JP2013525355A - チアゾリジンジオン化合物の新規合成 - Google Patents

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Abstract

本発明は、代謝障害、例えば糖尿病、肥満、高血圧および炎症性疾患、の予防および／または処置に有用であるＰＰＡＲγ節約化合物、例えばチアゾリジンジオンを合成するための新規な方法を提供する。一般に、本発明は、高親和性ＰＰＡＲγリガンド、例えばピオグリタゾン、と比較したとき、低減された核転写因子ＰＰＡＲγの結合および活性化を有する化合物を合成する方法に関する。これらの新規方法は、工業生産規模にすることができ、より安全な、より安定したおよび／またはより低コストの出発原料およびプロセス条件を利用する。

Description

（関連技術への相互参照）
本願は、２０１０年４月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／３２５，５０２号、および２０１０年４月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／３２７，４９８号（これらの出願の全体の内容は、参考として本明細書に援用される）の優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、代謝障害、例えば糖尿病、肥満、高血圧および炎症性疾患を予防するためそして／または処置するために有用であるＰＰＡＲγ節約化合物、例えばチアゾリジンジオンを合成するための新規な方法を提供する。
（発明の背景）
過去数十年にわたって、科学者たちは、ＰＰＡＲγがインスリン増感性チアゾリジンジオン化合物についての一般に認められている作用部位であると仮定してきた。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲは、自己免疫疾患および他の疾病、すなわち、真性糖尿病、心血管疾患および胃腸疾患、ならびにアルツハイマー病に関係づけられている。
ＰＰＡＲγは、脂肪細胞分化および脂質代謝の重要な調節因子である。ＰＰＡＲγは、線維芽細胞、筋細胞、胸部細胞、ヒト骨髄前駆体、およびマクロファージ／単球をはじめとする他の細胞タイプにおいても見つけられる。加えて、アテローム性動脈硬化症のプラークのマクロファージ泡沫細胞内のＰＰＡＲγが示された。
２型糖尿病の処置用にそもそも開発されたチアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）は、ＰＰＡＲγリガンドとしての高い親和性を一般に示す。チアゾリジンジオンが、それらの治療効果をＰＰＡＲγとの直接相互作用によって媒介し得るという知見は、ＰＰＡＲγがグルコースおよび脂質恒常性の重要な調節因子であるという概念の確立に役立った。しかし、ＰＰＡＲγ（例えばピオグリタゾン）の活性化を伴う化合物は、ナトリウム再吸収および他の不快な副作用も誘発する。
一般に、本発明は、高親和性ＰＰＡＲγリガンド、例えばピオグリタゾン、と比較したとき、低減された核転写因子ＰＰＡＲγの結合および活性化を有する化合物を合成する方法に関する。これらの新規方法は、工業生産規模にすることができ、より安全な、より安定したおよび／またはより低コストの出発原料およびプロセス条件を利用する。
ＰＰＡＲγ活性を示す化合物は、ナトリウム再吸収に好適である遺伝子の転写を誘導する。有利なことに、本発明の合成によって生成される化合物は、従来の高親和性ＰＰＡＲγリガンド（例えば、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン）と比較したとき、低減された核転写因子ＰＰＡＲγの結合または活性化を有し、従って、従来の高親和性ＰＰＡＲγリガンドに随伴する副作用より少ないかまたは減少した副作用（例えば、ナトリウム再吸収増加の低減）を生じさせ、および従って、高血圧、糖尿病および炎症性疾患の処置により有用である。最も具体的には、従来の高親和性ＰＰＡＲγリガンド（例えば、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン）と比較して、これらの化合物によって示される低減されたＰＰＡＲγ結合および低減された活性は、単剤としても、他のクラスの抗高血圧薬と併用でも、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の処置に特に有用である。高血圧および炎症性疾患は、糖尿病および前糖尿病の発症における大きなリスク因子となるので、これらの化合物は、糖尿病および他の炎症性疾患の処置および予防にも有用である。実際、本発明によって合成される化合物は、人間の患者における糖尿病の症状の寛解を誘導することができる。
本発明の１つの態様は、代謝障害の処置に有用であるチアゾリジンジオン化合物を生じさせるための新規合成を提供する。この合成は、式Ｉの化合物：
Figure 2013525355
（式中、Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから独立して選択され、ここで、上記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており；Ｒ’２およびＲ２のそれぞれは、−Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されている脂肪族、アルコキシ、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２もしくは
Figure 2013525355
から独立して選択され、ここで、各Ｒｍは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、これらのそれぞれが必要に応じて置換されており；Ｒ２およびＲ’２は、一緒にオキソを形成し、Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（この式中のｎは２もしくは３である）を形成し、またはＲ２およびＲ’２は、一緒に−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳ−（この式中のｍは２もしくは３である）を形成し；ならびに環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、これらのそれぞれが、必要に応じて置換されている）
または薬学的に許容されるその塩の調製に有用であり；この合成は、
式２Ａの化合物：
Figure 2013525355
（式中、Ｘは脱離基である）
と、式３Ａの化合物：
Figure 2013525355
（式中、環Ｂは、
Figure 2013525355
から選択され、これらの式中のＹ１は、水素またはＰＧＮであり、そしてＹ２は、ＰＧＯであり、ここで、ＰＧＮは、窒素保護基であり、そしてＰＧＯは、酸素保護基である）
とを反応させて、式４Ａの化合物
Figure 2013525355
を形成する工程；および
Ｙ１が水素以外であるとき、またはＹ２が存在するとき、式４Ａの化合物を脱保護して式Ｉの化合物を形成する工程
を含む。
（詳細な説明）
本発明は、低減されたＰＰＡＲγ活性を有するチアゾリジンジオン化合物を調製するための新規な方法を提供する。
本明細書において用いる場合、別の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。
Ｉ．定義
本発明のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ
Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄによって確認される。加えて、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．： Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらのすべての内容が参照により本明細書に援用されている。
本明細書に記載する場合、「保護基」は、後の化学反応における化学的選択性を得るために官能基の化学修飾によって分子に導入される部分または官能基を指す。標準的な保護基は、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ：「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００６に提供されている。
本明細書に記載する場合、本発明の化合物は、上で一般に例証したものなどの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるような、１つ以上の部分で必要に応じて置換されていることがある。
本明細書において用いる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ部分を指す。
本明細書において用いる場合、用語「脂肪族」は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含し、下で述べるように、これらのそれぞれが場合によっては置換されている。
本明細書において用いる場合、「アルキル」基は、１〜１２（例えば、１〜８、１〜６、または１〜４）個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直線状である場合もあり、分岐している場合もある。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。アルキル基は、１つ以上の置換基、例えばハロ、ホスホ、環式脂肪族［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、複素環式脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（環式脂肪族）カルボニル、もしくは（複素環式脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、環式脂肪族アミノ、もしくは複素環式脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換されている場合がある（すなわち、場合によっては置換されている）。限定ではなく、置換アルキルの一部の例としては、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（環式脂肪族）アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「アルケニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６、または２〜４）個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合とを含有する脂肪族炭素基を指す。アルキル基と同様、アルケニル基は、直線状である場合もあり、または分岐している場合もある。アルケニル基の例としては、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが挙げられるが、それらに限定されない。アルケニル基は、１つ以上の置換基、例えば、ハロ、ホスホ、環式脂肪族［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、複素環式脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（環式脂肪族）カルボニル、もしくは（複素環式脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、環式脂肪族アミノ、複素環式脂肪族アミノ、もしくは脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、環式脂肪族−ＳＯ２−、もしくはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで場合によっては置換されていることがある。限定ではなく、置換アルケニルの一部の例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（環式脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「アルキニル」基は、２〜８（例えば、２〜１２、２〜６、または２〜４）個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合とを含有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直線状である場合もあり、または分岐している場合もある。アルキニル基の例としては、プロパルギルまたはブチニルが挙げられるが、それらに限定されない。アルキニル基は、１つ以上の置換基、例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルもしくは環式脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルもしくは環式脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、もしくは環式脂肪族−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノもしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（環式脂肪族）カルボニルもしくは（複素環式脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（環式脂肪族）オキシ、（複素環式脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシで場合によっては置換されていることがある。
