un grupo "sulfoxi" se refiere a -O-SO-RX o -SO-ORX, cuando se usa terminalmente y a -OS(O)- o -S(O)-O- cuando se usa internamente, en las que RX se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un "halogeno" o grupo "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en el presente documento, un "alcoxicarbonilo", que esta incluido en el termino carboxi, utilizado solo o
en conexion con otro grupo, se refiere a un grupo tal como alquil-OC(O)-.
Como se usa en el presente documento, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como alquil-O-alquilo, en el que alquilo se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un "carbonilo" se refiere a -C(O)-.
Como se usa en el presente documento, un "oxo" se refiere a =O.
Como se usa en el presente documento, el termino "fosfo" se refiere a fosfinatos y fosfonatos. Los ejemplos de fosfinatos y fosfonatos incluyen -P(O)(RP)2, en el que RP es alifatico, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalifatico)oxi, (heterocicloalifatico)oxi arilo, heteroarilo, cicloalifatico o amino.
Como se usa en el presente documento, un "aminoalquilo" se refiere a la estructura (RX)2N-alquilo-.
Como se usa en el presente documento, un "cianoalquilo" se refiere a la estructura (NC)-alquilo-.
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Como se usa en el presente documento, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRX-CO-NRYRZ y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ cuando se usa terminalmente y a -NRX-CO-NRY- o -NRX-CS-NRY- cuando se usa internamente, en las que RX, RY y RZ se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo "guanidina" se refiere a la estructura -N=C(N(RXRY))N(RXRY) o - NRX-C(=NRX)NRXRY en las que RX y RY se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el termino grupo "amidino", se refiere a la estructura -C=(NRX)N(RXRY) en la que RX y RY se han definido anteriormente.
En general, el termino "vecinal" se refiere a la colocacion de los sustituyentes en un grupo que incluye dos o mas atomos de carbono, en el que los sustituyentes estan unidos a atomos de carbono adyacentes.
En general, el termino "geminal" se refiere a la colocacion de los sustituyentes en un grupo que incluye dos o mas atomos de carbono, en el que los sustituyentes estan unidos al mismo atomo de carbono.
Los terminos "terminal" y "internamente" se refieren a la ubicacion de un grupo dentro de un sustituyente. Un grupo es terminal cuando el grupo esta presente en el extremo del sustituyente no unido adicionalmente al resto de la estructura quimica. Carboxialquilo, es decir, RXO(O)C-alquilo es un ejemplo de un grupo carboxi utilizado terminalmente. Un grupo es interno cuando el grupo esta presente en el medio de un sustituyente de la estructura quimica. Alquilcarboxi (por ejemplo, alquil-C(O)O- o alquil-OC(O)-) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquil-C(O)O- arilo o alquil-O(CO)-arilo) son ejemplos de grupos carboxi utilizados internamente.
Como se usa en el presente documento, una "cadena alifatica" se refiere a un grupo alifatico lineal o ramificado (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo o grupos alquinilo). Una cadena alifatica lineal tiene la estructura-[CH2]v-, donde v es 1-12. Una cadena alifatica ramificada es una cadena alifatica lineal que esta sustituida con uno o mas grupos alifaticos. Una cadena alifatica ramificada tiene la estructura -[CQQ]v- donde Q es independientemente un hidrogeno o un grupo alifatico; sin embargo, Q sera un grupo alifatico en al menos un caso. La expresion cadena alifatica incluye cadenas de alquilo, cadenas de alquenilo y cadenas de alquinilo, donde alquilo, alquenilo y alquinilo se han definido anteriormente.
La frase "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o sin sustituir". Como se describe en el presente documento, los compuestos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes, tal como se han ilustrado en general anteriormente o como se ejemplifican por clases, subclases y especies particulares. Como se describe en el presente documento, las variables Ri, R2, R'2, R3, R4 y otras variables contenidas en las Formulas descritas en el presente documento abarcan grupos especificos, tales como alquilo y arilo. A menos que se indique lo contrario, cada uno de los grupos especificos para las variables Ri, R2, R'2, R3, R4 y otras variables contenidas en las mismas puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento. Cada sustituyente de un grupo especifico esta opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, cicloalifatico, heterocicloalifatico, heteroarilo, haloalquilo y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo que puede estar sustituido con alquilsulfanilo y el alquilsulfanilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo y alquilo. Como un ejemplo adicional, la porcion cicloalquilo de un (cicloalquil)carbonilamino puede estar opcionalmente sustituida con uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi estan unidos al mismo atomo o a atomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con el atomo o atomos a los que estan unidos.
