RU2627469C2 - Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбита - Google Patents
Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбита Download PDFInfo
- Publication number
- RU2627469C2 RU2627469C2 RU2013146542A RU2013146542A RU2627469C2 RU 2627469 C2 RU2627469 C2 RU 2627469C2 RU 2013146542 A RU2013146542 A RU 2013146542A RU 2013146542 A RU2013146542 A RU 2013146542A RU 2627469 C2 RU2627469 C2 RU 2627469C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polysorbate
- composition
- compound
- sorbitol
- drug
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 title description 40
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 98
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims abstract description 92
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims abstract description 76
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims abstract description 76
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- MPVXINJRXRIDDB-VCDGYCQFSA-N dodecanoic acid;(2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O MPVXINJRXRIDDB-VCDGYCQFSA-N 0.000 claims description 61
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 56
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 56
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 13
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 49
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 8
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 abstract description 2
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 abstract description 2
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 66
- 239000000306 component Substances 0.000 description 65
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 57
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 44
- -1 sorbitol ester Chemical class 0.000 description 39
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 37
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 35
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 35
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 31
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 30
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 30
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 22
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 22
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 20
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 18
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 17
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 16
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 16
- 238000011161 development Methods 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 11
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 11
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 10
- 229960001432 lurasidone Drugs 0.000 description 10
- PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N lurasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 9
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 8
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 8
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 4
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- ZIMCQJVMPKQQPB-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine hydrate Chemical compound O.CN1CCN(CC1)C1=Nc2ccccc2Nc2sc(C)cc12.OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O ZIMCQJVMPKQQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- 229960001072 olanzapine pamoate Drugs 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 2
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLQMYDWPKCQDPQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-chlorophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Cl)=CC(C(C)(C)C)=C1O WLQMYDWPKCQDPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDYWTOWUSVAZGN-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-1-(hydroxymethyl)-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=C2N(CO)C(=O)CCC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RDYWTOWUSVAZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- STDYTJDGBXCCRG-UHFFFAOYSA-N Aripiprazole cavoxil Chemical compound C1=C2N(COC(=O)CCCCC)C(=O)CCC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl STDYTJDGBXCCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000579895 Chlorostilbon Species 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004260 Potassium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 102100038968 WAP four-disulfide core domain protein 1 Human genes 0.000 description 1
- HZUOWYUFSQIGKJ-UHFFFAOYSA-N [7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1-yl]methyl n-benzylcarbamate Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4N(COC(=O)NCC=5C=CC=CC=5)C(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl HZUOWYUFSQIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002288 dopamine 2 receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229910052876 emerald Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010976 emerald Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 238000012803 optimization experiment Methods 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940054010 other antipsychotics in atc Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019275 potassium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940017794 potassium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M potassium-L-ascorbate Chemical compound [K+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 210000004911 serous fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium erythorbate Chemical compound [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M 0.000 description 1
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к инъецируемой фармацевтической композиции для лечения нарушений центральной нервной системы, содержащей: (a) соединение А-7:
Description
Родственные заявки
Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/454008, учетный номер патентного поверенного 513352, озаглавленной “Препараты, обладающие более слабыми действиями у места введения”, зарегистрированной 18 марта 2011 г. Содержания любых патентов, заявок на патенты и ссылок, указанных на всем протяжении данной заявки, таким образом включены в качестве ссылки во всей их полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к инъецируемой фармацевтической композиции, содержащей сложные эфиры сорбита (ангидросорбита) и карбоновых кислот, которые применимы для доставки антипсихотических лекарственных средств.
Уровень техники изобретения
В патентах США №№ 4734416 и 5006528 описывается арипипразол, 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон или 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил, а качестве атипичного антипсихотического средства, применимого при лечении шизофрении, биполярного заболевания, депрессии и других нарушений ЦНС. Арипипразол имеет следующую химическую структуру:
Арипипразол продают под торговым названием Абилифай®. Он действует в качестве частичного агониста допамина D2, агониста рецептора серотонина 5-НТ1А и является антагонистом рецептора серотонина 5-НТ2А. Абилифай® в настоящее время вводят перорально по схеме применения один раз в день в виде таблеток Абилифая® (арипипразола), перорально дезинтегрирующих таблеток Абилифай дискмелта® (арипипразола) и перорального раствора Абилифая® (арипипразола). В одном варианте осуществления инъекцией Абилифая® для внутримышечного применения является быстродействующий продукт в виде раствора для лечения тревожного возбуждения, связанного с шизофренией и биполярным заболеванием. Была описана слабая и вариабельная комплаентность у пациента при схеме применения один раз в день психиатрических лекарственных средств.
Были сделаны попытки предоставления дозированных лекарственных форм, которые могут повышать комплаентность пациентов и тем самым снижать возможность рецидива при лечении шизофрении. В патенте США № 7807680 и публикации патента США № 2005/0032811 описаны стерильные инъецируемые препараты арипипразола длительного действия. Исследования по инъекциям свободного основания арипипразола показали пролонгированный фармакокинетический профиль, но были описаны также случаи неприемлемого (небольшого или тяжелого) раздражения ткани после внутримышечной (IM) или подкожной (SC) инъекции.
В патенте США № 7115587 описан инъецируемый препарат, который доставляет раствор арипипразола в виде комплекса с замещенным β-циклодекстрином в мышечное место с уменьшенным раздражением по сравнению с инъецируемыми суспензиями, содержащими арипипразол без образования комплекса. Инъекция Абилифая® для внутримышечного применения является однодозовым, готовым для применения препаратом в ампуле, состоящим из 9,75 мг/1,3 мл арипипразола и 150 мг/мл сульфобутилового эфира β-циклодекстрина. Описаны проблемы введения препарата вследствие нагрузки лекарственного средства и слабой растворимости арипипразола в β-циклодекстрине при нейтральном значении рН.
Оланзапин (1,2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин) является антипсихотическим лекарственным средством второй генерации, продаваемым как ципрекса®. Он применим для лечения таких нарушений, как шизофрения, биполярное нарушение, психотическая депрессия и синдром Туретта. Этот активный фармацевтический ингредиент действует в качестве антагониста на рецепторы 5-НТ2-серотонина, а также рецепторы D1/D2-допамина, хотя проявляют также антихолинергические и антимускариновые свойства. Оланзапин относится к семейству бензодиазепина и имеет следующую структуру
Это соединение описано, например, в патентах США №№ 5229382 и 6169084. Продукт для внутримышечной инъекции с пролонгированным высвобождением, содержащий водонерастворимую соль, памоат оланзапина, одобрен для применения при шизофрении. Подобно арипипразолу, оланзапин может вызывать неблагоприятные реакции у места ввода при инъекции субъекту.
Сущность изобретения
Существует потребность в улучшенных фармацевтических композициях арипипразола, оланзапина, их пролекарств и других антипсихотических средств для применения таких композиций с пролонгированным высвобождением, тем самым для улучшения комплаентности у пациента и оптимизации фармакологического профиля активного средства.
В контексте предложены фармацевтические композиции, содержащие (а) водонерастворимое антипсихотическое средство и (b) сложные эфиры сорбита и карбоновых кислот, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода. В конкретном варианте осуществления сложным эфиром сорбита является лаурат сорбита (SML). В варианте осуществления композиция может быть в форме водной, флоккулированной инъецируемой суспензии. Композиция может содержать дополнительные компоненты, такие как полиоксиэтиленовое производное сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода (например, полисорбат 20). Фармацевтическая композиция может быть инъецируемой.
Эти фармацевтические композиции могут иметь различные формы. Такие формы включают в себя, но не ограничиваются указанным, полностью диспергированные и флоккулированные системы.
Как указано ниже, описанные в контексте фармацевтические композиции имеют ряд преимуществ. Например, композиции может легко ресуспендировать пользователь композиции, например, посредством ручного встряхивания в течение короткого времени перед введением. В другом примере фармацевтические композиции, например, флоккулированные системы, можно применять для ослабления локальной реакции ткани на антипсихотические лекарственные средства в препаратах с пролонгированным высвобождением. Ослаблением неблагоприятных результатов, связанных с инъекцией этих лекарственных средств, можно значительно улучшить комплаентность таких лекарственных средств.
Водонерастворимые антипсихотические средства, которые можно применять в фармацевтических композициях, описанных в контексте, включают в себя арипипразол, а также его пролекарства, и оланзапин, а также его пролекарства. Конкретные пролекарства арипипразола включают в себя соединения формулы (I) или формулы (II), например, соединения формулы (I’), например, соединения А-4 и А-7
Конкретные пролекарства оланзапина включают в себя соединения формулы (III) или (IV)
В другом аспекте в контексте предложена фармацевтическая композиция, содержащая
(а) водонерастворимое антипсихотическое средство;
(b) сложные эфиры сорбита и карбоновых кислот, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода;
(с) полиоксиэтиленовое производное сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода, и
(d) водный наполнитель;
где композиция образует водную, флоккулированную, инъецируемую суспензию.
Композиция, содержащая компоненты (а)-(d), может содержать эти компоненты при изменяющихся отношениях. Например, в одном варианте осуществления композиции, содержащей компоненты (а)-(d), композиция содержит компоненты (b) и (с) при отношении, которое приводит к образованию хлопьев, содержащих компоненты (а), где хлопья оседают до предварительно определенной высоты слоя осадка, так что компоненты (а), (b) и (с) можно ресуспендировать для инъекции. В варианте осуществления высота слоя осадка повышена по меньшей мере на 20-80% по сравнению с нефлоккулированной суспензией спустя 24 часа после ненарушенного осаждения и в другом варианте осуществления компоненты (а), (b) и (с) можно ресуспендировать для проведения инъекции в пределах 1-60 секунд ручного встряхивания. В другом варианте осуществления отношение компонентов (b) к (с) является таким, чтобы композицию можно было инъецировать с применением иглы размера 20-25.
В конкретном варианте осуществления отношение компонентов (b) к (с) составляет приблизительно 5 к 2 по массе.
Когда компонентом (b) является лаурат сорбита, композиция может содержать приблизительно 0,2-1 массовый процент, приблизительно 0,4-0,7 массового процента или приблизительно 0,5 массового процента лаурата сорбита.
Когда компонентом (с) является полисорбат 20, композиция может содержать приблизительно 0,05-0,8 массового процента полисорбата 20, приблизительно 0,1-0,3 массового процента полисорбата 20 или приблизительно 0,2 массового процента полисорбата 20.
В варианте осуществления хлопья фармацевтической композиции имеют следующие размеры: Dv[10] 2-10 мкм, Dv[50] 10-30 мкм и Dv[90] меньше 80 мкм (например, приблизительно 65 мкм). В другом варианте осуществления хлопья имеют размеры Dv[10] 1-10 мкм, Dv[50] 5-30 мкм и Dv[90] меньше 65 мкм.
Композиции могут иметь изменяющиеся количества антипсихотического средства в фармацевтической композиции. Например, композиция может содержать 15-35 массовых процентов, например, 20-30 массовых процентов, например, 20-26 массовых процентов арипипразола или оланзапина, или соединения формулы I, II, III, IV или V (луразидона).
Другим аспектом, предложенным в контексте, является водная инъецируемая суспензия, содержащая
(а) арипипразол или оланзапин, или соединение формулы I, II, III, IV или V или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты,
где содержание компонента (а) составляет приблизительно 15-35 масс.%;
(b) лаурат сорбита в количестве приблизительно 0,2-1 масс.%;
(с) полисорбат 20 в количестве приблизительно 0,05-0,8 масс.% и
(d) водный носитель.
В одном варианте осуществления водной инъецируемой суспензии компонентами являются следующие компоненты:
(а) арипипразол или оланзапин, или соединение формулы I, II, III, IV или V в количестве приблизительно 20-26 масс.%;
(b) лаурат сорбита в количестве приблизительно 0,5 масс.%
(с) полисорбат 20 в количестве приблизительно 0,2 масс.% и
(d) водный носитель.
В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию изготовляют для применения при доставке водонерастворимого антипсихотического средства в организм пациента. В предпочтительном варианте осуществления пациентом является человек. Композиция может предназначаться для парентерального (например, внутримышечного, внутрикожного или подкожного) введения. В некоторых вариантах осуществления композицию изготовляют для доставки при помощи иголки в тело пациента. Соответственно этому, композицию можно изготовить для доставки инъекцией при помощи шприца, снабженного иглой, причем конечный пользователь ресуспендирует композицию перед применением.
В варианте осуществления антипсихотическое средство (например, арипипразол или оланзапин, или соединение формулы I, II, III, IV или V) можно изготовить для модуляции (изменения) реакции ткани, связанной с доставкой водонерастворимого антипсихотического средства. Фармацевтическая композиция, обладающая ослабленной реакцией в месте инъекции, может содержать (а) антипсихотическое средство и (b) сложные эфиры сорбита и карбоновых кислот, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода. В конкретном варианте осуществления сложным эфиром сорбита является лаурат сорбита. В варианте осуществления композиция для модуляции реакции места инъекции может содержать дополнительные компоненты, такие как полиоксиэтиленовое производное сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода (например, полисорбат 20).
В другом варианте осуществления модуляцией реакции ткани является уменьшение раздражения у места инъекции. В другом варианте осуществления модуляцией реакции ткани является уменьшение раздражения после IM или SC инъекции. В некоторых вариантах осуществления реакцию ткани уменьшают по меньшей мере приблизительно на 20 масс.%. В других вариантах осуществления реакцию ткани уменьшают по меньшей мере приблизительно на 10 масс.%.
В одном варианте осуществления антипсихотическое средство выбирают из группы, состоящей из арипипразола или оланзапина, или соединения формулы I, II, III, IV или V и их фармакологически активных солей, гидратов или сольватов.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция для модуляции реакции у места инъекции дополнительно содержит буфер. Буфер можно выбрать из фосфатного, цитратного, тартратного или ацетатного буфера. В конкретном варианте осуществления буфером является фосфатный буфер.
В конкретном варианте осуществления предшествующих композиций композиция содержит водонерастворимое антипсихотическое средство, приблизительно 0,1-2% лаурата сорбита, приблизительно 0,05-1% полисорбата 20 и фосфатный буфер. В конкретном варианте осуществления фосфатный буфер содержит изотонический физиологический раствор с 5-50 мМ фосфатным буфером при рН 5,0-7,5.
Другим аспектом, предложенным в контексте, является инъецируемая композиция, содержащая лаурат сорбита, полисорбат 20, фосфатный буфер и арипипразол или его фармакологически активные соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Еще одним аспектом, предложенным в контексте, является инъецируемая композиция, содержащая лаурат сорбита, полисорбат 20, фосфатный буфер и оланзапин или его фармакологически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
Еще одним аспектом, предложенным в контексте, является инъецируемая композиция, содержащая лаурат сорбита, полисорбат 20, фосфатный буфер и соединение А-7 или его фармакологически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства.