本明細書において用いる場合、「アミド」は、「アミノカルボニル」と「カルボニルアミノ」の両方を包含する。単独でまたは別の基を伴って用いられているときのこれらの用語は、末端に用いられているときにはアミド基、例えば−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２を、および内部に用いられているときには−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、ＲＸおよびＲＹは、脂肪族、環式脂肪族、アリール、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式脂肪族、ヘテロアリール、または複素芳香脂肪族であり得る。アミド基の例としては、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノもしくはアルキルアミノカルボニル）、（複素環式脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「アミノ」基は、−ＮＲＸＲＹを指し、この場合、ＲＸおよびＲＹのそれぞれは、独立して、水素、脂肪族、環式脂肪族、（環式脂肪族）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、複素環式脂肪族、（複素環式脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（環式脂肪族）カルボニル、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素環式脂肪族）カルボニル、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（複素芳香脂肪族）カルボニルであり、これらのそれぞれは、本明細書中で定義しており、場合によっては置換されている。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノが挙げられる。用語「アミノ」が末端基でないとき（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは、−ＮＲＸ−によって表され、ここで、ＲＸは、上で定義したのと同じ意味を有する。
本明細書において用いる場合、単独で用いられる、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の場合のようにより大きな部分の一部として用いられる「アリール」基は、単環式環構造（例えば、フェニル）；二環式環構造（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および三環式環構造（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）であって、前記単環式環構造は、芳香族であり、または前記二環式もしくは三環式環構造内の環の少なくとも１つは、芳香族であるものを指す。前記二環式および三環式の基は、ベンゾ縮合２〜３員炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基としては、２つ以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合しているフェニルが挙げられる。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］；環式脂肪族；（環式脂肪族）脂肪族；複素環式脂肪族；（複素環式脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（環式脂肪族）オキシ；（複素環式脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（複素芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合した二環式もしくは三環式のアリールの非芳香族炭素環上のもの）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル；（環式脂肪族）カルボニル；（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（複素環式脂肪族）カルボニル；（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（複素芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−もしくはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−もしくは環式脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホニル；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルをはじめとする１つ以上の置換基で場合によっては置換されている。あるいは、アリールは、非置換である場合がある。
置換アリールの非限定的な例としては、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールもしくは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（複素環式脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（複素環式脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「芳香脂肪族」、例えば「アラルキル」基は、アリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は、本明細書中で定義している。芳香脂肪族基、例えばアラルキル基、の一例は、ベンジルである。
本明細書において用いる場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を指す。「アルキル」および「アリール」は両方とも上で定義した。アラルキル基の一例は、ベンジルである。アラルキルは、１つ以上の置換基、例えば、脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、をはじめとする、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、環式脂肪族［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されている。
本明細書において用いる場合、「二環式環構造」は、２つの環を形成する８〜１２（例えば、９、１０または１１）員構造を含み、この場合、前記２つの環は、共同で少なくとも１個の原子（例えば、共同で２個の原子）を有する。二環式環構造としては、二環式脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、二環式複素脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「環式脂肪族」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、これらのそれぞれが、下で示すように、場合によっては置換されている。
本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」基は、炭素原子数３〜１０（例えば、５〜１０）の飽和炭素環式単または二環式（縮合または架橋）環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
「シクロアルケニル」基は、本明細書において用いる場合、１つ以上の二重結合を有する炭素原子数３〜１０（例えば、４〜８）の非芳香族炭素環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、１つ以上の置換基、例えば、ホスホル（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、環式脂肪族、（環式脂肪族）脂肪族、複素環式脂肪族、（複素環式脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（環式脂肪族）オキシ、（複素環式脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（複素芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（環式脂肪族）カルボニルアミノ、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（複素環式脂肪族）カルボニルアミノ、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（環式脂肪族）カルボニル、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素環式脂肪族）カルボニル、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されていることがある。
本明細書において用いる場合、用語「複素環式脂肪族」は、へテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらのそれぞれが、下に示すように、場合によっては置換されている。
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、環原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組み合わせ）である、３〜１０員単または二環式（縮合または架橋）（例えば、５から１０員の単または二環式）飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンイル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、テトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成する場合があり、これは、ヘテロアリールとして分類されるであろう。
「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書において用いる場合、１つ以上の二重結合を有し、環原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である、単または二環式（例えば、５から１０員の単または二環式）非芳香族環構造を指す。単環式および二環式の複素環式脂肪族は、標準的な化学命名法に従って番号づけされる。
ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、１つ以上の置換基、例えば、ホスホル、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、環式脂肪族、（環式脂肪族）脂肪族、複素環式脂肪族、（複素環式脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（環式脂肪族）オキシ、（複素環式脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（複素芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（環式脂肪族）カルボニルアミノ、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（複素環式脂肪族）カルボニルアミノ、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（環式脂肪族）カルボニル、（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素環式脂肪族）カルボニル、（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル、もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されていることがある。
「ヘテロアリール」基は、本明細書において用いる場合、４から１５個の環原子を有し、それらの環原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組み合わせ）である、単環式、二環式、または三環式の環構造であって、前記単環式環構造は、芳香族であり、または前記二環式もしくは三環式環構造内の環の少なくとも１つは、芳香族であるものを指す。ヘテロアリール基は、２から３個の環を有するベンゾ縮合環構造を含む。例えば、ベンゾ縮合基としては、１つまたは２つの４から８員複素環式脂肪族部分と縮合しているベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）が挙げられる。ヘテロアリールの一部の例は、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノニル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
限定ではないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、タゾリル（ｔｈａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１，３，５−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号づけされる。
限定ではないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベキソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号づけされる。
ヘテロアリールは、１つ以上の置換基、例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］；環式脂肪族；（環式脂肪族）脂肪族；複素環式脂肪族；（複素環式脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（環式脂肪族）オキシ；（複素環式脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（複素芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式もしくは三環式のヘテロアリールの非芳香族炭素環もしくは非芳香族複素環上のもの）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（環式脂肪族）カルボニル；（（環式脂肪族）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（複素環式脂肪族）カルボニル；（（複素環式脂肪族）脂肪族）カルボニル；もしくは（複素芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルもしくはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルで場合によっては置換されている。あるいは、ヘテロアリールは、非置換である場合がある。