En general, el termino "sustituido", ya sea precedido por el termino "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales hidrogeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. Se han descrito sustituyentes especificos anteriormente en las definiciones y a continuacion en la descripcion de los compuestos y en los ejemplos de los mismos. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posicion sustituible del grupo y cuando mas de una posicion en cualquier estructura dada puede estar sustituida con mas de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posicion. Un sustituyente de anillo, tal como un heterocicloalquilo, puede estar unido a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillos espiro-bidclico, por ejemplo, ambos anillos comparten un atomo comun. Como reconocera un experto habitual en la materia, las combinaciones de sustituyentes son las combinaciones que dan como resultado la formacion de compuestos estables o quimicamente factibles.
La frase "estable o quimicamente factible", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que sustancialmente no se alteran cuando se someten a condiciones para permitir su produccion, deteccion y preferentemente su recuperacion, purificacion y uso para uno o mas de los fines desvelados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto quimicamente factible es uno que sustancialmente no se altera cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones quimicamente reactivas, durante al menos una semana.
Como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz" se define como la cantidad necesaria para conferir un efecto terapeutico al paciente tratado y se determina normalmente basandose en la edad, el area superficial, el peso y el estado del paciente. La interrelacion de las dosis para animales y humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe por Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219 (1966). El area de 5 superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso del paciente. Vease, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nueva York, 537 (1970). Como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a un mamifero, incluyendo un ser humano.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden 10 incluir todas las formas isomericas (por ejemplo, enantiomericas, diastereomericas y geometricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico, isomeros de doble enlace (Z) y (E) e isomeros conformacionales (Z) y (E). Por tanto, se describen isomeros estereoquimicos individuales asi como mezclas enantiomericas, diastereomericas y geometricas (o conformacionales) de los compuestos. A menos que se indique lo contrario, tambien se describen en el presente documento todas las formas 15 tautomericas de los compuestos. Adicionalmente, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, tambien se describen compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrogeno por deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C 14C. Dichos compuestos son utiles, por ejemplo, como herramientas analiticas o sondas en 20 ensayos biologicos o como agentes terapeuticos.
Las estructuras quimicas y la nomenclatura derivan de ChemDraw, version 11.0.1, Cambridge, MA.
II. ABREVIATURAS UTILIZADAS NORMALMENTE 25
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
GP
grupo protector
GS
grupo saliente
DCM
diclorometano
Ac
acetilo
DMF
dimetilformamida
EtOAc
acetato de etilo
DMSO
dimetilsulfoxido
MeCN
acetonitrilo
TCA
acido tricloroacetico
ATP
trifosfato de adenosina
EtOH
etanol
Ph
fenilo
Me
metilo
Et
etilo
Bu
butilo
DEAD
azodicarboxilato de dietilo
HEPES
acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonico
BSA
albumina de suero bovino
TDT
ditiotreitol
MOPS
acido 4-morfolinopropanosulfonico
RMN
resonancia magnetica nuclear
HPLC
cromatografia liquida de alto rendimiento
CLEM
cromatografia liquida-espectrometria de masas
CCF
cromatografia en capa fina
tR
tiempo de retencion
HOBt
hidroxibenzotriazol
Ms
mesilo
Ts
tosilo
Tf
triflilo
Bs
besilo
Ns
nosilo
Cbz
carboxibencilo
Moz
p-metoxibencil carbonilo
Boc
terc-butiloxicarbonilo
Fmoc
9-fluorenilmetiloxicarbonilo
Bz
benzoilo
Bn
bencilo
PMB
p-metoxibencilo
DMPM
3,4-dimetoxibencilo
5
10
15
20
25
30
35
PMP p-metoxifenilo
III. METODOS DE S^NTESIS DE COMPUESTOS DE FORMULA I La presente invencion proporciona un compuesto intermedio
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para una nueva sintesis para la generacion de compuestos de tiazolidina que son utiles para el tratamiento de trastornos metabolicos. El compuesto intermedio de la presente invencion puede utilizarse en una nueva sintesis para la generacion de compuestos de tiazolidina que son Utiles para el tratamiento de trastornos metabolicos. Esta sintesis es Util para preparar un compuesto de Formula I:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de Ri y R3 se selecciona independientemente entre H, halo, alifatico y alcoxi, en la que el alifatico o el alcoxi estan opcionalmente sustituidos con 1-3 de halo; cada uno de R'2 y R2 se selecciona independientemente entre -H, halo, hidroxi o alifatico opcionalmente sustituido, alcoxi, -O-acilo, -O-aroilo, -O-heteroaroilo, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2 -OP(O)(ORn)2 o
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en la que cada Rm es independientemente alquilo Ci- 6, cada Rn es independientemente alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8 o fenilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; R2 y R'2 juntos forman oxo, R2 y R'2 juntos forman - O(CH2)nO-, en la que n es 2 o 3, o R2 y R'2 juntos forman -S(CH2)mS-, en la que m es 2 o 3; y el anillo A es fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Formula 2A:
imagen11
en la que X es un grupo saliente, con un compuesto de Formula 3A
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en la que el anillo B se selecciona entre
imagen13
en los que Yi es hidrogeno o GPn e Y2 es GPo, en los que GPn es un grupo protector de nitrogeno y GPo es un grupo protector de oxigeno, para formar un compuesto de Formula 4A; y
5
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cuando Yi es distinto de hidrogeno o cuando Y2 esta presente, desproteger formar un compuesto de Formula I.