В контексте предложен также способ лечения нарушений центральной нервной системы, содержащий введение эффективного количества любой из предшествующих композиций индивидууму, нуждающемуся в таком лечении.
В одном варианте осуществления нарушением является тревожное состояние или депрессия. В другом варианте осуществления нарушением является биполярное нарушение. Еще в одном варианте осуществления нарушением является связанная с аутизмом возбудимость. В другом варианте осуществления нарушением является психотическое состояние. Психотическим состоянием может быть шизофрения или шизофрениформные заболевания. Или же психотическим состоянием может быть острый маниакальный синдром.
Еще одним аспектом, предложенным в контексте, является способ модуляции реакции ткани, связанной с доставкой водонерастворимого антипсихотического средства через иголку в тело пациента, содержащий введение водонерастворимого антипсихотического средства и лаурата сорбита. В одном варианте осуществления способа композицию вводят парентерально. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят внутрикожно, подкожно или внутримышечно. В другом варианте осуществления способа модуляцией реакции ткани является ослабление раздражения и уменьшение последующего образования гранулемы в месте инъекции. В некоторых вариантах осуществления реакцию ткани ослабляют по меньшей мере приблизительно на 20 процентов. В других вариантах осуществления реакцию ткани ослабляют по меньшей мере приблизительно на 10 процентов. В следующем варианте осуществления способа композиция содержит водонерастворимое антипсихотическое средство, приблизительно 0,1-2% лаурата сорбита, приблизительно 0,05-1% полисорбата 20 и фосфатный буфер.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 показаны результаты оценки высоты осажденного слоя, описанные в экспериментальной секции. Данные указывают на то, что фармацевтические композиции, содержащие лаурат сорбита и полисорбат 20, имеют значительно более высокие значения высот осажденных слоев, чем композиции без лаурата сорбита.
На фигуре 2 показано положительное влияние лаурата сорбита на высоту осажденного слоя в фармацевтических композициях антипсихотических лекарственных средств.
На фигуре 3 показана фотография примера, иллюстрирующая измерение высоты осадка в пробирке для описанных в контексте фармацевтических композиций.
На фигуре 4 показаны изображения на микроскопе трех суспензий, полученных с фармацевтическими композициями, содержащими полисорбат 20 и повышенные количества лаурата сорбита. Визуально ясно, что флокуляция имеет место, когда содержание SML в наполнителе повышается.
На фигуре 5 показаны пробирки, содержащие фармацевтические композиции после осаждения с оценками высоты осадка.
На фигуре 6 показаны графики времени ресуспендирования фармацевтических композиций в зависимости от размера частиц лекарственного средства. Частицы суспензии с более высокими измеренными размерами, вызванные флокуляцией, способствуют более быстрому ресуспендированию, чем более мелкие частицы.
Фигура 7 представляет собой контурный график, показывающий количества полисорбата 20 и лаурата сорбита, необходимые для адекватного смачивания и ресуспендируемости.
На фигурах 8А и 8В демонстрируется уменьшение реакции ткани, связанной с антипсихотическими лекарственными средствами, когда лекарственные средства изготавливают с лауратом сорбита.
На фигуре 9 демонстрируются результаты исследований растворимости с применением изменяющихся отношений активного средства, компонента (b) и компонента (с).
Подробное описание изобретения
Фармацевтические композиции
В контексте предложена инъецируемая фармацевтическая композиция, содержащая антипсихотическое средство и сложный эфир сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 (например, 11-13) атомов углерода. Предпочтительным сложным эфиром сорбита является лаурат сорбита. Композиция конкретно является применимой для изготовления водонерастворимого антипсихотического средства в составе инъецируемой фармацевтической композиции. Помимо сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты фармацевтическая композиция может дополнительно содержать полиоксиэтиленовое производное сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода. В варианте осуществления полиоксиэтиленовым производным является полисорбат 20. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать водный наполнитель, такой как забуференный фосфатом физиологический раствор, а также любой из фармацевтических компонентов, описанных в контексте.
Композиции, описанные в контексте, обладают рядом преимуществ. Например, композиции имеют минимизированные уровни наполнителя при одновременной оптимизации как способности к ресуспендированию, так и приемлемую инъецируемость, и сохраняют хорошие физико-химические свойства антипсихотического средства. Как описано в экспериментальной части, эти свойства были обнаружены посредством сравнений эффективности наполнителя, исходя из высоты осажденного слоя и качественной легкости ресуспендирования. Вкратце, ресуспендируемость фармацевтических композиций оценивали получением ряда различных препаратов (антипсихотического средства с различными наполнителями) и сравнением относительной высоты осажденных слоев. Обычно более высокие высоты осажденных слоев являются показателем флокулированных или свободно агрегированных частиц. Эти суспензии сначала осаждаются быстрее, но их свободно агрегированное состояние обеспечивает более легкое редиспергирование и лучшую физическую стабильность, поскольку частицы не могут уплотняться так плотно, как полностью диспергированные суспензии, тем самым приводя к пониженным временам ресуспендирования с применением, например, ручного встряхивания. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции, например, фармацевтические композиции компонентов (а) и (b) или (а), (b) и (с), можно ресуспендировать для инъецирования в течение 1-60 секунд ручного встряхивания.
Применяемый в контексте термин “флокуляция” относится к образованию свободной агрегации дискретных частиц, удерживающихся вместе в подобной пространственной сетке структуре физической адсорбцией макромолекул, образованием мостиковых связей во время химического взаимодействия (осаждение) или, когда ван дер-ваальсовые силы притяжения более длинного диапазона превышают силы притяжения более короткого диапазона. (См. Pharmaceutical dosage forms: Disperse systems Volume 2. Edited by Herbert A. Lieberman, Martin M. Rieger, and Gilbert S. Banker. (1996) Pg. 18). “Неплотную агрегацию дискретных частиц” можно называть в контексте “хлопьями”.
Как показано на фигуре 1, фармацевтические композиции, содержащие компонент (b) (например, лаурат сорбита) и компонент (с) (например, полисорбат 20) имеют значительно более высокие высоты осажденных слоев, чем композиции без компонента (b), несмотря на присутствие дополнительных добавок (например, полимеров) или солей (например, фосфатного буфера, физиологического раствора). Кроме того, индуцированная флокуляция является уникальной для сочетания компонент (b)/компонент (с), что доказывается сравнением с композициями, содержащими только монопальмитат сорбита, докузат натрия или полисорбат 20. Как описано ниже, феномен флокуляции однозначно относят к дополнительному влиянию компонента (b), например, лаурата сорбита.
Согласно этому, одним вариантом осуществления, предложенным в контексте, является композиция, содержащая компоненты (а), (b) и (с) при отношении, которое приводит к образованию хлопьев, где хлопья оседают с образованием высоты слоя больше, чем предварительно определенная высота слоя осадка, так что компоненты (а), (b) и (с) можно ресуспендировать для применения инъекции. Хлопья могут состоять из компонента (а), компонентов (а) и (b) или компонентов (а), (b) и (с). Предварительно определенная высота слоя осадка относится к высоте слоя, которая выше, чем высота слоя сравнительной фармацевтической композиции, которая не имеет ни один компонент (b) или ни один из компонентов (b) или (с). В одном варианте осуществления высота слоя имеет увеличение высоты осадка по меньшей мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 или 80% по сравнению с нефлоккулированной фармацевтической композицией после 24 часов ненарушенного осаждения. В другом варианте осуществления высота слоя имеет увеличение высоты осадка по меньшей мере 20-80% по сравнению с нефлоккулированной фармацевтической композицией после 24 часов ненарушенного осаждения.
Образованные хлопья могут иметь любое число размеров. Неограничивающие примеры размеров включают в себя Dv[10] 2-10 мкм, Dv[50] 10-30 мкм и Dv[90] меньше 80 мкм (например, приблизительно 65 мкм). В другом варианте осуществления хлопья имеют размеры Dv[10] 1-10 мкм, Dv[50] 5-30 мкм и Dv[90] меньше 65 мкм.
Помимо описанных выше преимуществ, ресуспендируемости и инъецируемости, фармацевтические композиции, предложенные в контексте, вызывают ослабленные реакции тканей. Обычно флоккулированные фармацевтические суспензии имеют повышенную вязкость и пониженные характеристики текучести, которые влияют на возможность инъецирования или введения продукта пациенту. Это, в свою очередь, может отрицательно влиять на реакцию локальной ткани; поэтому неожиданно, что описанные в контексте препараты приводят к ослабленной реакции ткани.
Соответственно этому, одним вариантом осуществления, предложенным в контексте, является способ модулирования реакций ткани, связанных с доставкой водонерастворимого антипсихотического средства в организм пациента, содержащий введение водонерастворимого антипсихотического средства и компонента (b), например, лаурата сорбита. В другом варианте осуществления композицию антипсихотическое средство/компонент (b) доставляют в организм пациента при помощи иголки.
Неожиданно было обнаружено, что композиция, предложенная в контексте, приводит к ослабленной реакции ткани, обычно связанной с антипсихотическими средствами, такими как арипипразол, оланзапин, их производные, пролекарства и соли. Как показано в экспериментальном разделе, инъецируемая композиция, содержащая антипсихотическое средство и сложный эфир сорбита и карбоновой кислоты, причем карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода (например, лаурат сорбита), демонстрирует неожиданное ослабление в реакции ткани по сравнению с аналогичными композициями, содержащими сложный эфир сорбита и карбоновой кислоты, не входящей в указанный диапазон карбоновых кислот (например, монопальмитат сорбита). Без связи с теорией считают, что благоприятное поверхностное взаимодействие между сложным эфиром сорбита и карбоновой кислоты (например, лауратом сорбита) и антипсихотическим лекарственным средством (например, арипипразолом или оланзапином) уменьшает реакцию ткани.
Кроме того, вследствие максимизированного взаимодействия между этими компонентами инъецируемую композицию, предложенную в контексте, можно легко изготавливать и сохранять в виде суспензии. Неожиданно было обнаружено, что было легче изготавливать антипсихотические лекарственные средства, описанные в контексте, с применением сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода (например, лаурата сорбита), по сравнению с другими сложными эфирами сорбита, не входящими в этот диапазон (например, монопальмитатом сорбита). Это также было неожиданным. Без связи с теорией считают, что компонент сложный, сложный эфир сорбита инъецируемой композиции, предложенной в контексте, улучшает гидрофильность лекарственного средства посредством поверхностных взаимодействий различных компонентов. Дополнительно отмечается, что наполнители препарата, содержащие лаурат сорбита и полисорбат 20, образовывали видимые эмульсии без добавления также поверхностно-активного вещества. В противоположность этому, препараты, содержащие пальмитат сорбита, не образуют консистентные эмульсии, даже с добавлением второго неионогенного поверхностно-активного вещества, с видимым нерастворенным веществом на дне препарата.
Применяемый в контексте термин “реакция ткани” (TR) относится к реакциям как на чужеродное тело на лекарственный продукт (активное средство и/или наполнитель, применяемый для введения). Например, реакция локальной ткани на лекарственный продукт приводит к проникновению иммунных клеток в ткань, последующее капсулирование лекарственного продукта и обычно росту заполненной жидкостью центральной полости. Присутствие фибробластов, нейтрофилов, макрофагов и гигантских клеток часто наблюдают посредством гистологического исследования. Термин “излишняя TR” или “неприемлемая TR” относится к TR от средней до сильной, которая является неприемлемой для пациента и тем самым воздействует неблагоприятно на комфорт и согласие пациента на лечение. Термин “ослабленная TR” обычно относится к TR от минимальной до умеренной, которая является приемлемой для пациента и поэтому не вызывает неблагоприятный случай, связанный с неблагоприятным влиянием на согласие пациента на лечение. Как таковая инъецируемая композиция, предложенная в контексте, характеризуется пониженной излишней TR и более приемлемой TR после инъекции лекарственного продукта. Применяемый в контексте термин “реакция ткани” можно также заменять термином “реакцией у места инъекции”.
Модуляция реакции ткани после SC введения описывается как уменьшение массы места инъекции (содержащего “депо” лекарственного средства) и окружающей ткани, которая делает возможной количественную оценку тяжести реакции. Модуляция реакции ткани после IM введения описывается способностью к распространению лекарственного средства и получающейся морфологией депо; желательным является распространение лекарственного средства вдоль фасциальных плоскостей мышцы, а не образование концентрированной массы лекарственного средства на небольшой площади.
Описана морфология депо, являющегося результатом IM инъекции арипипразола и пролекарственных средств арипипразола. Инъекции препаратов лекарственных средств с медленным высвобождением, включающих арипипразол, обычно приводят к образованию “структур, подобных кисте”, характеризующихся васкуляризованной капсулой приблизительно сферической формы и содержащих различные типы клеток с центральным компартментом серозной жидкости или без него. Реакции тканей на препараты с медленным высвобождением имеют место, когда организм повышает иммунную реакцию для очистки места инъекции от вещества; эту реакцию обычно называют реакцией организма на чужеродное тело. Сферическая природа этих реакцией может привести к локализованному дискомфорту и боли, когда FBR увеличивается в размере, сдавливая нервные волокна, раздражающие мышечную ткань, с высвобождением провоспалительных цитокинов из места инъекции.
В конкретном варианте осуществления модуляцией реакции ткани является уменьшение реакции ткани в месте инъекции. В одном варианте осуществления реакцию в месте инъекции уменьшают на конкретную величину, например, приблизительно на 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% и т.д.
Когда композицию антипсихотического средства/сложного эфира сорбита нужно применять в виде инъецируемой композиции, включающей в себя, но не ограничивающейся указанным, инъекцию при помощи иглы или инъекцию при помощи иглы меньшего размера, ее можно изготовить в общепринятом инъецируемом носителе. Подходящие носители включают в себя биосовместимые и фармацевтически приемлемые растворы.
Ниже представлены репрезентативные формулы сложных эфиров сорбита, применяемых в фармацевтических композициях, описанных в контексте. Лаурат сорбита можно также называть “монолауратом сорбита”.
Как описано выше, фармацевтическая композиция, содержащая компоненты (а) и (b), может дополнительно содержать компонент (с): полиоксиэтиленовое производное сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, где карбоновая кислота содержит 8-14 атомов углерода. В конкретном варианте осуществления компонентом (с) является полисорбат 20, продаваемый под торговым знаком Твин®. Полисорбат можно добавлять в количестве, которое снижает поверхностное натяжение лекарственного продукта или содействует стабильности суспензии лекарственного продукта.