置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（複素環式脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および
（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（複素環式脂肪族）ヘテロアリール；（環式脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール；あるいは（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が挙げられる。
本明細書において用いる場合、「複素芳香脂肪族（例えば、ヘテロアラルキル基）は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」、および「ヘテロアリール」は、上で定義した。
「ヘテロアラルキル」基は、本明細書において用いる場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」は両方とも上で定義した。ヘテロアラルキルは、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されている。
本明細書において用いる場合、「環式部分」および「環式基」は、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリールまたはヘテロアリール（これらのそれぞれは、前に定義した）をはじめとする、単、二および三環式環構造を指す。
本明細書において用いる場合、「架橋二環式環構造」は、環が架橋されている複素環式脂肪族環構造または二環式環式脂肪族環構造を指す。架橋二環式環構造の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられるが、それらに限定されない。架橋二環式環構造は、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されていることがある。
本明細書において用いる場合、「アシル」基は、ホルミル基、すなわちＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、「アルキルカルボニル」とも呼ばれる、アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指し、この場合のＲＸおよび「アルキル」は、前に定義した。アセチルおよびピバロイルがアシル基の例である。
本明細書において用いる場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、前に定義したように、場合によっては置換されている。
本明細書において用いる場合、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基を指し、この場合の「アルキル」は、前に定義した。
本明細書において用いる場合、「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基を指し、この場合のＲＸおよびＲＹは、上で定義しており、およびＲＺは、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、複素環式脂肪族、ヘテロアリール、または複素芳香脂肪族であり得る。
本明細書において用いる場合、「カルボキシ」基は、末端基として用いられているときには−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ；または内部の基として用いられているときには−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
本明細書において用いる場合、「ハロ脂肪族」基は、１〜３個のハロゲンで置換されている脂肪族基を指す。例えば、用語ハロアルキルは、基−ＣＦ３を含む。
本明細書において用いる場合、「メルカプト」基は、−ＳＨを指す。
本明細書において用いる場合、「スルホ」基は、末端に用いられているときには、−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ３ＲＸ、または内部に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）３−を指す。
本明細書において用いる場合、「スルファミド」基は、末端に用いられているときには構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺ、および内部に用いられているときには−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を指し、この場合のＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上で定義した。
本明細書において用いる場合、「スルファモイル」基は、構造−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを指し、ここで、ＲＹおよびＲＺは、上で定義した。
本明細書において用いる場合、「スルホンアミド」基は、末端に用いられているときには構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺ；または内部に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を指し、この場合のＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上で定義した。
本明細書において用いる場合、「スルファニル」基は、末端に用いられているときには−Ｓ−ＲＸ、および内部に用いられているときには−Ｓ−を指し、この場合のＲＸは、上で定義した。スルファニルの例としては、脂肪族−Ｓ−、環式脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−、またはこの種の他のものが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「スルフィニル」基は、末端に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）−ＲＸ、および内部に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）−を指し、この場合のＲＸは、上で定義した。スルフィニル基の例としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（環式脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、複素環式脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−、またはこの種の他のものが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「スルホニル」基は、末端に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸ、および内部に用いられているときには−Ｓ（Ｏ）２−を指し、この場合のＲＸは、上で定義した。スルホニル基の例としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（環式脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、環式脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、複素環式脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（環式脂肪族（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−、またはこの種の他のものが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「スルホキシ」基は、末端に用いられているときには−Ｏ−ＳＯ−ＲＸもしくは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸ、および内部に用いられているときには−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を指し、この場合のＲＸは、上で定義した。
本明細書において用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本明細書において用いる場合、単独でまた別の基を伴って用いられる、用語カルボキシに包含される、「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
本明細書において用いる場合、「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基を指し、この場合のアルキルは、上で定義した。
本明細書において用いる場合、「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
本明細書において用いる場合、「オキソ」は、＝Ｏを指す。
本明細書において用いる場合、用語「ホスホ」は、ホスフィネートおよびホスホネートを指す。ホスフィネートおよびホスホネートの例としては、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２が挙げられ、この場合のＲＰは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（環式脂肪族）オキシ、（複素環式脂肪族）オキシ、アリール、ヘテロアリール、環式脂肪族またはアミノを指す。
本明細書において用いる場合、「アミノアルキル」は、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を指す。
本明細書において用いる場合、「シアノアルキル」は、構造（ＮＣ）−アルキル−を指す。
本明細書において用いる場合、「尿素」基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＸＲＺを指し、ならびに「チオ尿素」基は、末端に用いられているときには構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺ、および内部に用いられているときには−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を指し、この場合のＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上で定義した。
本明細書において用いる場合、「グアニジン」基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹを指し、この場合のＲＸおよびＲＹは、上で定義した。
本明細書において用いる場合、用語「アミジノ」基は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指し、この場合のＲＸおよびＲＹは、上で定義した。
一般に、用語「ビシナル」は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置であって、これらの置換基が隣接炭素原子に付いている配置を指す。
一般に、用語「ジェミナル」は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置であって、これらの置換基が同じ炭素原子に付いている配置を指す。
用語「末端に」および「内部に」は、置換基内の基の位置を指す。基は、その基が、その化学構造の残部にさらに結合していないその置換基の端に存在するとき、末端のものである。カルボキシアルキル、すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルが、末端に用いられているカルボキシ基の一例である。基は、その基が、その化学構造の置換基の中間に存在するとき、内部のものである。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）が、内部に用いられているカルボキシ基の例である。
本明細書において用いる場合、「脂肪族鎖」は、分岐しているまたは直線状の脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基）を指す。直線状の脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−を有し、この場合のｖは、１〜１２である。分岐脂肪族鎖は、１つ以上の脂肪族基で置換されている直線状の脂肪族鎖である。分岐している脂肪族鎖は、構造−［ＣＱＱ］ｖ−を有し、この場合のＱは、独立して、水素または脂肪族基であるが、Ｑは、少なくとも一方の事例に関して脂肪族基であるものとする。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、この場合のアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、上で定義している。