el compuesto de Formula 4A para
Se observa que cuando el anillo B es
10
imagen15
e Yi es distinto de hidrogeno, se considera que el atomo de nitrogeno esta protegido, es decir, no en la forma
15
20
25
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Ademas, cuando el anillo B es
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e Y2 esta presente, se considera el atomo de oxigeno esta protegido. En cualquier caso en el que el atomo de nitrogeno o el atomo de oxigeno esten protegidos, el compuesto de Formula 4A debe someterse a una etapa de desproteccion adicional (por ejemplo, el tratamiento con un reactivo (por ejemplo, un acido acuoso o una base acuosa)) para formar un compuesto de Formula I. Sin embargo, cuando Yi es hidrogeno en el anillo B, entonces el compuesto de Formula 4A es un compuesto de Formula I descrito en el presente documento.
En varias realizaciones descritas en el presente documento, X es un grupo saliente seleccionado entre -Br, -Cl, -I, - OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-tresilato o -OPO(OR4)2, en los que cada R4 es independientemente alquilo C1-4 o dos de R4 junto con los atomos de oxigeno y fosforo a los que estan unidos forman un anillo de 5-7 miembros. Por 30 ejemplo X es un halo. En otros casos, X es -Br, -Cl o -I.
Algunas realizaciones descritas en el presente documento comprenden adicionalmente la conversion de un compuesto de Formula 2B
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5
10
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30
Algunas realizaciones descritas en el presente documento comprenden hacer reaccionar un compuesto de Formula 5A
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en la que Xi es halo, con un compuesto de Formula 6A
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en la que cada uno de R5 y R'5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o R5 y R'5 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo monodclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que comprende opcionalmente 1-2 heteroatomos adicionales seleccionados entre N, O o S, para generar un compuesto de Formula 2B.
Otras realizaciones comprenden halogenar un compuesto de Formula 7A
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para formar un compuesto de Formula 5A.
En muchas realizaciones, el compuesto de Formula 6A incluye una amida de Weinreb convencional o NCH3OCH3-. En algunas realizaciones, R5 y R'5 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo seleccionado entre
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entre
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Y, en algunos casos, R5 y R'5 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman
5
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*A/W
I
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En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 7A comprende
r3
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Ri
en la que cada uno de Ri y R3 se selecciona independientemente entre H, halo, alifatico y alcoxi, en la que el alifatico o el alcoxi estan opcionalmente sustituidos con 1-3 de halo; y el compuesto de Formula 5A comprende
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Ri
en la que Xi es halo. Por ejemplo, el compuesto de Formula 7A comprende
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y el compuesto de Formula 5A comprende
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en la que Xi es halo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 5A se trata con un reactivo de Grignard y se hace reaccionar con compuesto de Formula 6A para formar un compuesto de Formula 2B. Y, en algunos ejemplos, el reactivo de Grignard comprende /'-PrMgBr o /'-PrMgCl.
En otras realizaciones, un compuesto de Formula 7A se hace reaccionar con un compuesto de Formula 6A, en condiciones de acilacion directa, para formar un compuesto de Formula 2B. Por ejemplo, un compuesto de Formula 7A se trata con n-butillitio y Me2NCH2CH2OLi, seguido de tratamiento con un compuesto de Formula 6A para formar un compuesto de Formula 2B.
En algunas realizaciones, X y Xi se seleccionan independientemente entre -Br y -Cl.
Otras realizaciones comprenden halogenar un compuesto de Formula 8A
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En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 8A comprende
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5 en la que cada uno de Ri y R3 se selecciona independientemente entre H, halo, alifatico y alcoxi, en la que el alifatico o el alcoxi estan opcionalmente sustituidos con 1-3 de halo; cada uno de R'2 y R2 se selecciona independientemente entre -H, halo, hidroxi o alifatico opcionalmente sustituido, alcoxi, -O-acilo, -O-aroilo, -O- heteroaroflo, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)oC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2 -O-P(O)(ORn)2 o
10
imagen31
en la que cada Rm es independientemente alquilo C1-6, cada Rn es independientemente alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8 o fenilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; R2 y R'2 juntos forman oxo, R2 y R'2 juntos forman - O(CH2)nO-, en la que n es 2 o 3, o R2 y R'2 juntos forman -S(CH2)mS-, en la que m es 2 o 3.
15
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R'2 se selecciona independientemente entre -H, -OH o alcoxi opcionalmente sustituido; o R2 y R'2 juntos forman oxo, R2 y R'2 juntos forman -O(CH2)nO-, en la que n es 2 o 3 o R2 y R'2 juntos forman -S(CH2)mS-, en la que m es 2 o 3. Por ejemplo, en algunos casos, R2 y R'2 juntos forman oxo.