Ниже представлены репрезентативные формулы полиоксиэтиленового производного сложного эфира сорбита и карбоновой кислоты, применяемого в фармацевтических композициях
Для композиций, содержащих компоненты (а), (b) и (с) или (а), (b), (c) и (d), отношения (b) и (с) можно варьировать. В одном варианте осуществления отношение компонента (b) к компоненту (с) приблизительно составляет по массе 10 к 0,5, например, 10 к 1, например, 8 к 1, например, 5:2. В другом варианте осуществления отношение компонента (b) к компоненту (с) приблизительно составляет по массе 5 к 2. Еще в одном варианте осуществления композиция содержит компонент (а), лаурат сорбита и полисорбат 20, где массовое отношение лаурата сорбита и полисорбата 20 приблизительно составляет 5 к 2. Еще в одном варианте осуществления композиция содержит компонент (а), лаурат сорбита и полисорбат 20, где массовое отношение лаурата сорбита и полисорбата 20 приблизительно составляет 3 к 1. В другом варианте осуществления композиция содержит компонент (а), лаурат сорбита и полисорбат 20, где массовое отношение лаурата сорбита и полисорбата 20 приблизительно составляет 2 к 1. Еще в одном варианте осуществления композиция содержит компонент (а), лаурат сорбита и полисорбат 20, где массовое отношение лаурата сорбита и полисорбата 20 находится в диапазоне приблизительно от 3:1 до 2:1.
Как описано в таблице 3, отношение лаурат сорбита/полисорбат 20 может быть приблизительно 0,625, 1, 1,25, 2, 2,5 или 5, представляя собой диапазон 0,625-5.
Для композиций, содержащих компоненты (а) и (b), (a), (b) и (с) или (а), (b), (c) и (d), массовый процент (b) и (с) может варьировать. В одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,2-1 массовый процент компонента (b), например, лаурата сорбита. В другом варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,4-0,7 массового процента (b), например, лаурата сорбита. Еще в одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,5 массового процента компонента (b), например, лаурата сорбита.
В другом варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,05-0,8 массового процента компонента (с), например, полисорбата 20. Еще в одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,1-0,3 массового процента компонента (с), например, полисорбат 20. В другом варианте осуществления композиция содержит приблизительно 0,2 массового процента полисорбата 20.
В варианте осуществления отношение компонента (b) к компоненту (с) является таким, что композицию можно инъецировать при помощи иглы размера 20-25. Например, игла может быть иглой размера 20, 21 или 23,5.
Композиции, предложенные в контексте, могут также иметь изменяемые количества антипсихотического средства. Антипсихотическим средством может быть арипипразол или оланзапин, соли этих соединений, гидраты этих соединений и/или пролекарства этих соединений. В одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 15-35 массовых процентов арипипразола или оланзапина, или соединения формулы I, II, III, IV или V (луразидона) или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов. В другом варианте осуществления композиция содержит приблизительно 20-30 массовых процентов арипипразола или оланзапина, или соединения формулы I, II, III, IV или V или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов. Еще в одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 20-26 массовых процентов арипипразола или оланзапина, или соединения формулы I, II, III, IV или V или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов. В другом варианте осуществления композиция содержит приблизительно 24-26 массовых процентов арипипразола или оланзапина, или соединения формулы I, II, III, IV или V или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Водным наполнителем фармацевтических композиций, предложенных в контексте, может быть буфер. Буфер можно выбрать из фосфатного, цитратного, тартратного или ацетатного буфера. В конкретном варианте осуществления буфером является фосфатный буфер.
Фармацевтические композиции, предложенные в контексте, могут далее содержать дополнительные компоненты. Например, применение дополнительных смачивающих агентов или поверхностно-активных веществ в фармацевтической композиции может стимулировать одно или несколько следующих свойств:
(1) Уменьшение поверхностного натяжения, которое может помочь смачиванию, поскольку жидкость с “более низким поверхностным натяжением” может смачивать поверхности или частицы легче, чем жидкость “с более высоким поверхностным натяжением”, причем уменьшение поверхностного натяжения жидкости будет ниже, когда добавляют больше поверхностно-активного вещества;
(2) образование мицелл (т.е. поверхностно-активных веществ сферических или несферических структур в растворе, который обладает способностью растворять нерастворимые компоненты) и/или
(3) повышение физической стабильности суспензии.
Фармацевтические композиции могут содержать также водный наполнитель, являющийся наполнителем, который разбавляет или суспендирует лекарственное средство. Разбавитель, представляющий интерес для данного контекста, является разбавителем, который является фармацевтически приемлемым (безопасным и нетоксичным при введении человеку) и применимым для получения пересозданного препарата. Примерные разбавители включают в себя стерильную воду, стерильную воду для инъекции (WFI), бактериостатическую воду для инъекции (BWFI), забуференный раствор для установления рН (например, забуференный фосфатом физиологический раствор), стерильный физиологический раствор, раствор Рингера или раствор декстрозы. Буфером может быть фосфат, цитрат, тартрат или ацетат. В конкретном варианте осуществления разбавителем является забуференный фосфатом солевой раствор, который является раствором соли на водной основе, содержащий либо хлорид натрия, либо хлорид калия, и фосфат натрия или фосфат калия. В одном варианте осуществления фосфатный буфер содержит изотонический солевой раствор с 5-50 мМ фосфатным буфером при рН 4,0-9,0, например, 5,0-8,0, например, 5,0-7,5.
Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать дополнительное поверхностно-активное вещество, которое предпочтительно абсорбируется у поверхности между двумя не смешиваемыми фазами, такой как поверхность между водой и раствором органического полимера, поверхность между системой вода/воздух или поверхность между системой органический растворитель/воздух. Подходящие поверхностно-активные вещества включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, жирные спирты, такие как полиэтиленгликоли (ПЭГ) и цетиловый спирт.
Фармацевтические композиции необязательно могут дополнительно содержать диспергатор, такой как, например, карбоксиметилцеллюлоза (СМС), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы и слабо замещенная гидроксипропилцеллюлоза, силикат магния-алюминия или их смеси. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит карбоксиметилцеллюлозу.
Фармацевтические композиции могут также необязательно содержать антиоксидант для ингибирования окисления ингредиентов. Некоторые примеры антиоксидантов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, смесь 2 или 3 компонентов трет-бутил-4-гидроксианизола, бутилированный гидрокситолуол, изоаскорбат натрия, дигидрогуаретовую кислоту, сорбат калия, бисульфат натрия, метабисульфат натрия, сорбиновую кислоту, аскорбат калия, витамин Е, 4-хлор-2,6-ди-трет-бутилфенол, альфа-токоферол и пропилгаллат.
Фармацевтические композиции могут дополнительно включать в себя липид, например, нейтральный липид. Нейтральные липиды включают в себя любой липид, который остается нейтрально заряженным при рН между приблизительно 4 и 9. Нейтральные липиды включают в себя, без ограничения, холестерин, другие стерины и их производные, фосфолипиды и их комбинации и другие нейтральные липиды. Фосфолипиды включают в себя любой один фосфолипид или комбинацию фосфолипидов, способных образовывать липосомы. Они включают в себя фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, лецитин и его фракции, фосфатидиловую кислоту, фосфатидилглицерины, фосфатидилинозиты, фосфатидилсерины, плазмалогены и сфиногомиелины. Фосфатидилхолины включают в себя, без ограничения, фосфатидилхолины, полученные из яиц, сои и других растительных источников или источников, которые являются частично или полностью синтетическими, или источников липидов с вариабельной длиной и ненасыщенностью цепи, РОРС, ОРРС, РС природной или гидрогенизированной сои, РС, DMPC, DPPC, DSPC, DOPC природных или гидрогенизированных яиц и их производных. В одном варианте осуществления фосфатидилхолинами являются РОРС, РС негидрогенизированной сои и РС негидрогенизированных яиц. Фосфатидилэтаноламины включают в себя, без ограничения, DOPE, DMPE и DPPE и их производные. Фосфатидилглицерины включают в себя, без ограничения, DMPG, DLPG, DPPG и DSPG. Фосфатидные кислоты включают в себя, без ограничения, DSPA, DMPA, DLPA и DPPA.
В фармацевтических композициях можно также преимущественно применять агент, повышающий плотность, такой как сахар, например, маннит или сорбит, и/или агент, регулирующий тоничность, такой как хлорид натрия или глицерин.
Другие фармацевтические носители, которые можно применять в фармацевтических композициях, предложенных в контексте, включают в себя также воду, водные растворы метилцеллюлозы, солевой раствор, растворы декстрозы, растворы фруктозы, этанол или масла животного, растительного или синтетического происхождения. Фармацевтический носитель может содержать также консерванты и буферы, которые известны в данной области.
Термин “фармацевтическая композиция”, “препарат”, “инъецируемая композиция” и т.д. применяют синонимически на всем протяжении заявки.
Фармацевтические композиции, описанные в контексте, могут быть также в форме эмульсии. Термин “эмульсия”, применяемый в данном описании, означает двухфазную систему, в которой одна фаза тонко диспергирована в другой фазе. Для образования эмульсии в фармацевтических композициях можно применять эмульгатор. Термин эмульгатор, применяемый в данном изобретении, означает агент, который может снижать и/или устранять поверхностное и межфазное натяжение в двухфазной системе. Такой агент содержит как гидрофильные, так и липофильные группы в эмульгирующем агенте.
Фармацевтические композиции, описанные в контексте, могут также быть в форме дисперсии. Применяемый в контексте термин “дисперсия” следует понимать как смесь, в которой тонкоизмельченные частицы одного вещества (например, лекарственного средства) рассеяны по всему другому веществу (например, жидкости). Дисперсии включают в себя суспензии и коллоиды.
Способы изобретения включают в себя введение описанных в контексте композиций, чтобы тем самым обеспечить профиль пролонгированного высвобождения или стойко поддерживаемого высвобождения лекарственного агента у пациента. Термины “пролонгированное высвобождение” или “стойко поддерживаемое высвобождение” включают в себя лекарственные формы, характеристики высвобождения лекарственных агентов которых в течение времени и/или в месте выбирают для достижения терапевтических или подходящих целей, не предоставляемых общепринятыми лекарственными формами, такими как раствор или лекарственная форма с немедленным высвобождением. Профиль пролонгированного высвобождения обеспечивают агенты доставки, которые доставляют терапевтически эффективное количество антипсихотического средства, например, арипипразол или оланзапин, или соединение формулы I, II, III, IV или V, которое присутствует в плазме индивидуума в течение по меньшей мере приблизительно 7 дней, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 14 дней или более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 21 дней, или же в течение по меньшей мере 2, 3, 4, 6 или 8 недель или не менее трех месяцев.
В одном варианте осуществления фармацевтические композиции можно вводить в виде одной или единственной (индивидуальной) дозы. Однако, композиция применима также для тех индивидуумов, для которых требуется постоянная или хроническая терапия, такая как терапия, которая обеспечивает введение повторяемых доз на протяжении нескольких часов, дней, недель, месяцев или более продолжительного времени. При такой схеме приема способ может содержать первое введение первой композиции с пролонгированным высвобождением и второе введение второй композиции с пролонгированным высвобождением. Вторая композиция может быть такой же, по существу такой же или отличной от первой и может включать в себя такой же активный агент или другой активный агент. Например, вторую композицию можно вводить приблизительно через 7 дней или более, например, по меньшей мере через приблизительно 14 дней или по меньшей мере приблизительно 17 дней, после первого введения, причем первое введение приводит к высвобождению агента в течение периода 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 дней или больше.
Инъецируемые фармацевтические композиции, описанные в контексте, можно инъецировать пациенту любым числом путей. Термин “инъецируемый”, применяемый в контексте, относится к композиции, которая является подходящей для доставки индивидууму инъекцией, такой как введение устройством для инъекции, включая устройство, в котором применяют шприц или картридж, который можно помещать, например, в устройство для ручной инъекции или устройство для автоматической инъекции. В частности, инъецируемая композиция является подходящей для парентерального введения. Применяемый в контексте термин “парентеральное введение” относится к введению посредством инъекции или инфузии. Парентеральное введение включает в себя, но не ограничивается перечисленным, внутривенное введение, внутрикожное введение, подкожное введение или внутримышечное введение. Термин “внутривенное введение” означает введение в вену. “Внутрикожное введение” является инъекцией в верхний слой кожи (т.е. дермис), непосредственно под эпидермисом. “Подкожное введение” относится к введению непосредственно под кожу. “Внутримышечным введением” является инъекция непосредственно в мышцу.
Антипсихотические средства
Как обсуждалось выше, фармацевтические композиции, предложенные в контексте, являются применимыми для введения антипсихотических лекарственных средств субъекту. Применяемый в контексте термин “антипсихотическое средство” относится ко всем лекарственным средствам, применяемым для лечения психоза. Обычные состояния, для которых прописываются антипсихотические средства, включают в себя шизофрению, манию и бредовое нарушение, хотя антипсихотические средства применяют также для противодействия психозу, связанному с широким диапазоном других диагнозов. Антипсихотические средства действуют также в качестве стабилизаторов настроения, что делает их подходящими для лечения биполярного нарушения (даже когда не присутствуют никакие симптомы психоза). Фармацевтические композиции, предложенные в контексте, являются особенно применимыми для изготовления водонерастворимого антипсихотического средства в виде инъецируемой композиции.
Фармацевтические композиции, описанные в контексте, являются применимыми для введения водонерастворимых антипсихотических средств. Применяемое в контексте водонерастворимое антипсихотическое средство является средством, которое растворяется в количестве воды до степени менее 100%. Термин “водонерастворимый” не обязательно относится к полной или 100% водонерастворимости. В некоторых вариантах осуществления водонерастворимое вещество растворяется до степени менее 50%. В других вариантах осуществления водонерастворимое вещество растворяется до степени менее 10%. В конкретном варианте осуществления водонерастворимое вещество растворяется до степени менее 1%. Термин “водонерастворимый” может относится к растворимости, предписываемой в United States Pharmacopoeia.
В одном варианте осуществления антипсихотическим лекарственным средством фармацевтической композиции является арипипразол. Арипипразольное лекарственное средство может содержать арипипразол (в кристаллической, некристаллической или аморфной форме), соль арипипразола, сольват арипипразола (в том числе этаноляты и гидраты) или другие полиморфы арипипразола или может состоять по существу или состоять из таких указанных компонентов. Предпочтительные соли включают в себя соли, нерастворимые в водном наполнителе. Подходящими являются такие фармацевтические соли, как гидрохлорид и различные фармацевтически приемлемые карбоксилатные соли.
Арипипразольное лекарственное вещество может включать в себя также пролекарства арипипразола. Предполагается, что термин “пролекарство” является признаваемым в данной области и включает в себя соединения, которые в физиологических условиях превращаются в активные соединения, например, соединения, описанные в контексте. Обычным способом получения пролекарства является выбор частей, которые гидролизуются или иным образом отщепляются в физиологических условиях, образуя при этом нужное соединение. В других вариантах осуществления пролекарство превращается ферментативной активностью хозяина-животного.