「場合によっては置換されている」というフレーズは、「置換されているまたは非置換」というフレーズと交換可能に用いている。本明細書に記載する場合、本発明の化合物は、上で一般的に例証されているように、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種によって例示されるように、１つ以上の置換基で場合によっては置換されていることがある。本明細書に記載する場合、本明細書に記載の式に含まれている可変項Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４ならびに他の可変項は、アルキルおよびアリールなどの特定の基を包含する。別様に述べていない限り、それらに含まれている可変項Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４ならびに他の可変項についての特定の基のそれぞれが、本明細書に記載する１つ以上の置換基で場合によっては置換されていることがある。特定の基のそれぞれの置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、環式脂肪族、複素環式脂肪族、ヘテロアリール、ハロアルキルおよびアルキルのうちの１つから３つで場合によってはさらに置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていることがあり、およびそのアルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１つから３つで場合によっては置換されていることがある。追加の例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１つから３つで場合によっては置換されていることがある。２つのアルコキシ基が、同じ原子または隣接原子に結合しているとき、それら２つのアルコキシ基は、それらが結合している原子（単数または複数）と一緒に環を形成することがある。
一般に、用語「置換されている」は、用語「場合によっては」が前にあろうと無かろうと、指定置換基のラジカルでの所与の構造内の水素ラジカルの置換を指す。特定の置換基を上の定義の中でおよび下の化合物についての説明およびそれらの例の中で説明している。別の指示がない限り、場合によっては置換されている基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することがあり、および任意の所与の構造内の１つより多くの位置が指定された基から選択される１つより多くの置換基で置換されていることがある場合、その置換基は、すべての位置で、同じ場合もあり、または異なる場合もある。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合してスピロ−二環式環構造を形成することがある（例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する）。当業者にはわかるように、本発明によって考えられている置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成する結果となる組み合わせである。
「安定なまたは化学的に可能な」というフレーズは、本明細書において用いる場合、それらの生成、検出、ならびに好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示する目的の１つ以上のための使用を許容する条件に付されたときに実質的に改変されない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分または他の化学反応性条件が不在の状態で、少なくとも１週間、４０℃以下の温度で保持されたときに実質的に改変されないものである。
本明細書において用いる場合、「有効量」は、処置する患者に対して治療効果をもたらすために必要な量と定義し、一般に、その患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定する。（体表の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）動物および人間についての投薬量の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）によって説明されている。体表面積は、患者の身長および体重から近似的に決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）参照。本明細書において用いる場合、「患者」は、人間を含めて、哺乳動物を指す。
別の言明が無い限り、本明細書に描かれている構造は、その構造のすべての異性体（例えば、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（または配座異性体））形態、例えば、それぞれの不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことも意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体（または配座異性体）混合物は、本発明の範囲内である。別の言明が無い限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態が、本発明の範囲内である。加えて、別の言明が無い限り、本明細書に描かれている構造は、１つ以上の同位元素濃縮原子の存在に関してのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールもしくはプローブとして、または治療薬として、有用である。
化学構造および命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ、バージョン１１．０．１、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡに由来する。
ＩＩ．一般に用いる略語
以下の略語を用いる：
ＰＧ 保護基
ＬＧ 脱離基
ＤＣＭ ジクロロメタン
Ａｃ アセチル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＴＣＡ トリクロロ酢酸
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＥｔＯＨ エタノール
Ｐｈ フェニル
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
Ｂｕ ブチル
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＴＴ ジチオトレイトール
ＭＯＰＳ ４−モルホリンプロパンスルホン酸
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｒｔ 保持時間
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｓ メシル
Ｔｓ トシル
Ｔｆ トリフリル
Ｂｓ ベシル
Ｎｓ ノシル
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
Ｍｏｚ ｐ−メトキシベンジルカルボニル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｂｚ ベンゾイル（ｂｅｎｚｏｌｙ）
Ｂｎ ベンジル
ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル
ＤＭＰＭ ３，４−ジメトキシベンジル
ＰＭＰ ｐ−メトキシフェニル。
ＩＩＩ．式Ｉの化合物の合成方法
本発明の１つの態様は、代謝障害の処置に有用であるチアゾリジン化合物を生じさせるための新規な合成を提供する。本発明の１つの態様は、代謝障害の処置に有用であるチアゾリジン化合物を生じさせるための新規な合成を提供する。この合成は、式Ｉの化合物：
Figure 2013525355
（式中、Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから独立して選択され、ここで、上記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており；Ｒ’２およびＲ２のそれぞれは、−Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されている脂肪族、アルコキシ、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２もしくは
Figure 2013525355
から独立して選択され、ここで、各Ｒｍは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、これらのそれぞれが必要に応じて置換されており；Ｒ２およびＲ’２は、一緒にオキソを形成し、Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（この式中のｎは２もしくは３である）を形成し、またはＲ２およびＲ’２は、一緒に−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳ−（この式中のｍは２もしくは３である）を形成し；ならびに環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、これらのそれぞれが、必要に応じて置換されている）
または薬学的に許容されるその塩の調製に有用であり；この合成は、
式２Ａの化合物：
Figure 2013525355
（式中、Ｘは脱離基である）
と、式３Ａの化合物：
Figure 2013525355
（式中、環Ｂは、
Figure 2013525355
から選択され、これらの式中のＹ１は、水素またはＰＧＮであり、ここでＰＧＮは、窒素保護基であり、そしてＹ２は、ＰＧＯであり、ここでＰＧＯは、酸素保護基である）
とを反応させて、式４Ａの化合物
Figure 2013525355
を形成する工程；および
Ｙ１が水素以外であるとき、またはＹ２が存在するとき、式４Ａの化合物を脱保護して式Ｉの化合物を形成する工程
を含む。
環Ｂが、
Figure 2013525355
であり、そしてＹ１が水素以外であるとき、その窒素原子は保護されていると考えられる、すなわち
Figure 2013525355
の形態にない、ことに留意されたい。また、環Ｂが、
Figure 2013525355
であり、そしてＹ２が存在するとき、その酸素原子は保護されていると考えられる。窒素原子または酸素原子が保護されているいずれの場合も、式４Ａの化合物は、式Ｉの化合物を形成するために追加の脱保護工程（例えば、試薬（例えば、水性の酸または水性の塩基）での処理）を受けなければならない。しかし、環Ｂ上のＹ１が水素であるとき、そのときは、式４Ａの化合物は、式Ｉの化合物である。
幾つかの実施形態において、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシラートまたは−ＯＰＯ（ＯＲ４）２から選択される脱離基であり、ここでの各Ｒ４が、独立して、Ｃ１−４アルキルであり、または２つのＲ４が、それらが結合している酸素およびリン原子と一緒になって、５〜７員環を形成する。例えば、Ｘは、ハロである。他の事例では、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−Ｉである。
一部の実施形態は、式２Ｂの化合物
Figure 2013525355
を式２Ａの化合物に変換する工程をさらに含む。
一部の実施形態は、式５Ａの化合物
Figure 2013525355
（式中、Ｘ１はハロである）
と、式６Ａの化合物
Figure 2013525355
（式中、Ｒ５およびＲ’５のそれぞれは、必要に応じて置換されているＣ１−６アルキルから独立して選択され、またはＲ５およびＲ’５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜７員単環式複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含む）
とを反応させて、式２Ｂの化合物を生じさせる工程を含む。
他の実施形態は、式７Ａの化合物
Figure 2013525355
をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成する工程を含む。
多くの実施形態において、式６Ａの化合物は、標準的なワインレブアミドまたはＮＣＨ３ＯＣＨ３を含む。一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ’５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、
Figure 2013525355
から選択される環を形成する。他の事例では、Ｒ５およびＲ’５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、
Figure 2013525355
から選択される環を形成する。また、一部の事例では、Ｒ５およびＲ’５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、
Figure 2013525355
を形成する。
一部の実施形態において、式７Ａの化合物は、
Figure 2013525355
（式中、Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから独立して選択され、ここで、上記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）
を含み；そして式５Ａの化合物は、
Figure 2013525355
（式中、Ｘ１は、ハロである）
を含む。例えば、式７Ａの化合物は、
Figure 2013525355
を含み、そして式５Ａの化合物は、
Figure 2013525355
（式中、Ｘ１は、ハロである）
を含む。
一部の実施形態では、式５Ａの化合物をグリニャール試薬で処理し、式６Ａの化合物と反応させて、式２Ｂの化合物を形成する。また、一部の例において、上記グリニャール試薬が、ｉ−ＰｒＭｇＢｒまたはｉ−ＰｒＭｇＣｌを含む。
他の実施形態では、式７Ａの化合物と式６Ａの化合物を直接アシル化条件下で反応させて、式２Ｂの化合物を形成する。例えば、式７Ａの化合物をｎ−ブチルリチウムおよびＭｅ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＬｉで処理し、その後、式６Ａの化合物で処理して、式２Ｂの化合物を形成する。
一部の実施形態において、ＸおよびＸ１は、−Ｂｒおよび−Ｃｌから独立して選択される。
他の実施形態は、式８Ａの化合物
Figure 2013525355
をハロゲン化して、式２Ａの化合物を形成する工程を含む。
一部の実施形態において、式８Ａの化合物は、
Figure 2013525355
（式中、
Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから独立して選択され、ここで、上記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており；Ｒ’２およびＲ２のそれぞれは、−Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されている脂肪族、アルコキシ、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２もしくは
Figure 2013525355
から独立して選択され、ここで、各Ｒｍは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、これらのそれぞれが必要に応じて置換されており；Ｒ２およびＲ’２は、一緒にオキソを形成し、Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（この式中のｎは２もしくは３である）を形成し、またはＲ２およびＲ’２は、一緒に−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳ−（この式中のｍは２もしくは３である）を形成する）
を含む。
一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ’２のそれぞれは、−Ｈ、−ＯＨもしくは必要に応じて置換されているアルコキシから独立して選択され；またはＲ２およびＲ’２は、一緒にオキソを形成し、Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（この式中のｎは２もしくは３である）を形成し、またはＲ２およびＲ’２は、一緒に−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳ−（この式中のｍは２もしくは３である）を形成する。例えば、一部の事例において、Ｒ２およびＲ’２は、一緒にオキソを形成する。
一部の実施形態において、式８Ａの化合物は、
Figure 2013525355
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され、これらはいずれも１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、そしてＲ３は、−Ｈまたはハロである）を含む。この実施形態の一部の例において、Ｒ１は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているＣ１−６アルコキシである。例えば、Ｒ１は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、これらはいずれも１〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
一部の実施形態は、化合物
Figure 2013525355
と、式９Ａの化合物
Figure 2013525355
（式中、環Ｂは、
Figure 2013525355
である）
とを縮合条件下で反応させて、式１０Ａの化合物
Figure 2013525355
を形成する工程；および
式１０Ａの化合物を水素化して、式３Ａの化合物を形成する工程
を含む。
一部の実施形態において、式９Ａの環Ｂは、
Figure 2013525355
であり、Ｙ１が、ＰＧＮであり、そしてＰＧＮが、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｃ、Ｂｚ、Ｂｎ、ＰＭＢ、ＤＭＰＭ、ＰＭＰまたはトリチルから選択される窒素保護基である。他の実施形態において、式９Ａの環Ｂは、
Figure 2013525355
であり、そしてＹ１は、水素である。
一部の実施形態において、式９Ａの環Ｂは、
Figure 2013525355
であり、Ｙ２は、ＰＧＯであり、そしてＰＧＯは、−Ｓｉ（Ｒ６）３、必要に応じて置換されているアルキル、または必要に応じて置換されているアルキルカルボニルから選択される酸素保護基であり、ここでの各Ｒ６は、独立して、直鎖もしくは有枝鎖Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。例えば、式９Ａの環Ｂは、
Figure 2013525355
であり、Ｙ２は、ＰＧＯであり、そしてＰＧＯは、−Ｓｉ（Ｒ６）３であり、ここでの各Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはフェニルから独立して選択される。他の例において、式９Ａの環Ｂは、
Figure 2013525355
であり、Ｙ２は、ＰＧＯであり、そしてＰＧＯは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである。
幾つかの実施形態において、上の任意の式中のＲ’２およびＲ２は、−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたは他の必要に応じて置換されているＯ−Ｃ１−６アルキル基から独立して選択される。他の実施形態において、Ｒ’２およびＲ２は、酸化反応を行うことなくオキソに容易に変換され得る基である。
一部の実施形態において、Ｘは、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは保護された１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンによる求核置換が可能である脱離基である。例えば、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＮｓまたは−ＯＰＯ（ＯＲ４）２であり、ここでの各Ｒ４は、独立して、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、これらのそれぞれが必要に応じて置換されている。
一部の実施形態において、上の任意の式中のＹ１がＰＧＮである場合、ＰＧＮは、Ａｃ、メトキシメチル、エトキシエチル、エトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル（ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｘｙｌ）、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはトリフェニルメチルである。
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物：
Figure 2013525355
（式中、Ｒ１およびＲ３のそれぞれ（ａｃｈ ｏｆ）は、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから独立して選択され、ここで、上記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており；Ｒ’２およびＲ２のそれぞれは、−Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されている脂肪族、アルコキシ、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２もしくは
Figure 2013525355
から独立して選択され、ここで、各Ｒｍは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、これらのそれぞれが必要に応じて置換されており；Ｒ２およびＲ’２は、一緒にオキソを形成し、Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（この式中のｎは２もしくは３である）を形成し、またはＲ２およびＲ’２は、一緒に−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳ−（この式中のｍは２もしくは３である）を形成し；ならびに
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、これらのそれぞれが、必要に応じて置換されている）
または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、
式２Ａの化合物：
Figure 2013525355
（式中、Ｘは脱離基である）
と、式１０Ａの化合物：
Figure 2013525355
（式中、環Ｂは、
Figure 2013525355
から選択され、これらの式中のＹ１は、水素またはＰＧＮであり、ここでＰＧＮは、窒素保護基であり、そしてＹ２は、ＰＧＯであり、ここでＰＧＯは、酸素保護基である）
とを反応させて、式４Ｂの化合物
Figure 2013525355
を形成する工程；および
式４Ｂの化合物を水素化して、式４Ａの化合物
Figure 2013525355
を生じさせる工程、および
Ｙ１が水素以外であるとき、またはＹ２が存在するとき、式４Ａの化合物を脱保護して式Ｉの化合物を形成する工程
を含む。
幾つかの実施形態において、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシラートまたは−ＯＰＯ（ＯＲ４）２から選択される脱離基であり、ここでの各Ｒ４が、独立して、Ｃ１−４アルキルであり、または２つのＲ４が、それらが結合している酸素およびリン原子と一緒になって、５〜７員環を形成する。
一部の実施形態は、式２Ｂの化合物
Figure 2013525355
を式２Ａの化合物に変換する工程を含む。
他の実施形態は、式５Ａの化合物
Figure 2013525355
（式中、Ｘ１はハロである）
と、式６Ａの化合物
Figure 2013525355
（式中、Ｒ５およびＲ’５のそれぞれは、必要に応じて置換されているＣ１−６アルキルから独立して選択され、またはＲ５およびＲ’５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜７員単環式複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含む）
とを反応させて、式２Ｂの化合物を生じさせる工程を含む。
一部の実施形態は、式７Ａの化合物
Figure 2013525355
をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成する工程を含む。
一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ’５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、
Figure 2013525355
から選択される環を形成する。例えば、Ｒ５およびＲ’５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、
Figure 2013525355
を形成する。
一部の実施形態において、式７Ａの化合物は、
Figure 2013525355
（式中、Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから独立して選択され、ここで、上記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）
を含み；そして式５Ａの化合物は、
Figure 2013525355
（式中、Ｘ１は、ハロである）
を含む。例えば、式７Ａの化合物は、
Figure 2013525355
を含み、そして式５Ａの化合物は、
Figure 2013525355
（式中、Ｘ１は、ハロである）
を含む。
他の実施形態では、式５Ａの化合物をグリニャール試薬で処理し、式６Ａの化合物と反応させて、式２Ｂの化合物を形成する。また、一部の例において、上記グリニャール試薬は、ｉ−ＰｒＭｇＢｒを含む。
一部の実施形態において、ＸおよびＸ１は、−Ｂｒおよび−Ｃｌから独立して選択される。
他の実施形態は、式７Ａの化合物
Figure 2013525355
と、式６Ａの化合物
Figure 2013525355
（式中、Ｒ５およびＲ’５のそれぞれは、必要に応じて置換されているＣ１−６アルキルから独立して選択され、またはＲ５およびＲ’５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜７員単環式複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含む）
とを直接アシル化条件下で反応させて、式２Ｂの化合物を生じさせる工程を含む。
一部の実施形態は、式８Ａの化合物
Figure 2013525355
をハロゲン化して、式２Ａの化合物を形成する工程を含む。
また、一部の実施形態において、式８Ａの化合物は、
Figure 2013525355
（式中、
Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから独立して選択され、ここで、上記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており；Ｒ’２およびＲ２のそれぞれは、−Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されている脂肪族、アルコキシ、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２ 、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２もしくは
Figure 2013525355
から独立して選択され、ここで、各Ｒｍは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、これらのそれぞれが必要に応じて置換されており；
Ｒ２およびＲ’２は、一緒にオキソを形成し、
Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（この式中のｎは２もしくは３である）を形成し、
またはＲ２およびＲ’２は、一緒に−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳ−（この式中のｍは２もしくは３である）を形成する）
を含む。
一部の実施形態において、Ｒ２およびＲ’２のそれぞれは、−Ｈ、−ＯＨもしくは必要に応じて置換されているアルコキシから独立して選択され；またはＲ２およびＲ’２は、一緒にオキソを形成し、Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（この式中のｎは２もしくは３である）を形成し、またはＲ２およびＲ’２は、一緒に−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳ−（この式中のｍは２もしくは３である）を形成する。例えば、Ｒ２およびＲ’２は、一緒にオキソを形成する。