20 En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 8A comprende
imagen32
en la que Ri se selecciona entre un alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido 25 con 1-3 halo y R3 es -H o halo. En algunos ejemplos de esta realizacion, Ri es un alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halo. Por ejemplo, Ri se selecciona entre metoxi, etoxi o propoxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 halo.
Algunas realizaciones comprenden hacer reaccionar el compuesto 30
imagen33
con un compuesto de Formula 9A
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en la que el anillo B es
5
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en condiciones de condensacion para formar un compuesto de Formula 10A e
imagen36
10A
hidrogenar el compuesto de Formula 10A para formar un compuesto de Formula 3A. En algunas realizaciones, el anillo B de Formula 9A es
imagen37
Yi es GPn y GPn es un grupo protector de nitrogeno seleccionado entre Cbz, Moz, Boc, Fmoc, Ac, Bz, Bn, PMB, DMPM, PMP o tritilo. En otras realizaciones, el anillo B de Formula 9A es
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e Yi es hidrogeno.
En algunas realizaciones, el anillo B de Formula 9A es
imagen39
es GPo y GPo es un grupo protector de oxigeno seleccionado entre -Si(R6)3, alquilo opcionalmente sustituido o alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, en la que cada R6 es independientemente alquilo C1-4 lineal o ramificado o fenilo. Por ejemplo, el anillo B de Formula 9A es
imagen40
Y2 es GPo y GPo es -Si(R6)3, en la que cada R6 se selecciona independientemente entre metilo, etilo, propilo, iso- propilo, terc-butilo o fenilo. En otros ejemplos, el anillo B de Formula 9a es
imagen41
Y2 es GPo y GPo es un alquilo C1-6 o un alquilcarbonilo C1-6.
5 En varias realizaciones, R'2 yR2, en cualquiera de las Formulas anteriores, se seleccionan independientemente entre -OMe, -OEt u otros grupos -O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos. En otras realizaciones, R'2 yR2 son grupos que pueden convertirse facilmente en oxo sin realizar una reaccion de oxidacion.
En algunas realizaciones, X es un grupo saliente que permite el desplazamiento nucleofilo por 1,3-tiazolidin-2,4- 10 diona o 1,3-tiazolidin-2,4-diona protegida. Por ejemplo, X es -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -ONs o -OpO(OR4)2, en la que cada R4 es independientemente alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8 o fenilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones en las que Yi es GPn, en cualquiera de las Formulas anteriores, GPn es Ac, metoximetilo, 15 etoxietilo, etoximetilo, p-metoxibencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o trifenilmetilo.
Tambien se describe en el presente documento un proceso para preparar un compuesto de Formula I:
imagen42
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de Ri y R3 se selecciona independientemente entre H, halo, alifatico y alcoxi, en la que el alifatico o el alcoxi estan opcionalmente sustituidos con 1-3 de halo; cada uno de R'2 y R2 se seleccionan independientemente entre -H, halo, hidroxi o alifatico opcionalmente sustituido, alcoxi, -O-acilo, -O-aroilo, -O-heteroaroilo, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2 -OP(O)(ORn)2 25 o
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en la que cada Rm es independientemente alquilo C1-6, cada Rn es independientemente alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8 30 o fenilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; R2 y R'2 juntos forman oxo, R2 y R'2 juntos forman - O(CH2)nO-, en la que n es 2 o 3 o R2 y R'2 juntos forman -S(CH2)mS-, en la que m es 2 o 3; y el anillo A es fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Formula 2A:
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5
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10A
en la que el anillo B se selecciona entre
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en las que Yi es hidrogeno o GPn, en el que GPn es un grupo protector de nitrogeno e Y2 es GPo, en el que GPo es un grupo protector de oxigeno, para formar un compuesto de Formula 4B; e
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hidrogenar el compuesto de Formula 4B para generar un compuesto de Formula 4A, y
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cuando Yi es distinto de hidrogeno o cuando Y2 esta presente, desproteger el compuesto de Formula 4A para formar un compuesto de Formula I.
En varias realizaciones, X es un grupo saliente seleccionado entre -Br,-Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O- tresilato o -OPO(OR4)2, en la que cada R4 es independientemente alquilo C1-4 o dos de R4 junto con los atomos de ox^geno y fosforo a los que estan unidos forman un anillo de 5-7 miembros.
Algunas realizaciones comprenden convertir un compuesto de Formula 2B
imagen49
en un compuesto de Formula 2A.
Otras realizaciones comprenden hacer reaccionar un compuesto de Formula 5A
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5
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en la que Xi es halo, con un compuesto de Formula 6A
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en la que cada uno de R5 y R'5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o R5 y R'5 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo monodclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que comprende opcionalmente 1-2 heteroatomos adicionales seleccionados entre N, O o S para generar un compuesto de Formula 2B.