Предпочтительные пролекарства арипипразола, которые можно применять в фармацевтических композициях, включают в себя пролекарства, описанные в публикации патента США № 2011/0003828, которая включена в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте.
В предпочтительном варианте осуществления арипипразоловым пролекарством является соединение формулы (I) или формулы (II)
в которой
Ra отсутствует и Rb представляет собой -CH2OC(О)R1, -CH2OC(О)OR1, -CH2OC(О)N(R1)2 или -C(О)R1;
или
Rb отсутствует и Ra представляет собой -CH2OC(О)R1, -CH2OC(О)OR1, -CH2OC(О)N(R1)2 или -C(О)R1;
Rc представляет собой -CH2OC(О)R1, -CH2OC(О)OR1, -CH2OC(О)N(R1)2 или -C(О)R1;
где каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенной или незамещенной алифатической группы и замещенного или незамещенного арила; и
где каждый R2 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
Подходящие противоионы включают в себя, например, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, ацетат, бензоат, тартрат, цитрат, пропионат, глюконат, лактат, малеат, фумарат, камсилат, глюцептат, мезилат, напсилат, памоат, конъюгированные основания органических карбоновых кислот и тому подобное.
В одном варианте осуществления формулы (I) пролекарством арипипразола является соединение формулы (I’)
в которой Ra представляет собой CH2OC(О)R1 и где R1 выбран из замещенной или незамещенной алифатической группы.
В конкретном варианте осуществления формулы (I’) R1 представляет собой -CH2OC(О)-(CH2)4CH3 (соединение A-4). В другом конкретном варианте осуществления формулы (I’) R1 представляет собой -CH2OC(О)-(CH2)10CH3 (соединение A-7). Соединения A-4 и A-7 указаны ниже
В другом варианте осуществления антипсихотическим лекарственным средством фармацевтической композиции является оланзапин. Оланзапиновое лекарственное средство может содержать оланзапин (в кристаллической, некристаллической или аморфной форме), соль оланзапина, сольват оланзапина (в том числе этаноляты и гидраты) или другие полиморфы оланзапина или может состоять по существу или состоять из этих указанных компонентов. Предпочтительной солью оланзапина является памоат оланзапина. Антипсихотическим лекарственным средством может также быть пролекарство оланзапина.
Оланзапиновое лекарственное вещество может также включать в себя пролекарства оланзапина формулы (III) или (IV)
в которых
R3 представляет собой -CH2OC(О)R1, -CH2OC(О)OR1,-CH2OC(О)N(R1)2 или -C(О)R1;
R4 представляет собой -CH2OC(О)R1, -CH2OC(О)OR1,-CH2OC(О)N(R1)2 или -C(О)R1;
где каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенной или незамещенной алифатической группы и замещенного или незамещенного арила;
и
Подходящие противоионы включают в себя, например, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, ацетат, бензоат, тартрат, цитрат, пропионат, глюконат, лактат, малеат, фумарат, камсилат, глюцептат, мезилат, напсилат, памоат, конъюгированные основания органических карбоновых кислот и тому подобное.
В другом варианте осуществления антипсихотическим лекарственным средством фармацевтической композиции является луразидон. Луразидон является антипичным антипсихотическим средством, которое является применимым для лечения различных психиатрических нарушений, включающих в себя шизофрению и биполярное нарушение, Данное соединение описано, например, в патенте США № 5532372, который включен в контекст в качестве ссылки. Луразидон является родовым названием соединения (3aR,4S,7R,7aS)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-бензотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}циклогексил)метил]гексагидро-1H-4,7-метанизоиндол-1,3-диона
Луразидоновое лекарственное средство может содержать свободное основание луразидона (в кристаллической, некристаллической или аморфной форме), соль луразидона, сольват луразидона (в том числе этаноляты и гидраты) или другие полиморфы луразидона или может состоять по существу или может состоять из этих указанных компонентов. Луразидоновое лекарственное вещество может также включать в себя пролекарства луразидона.
Соответственно этому, арипипразол или оланзапин, или соединение формулы I, II, III, IV или V можно называть “антипсихотическим средством” или “водонерастворимым антипсихотическим средством”.
“Алифатическая группа” или “алифатическая” является неароматическим остатком, который может быть насыщенным (например, одинарная связь) или может содержать одну или несколько ненасыщенных связей, например, двойные и/или тройные связи. Алифатическая группа может иметь неразветвленную или разветвленную цепь или может быть циклической, содержит атомы углерода, водорода и необязательно один или несколько гетероатомов и может быть замещенной или незамещенной.
Алифатическая группа, которую применяют в качестве линкера (связывающей группы), предпочтительно содержит от приблизительно 1 до приблизительно 24 атомов углерода, более предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 24 атомов углерода, более предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 12 атомов углерода, более типично от приблизительно 4 до приблизительно 8 атомов углерода. Алифатическая группа при применении в качестве заместителя предпочтительно содержит от приблизительно 1 до приблизительно 30 атомов углерода, более предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 19 атомов углерода. Помимо алифатических углеводородных групп, алифатические группы включают в себя, например, полиалкоксиалкилы, такие как, например, полиалкиленгликоли, полиамины и полиимины. Такие алифатические группы могут быть дополнительно замещены. Понятно, что алифатические группы могут включать в себя алкильные, замещенные алкильные, алкенильные, замещенные алкенильные, алкинильные, замещенные алкинильные группы, описанные в контексте.
В некоторых вариантах осуществления алифатическими группами настоящего изобретения являются алкильные цепи, содержащие от 5 до 11 атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатическими группами являются алкильные цепи, содержащие от 15 до 19 атомов углерода.
Термин “арил”, отдельно или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую один, два или три кольца, причем такие кольца могут быть связаны друг с другом в виде подвески (бокового заместителя) или могут быть конденсированы. Термин “арил” включает в себя ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан или бифенил. В варианте осуществления арил является незамещенным или независимо замещенным один или несколько раз галогеном, С1-6алкилом или О-С1-6алкилом.
Термин “гетероарил” включает в себя ненасыщенные гетероциклильные радикалы. Примеры гетероарильных радикалов включают в себя ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклильную группу, содержащую 1-5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например, пиранил, фурил и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом серы, например, тиенил и т.д.; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклильную группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.); ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например, тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклильную группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.) и тому подобное.
Термин “замещенный” относится к замене одного или нескольких радикалов водорода в данной структуре радикалом определенного заместителя, включающего в себя, но не ограничивающегося перечисленным, галоген, алкил, алкенил, арил, гетероциклил, тиол, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, трифторметил, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламино, гидрокси, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, ацил, аралкоксикарбонил, карбоновую кислоту, сульфоновую кислоту, сульфонил, фосфоновую кислоту, арил, гетероарил, гетероциклическую и алифатическую группу. Понятно, что заместитель может быть дополнительно замещен.
Для упрощения изложения, химические остатки, которые определяются и указываются на всем протяжении контекста, могут быть одновалентными химическими остатками (например, алкилом, арилом и т.д.) или многовалентными остатками при подходящих структурных случаях, понятных специалисту в данной области. Например, остаток “алкил” можно отнести к одновалентному радикалу (например, СН3-СН2-) или в других случаях двухвалентный связывающий остаток может быть “алкилом”, но в этом случае специалисту в данной области должно быть понятно, что алкил должен быть двухвалентным радикалом (например, -СН2-СН2-), который является эквивалентным термину “алкилен”. Аналогично этому, в случаях, в которых требуются и указываются двухвалентные остатки как являющиеся “алкокси”, “алкиламино”, “арилокси”, “алкилтио”, “арилом”, “гетероарилом”, “гетероциклилом”, “алкилом”, “алкенилом”, “алкинилом”, “алифатической группой” или “циклоалкилом”, специалисту в данной области должно быть понятно, что термины “алкокси”, “алкиламино”, “арилокси”, “алкилтио”, “арил”, “гетероарил”, “гетероциклил”, “алкил”, “алкенил”, “алкинил”, “алифатическая группа” или “циклоалкил” относятся к соответствующему двухвалентному остатку.
Указанный в контексте термин “соединение” включает в себя фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и подобные соединения, имеющие формулу, приведенную в контексте.
Способы лечения
Фармацевтические композиции, предложенные в контексте, можно применять для лечения различных нарушений у субъекта, нуждающегося в этом. Например, описанные композиции можно применять для лечения состояний, выбранных из таких нарушений, как церебральный дефицит после хирургии головного мозга с обходным шунтированием и трансплантации, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое нейронное повреждение, деменция (в том числе деменция, индуцированная СПИДом), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, глазное повреждение, ретинопатия, когнитивные нарушения, идиопатическая и индуцированная лекарственным средством болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и нарушения, связанные с мышечной спастичностью, включающие в себя треморы, эпилепсию, судороги, церебральные дефициты, вторичные к пролонгированному эпилептическому состоянию, мигрень (включая головную боль мигрени), недержание мочи, толерантность к веществу, синдром отмены вещества (включая такие вещества, как опиаты, никотин, табачные продукты, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.д.), психоз, шизофрения, страх (включая генерализованный страх, паническое нарушение, социальную фобию, обессивно-компульсивное нарушение и послетравматическое расстройство, обусловленное стрессом (PTSD)), синдром дефицита внимания (ADD), синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), аффективные расстройства (включая депрессию, манию, биполярные нарушения), нарушения циркадного ритма (включая резкое нарушение суточных ритмов и сменную работу), невралгия тройничного нерва, тугоухость, шум в ушах, маскулярная дегенерация глаза, рвота, отек мозга, боль (включая острые и хронические болевые состояния, сильная боль, неустранимая боль, невропатическая боль, воспалительная боль и послетравматическая боль), поздняя дискинезия, нарушения сна (включая нарколепсию), синдром дефицита внимания/гиперактивности и детские и юношеские расстройства поведения.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения сердечных и сердечно-сосудистых нарушений, таких как стенокардия, аритмия и гипертензия, у пациента, нуждающегося в этом. Способ содержит введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение далее относится к лечению лихорадки, диабета, аллергии, астмы, инфекции, воспаления и язв у пациента, нуждающегося в этом, содержащему введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение далее относится к лечению модуляции сна, содержащему введение композиции изобретения. Модуляция сна включает в себя уменьшение времени до начала сна, увеличение средней продолжительности цикла сна и увеличение максимальной продолжительности цикла сна.
В конкретном варианте осуществления фармацевтические композиции, описанные в контексте, можно применять для лечения страха, депрессии, биполярного нарушения, связанной с аутизмом раздражительности и психотических состояний, включающих в себя острую манию, шизофрению и шизофрениформные заболевания у субъекта.
Термин “лечили” или “лечение” включает в себя уменьшение или ослабление по меньшей мере одного симптома, связанного с психозом или родственным нарушением ЦНС. Термин “лечили” или “лечение”, применяемый в отношении заболевания или состояния, будет означать вмешательство в такое заболевание или состояние, так чтобы предотвратить или замедлить развитие, предотвратить или замедлить прогрессирование, остановить прогрессирование или устранить заболевание или состояние.
Применяемый в контексте термин “модулирование” или “модулировать” относится к действию для изменения биологической активности, особенно биологической активности, связанной с реакцией места инъекции.
Предполагается, что термин “субъект” включает в себя животных, которые способны испытывать деменцию или которые поражаются деменцией, ассоциированной с психозом или родственным нарушением ЦНС, включающей в себя, без ограничения, психотические состояния, включающие в себя острую манию, шизофрению и шизофрениформные нарушения, биполярное нарушение, страх и депрессию. Примеры субъектов включают в себя млекопитающих, например, людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных животных (но не людей). В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек, например, человек, страдающий любым из заболеваний, описанных в контексте, имеющего риск иметь или потенциально способного иметь любое из указанных заболеваний.
Термин “приблизительно” или “приближенно” обычно означает величину в пределах 20%, более предпочтительно в пределах 10% и наиболее предпочтительно в пределах 5% данной величины или диапазона. Или же, особенно в биологических системах, термин “приблизительно” означает величину в пределах приблизительно log (т.е. порядок величин), предпочтительно в пределах фактора два данной величины.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество агента вводят субъекту при помощи фармацевтических композиций, предложенных в контексте. Далее предполагается, что термин “терапевтически эффективное количество” означает количество, приводящее к улучшению любых параметров клинических симптомов. Фактическая доза может изменяться с каждым пациентом и не обязательно означает общее устранение всех симптомов заболевания. В случае антипсихотических средств устранение обострения и поддержание ремиссии психиатрических симптомов являются основными целями терапии, и выбор подходящего лекарственного средства и дозы при конкретном заболевании позволяют достичь эти цели с минимизацией неблагоприятных случаев, приписываемых лекарственному средству.
Терапевтически эффективное количество соединения, применяемого при лечении, описанного в контексте, может быть легко определено специалистом в данной области, проводящим диагностирование, применением общепринятых методик и анализом результатов, полученных при аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективной дозы специалист в данной области, проводящий диагностирование, принимает в внимание ряд факторов, включающих в себя, но не ограничивающихся указанным, вид млекопитающего; его размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное заболевание; степень поражения или тяжесть заболевания; реакция отдельного пациента; конкретное вводимое соединение; способ введения; характеристику биологической доступности введенного препарата; выбранную схему введения лекарственного средства; применение сопутствующей лекарственной терапии и другие уместные обстоятельства.
Предпочтительные подходящие дозы соединений, применяемых при лечении, описанном в контексте, составляют порядка от приблизительно 1 мг до приблизительно 600 мг, предпочтительно приблизительно 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 520, 540, 560, 580 до приблизительно 600 мг всего количества активного средства. Схему применения можно регулировать для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Например, введение можно проводить от одного до трех раз в день в течение курса лечения от одного дня до нескольких дней, недель, месяцев и даже лет и может быть даже в течение жизни пациента. Практически унифицированную дозу любой данной композиции, применяемой при описанном в контексте лечении, можно вводить различными схемами применения в зависимости от оценки лечащего врача, потребности пациента и тому подобного. Определенная схема применения должна быть известна среднему специалисту в данной области или ее можно определить экспериментально с применением обычных способов. Примерные схемы применения включают в себя, без ограничения, введение пять раз в день, четыре раза в день, три раза в день, два раза в день, один раз в день, через день, три раза в неделю, два раза в неделю, один раз в неделю, два раза в месяц, один раз в месяц и так далее. Предложенные в контексте препараты с унифицированными дозами могут содержать арипипразол, соединение формулы I или соединение формулы II, в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 900, например, от 60 до приблизительно 800 мг (эквиваленты основания арипипразола). Предложенные в контексте препараты с унифицированными дозами могут содержать оланзапин, соединение формулы III или соединение формулы IV, в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 500 мг (эквиваленты основания оланзапина). Предложенные в контексте препараты с унифицированными дозами могут содержать соединение формулы V в диапазоне от 160 до приблизительно 1000 мг (эквиваленты основания луразидона).