一部の実施形態において、式８Ａの化合物は、
Figure 2013525355
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され、これらはいずれも１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、そしてＲ３は、−Ｈまたはハロである）
を含む。一部の例において、Ｒ１は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているＣ１−６アルコキシである。他の例において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、これらはいずれも１〜３個のハロで必要に応じて置換されている。
一部の実施形態は、化合物
Figure 2013525355
と、式９Ａの化合物
Figure 2013525355
（式中、環Ｂは、
Figure 2013525355
である）
とを縮合条件下で反応させて、式１０Ａの化合物を形成する工程を含む。一部の事例において、式９Ａの環Ｂは、
Figure 2013525355
であり、Ｙ１は、ＰＧＮであり、そしてＰＧＮは、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｃ、Ｂｚ、Ｂｎ、ＰＭＢ、ＤＭＰＭ、トリチルまたはＰＭＰから選択される窒素保護基である。他の事例において、式９Ａの環Ｂは、
Figure 2013525355
であり、そしてＹ１は、水素である。他の事例において、式９Ａの環Ｂは、
Figure 2013525355
であり、Ｙ２は、ＰＧＯであり、そしてＰＧＯは、−Ｓｉ（Ｒ６）３、必要に応じて置換されているアルキル、または必要に応じて置換されているアルキルカルボニルから選択される酸素保護基であり、ここでの各Ｒ６は、独立して、直鎖もしくは有枝鎖Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。または、式９Ａの環Ｂは、
Figure 2013525355
であり、Ｙ２は、ＰＧＯであり、そしてＰＧＯは、−Ｓｉ（Ｒ６）３であり、ここでの各Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフェニルから独立して選択される。
あるいは、式９Ａの環Ｂは、
Figure 2013525355
であり、Ｙ２は、ＰＧＯであり、そしてＰＧＯは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである。
ＩＶ．例示的合成
以下の合成スキームは、本発明の例示の実施形態を表す：
スキーム１：
Figure 2013525355
（このスキームにおけるＸおよびＹ１は、上で式Ｉに関して定義している）。
幾つかの実施形態では、出発原料ｉａを下のスキーム１Ａに従って生じさせる：
スキーム１Ａ：
Figure 2013525355
（このスキームにおけるＸは、式Ｉに関して上で定義したとおりの脱離基である）。
幾つかの実施形態では、出発原料ｉａを下のスキーム１Ｂに従って生じさせる：
スキーム１Ｂ：
Figure 2013525355
（このスキームにおけるＸは、−Ｃｌである）。
幾つかの実施形態では、出発原料ｉｂを下のスキーム１Ｃに従って生じさせる：
スキーム１Ｃ：
Figure 2013525355
（このスキームにおけるＹ１は、水素である）。
スキーム２：
Figure 2013525355
（このスキームにおけるＸおよびＹ１は、上で式Ｉに関して定義している）。
一部の実施形態では、出発原料ｉｉａを下のスキーム２Ａに従って生じさせる：
スキーム２Ａ：
Figure 2013525355
（このスキームにおけるＸは、−Ｃｌである）。
スキーム３
Figure 2013525355
Ｖ．新規化合物
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物の合成において有用である新規化合物を提供する。例えば、本発明の１つの態様は、式１１Ａ、１２Ａまたは１３Ａの化合物
Figure 2013525355
（これらの式中、Ｒ７は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているＣ１−６アルキルである）
を提供する。
例えば、一部の実施形態において、上記化合物は、
Figure 2013525355
から選択される化合物である。
本発明のもう１つの態様は、式ｉｂの化合物
Figure 2013525355
（式中、Ｙ１は、上で式Ｉに関して定義されている）
を提供する。
本発明のもう１つの態様は、
Figure 2013525355
から選択される化合物を提供する。
Ｖ．実施例
実施例１：５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
Figure 2013525355
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０６ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で約１時間、攪拌を継続した。その後、２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をその混合物に添加した。２時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。その残留物を、０〜１０％アセトン／ＤＣＭで溶離する小型ＲｅｄｉＳｅｐカラムで分析した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、７０ｍｇの５−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを淡黄色固体として得た。
Figure 2013525355
実施例２：２−（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１−（３−メトキシフェニル）エタノンの調製
Figure 2013525355
アセトン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ；供給業者：Ｋａｌｅｘｓｙｎ；ロット＝８０３−ＴＴＰ−１４５）の攪拌溶液に、４−ヒドロキシベンジルアルコール（１．６９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分配し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。その生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する大型Ｂｉｏｔａｇｅカラムで分析した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で蒸発させて、２．９８ｇの表題化合物を白色固体として得た。
Figure 2013525355
実施例３：アッセイ
低減されたＰＰＡＲγ受容体活性化を測定するためのアッセイ
ＰＰＡＲγ受容体の活性化は、抗糖尿病性およびインスリン増感性の薬理を有し得る分子を選択するための選択基準になると一般に考えられているが、本発明は、この受容体の活性化がネガティブ選択基準になるだろうことを発見した。分子は、ＰＰＡＲγの、選択的なだけでなく、低減された活性化を有するため、この化合物空間から選択されることとなろう。ＰＰＡＲγ受容体のトランス活性化についてインビトロで行ったアッセイにおいて、最適な化合物は、ピオグリタゾンと比較して少なくとも１０倍低減された効力、およびロシグリタゾンによって生じた全活性化の５０％未満を有する。前記アッセイは、先ず、その分子とＰＰＡＲγのリガンド結合ドメインとの直接相互作用の評価によって行う。これは、ロシグリタゾンを陽性対照として使用して蛍光により直接相互作用を測定する市販の相互作用キットで行うことができる。さらなるアッセイは、Ｌｅｈｍａｎｎらによって記載されたもの［Ｌｅｈｍａｎｎ ＪＭ，Ｍｏｏｒｅ ＬＢ，Ｓｍｉｔｈ−Ｏｌｉｖｅｒ ＴＡ：Ａｎ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｉｓ ａ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）２７０：１２９５３］に類似した方法で行うことができるが、Ｖｏｓｐｅｒら［Ｖｏｓｐｅｒ，Ｈ．，Ｋｈｏｕｄｏｌｉ，ＧＡ，Ｐａｌｍｅｒ，ＣＮ（２００３）Ｔｈｅ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＨＰ−１ ｍｏｎｃｙｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｐｈｏｒｂｏｌ ｅｓｔｅｒ．Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １：９］の場合のようにルシフェラーゼをレポーターとして使用することとなろう。化合物ストックをＤＭＳＯに溶解し、０．１から１００μＭの最終濃度で細胞培養物に添加し、（ガラクトシダーゼをコードする）対照プラスミドの発現によって補正してレポーター遺伝子（ルシフェラーゼ）の誘導として相対活性化を計算することとなろう。ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを、上で説明したような参照化合物として使用することとなろう。
インビトロでＰＰＡＲγ受容体の低減された活性を示すことに加えて、本化合物は、動物において前記受容体の有意な活性化を生じさせないであろう。インビボでインスリン増感作用を完全に果たすように投与された化合物（下記参照）は、肝臓における異所性脂肪生成についてのバイオマーカーであるＰ２［Ｍａｔｓｕｓｕｅ Ｋ，Ｈａｌｕｚｉｋ Ｍ，ＬａｍｂｅｒｔＧ，Ｙｉｍ Ｓ−Ｈ， Ｏｋｓａｎａ Ｇａｖｒｉｌｏｖａ Ｏ，Ｗａｒｄ ＪＭ，Ｂｒｅｗｅｒ Ｂ，Ｒｅｉｔｍａｎ ＭＬ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ ＦＪ．（２００３）Ｌｉｖｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ＰＰＡＲ ｉｎ
ｌｅｐｔｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｂｕｔ ａｇｇｒａｖａｔｅｓ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．；１１１：７３７］の発現によって測定したとき、これらの条件下でＰ２発現を増加させるピオグリタゾンおよびロシグリタゾンとは対照的に、肝臓におけるＰＰＡＲγの活性化を増加させないであろう。
インスリン増感性および抗糖尿病性の薬理は、以前に報告されているように［Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｃ．，Ｌｏｒｎｅｚ，Ｋ．，ａｎｄ Ｃｏｌｃａ，Ｊ．Ｒ．（１９９１）．Ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ｂｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｏｒａｌ ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２９：１９１５−１９２５］、ＫＫＡＹマウスにおいて測定する。化合物を１％カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０中で調合し、毎日、経口強制栄養によって投与する。１日１回、４日の処置の後、後眼窩洞から処置血液サンプルを取り、Ｈｏｆｍａｎｎらに記載されているようにグルコース、トリグリセリドおよびインスリンについて分析する。グルコース、トリグリセリドおよびインスリンの最大低下の少なくとも８０％を生じさせる化合物の用量は、これらのマウスの肝臓におけるＰ２の発現を有意に増加させないであろう。
ＰＰＡＲγ受容体活性化の測定
ＰＰＡＲ−ＬＢＤ／Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ ＰＰＡＲ Ｇｒｅｅｎ複合体と結合する試験化合物の能力を測定する市販の結合アッセイ（カリフォルニア州、カールズバッドのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、ＰＰＡＲγに結合する本発明の幾つかの例示的化合物の能力を測定した。これらのアッセイを３回にわたって行い、それぞれのアッセイには、それぞれの被験化合物濃度で４つの別のウエルを使用した（４重反復試験）。データは、３回の実験から得た値の平均およびＳＥＭである。それぞれの実験においてロシグリタゾンを陽性対照として使用した。０．１〜１００マイクロモル濃度にわたる、示されている濃度で化合物を添加した。
本発明の例示的化合物で治療した糖尿病ＫＫＡｙマウスにおけるグルコース、インスリン、およびトリグリセリド
以前に報告されたように［Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｃ．，Ｌｏｒｎｅｚ，Ｋ．，ａｎｄ Ｃｏｌｃａ，Ｊ．Ｒ．（１９９１）．Ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ｂｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｏｒａｌ
ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２９：１９１５−１９２５］、ＫＫＡＹマウスにおいてインスリン増感性および抗糖尿病性の薬理を測定する。化合物を１％カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０中で調合し、毎日、経口強制栄養によって投与する。１日１回、４日の処置の後、後眼窩洞から血液サンプルを取り、Ｈｏｆｍａｎｎらに記載されているようにグルコース、トリグリセリドおよびインスリンについて分析する。グルコース、トリグリセリドおよびインスリンの最大低下の少なくとも８０％を生じさせる化合物の用量は、これらのマウスの肝臓におけるＰ２の発現を有意に増加させないであろう。