Algunas realizaciones comprenden halogenar un compuesto de Formula 7A
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para formar un compuesto de Formula 5A.
En algunas realizaciones, R5 y R'5 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo seleccionado entre
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Por ejemplo, R5 y R'5 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman
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En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 7A comprende
imagen55
en la que cada uno de Ri y R3 se selecciona independientemente entre H, halo, alifatico y alcoxi, en la que el alifatico o alcoxi esta opcionalmente sustituido con 1-3 de halo; y el compuesto de Formula 5A comprende
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Ri
5
en la que Xi es halo. Por ejemplo, el compuesto de Formula 7A comprende
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y el compuesto de Formula 5A comprende
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en la que Xi es halo.
En otras realizaciones, el compuesto de Formula 5A se trata con un reactivo de Grignard y se hace reaccionar con el compuesto de Formula 6A para formar un compuesto de Formula 2B. Y, en algunos ejemplos, el reactivo de Grignard comprende /so-PrMgBr.
En algunas realizaciones, X y Xi se seleccionan independientemente entre -Br y -Cl.
Otras realizaciones comprenden hacer reaccionar un compuesto de Formula 7A
imagen59
con un compuesto de Formula 6A
imagen60
en la que cada uno de R5 y R'5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o R5 y R'5 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un heterociclo monodclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que comprende opcionalmente 1-2 heteroatomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en condiciones de acilacion directa, para generar un compuesto de Formula 2B.
Algunas realizaciones comprenden halogenar un compuesto de Formula 8A
imagen61
para formar un compuesto de Formula 2A.
Y, en algunas realizaciones el compuesto de Formula 8A comprende
imagen62
5 en la que cada uno de Ri y R3 se selecciona independientemente entre H, halo, alifatico y alcoxi, en la que el alifatico o el alcoxi estan opcionalmente sustituidos con 1-3 de halo; cada uno de R'2 y R2 se selecciona independientemente entre -H, halo, hidroxi o alifatico opcionalmente sustituido, alcoxi, -O-acilo, -O-aroilo, -O- heteroaroflo, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2,
-O-P(O)(ORn)2 o
10
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en la que cada Rm es independientemente alquilo C1-6, cada Rn es independientemente alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8 o fenilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido;
15 R2 y R'2 juntos forman oxo,
R2 y R'2 juntos forman -O(CH2)nO-, en la que n es 2 o 3, o R2 y R'2 juntos forman -S(CH2)mS-, en la que m es 2 o 3.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R'2 se selecciona independientemente entre -H, -OH o alcoxi 20 opcionalmente sustituido; o R2 y R'2 juntos forman oxo, R2 y R'2 juntos forman -O(CH2)nO-, en la que n es 2 o 3, o R2 y R'2 juntos forman -S(CH2)mS-, en la que m es 2 o 3. Por ejemplo, R2 y R'2 juntos forman oxo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula 8A comprende
25
imagen64
en la que Ri se selecciona entre un alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1-3 halo y R3 es H o halo. En algunos ejemplos, Ri es un alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halo. En otros ejemplos, Ri se selecciona entre metoxi, etoxi o propoxi, cualquiera de los cuales esta opcionalmente 30 sustituido con 1-3 halo.
Algunas realizaciones comprenden hacer reaccionar el compuesto
35
con un compuesto de Formula 9A
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imagen66
40 en la que el anillo B es
5
10
15
20
25
30
imagen67
en condiciones de condensacion para formar un compuesto de Formula 10A. En algunos casos, el anillo B de Formula 9A es
imagen68
Yi es GPn y GPn es un grupo protector de nitrOgeno seleccionado entre Cbz, Moz, Boc, Fmoc, Ac, Bz, Bn, PMB, DMPM, tritilo o PMP. En otros casos, el anillo B de FOrmula 9A es
imagen69
e Yi es hidrOgeno. En otros casos, el anillo B de FOrmula 9A es
imagen70
Y2 es GPo y GPo es un grupo protector de oxigeno seleccionado entre -Si(R6)3, alquilo opcionalmente sustituido o alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, en la que cada R6 es independientemente alquilo C1-4 lineal o ramificado o fenilo. O, el anillo B de FOrmula 9A es
imagen71
Y2 es GPo y GPo es -Si(R6)3 en la que cada R6 se selecciona independientemente entre metilo, etilo, propilo, iso- propilo, terc-butilo o fenilo. Como alternativa, el anillo B de FOrmula 9A es
imagen72
Y2 es GPo y GPo es un alquilo C1-6 o un alquilcarbonilo C1-6.
IV. S^NTESIS DE EJEMPLO
Los siguientes esquemas de sintesis representan esquematicamente la smtesis en la que puede utilizarse el compuesto intermedio descrito anteriormente.
imagen73
5 En varias realizaciones, el material de partida ia se genera de acuerdo con el Esquema 1A, a continuacion:
imagen74
en el que X es un grupo saliente, como se ha definido anteriormente en la Formula I.