Предпочтительные количества согласно выбранному способу введения может определить специалист в данной области. Фармацевтические композиции можно изготовить с применением методик, известных в данной области. Обычно терапевтически эффективное количество соединения смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
Пояснение изобретения на примерах
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами. Примеры не следует истолковывать как дополнительное ограничение.
Пример I - Оптимизация препарата антипсихотического лекарственного продукта
В данном исследовании описывается разработка препарата лекарственного продукта соединения А-7 для применения в дальнейших исследованиях. Разработку сфокусировали на улучшении характеристик смачиваемости и редиспергируемости наполнителя для инъекции с конечной целью повышения физической стабильности суспензии. Эксперименты по оптимизации позволили обнаружить препарат, содержащий перекристаллизованное лекарственное вещество в массе соединения А-7 (256 мг/мл), суспендированное в наполнителе для инъекции, 10 мМ фосфатном буфере, содержащем лаурат сорбита (0,5 масс.%), полисорбат 20 (0,2 масс.%) и хлорид натрия.
Хотя более ранний клинический препарат считали приемлемым для кратковременного исследования, было желательно улучшить физические свойства суспензии лекарственного продукта (а именно, легкость изготовления и ресуспендируемость при повышенных нагрузках лекарственных средств) для длительного применения. Оптимизация этих свойств может также повысить вероятность успеха при применении предварительно заполненного шприца, в данном случае такая система становится нужным контейнером закрытой конфигурации. Стратегия разработки препарата состояла из двухрядного подхода, предназначенного для проверки большого ряда наполнителей для инъекции и нахождения перспективных кандидатов для дальнейшей оптимизации. В первом цикле экспериментов определяли характеристики смачиваемости, особенно свободную энергию погружения и коэффициент распределения соединения А-7 на различных наполнителях. Погружение твердого вещества в жидкость (смачивание) начинается с замены поверхности раздела твердое вещество-воздух поверхностью раздела твердое вещество-жидкость. Свободная энергия погружения в данную систему твердое вещество/жидкость/воздух описывает, как происходит термодинамически благоприятный (или неблагоприятный) обмен этих поверхностей раздела. Коэффициент распределения предсказывает, будет ли такой обмен самопроизвольным или будет требоваться подвод дополнительной энергии. Таким образом, для исследования были выбраны эти параметры, поскольку они могли быть хорошими индикаторами полезности наполнителей для смачивания гидрофобного лекарственного вещества, а также относительной трудности проведения этого. Подвергнутые скринингу (отбору) эксципиенты были ограничены главным образом веществами, которые применяли в разрешенных лекарственных продуктах (хотя не обязательно ограниченные парентеральными путями введения) с приемлемыми профилями безопасности [Rowe, Raymond C, Paul J. Sheskey, and Paul J Weller. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Ed. New York, Pharmaceutical Press. 2003]. Отобранные эксципиенты обеспечивают ряд функциональных возможностей при изготовлении стабильных суспензий, включающих в себя суспендирующие агенты, поверхностно-активные вещества/смачивающие агенты, модификаторы вязкости, сорастворители и флокулянты. Наполнители для инъекций, которые, как было обнаружено, обладают благоприятными характеристиками смачивания для соединения А-7, затем были предложены для второго ряда экспериментов.
Описание применяемых наполнителей
ВЕЩЕСТВО | АББРЕВИАТУРА | ТОВАРНОЕ НАЗВАНИЕ | ИЗГОТОВИТЕЛЬ |
Натриевая соль карбоксиметил-целлюлозы | СМС | N/A | Spectrum |
Полоксамер 188 | Р188 | Плюроник® F68 | Spectrum |
Поливинилпирролидон К15 | PVP, повидон | Плаздон® К-15 | |
Поливинилпирролидон К30 | N/A | Плаздон® К-30 | Sigma USP |
Полиэтиленгликоль 3350 | ПЭГ 3350 | N/A | Sigma |
Полиэтиленгликоль 300 | ПЭГ 300 | N/A | Emerald Bio |
Полисорбат 20 | PS 20 | Твин® 20 | Sigma |
Полисорбат 80 | PS 80 | Твин® 80 | EMD |
Монолаурат сорбита | SML | Спан® 20, Монтан® 20 | Sigma-Aldrich |
Монопальмитат сорбита | SMP | Спан® 40 | Aldrich |
Хлорид натрия | NaCl | N/A | EDM |
Маннит | N/A | N/A | Merck |
Декстроза | N/A | N/A | Sigma-Aldrich |
Дигидрофосфат натрия (дигидрат) | N/A | N/A | EDM |
Моногидрофосфат натрия (безводный) | N/A | N/A | J.T. Baker |
Таблетки забуференного Фосфатом солевого раствора* | PBS | N/A | Sigma |
Докузат натрия | N/A | N/A | Sigma |
* Одна таблетка, растворенная в 200 мл деионизированной воды, дает 0,01 М фосфатный буфер, 0,0027 М хлорид калия и 0,137 М хлорид натрия, рН 7,4 при 25°С. |
5.2 СПОСОБЫ
5.2.2 Препарат наполнителя для инъекции
Наполнители для инъекции приготовляли взвешиванием подходящей массы эксципиента и добавлением его в измеренный объем воды для инъекции (WFI), получая при этом требуемый массовый процент по объему. Поскольку количества эксципиента были обычно низкими (<1%), изменение объема после добавления считали незначительным. В случаях, когда добавляли множество поверхностно-активных веществ, сначала добавляли больше водорастворимого поверхностно-активного вещества, чтобы помочь диспергированию менее растворимого поверхностно-активного вещества. Препараты наполнителей затем перемешивали магнитной пластинкой для перемешивания до тех пор, пока твердые вещества не растворялись и наполнитель визуально не казался гомогенным.
5.2.3 Приготовление лекарственного продукта соединения А-7
Суспензию получали добавлением перекристаллизованного соединения А-7 к полученному наполнителю для инъекции с перемешиванием до достижения требуемой концентрации лекарственного средства. При лабораторном масштабе это делали на основе методики пузырек за пузырьком. Подходящую массу соединения А-7 взвешивали в 5 мл стеклянный пузырек с диффузионным покрытием кремния и добавляли подходящий объем наполнителя до достижения нужной концентрации суспензии. Пузырек затем закрывали пробкой/герметизировали и содержимое его перемешивали чередованием работы вихревого смесителя и 60 секундной ультразвуковой бани. Процедуру обычно повторяли 7 раз (всего 7 минут). После приготовления отсутствие агрегатов или неиспользованного порошка подтверждали визуально.
5.2.5 Характеризация смачиваемости
Была разработана методология измерения поверхностной энергии, которая могла позволить легко проводить отбор кандидатов для получения препарата с минимальным применением лекарственного вещества. В этих экспериментах применяли поверхностное натяжение наполнителя для инъекции и поверхностную энергию твердого вещества для вычисления свободной энергии погружения и коэффициента распределения между жидкостью и твердым веществом.
5.2.6 Анализ поверхностного натяжения жидкости
Тензиометр с равновесием сил (Attension Sigma® 701) c платиновой пластинкой Wilhelmy применяли для измерения поверхностной энергии (поверхностного натяжения) представляющего интерес наполнителя. Измерение проводили с применением 30 мл образца представляющего интерес наполнителя и с получением 8 отдельных величин измерения поверхностного натяжения. Первые 3 измерения отбрасывали как не представляющие условия равновесия и оставшиеся величины измерения усредняли для получения величины поверхностного натяжения. Образец наполнителя, содержащий маленький (приблизительно 10 мм) брусок для перемешивания и магнитную пластинку для перемешивания в тензиометре, возвращали к месту наименьшего осаждения, чтобы проводить перемешивание без значительного нарушения измерения. Все измерения проводили в условиях окружающей среды. Затем для получения полярных и неполярных (дисперсионных) компонентов поверхностного натяжения, политетрафторэтиленовый (PTFE) стандарт угла контакта (Rame-Hart) прикрепляли к тензиометру и измеряли угол динамического контакта. Поскольку желаемое измерение находилось под углом статического контакта, применяли очень низкую скорость измерения (0,001 м/мин), что позволяло выполнять аппроксимацию состояния t→∞. Это выполняли с применением 30 мл образца представляющего интерес наполнителя и с использованием средней величины 3 индивидуальных измерений углов контакта. Образец наполнителя, содержащий маленький (приблизительно 10 мм) брусок для перемешивания и магнитную пластинку для перемешивания в тензиометре, возвращали к месту наименьшего осаждения, чтобы проводить перемешивание без значительного нарушения измерения. Все измерения проводили в условиях окружающей среды.
Затем полярные и дисперсионные компоненты поверхностного натяжения вычисляли с использованием общего поверхностного натяжения жидкости и контактного угла жидкости на неполярной поверхности с известными показателями поверхностной энергии.
5.2.7 Анализ поверхностной энергии твердого вещества
Тензиометр с равновесием сил (Kruss K100) с аппаратурой измерения порошка типа Washburn (Kruss FL12) применяли для получения компонентов полярной и дисперсивной поверхностной энергии образца соединения А-7. Это проводили посредством применения проб жидкостей с точно характеризованными поверхностными натяжениями (дииодметан и этиленгликоль) и измерением скорости, при которой жидкости пробы сбиваются в уплотненный 125 мг слой порошка посредством капиллярного действия. Эксперименты с контактным углом проводили на образцах согласно способу Washburn для определения контактных углов для жидкостей, смачивающих пористые материалы. Величины контактных углов с дииодметаном и этиленгликолем применяли вместе с теорией Fowkes для получения данных поверхностной энергии.
5.2.8 Характеризация редиспергируемости/высоты осажденного слоя
Редиспергируемость лекарственных продуктов анализировали приготовлением суспензий с низкой концентрацией и сравнением относительной высоты осажденных слоев. Более высокие значения высот осажденных слоев являются показателем флокулированных или неплотно агрегированных частиц. Эти суспензии сначала осаждаются быстрее, но их неплотно агрегированное состояние позволяет проводить более легкое редиспергирование и иметь лучшую физическую стабильность, поскольку частицы не могут уплотняться так плотно, как полностью диспергированные суспензии.
Эксперименты проводили с применением концентрации 220±22 мг соединения А-7 в 3 мл представляющего интерес наполнителя (73,3 мг/мл). Более низкую концентрацию применяли для обеспечения более легкого ранжирования высот осажденных слоев, а также консервации веществ. Ключевым предположением было то, что это ранжирование высот может быть таким же, как при высокой концентрации. Эту суспензию приготовляли в 5 мл пузырьке, отбирали в 3 мл пластиковый шприц BD с применением иглы 18G, надевали колпачок, помещали на стойку и оставляли для осаждения. Ранние эксперименты показали, что суспензии полностью осаждались после приблизительно 10 часов и что дополнительное последующее время не приводило ни к какому отмеченному дополнительному уплотнению слоя. Всем испытуемым суспензиям, как таковым, предоставляли возможность для осаждения в течение минимум 16 час и максимум 48 час до проведения характеризации.
Высоты осажденных слоев оценивали количественно, регистрируя высоту ненарушенного слоя и общую высоту жидкости с применением градуировки на 3 мл шприцах. Препараты, которые выглядели перспективными (имели самые высокие значения высот слоев) при более низких концентрациях, также подвергали отбору при высокой концентрации (810 мг в 3 мл - эквивалентно 270 мг на мл наполнителя) для количественной оценки редиспергируемости.
6.0 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Таблица 1 Свободная энергия погружения и коэффициент распределения соединения А-7 в различных препаратах |
||
Препарат | Свободная энергия погружения (мN/м) | Коэффициент распределения (мN/м) |
2% CMC - 0,2% PS 20 | -30 | -0,6 |
2% ПЭГ 3350 - 0,2% PS 20 - 2% Eth | -30 | -3,8 |
0,2% докузата натрия | -30 | 1,2 |
4% ПЭГ 3350 - 0,8% SML - 0,5% PS 20 | -29 | 2,6 |
0,8% SML - 0,5% PS 20 | -29 | 2,3 |
4% ПЭГ 3350 - 0,2% PS 20 | -29 | -6,1 |
2% ПЭГ 3350 - 0,2% PS 20 | -28 | -5,6 |
2% ПЭГ 3350 - 0,2% PS 20 - 1% Eth | -29 | -6,1 |
2% CMC - 0,2% PS 20 - PBS - (SAD) | -28 | -5,5 |
6% ПЭГ 3350 - 0,2% PS 20 | -28 | -6,6 |
2% CMC - 0,2% PS 80 | -28 | -6,7 |
4% ПЭГ 3350 - 0,5% PS 20 | -27 | -6,5 |
1% CMC - 0,8% SML – 0,5% PS 20 | -27 | 0,8 |
2% CMC - 0,5% PS 20 | -26 | -7,3 |
40% ПЭГ 300 | -23 | -19,6 |
4% ПЭГ 3350 | -23 | -37,5 |
2% ПЭГ 3350 | -22 | -34,8 |
2% СМС - 0,2% полоксамера 188 | -21 | -25,2 |
0,8% SMP - 0,5% PS 20 | -19 | -13,1 |
1% CMC - 0,8% SMP- 0,5% PS 20 | -17 | -14,6 |
2% PVP K30 | -12 | -47,5 |
2% PVP K15 | -8 | -60,0 |
Вода | 10 | -83,3 |
Как показано в таблице 1, было обнаружено, что свободная энергия погружения всех испытанных препаратов в сравнении со всеми перекристаллизованными образцами соединения А-7 является отрицательной, за исключением чистой воды. Свободная энергия погружения описывает приращенную или потерянную энергию при замещении поверхности раздела воздух-твердое вещество на поверхность раздела жидкость-твердое вещество. Если величина является отрицательной, поверхность раздела жидкость-твердое вещество (созданная смачиванием) является более энергетически благоприятной, и, если величина является положительной, поверхность раздела воздух-твердое вещество является более энергетически благоприятной. Анализ данных показывает, что препараты, содержащие лаурат сорбита, полисорбат 20 и полисорбат 80, являются наиболее благоприятными (наиболее отрицательная величина свободной энергии погружения).