化合物を懸濁によって調合し、ＫＫＡｙマウスに９３ｍｇ／ｋｇで４日間、経口投与した。化合物を最初にＤＭＳＯに溶解し、その後、７〜１０％ＤＭＳＯ、１％メチルカルボキシセルロースナトリウムおよび０．０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０を含有する水性懸濁液に入れた。第５日に、マウスを絶食させ、最終投与のおよそ１８時間後に血液サンプルを取った。標準的なアッセイ法によってパラメーターを測定した。データは、平均およびＳＥＭ Ｎ＝６〜１２マウスである。
表Ａ．アッセイ結果
Figure 2013525355
Figure 2013525355
化合物番号１〜５は、約５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿インスリンレベルを示し、ならびに化合物番号６は、約１５ｎｇ／ｍＬと２０ｎｇ／ｍＬの間の血漿インスリンレベルを示し；化合物番号１、２、３、４、および５は、約１００ｍｇ／ｄＬと２００ｍｇ／ｄＬの間の血漿トリグリセリドレベルを示し、ならびに化合物番号６は、約３００ｍｇ／ｄＬと４００ｍｇ／ｄＬの間の血漿トリグリセリドレベルを示し；化合物番号１、２、３、４、および５は、約３５０ｍｇ／ｄＬと４２５ｍｇ／ｄＬの間の血漿グルコースレベルを示し、ならびに化合物番号６は、約４５０ｍｇ／ｄＬと５２５ｍｇ／ｄＬの間の血漿グルコースレベルを示した。
本発明のＰＰＡＲγ節約化合物は、核転写因子の直接的で部分的な活性化に起因し得る副作用を制限することにより、糖尿病およびメタボリックシンドロームなどの代謝性炎症によって引き起こされる疾患の処置に、より有効であろう。
本発明の化合物は、低減されたＰＰＡＲγ活性化を示すため、これらの化合物は、異なるメカニズムによってＧＬＰ１またはインスリンの作用または分泌を増加させるように機能する、抗糖尿病活性を有する他の化合物、例えばメトホルミン、ＤＤＰ−４阻害剤または他の抗糖尿病薬、との併用に適すると予測される。具体的に言うと、低減されたＰＰＡＲγ相互作用のため、これらの化合物は、特に好適には脂質低下性スタチン、例えばアトルバスタチンまたはこの種の他のもの、と併用すると、代謝性炎症性疾患に関連した異常脂質血症の治療にも有用であろう。式Ｉの化合物と他の抗糖尿病化合物との併用は、ＰＰＡＲ活性化化合物との併用より糖尿病の処置に有効であろうということも予測される。それらは、体積拡大、浮腫および骨量減少を含み得るＰＰＡＲγ活性化に随伴する副作用を回避するであろうからである。
他の実施形態
本発明を、発明の詳細な説明に関連して説明したが、上の説明が添付の特許請求の範囲により定義される、本発明の範囲を例証するためのものであり、制限するためのものではないことは、理解されるはずである。他の態様、利点および変形は、後続の特許請求の範囲内である。

Claims (56)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2013525355
     （式中、
    Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから独立して選択され、ここで、該脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており；
    Ｒ’２およびＲ２のそれぞれは、−Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されている脂肪族、アルコキシ、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２もしくは
    Figure 2013525355
     から独立して選択され、ここで、各Ｒｍは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、これらのそれぞれが必要に応じて置換されており；
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒にオキソを形成し、
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（この式中のｎは２もしくは３である）を形成し、または
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳ−（この式中のｍは２もしくは３である）を形成し；ならびに
    環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、これらのそれぞれが、必要に応じて置換されている）
    または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、
    式２Ａの化合物：
    Figure 2013525355
     （式中、Ｘは脱離基である）
    と、式３Ａの化合物：
    Figure 2013525355
     （式中、環Ｂは、
    Figure 2013525355
     から選択され、これらの式中のＹ１は、水素またはＰＧＮであり、ここでＰＧＮは、窒素保護基であり、そしてＹ２は、ＰＧＯであり、ここでＰＧＯは、酸素保護基である）
    とを反応させて、式４Ａの化合物
    Figure 2013525355
     を形成する工程；および
    Ｙ１が水素以外であるとき、またはＹ２が存在するとき、式４Ａの化合物を脱保護して式Ｉの化合物を形成する工程
    を含むプロセス。
  2. Ｘが、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシラートまたは−ＯＰＯ（ＯＲ４）２から選択される脱離基であり、ここでの各Ｒ４が、独立して、Ｃ１−４アルキルであり、または２つのＲ４が、それらが結合している酸素およびリン原子と一緒になって、５〜７員環を形成する、請求項１に記載のプロセス。
  3. 式２Ｂの化合物
    Figure 2013525355
     を式２Ａの化合物に変換する工程をさらに含む、請求項１または２のいずれかに記載のプロセス。
  4. 式５Ａの化合物
    Figure 2013525355
     （式中、Ｘ１はハロである）
    と、式６Ａの化合物
    Figure 2013525355
     （式中、Ｒ５およびＲ’５のそれぞれは、必要に応じて置換されているＣ１−６アルキルから独立して選択され、またはＲ５およびＲ’５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜７員単環式複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含む）
    とを反応させて、式２Ｂの化合物を生じさせる工程をさらに含む、請求項１または３のいずれかに記載のプロセス。
  5. 式７Ａの化合物
    Figure 2013525355
     をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成する工程をさらに含む、請求項４に記載のプロセス。
  6. Ｒ５およびＲ’５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、
    Figure 2013525355
     から選択される環を形成する、請求項４または５のいずれかに記載のプロセス。
  7. Ｒ５およびＲ’５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、
    Figure 2013525355
     を形成する、請求項６に記載のプロセス。
  8. 式７Ａの化合物が、
    Figure 2013525355
     （式中、Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから独立して選択され、ここで、該脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）
    を含み；そして式５Ａの化合物が、
    Figure 2013525355
     （式中、Ｘ１は、ハロである）
    を含む、請求項５〜７のいずれかに記載のプロセス。
  9. 式７Ａの化合物が、
    Figure 2013525355
     を含み、そして式５Ａの化合物が、
    Figure 2013525355
     （式中、Ｘ１は、ハロである）
    を含む、請求項８に記載のプロセス。
  10. 式５Ａの化合物をグリニャール試薬で処理し、式６Ａの化合物と反応させて、式２Ｂの化合物を形成する、請求項４〜９のいずれかに記載のプロセス。
  11. 前記グリニャール試薬が、ｉ−ＰｒＭｇＢｒを含む、請求項１０に記載のプロセス。
  12. ＸおよびＸ１が、−Ｂｒおよび−Ｃｌから独立して選択される、請求項４〜１１のいずれかに記載のプロセス。
  13. 式７Ａの化合物
    Figure 2013525355
     と、式６Ａの化合物
    Figure 2013525355
     （式中、Ｒ５およびＲ’５のそれぞれは、必要に応じて置換されているＣ１−６アルキルから独立して選択され、またはＲ５およびＲ’５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜７員単環式複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含む）
    とを直接アシル化条件下で反応させて、式２Ｂの化合物を生じさせる工程をさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載のプロセス。
  14. 式８Ａの化合物
    Figure 2013525355
     をハロゲン化して、式２Ａの化合物を形成する工程をさらに含む、請求項１または２のいずれかに記載のプロセス。
  15. 式８Ａの化合物が、
    Figure 2013525355
     （式中、
    Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから独立して選択され、ここで、該脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており；Ｒ’２およびＲ２のそれぞれは、−Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されている脂肪族、アルコキシ、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２ 、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２もしくは
    Figure 2013525355
     から独立して選択され、ここで、各Ｒｍは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、これらのそれぞれが必要に応じて置換されており；
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒にオキソを形成し、
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（この式中のｎは２もしくは３である）を形成し、または
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳ−（この式中のｍは２もしくは３である）を形成する）
    を含む、請求項１４に記載のプロセス。
  16. Ｒ２およびＲ’２のそれぞれが、−Ｈ、−ＯＨもしくは必要に応じて置換されているアルコキシから独立して選択され；またはＲ２およびＲ’２が、一緒にオキソを形成し、Ｒ２およびＲ’２が、一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（この式中のｎは２もしくは３である）を形成し、またはＲ２およびＲ’２が、一緒に−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳ−（この式中のｍは２もしくは３である）を形成する、請求項１４または１５のいずれかに記載のプロセス。
  17. Ｒ２およびＲ’２が、一緒にオキソを形成する、請求項１４〜１６のいずれかに記載のプロセス。
  18. 式８Ａの化合物が、
    Figure 2013525355
     （式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され、これらはいずれも１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、そしてＲ３は、−Ｈまたはハロである）
    を含む、請求項１４〜１７のいずれかに記載のプロセス。
  19. Ｒ１が、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているＣ１−６アルコキシである、請求項１４〜１８のいずれかに記載のプロセス。
  20. Ｒ１が、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、これらはいずれも１〜３個のハロで必要に応じて置換されている、請求項１４〜１９のいずれかに記載のプロセス。
  21. 化合物
    Figure 2013525355
     と、式９Ａの化合物
    Figure 2013525355
     （式中、環Ｂは、
    Figure 2013525355
     である）
    とを縮合条件下で反応させて、式１０Ａの化合物
    Figure 2013525355
     を形成する工程；および
    式１０Ａの化合物を水素化して、式３Ａの化合物を形成する工程
    をさらに含む、請求項１〜２０のいずれかに記載のプロセス。
  22. 式９Ａの環Ｂが、
    Figure 2013525355
     であり、Ｙ１が、ＰＧＮであり、そしてＰＧＮが、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｃ、Ｂｚ、Ｂｎ、ＰＭＢ、ＤＭＰＭ、トリチルまたはＰＭＰから選択される窒素保護基である、請求項２１に記載のプロセス。
  23. 式９Ａの環Ｂが、
    Figure 2013525355
     であり、そしてＹ１が、水素である、請求項２１に記載のプロセス。
  24. 式９Ａの環Ｂが、
    Figure 2013525355