10
En varias realizaciones, el material de partida ia se genera de acuerdo con el Esquema 1B, a continuacion:
imagen75
15
en el que X es -Cl.
En varias realizaciones, el material de partida ib se genera de acuerdo con el Esquema 1C, a continuacion:
imagen76
imagen77
imagen78
imagen79
imagen80
en el que X e Yi se han definido anteriormente en la Formula I.
5 En algunas realizaciones, el material de partida iia se genera de acuerdo con el Esquema 2A, a continuacion:
iia, en el que X es -Cl.
10
V. COMPUESTOS
15 La invencion proporciona compuesto intermedio
para la sintesis de compuestos de acuerdo con la Formula 1. En el presente documento tambien se describen 20 compuestos de Formula 11A, 12A o 13A
imagen81
5
en las que R7 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halo. En el presente documento tambien se desvelan los compuestos
imagen82
En el presente documento tambien se describe un compuesto de Formula Ib
10
imagen83
en la que Y1 se ha definido anteriormente en la Formula I y un compuesto seleccionado entre
15
imagen84
imagen85
imagen86
V. EJEMPLOS
5 Ejemplo 1: Preparacion de 5-{4-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona (Ejemplo de referencia)
imagen87
10 A una solucion en agitacion de 5-(4-hidroxibencil)tiazolidin-2,4-diona (100 mg, 0,4°mmol) en DMSO (2 ml), se le anadio terc-butoxido de potasio (106 mg, 0,941°mmol). La agitacion continuo a TA durante aproximadamente 1 hora. Despues se anadio 2-bromo-3'-metoxiacetofenona (100 mg, 0,5°mmol) a la mezcla. Despues de 2 horas, el analisis por CLEM mostro que la reaccion era completa. La mezcla de reaccion se repartio entre EtOAc y agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre (Na2SO4), se 15 filtraron y se evaporaron al vacio. El residuo se analizo en una columna RediSep pequena, eluyendo con acetona al 0-10 %/DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron al vacio para proporcionar 70 mg de 5-{4-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetoxi]bencil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona en forma de un solido de color amarillo palido.
Ensayo
Resultados
Aspecto fisico
Solido de color amarillo palido.
Espectro de RNM 1H (400 MHz, DMSO-d4)
5 12,03 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,19, 2,54 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,88 (dd, J = 9,12, 4,35 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 14,1, 9,33 Hz, 1H).
Analisis por HPLC
Tiempo de retencion: 3,760 min, 96 % a 210 y 99 % a 254 nm. HPLC Agilent 1100 Columna Agilent Scalar C 18 150 x 4,6°mm 5 micrometres Disolvente A - Agua (TFA al 0,1 %) Disolvente B - Acetonitrilo (TFA al 0,1 %) Gradiente -10 min del 95 % de A al 95 % de B; espera de 5 min; despues reciclar Deteccion de UV a 210 y 254 nm.
Espectro de masas
Uniforme: EN+ 372,0 m/z (M+1) y EN- 370,0 m/z (M-1).
Punto de fusion
183-184 °C
20
Ejemplo 2: Preparacion de 2-(4-(hidroximetil)fenoxi)-1-(3-metoxifenil)etanona (Ejemplo de referencia)
imagen88
25 A una solucion en agitacion de 2-bromo-3'-metoxiacetofenona (3,00 g, 13,1°mmol; Proveedor = Kalexsyn; Lote = 803-TTP-145) en acetona (30 ml) se le anadieron alcohol 4-hidroxibencilico (1,69 g, 13,6°mmol) y carbonato de potasio (1,88 g, 13,6°mmol). La mezcla resultante se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vacio. El producto se analizo en una columna Biotage 30 grande eluyendo con EtOAc al 50 %/hexanos. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron al vacio para proporcionar 2,98 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ensayo
Resultados
Aspecto fisico
Solido de color blanco.
Espectro de RNM 1H (400 MHz, CDCb)
5 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Analisis por HPLC
Tiempo de retention: 3,339 min, 100 % a 210 y 254 nm. HPLC Agilent 1100 Columna Agilent Scalar C 18 150 x 4,6°mm 5 micrometros Disolvente A - Agua (TFA al 0,1 %) Disolvente B - Acetonitrilo (TFA al 0,07 %) Gradiente -10 min del 95 % de A al 95 % de B; espera de 5 min; despues reciclar Detection de UV a 210 y 254 nm.
Espectro de masas
Uniforme: EN+ 273,04 m/z (M+1).