Хотя все испытанные препараты наполнителей имеют термодинамически благоприятные свободные энергии погружения, данные в таблице 1 иллюстрируют, что препараты различаются своими коэффициентами распределения. Величина коэффициента распределения показывает, будет ли иметь место самопроизвольная замена поверхности раздела воздух-твердое вещество поверхностью раздела жидкость-твердое вещество. Результаты показывают, что препараты наполнителя, содержащие докузат натрия и комбинации лаурат сорбита/полисорбат 20, имеют положительные коэффициенты распределения, которые означают, что они будут заменять поверхность раздела твердое вещество-воздух на поверхность раздела твердое вещество-жидкость без добавления действия (т.е. распределение имеет место самопроизвольно). Положительный коэффициент распределения является желательным вследствие повышенной вероятности полной дезагрегации/смачивания порошка во время образования суспензии, приводящих к общей легкости процесса.
В заключение, предсказывается, что, хотя анализ данных смачивания показывает, что практически все препараты смачиваются, причем наиболее благоприятные препараты содержат такое поверхностно-активное вещество, как полисорбат 20, полисорбат 80, лаурат сорбита или докузат натрия, обзор данных коэффициентов распределения идентифицировал препараты, которые смачиваются самопроизвольно. Последние имеют положительные предпосылки для легкости и надежности процесса. Как таковые, эти вещества выбраны в качестве сферы средоточия при последующих изучениях редиспергируемости, обсуждаемых в секции 6.4.
6.4 Редиспергируемость/высота осажденного слоя
Результаты определения высоты осажденного слоя представлены на фигуре 1. Данные показывают, что препараты, содержащие лаурат сорбита и полисорбат 20, имеют значительно более высокие высоты осажденных слоев, чем у препаратов без лаурата сорбита, несмотря на присутствие дополнительных полимеров (СМС, ПЭГ 3350) или солей (фосфатный буфер, солевой раствор). Кроме того, индуцированная флокуляция является уникальной для сочетания лаурат сорбита/полисорбат 20, доказываемой сравнением с препаратами, содержащими только монопальмитат сорбита, докузат натрия или полисорбат 20.
Проводили также эксперименты для определения того, можно ли индуцированную флокуляцию однозначно приписать присутствию лаурата сорбита или было ли это результатом увеличения общей загрузки поверхностно-активных веществ. Суспензии изготовляли с эквивалентной массовой загрузкой полисорбата 20 и полисорбата 80 (1,3 масс.%) и эквивалентной молярной загрузкой полисорбата 20 (3,1 масс.%) к общей загрузке поверхностно-активных веществ суспензии 0,5% лаурата сорбита/0,2% полисорбата 20. Было обнаружено, что суспензии с повышенной загрузкой полисорбата 20, имеют высоты осажденного слоя, аналогичные высотам препаратов с 0,2 масс.% полисорбата, показывая феномен флокуляции, который однозначно приписывается дополнительному влиянию лаурата сорбита.
По сравнению с другими препаратами, препараты лаурата сорбита/полисорбата 20 ресуспендируются легче после осаждения и как таковые эти суспензии изготовляют при полной концентрации 21 масс.%. При полной концентрации высоты осажденных слоев не могли быть измерены, так как объем шприца был полностью заполнен флокулированным слоем. Качественное измерение редиспергируемости показало, что осажденный слой легко можно разрушить умеренным ручным встряхиванием пузырьков.
При попытке оптимизировать отношение между лауратом сорбита и полисорбатом 20 получали суспензии в 0,2% полисорбата 20 с забуференным фосфатом солевом растворе, а количество лаурата сорбита изменяли от 0,2% до 0,6% (получая при этом отношения лаурат сорбита:полисорбат 20 от 1:1 до 3:1). Результаты показаны на фигуре 2. Высота осажденного слоя повышалась до максимального при отношении 2:1, после чего повышение концентрации лаурата сорбита далее не влияло на высоту слоя. При выборе препарата из группы устойчивых (надежных) препаратов был выбран 10 мМ фосфатный буфер как наполнителя для инъекции, содержащий лаурат сорбита (0,5 масс.%), полисорбат 20 (0,2 масс.%) и хлорид натрия (0,8 масс.%), в качестве лучшего кандидата и предложен для дальнейших исследований.
7.0 Заключение по примеру I
Обнаружено, что оптимизированный лекарственный продукт соединения А-7 (перекристаллизованное лекарственное вещество в массе соединения А-7, суспендированное в 10 мМ фосфатном буферном наполнителе для инъекции, содержащем лаурат сорбита (0,5 масс.%), полисорбат 20 (0,2 масс.%) и хлорид натрия (0,8 масс.%)) удовлетворяет всем целевым критериям и обладает улучшенными физическими свойствами (редиспергируемостью, легкостью смачивания) по сравнению с перекристаллизованным лекарственным веществом в массе соединения А-7 (21 масс.%), суспендированным в 5 мМ фосфатном буферном наполнителе для инъекции, содержащем лаурат сорбита (2 масс.%), полисорбат 20 (0,2 масс.%) и хлорид натрия (0,7 масс.%). Оптимизированный препарат является физически и химически стабильным при изготовлении в виде 21 масс.% суспензии (приблизительно 221 мг/мл) и в виде 25,6 масс.% суспензии (приблизительно 270 мг/мл).
ПРИМЕР II - Оценка эффективности суспензий соединения А-7, содержащих изменяемые количества лаурата сорбита и полисорбата 20: оптимизация концентраций эксципиентов и отношения лаурата сорбита к полисорбату 20
Целью данного исследования была оценка эффективности приготовления суспензий соединения А-7, содержащих изменяемые количества и отношения лаурата сорбита и полисорбата 20, при попытке установить надежный диапазон для лекарственного продукта, который удовлетворяет всем целевым критериям продукта.
Оценивали множество препаратов наполнителей и идентифицировали лучший кандидат лекарственного продукта, состоящий из перекристаллизованного лекарственного вещества в массе соединения А-7 (25,5 масс.%), суспендированного в 10 мМ фосфатном буферном наполнителе для инъекции, содержащем лаурат сорбита (0,5 масс.%), полисорбат 20 (0,2 масс.%) и хлорид натрия (0,8 масс.%).
Во время разработки определяли высоту осажденного слоя и качественную легкость ресуспендирования и данные применяли для идентификации лучшего препарата. Улучшения этих свойств связываются с флокуляцией, обычным механизмом, применяемым для повышения физической стабильности фармацевтических суспензий [Akers, M., Fites, A. and Robison, R. Formulation Design and Development of Parenteral Suspensions. Journal of Parenteral Science and Technology Vol. 41, No.3 (pp. 88-96), 1987; and Lieberman, Herbert A., Martin M. Reiger and Gilbert S. Banker. Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Volume 2. (pp 18-22, 285-301) 2nd Ed. New York: Marcel Dekker, 1996.]. Флокуляция относится к образованию неплотных агрегатов, удерживаемых вместе силами взаимодействия между частицами. Слой осадка во флокулированной суспензии слабо уплотняется и легче редиспергируется по сравнению с нефлокулированными препаратами, в которых может образовываться плотная масса. Разрабатывали, выполняли и анализировали дальнейшие эксперименты для количественного определения флокуляции и эффективности препарата с наполнителями, содержащими изменяемые количества лаурата сорбита и полисорбата 20. Эти дополнительные эксперименты подробно указаны ниже.
5.2 СПОСОБЫ
Таблица 2 Количества и отношения поверхностно-активных компонентов в исследованных наполнителях |
|||
Наполнитель | Монолаурат сорбита (г/100 мл) |
Полисорбат 20 (г/100 мл) |
Номинальное отношение масс SML/PS20 |
A | 0 | 0,1 | 0 |
В | 0 | 0,2 | 0 |
С | 0 | 0,5 | 0 |
D | 0 | 0,8 | 0 |
E | 0,5 | 0,1 | 5 |
F | 0,5 | 0,2 | 2,5 |
G | 0,5 | 0,5 | 1 |
H | 0,5 | 0,8 | 0,625 |
I | 1 | 0,2 | 5 |
J | 1 | 0,5 | 0,625 |
К | 1 | 0,8 | 1,25 |
5.2.2 Получение лекарственного продукта соединения А-7
Суспензии соединения А-7 (265 мг/мл ± 10%) получали добавлением 3 мл наполнителей для инъекции, перечисленных в таблице 1, к 1032 мг перекристаллизованного лекарственного вещества в массе соединения А-7 в массе в 5 мл стеклянный пузырек с диффузионным покрытием кремния. Каждый пузырек герметизировали резиновой пробкой и алюминиевой изоляцией. Пузырьки с суспензиями интенсивно перемешивали завихрением и выпуском жидкости через отверстие для содействия начальному смачиванию твердых веществ. Каждый пузырек затем подвергали воздействию ультразвука в ультразвуковом аппарате с баней в течение 10 минут с ~5 секундным перемешиванием с завихрением каждую минуту.
5.2.4 Измерение размера частиц суспензии
Распределение размеров частиц приготовленной суспензии измеряли на анализаторе размера частиц лазерной дифракцией Horiba LA910, снабженном потоком через ячейку образца, с применением 0,1% раствора полисорбата 20 в качестве среды измерения. Образцы суспензии получали для измерения ресуспендированием лекарственного продукта, содержащегося в пузырьке, и затем добавлением 0,1 мл суспензии к 10 мл 0,1% раствора полисорбата 20. Образец затем добавляли по каплям в проточную ячейку для образцов до тех пор, пока прозрачность дисперсии не снижалась ниже 95%. Определенные показатели размера частиц были диаметром объема, где 10%, 50% и 90% частиц имели диаметр меньше, чем (Dv[10], Dv[50] и Dv[90]).
5.2.5 Измерения высоты осадков
Высоту осадка измеряли после выдерживания пузырьков в спокойном состоянии в течение по меньшей мере 24 часов. Снимок крупным планом всех пузырьков вместе получали с помощью цифровой камеры с таким освещением, чтобы слой осадка можно было ясно видеть на снимке. Расстояние от дна пузырька до поверхности слоя жидкости и до поверхности слоя осадка измеряли для каждого снимка. Отношение длин линий каждого пузырька вычисляли и представляли как высоту осадка в процентах, как показано на фигуре 3. Высота осадка 100% может указать на то, что слой осадка является невидимым.
Инъецируемость
Инъецирование проводили для определения способности суспензии проходить через иглу 20 G или больше без образования сгустков, с минимальной резистентностью, создаваемой посредством применения сита.
5.2.7 Время ресуспендирования
Время ресуспендирования измеряли с применением аппарата для ручного встряхивания Burrel. Пузырьки встряхивали при максимальной амплитуде на аппарате для ручного встряхивания при перевернутой ориентации (чашками вниз) в течение интервалов 5 секунд. Время ресуспендирования регистрировали, когда на дне пузырька не наблюдали никакие визуальные комки или осажденное вещество.
5.2.8 Микроскопия
Для микроскопического анализа 5 мкл суспензии помещали на предметное стекло и затем разбавляли 20 мкл наполнителя, такого же, как наполнитель, применяемый для получения суспензии. Образец покрывали сдвигаемым покрытием и изучали при увеличении 10х с применением микроскопа Olympus BX60. Снимки получали с применением камеры AxioCam MRc.
5.3 Разработка эксперимента
С применением программного обеспечения JMP 9 центральную составную разработку эксперимента (DOE) начинали с концентрациями факторов SML (0-1 масс./об.%) и полисорбата 20 (0,1-0,8 масс./об.%). Предыдущие эксперименты показали, что по меньшей мере 0,1% полисорбата 20 требуется для адекватного смачивания 25,6 масс.% твердых веществ загрузки перекристаллизованного лекарственного вещества в массе соединения А-7, поэтому считается, что нижний предел 0,1% является самым низким возможным уровнем поверхностно-активного вещества, требуемого для достижения смачивания кристаллов очень гидрофобного соединения А-7. Конечные факторы DOE суммированы в таблице 3.
Таблица 3 Разработка экспериментальных факторов для изучения при изменяемых концентрациях SML и полисорбата 20 |
|||
Образец | % SML | % полисорбата 20 | Отношение SML/полисорбат 20 |
1 | 0 | 0,8 | 0 |
2 | 0 | 0,5 | 0 |
3 | 1 | 0,8 | 1,25 |
4 | 0 | 0,2 | 0 |
5 | 0,5 | 0,5 | 1 |
6 | 0,5 | 0,5 | 1 |
7 | 0,5 | 0,2 | 2,5 |
8 | 0,5 | 0,5 | 1 |
9 | 1 | 0,5 | 2 |
10 | 0,5 | 0,8 | 0,625 |
11 | 1 | 0,2 | 5 |
12 | 0,5 | 0,1 | 5 |
13 | 0 | 0,1 | 0 |
Измеренными ответами были: высота осадка, время ресуспендирования, распределение размера частиц (Dv[10], Dv[50] и Dv[90]) и инъецируемость. Для каждого образца проводили также анализ микроскопией.
6.0 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
6.1 Микроскопия и визуальные наблюдения
Микроскопия трех суспензий, изготовленных с наполнителем, содержащим 0,2% полисорбата 20 и повышающиеся количества SML, показана на фигуре 4. Визуально ясно, что флокуляция имеет место, когда содержание SML в наполнителе увеличивается. Измеренные PSD суспензий, перечисленные ниже, каждого изображения в единицах микронов, повышаются относительно вариабельности способа PSD (приблизительно 2-3 микрона) с повышенной степенью флокуляции. Это наблюдение подтверждает применение измерений размера частиц суспензии для количественной оценки флокуляции в том, что данный способ получения сохраняет флокуляцию, индуцированную наполнителем. Методологии, созданные этим типом предварительного эксперимента, облегчают инициирование экспериментирования DOE.
6.2 Ответные реакции (характеристики) DOE
Требуемые характеристики препарата лекарственного продукта соединения А-7 включают в себя максимальную легкость ресуспендирования и инъецируемости, способность суспензии проходить через калибр иглы 20 или больше без засорения с минимальной резистентностью, создаваемой посредством применения сита. Время ресуспендирования, высота осадка и распределение размера частиц суспензии, все являются физическими измерениями изготовленной суспензии, применяемыми для оценки легкости ресуспендирования. Эти характеристики являются связанными, поскольку размер частиц суспензии может быть мерой флокуляции, которая увеличивает высоту осадка и уменьшает время ресуспендирования. Сводка всех измеренных характеристик указывается в таблице 4.