     であり、Ｙ２が、ＰＧＯであり、そしてＰＧＯが、−Ｓｉ（Ｒ６）３、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているアルキルカルボニルから選択される酸素保護基であり、ここでの各Ｒ６が、独立して、直鎖もしくは有枝鎖Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである、請求項２１に記載のプロセス。
  25. 式９Ａの環Ｂが、
    Figure 2013525355
     であり、Ｙ２が、ＰＧＯであり、そしてＰＧＯが、−Ｓｉ（Ｒ６）３であり、ここでの各Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフェニルから独立して選択される、請求項２４に記載のプロセス。
  26. 式９Ａの環Ｂが、
    Figure 2013525355
     であり、Ｙ２が、ＰＧＯであり、そしてＰＧＯが、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである、請求項２４に記載のプロセス。
  27. 式１１Ａ、１２Ａまたは１３Ａの化合物
    Figure 2013525355
     （これらの式中、Ｒ７は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているＣ１−６アルキルである）。
  28. Figure 2013525355
     から選択される化合物。
  29. 式ｉｂの化合物
    Figure 2013525355
     （式中、Ｙ１は、水素またはＰＧＮであり、ここでＰＧＮは、窒素保護基である）。
  30. Figure 2013525355
     から選択される化合物。
  31. 式Ｉの化合物：
    Figure 2013525355
     （式中、
    Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから独立して選択され、ここで、該脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており；
    Ｒ’２およびＲ２のそれぞれは、−Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されている脂肪族、アルコキシ、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２もしくは
    Figure 2013525355
     から独立して選択され、ここで、各Ｒｍは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、これらのそれぞれが必要に応じて置換されており；
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒にオキソを形成し、
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（この式中のｎは２もしくは３である）を形成し、または
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳ−（この式中のｍは２もしくは３である）を形成し；ならびに
    環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、これらのそれぞれが、必要に応じて置換されている）
    または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、
    式２Ａの化合物：
    Figure 2013525355
     （式中、Ｘは脱離基である）
    と、式１０Ａの化合物：
    Figure 2013525355
     （式中、環Ｂは、
    Figure 2013525355
     から選択され、これらの式中のＹ１は、水素またはＰＧＮであり、ここでＰＧＮは、窒素保護基であり、そしてＹ２は、ＰＧＯであり、ここでＰＧＯは、酸素保護基である）
    とを反応させて、式４Ｂの化合物
    Figure 2013525355
     を形成する工程；および
    式４Ｂの化合物を水素化して、式４Ａの化合物
    Figure 2013525355
     を生じさせる工程、および
    Ｙ１が水素以外であるとき、またはＹ２が存在するとき、式４Ａの化合物を脱保護して式Ｉの化合物を形成する工程
    を含むプロセス。
  32. Ｘが、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＢｓ、−ＯＮｓ、−Ｏ−トレシラートまたは−ＯＰＯ（ＯＲ４）２から選択される脱離基であり、ここでの各Ｒ４が、独立して、Ｃ１−４アルキルであり、または２つのＲ４が、それらが結合している酸素およびリン原子と一緒になって、５〜７員環を形成する、請求項３１に記載のプロセス。
  33. 式２Ｂの化合物
    Figure 2013525355
     を式２Ａの化合物に変換する工程をさらに含む、請求項３１または３２のいずれかに記載のプロセス。
  34. 式５Ａの化合物
    Figure 2013525355
     （式中、Ｘ１はハロである）
    と、式６Ａの化合物
    Figure 2013525355
     （式中、Ｒ５およびＲ’５のそれぞれは、必要に応じて置換されているＣ１−６アルキルから独立して選択され、またはＲ５およびＲ’５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜７員単環式複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含む）
    とを反応させて、式２Ｂの化合物を生じさせる工程をさらに含む、請求項３１または３３のいずれかに記載のプロセス。
  35. 式７Ａの化合物
    Figure 2013525355
     をハロゲン化して、式５Ａの化合物を形成する工程をさらに含む、請求項３４に記載のプロセス。
  36. Ｒ５およびＲ’５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、
    Figure 2013525355
     から選択される環を形成する、請求項３４または３５のいずれかに記載のプロセス。
  37. Ｒ５およびＲ’５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、
    Figure 2013525355
     を形成する、請求項３６に記載のプロセス。
  38. 式７Ａの化合物が、
    Figure 2013525355
     （式中、Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから独立して選択され、ここで、該脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されている）
    を含み；そして式５Ａの化合物が、
    Figure 2013525355
     （式中、Ｘ１は、ハロである）
    を含む、請求項３５〜３７のいずれかに記載のプロセス。
  39. 式７Ａの化合物が、
    Figure 2013525355
     を含み、そして式５Ａの化合物が、
    Figure 2013525355
     （式中、Ｘ１は、ハロである）
    を含む、請求項３８に記載のプロセス。
  40. 式５Ａの化合物をグリニャール試薬で処理し、式６Ａの化合物と反応させて、式２Ｂの化合物を形成する、請求項３４〜３９のいずれかに記載のプロセス。
  41. 前記グリニャール試薬が、ｉ−ＰｒＭｇＢｒを含む、請求項１０に記載のプロセス。
  42. ＸおよびＸ１が、−Ｂｒおよび−Ｃｌから独立して選択される、請求項３４〜４１のいずれかに記載のプロセス。
  43. 式７Ａの化合物
    Figure 2013525355
     と、式６Ａの化合物
    Figure 2013525355
     （式中、Ｒ５およびＲ’５のそれぞれは、必要に応じて置換されているＣ１−６アルキルから独立して選択され、またはＲ５およびＲ’５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、必要に応じて置換されている３〜７員単環式複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含む）
    とを直接アシル化条件下で反応させて、式２Ｂの化合物を生じさせる工程をさらに含む、請求項３１〜４３のいずれかに記載のプロセス。
  44. 式８Ａの化合物
    Figure 2013525355
     をハロゲン化して、式２Ａの化合物を形成する工程をさらに含む、請求項３１または３２のいずれかに記載のプロセス。
  45. 式８Ａの化合物が、
    Figure 2013525355
     （式中、
    Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから独立して選択され、ここで、該脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており；Ｒ’２およびＲ２のそれぞれは、−Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されている脂肪族、アルコキシ、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２ 、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２もしくは
    Figure 2013525355
     から独立して選択され、ここで、各Ｒｍは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルであり、これらのそれぞれが必要に応じて置換されており；
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒にオキソを形成し、
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（この式中のｎは２もしくは３である）を形成し、または
    Ｒ２およびＲ’２は、一緒に−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳ−（この式中のｍは２もしくは３である）を形成する）
    を含む、請求項４４に記載のプロセス。
  46. Ｒ２およびＲ’２のそれぞれが、−Ｈ、−ＯＨもしくは必要に応じて置換されているアルコキシから独立して選択され；またはＲ２およびＲ’２が、一緒にオキソを形成し、Ｒ２およびＲ’２が、一緒に−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（この式中のｎは２もしくは３である）を形成し、またはＲ２およびＲ’２が、一緒に−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳ−（この式中のｍは２もしくは３である）を形成する、請求項４４または４５のいずれかに記載のプロセス。
  47. Ｒ２およびＲ’２が、一緒にオキソを形成する、請求項４４〜４６のいずれかに記載のプロセス。
  48. 式８Ａの化合物が、
    Figure 2013525355
     （式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され、これらはいずれも１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、そしてＲ３は、−Ｈまたはハロである）
    を含む、請求項４４〜４７のいずれかに記載のプロセス。
  49. Ｒ１が、１〜３個のハロで必要に応じて置換されているＣ１−６アルコキシである、請求項４４〜４８のいずれかに記載のプロセス。
  50. Ｒ１が、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、これらはいずれも１〜３個のハロで必要に応じて置換されている、請求項４４〜４９のいずれかに記載のプロセス。
  51. 化合物
    Figure 2013525355
     と、式９Ａの化合物
    Figure 2013525355
     （式中、環Ｂは、
    Figure 2013525355
     である）
    とを縮合条件下で反応させて、式１０Ａの化合物を形成する工程
    をさらに含む、請求項３１〜５０のいずれかに記載のプロセス。
  52. 式９Ａの環Ｂが、
    Figure 2013525355
     であり、Ｙ１が、ＰＧＮであり、そしてＰＧＮが、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｃ、Ｂｚ、Ｂｎ、ＰＭＢ、ＤＭＰＭ、トリチルまたはＰＭＰから選択される窒素保護基である、請求項５１に記載のプロセス。
  53. 式９Ａの環Ｂが、
    Figure 2013525355
     であり、そしてＹ１が、水素である、請求項５１に記載のプロセス。
  54. 式９Ａの環Ｂが、
    Figure 2013525355
     であり、Ｙ２が、ＰＧＯであり、そしてＰＧＯが、−Ｓｉ（Ｒ６）３、必要に応じて置換されているアルキル、または必要に応じて置換されているアルキルカルボニルから選択される酸素保護基であり、ここでの各Ｒ６が、独立して、直鎖もしくは有枝鎖Ｃ１−４アルキル、またはフェニルである、請求項５１に記載のプロセス。
  55. 式９Ａの環Ｂが、
    Figure 2013525355
     であり、Ｙ２が、ＰＧＯであり、そしてＰＧＯが、−Ｓｉ（Ｒ６）３であり、ここでの各Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフェニルから独立して選択される、請求項５４に記載のプロセス。
  56. 式９Ａの環Ｂが、
    Figure 2013525355
     であり、Ｙ２が、ＰＧＯであり、そしてＰＧＯが、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニルである、請求項５４に記載のプロセス。
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