Ejemplo 3: Ensayos (Referencia)
Ensayos para la medicion de la activacion reducida del receptor PPARy
Mientras que en general se cree que la activacion del receptor PPARy es un criterio de seleccion para seleccionar moleculas que puedan tener una farmacologia antidiabetica y sensibilizante a la insulina, se descubrio que la activacion de este receptor deberia ser un criterio de seleccion negativo. Las moleculas se elegiran a partir de este espacio quimico porque tienen una activacion reducida, no solo selectiva, de PPARy. Los compuestos optimos tienen al menos una reduccion de la potencia de 10 veces en comparacion con la pioglitazona y menos del 50 % de la activacion completa producida por la rosiglitazona en los ensayos realizados in vitro para la transactivacion del receptor PPARy. Los ensayos se realizan para una primera evaluacion de las interacciones directas de las moleculas con el dominio de union al ligando de PPARy. Esto puede realizarse con un kit de interaccion comercial que mida la interaccion directa mediante fluorescencia usando rosiglitazona como control positivo. Pueden realizarse ensayos adicionales de una manera similar a la descrita por Lehmann et al. [Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver TA: An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR) J. Biol. Chem. (1995) 270: 12953] pero se utilizara luciferasa como indicador como en Vosper et al. [Vosper, H., Khoudoli, GA, Palmer, CN (2003) The peroxisome proliferators activated receptor d is required for the differentiation of THP-1 moncytic cells by phorbol ester. Nuclear Receptor 1: 9]. Se disolveran soluciones madre de compuesto en DMSO y se anadiran a los cultivos celulares a concentraciones finales de 0,1 a 100°|jM y la activacion relativa se calculara como la induccion del gen indicador (luciferasa) corregida en funcion de la expresion del plasmido de control (que codifica para galactosidasa). Se utilizaran pioglitazona y rosiglitazona como compuestos de referencia como se ha descrito anteriormente.
Ademas de demostrar la activacion reducida del receptor PPARy in vitro, los compuestos no produciran una activacion significativa de los receptores en animales. Los compuestos dosificados para un efecto completo de las acciones de sensibilizacion a la insulina in vivo (vease a continuacion) no aumentaran la activacion de PPARy en el higado segun se mide mediante la expresion de un P2, un biomarcador de la adipogenesis ectopica en el higado [Matsusue K, Haluzik M, Lambert G, Yim S-H, Oksana Gavrilova O, Ward JM, Brewer B, Reitman ML, Gonzalez FJ. (2003) Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J. Clin. Invest.; 111: 737] al contrario que la pioglitazona y la rosiglitazona, que si aumentan la expresion de un P2 en estas condiciones.
La sensibilizacion a la insulina y la farmacologia antidiabetica se miden en los ratones KKAY como se informo anteriormente [Hofmann, C., Lornez, K. y Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral antihyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129:1915-1925]. Los compuestos se formulan en carboximetilcelulosa de sodio al 1 % y Tween 20 al 0,01 % y se administran a diario mediante sonda oral. Despues de 4 dias de tratamiento una vez al dia, se toman muestras de sangre del tratamiento del seno retro-orbital y se analizan para determinar la glucosa, los trigliceridos y la insulina como se describe en Hofmann et al. Las dosis de compuestos que producen al menos el 80 % de la disminucion maxima de la glucosa, los trigliceridos y la insulina no aumentaran significativamente la expresion de un P2 en el higado de estos ratones.
Medicion de la activacion del receptor PPARy
La capacidad de varios compuestos de ejemplo descritos en el presente documento para unirse a PPARy se midio usando un ensayo de union comercial (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) que mide la capacidad de los compuestos de ensayo para unirse con complejo PPAR-LBD/Verde de Fluormona PPAR. Estos ensayos se realizaron en tres ocasiones utilizando en cada ensayo cuatro pocillos separados (por cuadruplicado) en cada concentracion de compuesto ensayado. Los datos son la media y el ETM de los valores obtenidos a partir de los tres experimentos. Se utilizo rosiglitazona como control positivo en cada experimento. Los compuestos se anadieron a las concentraciones mostradas, que varian desde 0,1-100 micromolar.
Glucosa, insulina y trigliceridos en ratones KKAy diabeticos tratados con compuestos de ejemplo descritos en el presente documento (Referencia).
La sensibilizacion a la insulina y la farmacologia antidiabetica se miden en los ratones KKAY como se informo 5 anteriormente [Hofmann, C., Lornez, K. y Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral antihyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129:1915-1925]. Los compuestos se formulan en carboximetilcelulosa de sodio al 1 % y Tween 20 al 0,01 % y se administran a diario mediante sonda oral. Despues de 4 dias de tratamiento una vez al dia, se toman muestras de sangre del tratamiento del seno retro-orbital y se analizan para determinar la glucosa, los trigliceridos y la insulina como se describe en Hofmann et al. Las dosis de 10 compuestos que producen al menos el 80 % de la disminucion maxima de la glucosa, los trigliceridos y la insulina no aumentaran significativamente la expresion de un P2 en el higado de estos ratones.