Таблица 4 | ||||||||
% SML | % полисорбата 20 | Высота осадка | Инъецируемость (игла калибра 20-25) | Dv[10] (мкм) | Dv[50] (мкм) | Dv[90] (мкм) | Время ресуспендирования, (сек) | |
1 | 0 | 0,8 | 39% | Да | 8,7 | 25,2 | 53,8 | 15 |
2 | 0 | 0,5 | 34% | Да | 8,6 | 24,5 | 51,2 | 20 |
3 | 1 | 0,8 | 68% | Да | 10,9 | 28,3 | 57 | 10 |
4 | 0 | 0,2 | 34% | Да | 8,5 | 24 | 51,3 | 20 |
5 | 0,5 | 0,5 | 50% | Да | 10,3 | 29,4 | 62,1 | 10 |
6 | 0,5 | 0,5 | 48% | Да | 11 | 31,9 | 65,9 | 5 |
7 | 0,5 | 0,2 | 80% | Да | 14,4 | 33,6 | 61,6 | 5 |
8 | 0,5 | 0,5 | 48% | Да | 10,4 | 30,4 | 62,7 | 10 |
9 | 1 | 0,5 | 73% | Нет | 15,9 | 36,3 | 66,2 | 5 |
10 | 0,5 | 0,8 | 34% | Да | 8,7 | 24,8 | 55,8 | 20 |
11 | 1 | 0,2 | 84% | Нет | 20,1 | 41 | 70,8 | 5 |
12 | 0,5 | 0,1 | 88% | Нет | 8,7 | 24 | 51,8 | 5 |
13 | 0 | 0,1 | 38% | Да | 14,5 | 34,7 | 66,7 | 20 |
6.3 Время ресуспендирования, высота осадка и реакции на размеры частиц
Фотография пузырьков, содержащих суспензию после осаждения с вычислениями высотами осадка, показана на фигуре 5. На двух панелях фигуры 6 нанесено наблюдаемое время ресуспендирования в зависимости от величин Dv[10] и Dv[50] для каждой суспензии. Измеренные время ресуспендирования и величины размера частиц проявляют обратную связь для суспензий с меньшим измеренным размером частиц (ниже 11 и 32 микронов для Dv[10] и Dv[50], соответственно). Частицы суспензии с более высокими измеренными размерами, вероятно вызванные флокуляцией, способствуют более быстрому ресуспендированию, чем частицы с меньшими размерами.
Моделировали тенденции размеров частиц Dv[10] и Dv[10] с композицией наполнителя, получая при этом графики поверхности (не показано). При увеличении концентрации SML и уменьшении концентрации полисорбата 20, размер частиц суспензии, отраженный в Dv[10] и Dv[50], повышался. Самые низкие значения Dv[10] и Dv[50] измеряли в суспензиях, содержащих полисорбат 20 без добавления SML. Для суспензий, содержащих 0,1% полисорбата, величины Dv[10] и Dv[50] повышались быстро с увеличением SML. Эти данные согласуются с пониманием того, что SML требуется для флокуляции лекарственного продукта, которая приводит к увеличению размера частиц суспензии и, следовательно, уменьшению времени ресуспендирования.
6.5 Диапазон (Space) препаратов с оптимальной ресуспендируемостью и инъецируемостью
Требуемый лекарственный продукт соединения А-7 содержит наполнитель для инъекции, который способствует ресуспендированию с оптимальной легкостью без снижения инъецируемости суспензии до неприемлемого уровня. Повышение параметров измеренных размеров частиц прямо коррелирует с легкостью ресуспендирования, но обратно коррелирует с инъецируемостью. Поэтому препарат с высоким масс.% SML и низким масс.% полисорбата 20 может иметь более короткое время ресуспендирования, но может также иметь самую худшую инъецируемость. Оптимальной композицией наполнителя является композиция, у которой баланс между легкостью ресуспендирования и инъецируемостью достигается посредством баланса в количествах и отношениях SML и полисорбата 20. Профили на фигуре 6 показывают, что когда Dv[10] измеренной суспензии больше 1 мкм или Dv[50] измеренной суспензии больше 32 микрон, достигается оптимальное время ресуспендирования. Величины 11 и 32 микрон для Dv[10] и Dv[50], соответственно, применяли для установления пределов в моделированных данных для определения приемлемого предела препарата.
Предыдущие эксперименты показали, что по меньшей мере 0,1% полисорбата 20 требуется для адекватного смачивания 25,6 масс.% 256 мг/мл ± 10 концентрации перекристаллизованного лекарственного вещества в массе соединения А-7. Для объяснения небольших изменений в площади поверхности перекристаллизованного лекарственного вещества в объеме соединения А-7, а также потенциальной потери стабильности полисорбата 20, для композиции наполнителя рекомендуется применять по меньшей мере 0,2% полисорбата. При такой концентрации полисорбата 20 0,5% концентрация SML минимизирует уровни наполнителя при все же максимизации ресуспендирования с приемлемой инъецируемостью. Эта комбинация поверхностно-активных веществ указана на фигуре 7 пересечением горизонтальной и вертикальной линий.
7.0 Заключение примера II
Оценивали эффективность препарата суспензий соединения А-7, содержащего изменяемые количества и отношения SML и полисорбата 20 и устанавливали надежный диапазон для лекарственного продукта, который удовлетворяет всем показателям целевого продукта. Суспензия лекарственного продукта соединения А-7, изготовленная в наполнителе для инъекции, содержащем 0,5% SML и 0,2% полисорбата 20, находится в пределах надежной области препаратов, как установлено анализом выполненного DOE. Эта композиция наполнителя минимизирует уровни наполнителя при совместной оптимизации ресуспендируемости и приемлемой инъецируемости.
ПРИМЕР III - МОДУЛЯЦИЯ РЕАКЦИИ В МЕСТЕ ИНЪЕКЦИИ
Протокол и данные, относящиеся к модели реакции в месте подкожной инъекции
Следующий экспериментальный протокол и данные относятся к действию наполнителя на IRS, вызванные подкожным (SC) введением свободного основания арипипразола (ARP) крысам.
Описание экспериментальной разработки
Описание экспериментальной разработки: в данном исследовании, оценивающем ISR, вызванные ARP, содержащимся в 7 разных наполнителях, имелось 7 групп (n=6); стандартный наполнитель применяли в качестве контроля, с которым сравнивали другие композиции наполнителя. Все группы, получали одну SC инъекцию ARP при дозе 30 мг в 1 мл объема дозы. Для введения лекарственного средства применяли иглу 25,4 мм (1 дюйм) калибра 21, присоединенную к шприцу на 1 см3. Спустя десять дней после инъекции ARP животных умерщвляли асфиксией СО2 и участок ISR иссекали и взвешивали. Массы IRS наносили на график зависимости от введенной дозы.
Вещества и способы
Доза арипипразола (ARP) 30 мг.
Контрольный наполнитель: 0,1% полисорбата 20 (Твин® 20)/3% СМС, 0,9% NaCl в воде.
Наполнитель А: 0,2% полисорбат 20 (Твин® 20)/0,5% лаурата сорбита (Спан® 20) в PBS-буфере (10 мМ, рН ~7).
Наполнитель F: 0,2% полисорбата 40 (Твин® 40)/0,5% монопальмитата сорбита (Спан® 40) в PBS-буфере (10 мМ, рН ~7).
Наполнитель RELPREVV®: CMC, маннит, полисорбат 80, гидроксид натрия и/или хлористоводородная кислота для регуляции рН и вода для инъекции.
Число животных для исследования: 42; возраст: по меньшей мере 6-8 недель; диапазон массы тела: 300-350 граммов при получении от поставщика.
Описание эксперимента, распределение животных и процедуры
Процедуры периода испытания: животным давали дозы AEP в день 0. На 10 день исследования всех животных умерщвляли и ткань/вещество места реакции на инъекцию извлекали хирургическим образом и сразу взвешивали.
На фигурах 8А и 8В показано, что препараты, содержащие лаурат сорбита, демонстрирует значительное уменьшение реакции у места инъекции по сравнению с препаратами без лаурата сорбита. На фигуре 8А показаны результаты экспериментов с арипипразолом (свободное основание) и на фигуре 8В показаны результаты экспериментов с памоатом оланзапина.
ПРИМЕР IV - РАСТВОРИМОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ А-7 В НАПОЛНИТЕЛЯХ, СОДЕРЖАЩИХ РАЗЛИЧНЫЕ КОЛИЧЕСТВА МОНОЛАУРАТА СОРБИТА
Получение образца
а. Получали наполнители инъекций, состоящие из приблизительно 10 мМ фосфатного буфера, 0,2% полисорбата 20, солевого раствора и различных количеств лаурата сорбита (0%-0,75%). Наполнители инъекций перемешивали в течение 4 часов перед получением суспензионного препарата.
b. Приблизительно 1,25±0,05 г соединения А-7 добавляли к 15 мл наполнителей инъекции в 20 мл стеклянные сцинтилляционные пробирки с перемешиваемым бруском 7/8”×5/16”. Суспензию энергично перемешивали на горячей плите Chemglass CG-1990-T-50 при температуре 25°С, которую регулировали при помощи термического сенсора.
с. В этот момент времени всего 3 мл перемешанной суспензии переносили в 1,5 мл пробирки для центрифуги при помощи пластиковой пипетки. Пробирки центрифугировали при 14000 об./мин в течение 4 минут. Супернатант обеих пробирок объединяли и снова центрифугировали при 14000 об./мин в течение 4 минут. Образец для ВЭЖХ затем получали из конечного супернатанта (после 2-го центрифугирования) разбавлением 0,4 мл супернатанта 0,6 мл ТГФ.
d. Концентрацию растворенного соединения А-7 определяли при помощи ВЭЖХ.
Данные, иллюстрированные на фигуре 9, показывают тренды концентрации соединения А-7 в растворе как функцию содержания SML в наполнителе для инъекции. Неожиданным был тот факт, что добавление второго поверхностно-активного вещества, SML, понижало растворимость соединения А-7 при содержании SML до 0,5 масс.% с повышением снова растворимости при содержании SML выше 0,5 масс.% (например, 0,75 масс.%) (средняя линия).
ПРИМЕР V - ПРОЦЕДУРЫ СИНТЕЗА ПРОЛЕКАРСТВ
Синтез пролекарств арипипразола
Соединение А-1: получение 7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-1-(гидроксиметил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он
Смесь арипипразола (20 г, 45 ммоль), триэтиламина (1 мл, 7,1 ммоль), формальдегида (37% водный раствор, 70 мл) и диметилформамида (200 мл) нагревали до 80°C в течение 20 час. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали смесью вода/насыщенный раствор соли (1:1, 3×500 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха в вакууме, получая при этом полуаминаль А-1 в виде белого твердого вещества (18,6 г, содержащего 25% арипипразола, выход 65% на основе A-1).
Соединение 1: (7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метилацетат
Раствор соединения A-1 (50,63 г, 0,105 моль) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ, 80 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (15,3 мл, 0,16 моль) и нагревали в течение 2,0 часов при 60°C (масляная баня). К указанному выше раствору добавляли триэтиламин (2,0 мл, 0,014 моль) и смесь перемешивали в течение 16 часов при 60°С. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя. К образовавшейся сырой смеси добавляли этилацетат (150 мл) и гептан (50 мл). Раствор промывали NaHCO3 (5% водный раствор, 250 мл). После разделения двух слоев рН водного слоя регулировали до значения выше 7. Водный слой далее экстрагировали с применением органической смеси. Органический слой отделяли и промывали 5% раствором NaHCO3 с последующим промыванием деионизированной водой и насыщенным раствором соли. Раствор сушили при помощи безводного MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Образовавшийся продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси этанол:этилацетат (5:95) в качестве элюента. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и добавляли d-винную кислоту (12,5 г, растворенную в смеси 60:5 этанол:вода), получая при этом осадок нужного продукта (48,78 г, выход 89%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 1,73 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,50 (т, 2H), 2,68 (м, 6H), 2,87 (дд, 2H), 3,08 (м, 4H), 3,98 (т, 2H), 5,91 (с, 2H), 6,59 (м, 2H), 6,96 (дд, 1H), 7,08 (дд, 1H), 7,15 (м, 2H).
Соединение A-7: (7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метилдодеканоат
Соединение А-7 получали способом, аналогичным способу соединения 1. Нужный продукт выделяли в виде кристаллического твердого вещества (0,3 г, выход 21%). Молекулярную массу подтверждали масс-спектрометрическим анализом. На фигурах 2-6 показаны спектры PXRD, ИК, Рамана и ТГА нужного продукта. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 0,87 (т, 3H), 1,24 (м, 16H), 1,62 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 2,36 (т, 2H), 2,49 (т, 2H), 2,68 (м, 6H), 2,86 (дд, 2H), 3,08 (м, 4H), 3,97 (т, 2H), 5,91 (с, 2H), 6,59 (м, 2H), 6,96 (дд, 1H), 7,07 (дд, 1H), 7,14 (м, 2H).
Соединение A-28: (7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метилбензилкарбамат
К раствору полуаминаля A1 (4 г, 8,4 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,15 г, 1,3 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 7,5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли бензилизоцианат (1,03 мл, 8,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь затем нагревали при 35°С в течение 20 часов, охлаждали и промывали смесью вода/насыщенный раствор соли (1:1, 50 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток далее очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/метанол (1:1:0,1), получая при этом нужный продукт в виде не совсем белой пены (530 мг, выход 14%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 1,58-1,88 (м, 4H), 2,48 (т, 2H), 2,60-2,72 (м, 6H), 2,85 (м, 2H), 300-3,12 (м, 4H), 3,96 (т, 2H), 4,40 (д, 2H), 5,13 (NH), 5,96 (с, 2H), 6,58 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,92-6,98 (м, IH), 7,04 (д, 1H), 7,12-7,16 (м, 1H), 7,23-7,35 (м, 6H); m/z (M+H) 611,12 и 613,10.
Соединение A-4: (7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метилгексаноат
Соединение A-4 получали аналогично способу соединения А-28. Нужный продукт выделяли в виде желтого твердого вещества (3,69 г, выход 87%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 0,78 (т, 3H), 1,11-1,28 (м, 4H), 1,40-1,78 (м, 6H), 2,20-2,40 (м, 4H), 2,40-2,60 (м, 6H), 2,73-2,81 (м, 2H), 2,85-3,00 (м, 4H), 3,88-4,00 (м, 2H), 5,75-5,83 (м, 2H), 6,55-6,62 (м, 2H), 7,03-7,12 (м, 2H), 7,20-7,26 (м, 2H), m/z (M+H) 576,4 и 578,4.
Claims (16)
1. Инъецируемая фармацевтическая композиция для лечения нарушений центральной нервной системы, содержащая
(a) соединение А-7:
(b) лаурат сорбита в количестве 0,2-1 масс. %;
(c) полисорбат 20 в количестве 0,05-0,8 масс. % и
(d) водный носитель.
2. Композиция по п. 1, где композиция характеризуется ослаблением раздражения в месте инъекции.
3. Композиция по п. 2, где композиция дополнительно содержит буфер.
4. Композиция по п. 3, где буфер является фосфатным, цитратным, тартратным или ацетатным буфером.