Los compuestos se formularon mediante suspension y se administraron por via oral a ratones KKAY a 93 mg/kg durante 4 dias. Los compuestos se disolvieron primero en DMSO y despues se pusieron en suspension acuosa que 15 contenia DMSO al 7-10 %, carboximetilcelulosa de sodio al 1 % y Tween 20 al 0,01 %. El quinto dia, los ratones se mantuvieron en ayunas y se obtuvieron muestras de sangre aproximadamente 18 horas despues de la ultima dosis. Los parametros se midieron mediante metodos de ensayo convencionales. Los datos son la media y el ETM, N = 612 ratones.
20
Tabla A_ - Resultados del ensayo
Descripcion del ejemplo
Comp.
n.°
Glucosa
(Media/DT)
Insulina
(Media/DT)
TG
(Media/DT)
Glucosa
Vehiculo A
518
24
59
284
36
5-[4-(2-oxo-2-feniletoxi)bencil]-1,3- tiazolidin-2,4-diona
imagen89
0,71
0,03
0,13
0,02
0,56
0,05
36,5
2,4
5-{4-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxi]bencil}- 1,3-tiazolidin-2,4-diona
imagen90
0,61
0,02
0,10
0,02
0,45
0,02
63,7
12,2
5-{4-[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetoxi]bencil}- 1,3-tiazolidin-2,4-diona
imagen91
0,64
0,02
0,20
0,07
0,62
0,04
97,9
4,0
5-{4-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetoxi]bencil}- 1,3-tiazolidin-2,4-diona
imagen92
0,62
0,05
0,24
0,05
0,46
0,07
64,8
17,5
5
1
2
3
4
0,56
0,05
0,22
0,03
0,75
0,04
1,20
0,27
0,54
0,03
0,59
0,33
1,05
0,03
0,47
0,04
1,00
0,03
0,76
0,21
5-{4-[2-(3-metoxifeni l)-2-oxoetoxi] bencil}-1,3- tiazolidin-2,4-diona
imagen93
5-{4-[2-(2-metoxifeni l)-2-oxoetoxi] bencil}-1,3- tiazolidin-2,4-diona
imagen94
5-{4-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetoxi]bencil}- 1,3-tiazolidin-2,4-diona
imagen95
5-{4-[2-(2-clorofenil)-2-oxoetoxi]bencil -1,3-tiazolidin-2,4-diona
imagen96
5-{4-[2-(4-metoxifeni l)-2-oxoetoxi] bencil}-1,3- tiazolidin-2,4-diona
imagen97
5
6
7
8
9
0,41
0,06
0,80
0,11
0,43
0,04
0,97
0,10
0,90
0,06
13,2
0,6
76,2
5,6
74,4
1,4
37,2
5,0
Los compuestos n.° 1-5 presentaron un nivel de insulina en plasma de menos de aproximadamente 5 ng/ml y el compuesto n.° 6 presento un nivel de insulina en plasma de entre aproximadamente 15 y 20 ng/ml; los compuestos n°. 1, 2, 3, 4 y 5 presentaron un nivel de trigliceridos en plasma de entre aproximadamente 100 y 200 mg/dl y el 5 compuesto n.° 6 presento un nivel de trigliceridos en plasma de entre aproximadamente 300 y 400 mg/dl; los
compuestos n°. 1, 2, 3, 4 y 5 presentaron un nivel de glucosa en plasma de entre aproximadamente 350 y 425 mg/dl y el compuesto n.° 6 presento un nivel de glucosa en plasma de entre aproximadamente 450 y 525 mg/dl.
Los compuestos moduladores de PPARy descritos en el presente documento seran mas eficaces para el tratamiento 10 de enfermedades provocadas por la inflamacion metabolica tales como la diabetes y el sindrome metabolico
mediante la limitacion de los efectos secundarios atribuibles la activacion directa y parcial de los factores de transcripcion nucleares.
Debido a que los compuestos descritos en el presente documento presentan una activacion reducida de PPARy, se 15 preve que estos compuestos son adecuados para su uso en combinacion con otros compuestos que tienen actividad antidiabetica, tales como metformina, inhibidores de DDP-4 u otros agentes antidiabeticos que actuan mediante diferentes mecanismos para aumentar las acciones o las secreciones de GLP1 o insulina. Especificamente, debido a la interaccion reducida de PPARy, estos compuestos tambien seran utiles para el tratamiento de la dislipidemia asociada a enfermedades inflamatorias metabolicas combinando particularmente bien con estatinas hipolipemiantes 20 tales como atorvastatina o similares. Tambien se preve que la combinacion de un compuesto de Formula I y otros
compuestos antidiabeticos sera mas eficaz en el tratamiento de la diabetes que las combinaciones con compuestos activadores de PPAR ya que se evitaran los efectos secundarios asociados a la activacion de PPARy que pueden incluir la expansion de volumen, el edema y la perdida osea.

Claims (1)

1. Un compuesto que tiene la estructura
REIVINDICACIONES
O
imagen1
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