5. Способ лечения нарушений центральной нервной системы, содержащий введение эффективного количества композиции по любому из пп. 1-4 индивидууму, нуждающемуся в таком лечении.
6. Способ по п. 5, в котором нарушением является тревожное состояние или депрессия.
7. Способ по п. 5, в котором нарушением является биполярное нарушение.
8. Способ по п. 5, в котором нарушением является связанная с аутизмом раздражительность.
9. Способ по п. 5, где нарушением является психотическое состояние.
10. Способ по п. 9, в котором психотическим состоянием является шизофрения или шизофрениформные заболевания.
11. Способ по п. 9, в котором психотическим состоянием является острый маниакальный синдром.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161454008P | 2011-03-18 | 2011-03-18 | |
US61/454,008 | 2011-03-18 | ||
PCT/US2012/029625 WO2012129156A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-03-19 | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017126606A Division RU2757859C2 (ru) | 2011-03-18 | 2012-03-19 | Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбитана |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013146542A RU2013146542A (ru) | 2015-04-27 |
RU2627469C2 true RU2627469C2 (ru) | 2017-08-08 |
Family
ID=45929620
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013146542A RU2627469C2 (ru) | 2011-03-18 | 2012-03-19 | Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбита |
RU2017126606A RU2757859C2 (ru) | 2011-03-18 | 2012-03-19 | Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбитана |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017126606A RU2757859C2 (ru) | 2011-03-18 | 2012-03-19 | Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбитана |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US9034867B2 (ru) |
EP (3) | EP4327872A2 (ru) |
JP (3) | JP6138703B2 (ru) |
CN (3) | CN103561746B (ru) |
AU (4) | AU2012231160B2 (ru) |
BR (1) | BR112013023847B1 (ru) |
CA (1) | CA2830511C (ru) |
CY (1) | CY1118252T1 (ru) |
DK (2) | DK3156056T3 (ru) |
ES (1) | ES2604558T3 (ru) |
FI (1) | FI3156056T3 (ru) |
HR (2) | HRP20240285T1 (ru) |
HU (1) | HUE032109T2 (ru) |
IL (4) | IL296695A (ru) |
LT (2) | LT2685979T (ru) |
MX (1) | MX358344B (ru) |
PL (2) | PL2685979T3 (ru) |
PT (2) | PT2685979T (ru) |
RS (2) | RS55434B1 (ru) |
RU (2) | RU2627469C2 (ru) |
SI (2) | SI3156056T1 (ru) |
SM (1) | SMT201600423B (ru) |
WO (1) | WO2012129156A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2757859C2 (ru) * | 2011-03-18 | 2021-10-21 | Алкермес Фарма Айэленд Лимитед | Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбитана |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3309151A1 (en) * | 2009-06-25 | 2018-04-18 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
JO3227B1 (ar) | 2011-09-08 | 2018-03-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان |
US9993556B2 (en) | 2012-03-19 | 2018-06-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising fatty glycerol esters |
NZ630643A (en) | 2012-03-19 | 2017-08-25 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters |
US9999670B2 (en) | 2012-03-19 | 2018-06-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol |
AR090775A1 (es) * | 2012-04-23 | 2014-12-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparado inyectable |
US10052319B2 (en) * | 2012-04-26 | 2018-08-21 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Medicament for treating mental and behavioural disorders |
WO2014080285A2 (en) | 2012-09-19 | 2014-05-30 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
WO2014143201A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Demerx, Inc. | Method for noribogaine treatment of addiction in patients on methadone |
US9561232B2 (en) | 2014-02-18 | 2017-02-07 | Demerx, Inc. | Low dose noribogaine for treating nicotine addiction and preventing relapse of nicotine use |
US9591978B2 (en) | 2014-03-13 | 2017-03-14 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for pre-screening patients for treatment with noribogaine |
BR112016021535A8 (pt) * | 2014-03-20 | 2021-07-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso |
US9549935B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-01-24 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for treating migraines using noribogaine |
US10016415B2 (en) | 2014-08-18 | 2018-07-10 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole prodrug compositions |
CN106794251B (zh) * | 2014-08-18 | 2020-12-29 | 阿尔科姆斯制药爱尔兰有限公司 | 阿立哌唑前体药物组合物 |
DK3185867T3 (da) | 2014-08-25 | 2021-03-15 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Krystalliseringsfremgangsmåde af aripiprazolderivater i forlængede frigivelsesformuleringer til behandling af skizofreni |
ES2867174T3 (es) | 2014-11-26 | 2021-10-20 | Demerx Inc | Métodos y composiciones para potenciar la acción de analgésicos opioides mediante el uso de alcaloides de iboga |
US9913840B2 (en) * | 2015-06-08 | 2018-03-13 | Corium International, Inc. | Formulations for aripiprazole delivery transdermally |
WO2017119928A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Long acting injectable formulations |
US10159671B2 (en) * | 2016-02-17 | 2018-12-25 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Compositions of multiple aripiprazole prodrugs |
JP2019515032A (ja) * | 2016-04-25 | 2019-06-06 | 大塚製薬株式会社 | 摂取型イベントマーカーを有する医薬品の組成物 |
ES2903278T3 (es) * | 2017-07-28 | 2022-03-31 | Interquim Sa | Procedimiento para la preparación de aripiprazol lauroxil |
CN110025572A (zh) * | 2018-01-11 | 2019-07-19 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法 |
AU2019230014A1 (en) | 2018-03-05 | 2020-09-17 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
CN109984999B (zh) * | 2019-04-28 | 2021-12-24 | 重庆仁泽医药科技有限公司 | 一种药物组合物及其制备方法和用途 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020146455A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-10-10 | Subhas Kundu | Pharmaceutical suspensions, compositions and methods |
US20030077297A1 (en) * | 1999-02-26 | 2003-04-24 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US20050032811A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
US20050079185A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-04-14 | Parisot Alexis Guy Andre | Vaccine formulations |
RU2342927C2 (ru) * | 2003-10-23 | 2009-01-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд | Стерильный состав для инъекций с контролируемым высвобождением, содержащий арипипразол, и способ |
WO2010151689A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
Family Cites Families (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2418499A (en) | 1944-06-20 | 1947-04-08 | Du Pont | 2-alkoxymethylmercapto-thiazoles and thiazolines and a process for preparing the same |
GB849541A (en) | 1956-02-23 | 1960-09-28 | Rohm & Haas | Preparation of unsaturated cyclic urea derivatives |
DE1273533B (de) | 1962-09-08 | 1968-07-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von N-(ª‡-Alkoxy-alkyl)-carbonsaeureamiden |
NL128370C (ru) | 1964-08-28 | |||
US3523121A (en) | 1967-03-09 | 1970-08-04 | Rohm & Haas | Certain 2-carbamoyl-3-isothiazolenes |
US3573308A (en) | 1969-04-03 | 1971-03-30 | Hoffmann La Roche | 3-lower alkoxy methyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-aryl quinazolin-2(1h) ones and related compounds |
US3957808A (en) | 1969-09-03 | 1976-05-18 | Rohm And Haas Company | 3-alkoxyisothiazoles |
US4727151A (en) | 1974-06-24 | 1988-02-23 | Interx Research Corporation | Labile quaternary ammonium salts as prodrugs |
US3998815A (en) | 1974-06-24 | 1976-12-21 | Interx Research Corporation | 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts |
US4204065A (en) | 1975-09-22 | 1980-05-20 | Interx Research Corporation | Soft quaternary surface active agents and method of using same |
US4260769A (en) | 1977-04-22 | 1981-04-07 | Interx Research Corporation | 5,5-Diphenylhydantoins |
JPS54130587A (en) | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
JPS568318A (en) | 1979-06-28 | 1981-01-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Non oral long acting composition of haloperidol and bromperidol derivative |
DE3149010A1 (de) | 1981-12-10 | 1983-07-07 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | (+)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3- diazacyclopent-2-en, dessen herstellung und seine verwendung in pharamazeutischen praeparaten |
US4428935A (en) | 1982-05-24 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid dioxide prodrug |
IT1212743B (it) | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica |
JPS602331A (ja) | 1983-06-20 | 1985-01-08 | Yoshino Kogyosho Co Ltd | 飽和ポリエステル樹脂製壜の成形方法 |
US4760057A (en) | 1983-06-23 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs |
DK302883D0 (da) | 1983-06-30 | 1983-06-30 | Hans Bundgaard | Allopurinol prodrugs |
DE3544134A1 (de) | 1984-12-15 | 1986-06-19 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Tokio/Tokyo | Verfahren zur herstellung von n-((alpha)-alkoxyethyl) pyrrolidon |
GB8513754D0 (en) | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Jones T R | Anti-cancer quinazoline derivatives |
DK588486A (da) | 1985-12-09 | 1987-06-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi |
GB8607683D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici Plc | Anti-tumor agents |
US4925860A (en) | 1987-08-05 | 1990-05-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Stable pharmaceutical composition of 3-(hydroxymethyl)-5,5-diphenylhydantoin disodium phosphate ester |
US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
US5350747A (en) | 1989-07-07 | 1994-09-27 | Pfizer Inc | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
WO1991000863A1 (en) | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Pfizer Inc. | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
US5229382A (en) | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
JP2800953B2 (ja) | 1990-07-06 | 1998-09-21 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
US5206386A (en) | 1991-03-20 | 1993-04-27 | Isp Investments Inc. | Controlled release N-substituted pyrrolidone esters and process for the use thereof |
MX9201991A (es) | 1991-05-02 | 1992-11-01 | Jonh Wyeth & Brother Limited | Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion. |
TW226016B (ru) | 1991-12-30 | 1994-07-01 | Sterling Winthrop Inc | |
US5462934A (en) | 1992-03-09 | 1995-10-31 | Takeda Chemical Industries | Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use |
AU4534593A (en) | 1992-06-12 | 1994-01-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
HUT72307A (en) | 1993-03-08 | 1996-04-29 | Eisai Co Ltd | Phosphonic acid derivatives |
TW376319B (en) | 1993-04-28 | 1999-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine |
DE4439493A1 (de) | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
JP3571795B2 (ja) | 1995-04-18 | 2004-09-29 | 株式会社日本触媒 | N−(1−アルキルオキシアルキル)カルバメート類の気相分子内脱アルコール反応用触媒およびn−ビニルカルバメート類の製造方法 |
US7833543B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
CN1494907A (zh) | 1996-03-25 | 2004-05-12 | 治疗疼痛的药物组合物 | |
DE19619819A1 (de) | 1996-05-16 | 1997-11-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel |
CZ299790B6 (cs) | 1996-08-22 | 2008-11-26 | Skyepharma Canada Inc. | Kompozice mikrocástic ve vode nerozpustné látky, farmaceutická kompozice, zpusob prípravy stabilních cástic, mikrocástice ve vode nerozpustné nebo slabe rozpustné slouceniny, kompozice obsahující tyto mikrocástice a zpusob prípravy mikrocástic |
US6133248A (en) | 1997-06-13 | 2000-10-17 | Cydex, Inc. | Polar drug of prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof |
CA2304568C (en) | 1997-09-30 | 2008-08-12 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate formulations |
UA72189C2 (ru) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Водные суспензии субмикронной формы эфиров 9-гидроксирисперидона жирных кислот |
US6180095B1 (en) | 1997-12-17 | 2001-01-30 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
JP2001527083A (ja) | 1997-12-31 | 2001-12-25 | ザ・ユニバーシティ・オブ・カンザス | 第二級および第三級アミン含有薬剤の水溶性プロドラッグおよびその製造方法 |
AU754557B2 (en) | 1998-08-26 | 2002-11-21 | Aventis Pharma Limited | Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion |
FR2783519B1 (fr) | 1998-09-23 | 2003-01-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
US20060034937A1 (en) | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
CA2311734C (en) | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
MY128450A (en) | 2000-05-24 | 2007-02-28 | Upjohn Co | 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
US20030049320A1 (en) | 2000-12-18 | 2003-03-13 | Wockhardt Limited | Novel in-situ forming controlled release microcarrier delivery system |
US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
ATE280164T1 (de) | 2001-02-14 | 2004-11-15 | Warner Lambert Co | Benzothiadiazine als matrix metallproteinase inhibitoren |
US20060293217A1 (en) | 2001-03-19 | 2006-12-28 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained release |
JP2005511477A (ja) | 2001-03-19 | 2005-04-28 | プラエシス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 持続放出のための医薬調合物 |
CA2443350A1 (en) | 2001-04-03 | 2002-12-05 | Aryx Therapeutics | Ultrashort-acting opioids for transdermal application |
MY129350A (en) | 2001-04-25 | 2007-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazole oral solution |
AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
ES2316777T3 (es) | 2002-02-15 | 2009-04-16 | Glaxo Group Limited | Moduladores de receptores vainilloides. |
JP4667867B2 (ja) | 2002-08-02 | 2011-04-13 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 置換フロ[2,3−b]ピリジン誘導体 |
RU2342931C2 (ru) | 2002-08-20 | 2009-01-10 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Состав на основе комплекса арипипразола |
BR0314393A (pt) | 2002-09-17 | 2005-07-19 | Warner Lambert Co | Piperazinas heterocìclicas substituìdas para o tratamento de esquizofrenia |
US7148211B2 (en) | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
EP1605956B1 (en) | 2002-12-18 | 2015-11-11 | Centrexion Therapeutics Corporation | Administration of capsaicinoids for the treatment of osteoarthritis |
ES2311756T3 (es) * | 2002-12-18 | 2009-02-16 | Algorx | Administracion de la capsiacina. |
DE10303669A1 (de) | 2003-01-28 | 2004-07-29 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
KR20070087266A (ko) | 2003-04-03 | 2007-08-28 | 세마포르 파머슈티컬즈, 아이엔씨. | 피아이-3 키나아제 억제제 프로드러그 |
PL1626721T3 (pl) | 2003-05-23 | 2017-05-31 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pochodne karbostyrylu i stabilizatory nastroju do leczenia zaburzeń nastroju |
US6987111B2 (en) | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
TW200510721A (en) | 2003-08-29 | 2005-03-16 | Toshiba Kk | Color reagent, concentration measuring kit, concentration measuring method and sensor chip for use therein |
BRPI0418255A (pt) | 2003-12-31 | 2007-04-17 | Warner Lambert Co | derivados de piperazina e piperidina n-substituìdos |
EP1718311A1 (en) | 2004-02-13 | 2006-11-08 | Pfizer Products Incorporated | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists |
US7169803B2 (en) | 2004-03-15 | 2007-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted prodrugs of fluorooxindoles |
US7119214B2 (en) | 2004-04-13 | 2006-10-10 | Cephalon France | Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives |
GB2413795A (en) | 2004-05-05 | 2005-11-09 | Cipla Ltd | Process for the preparation of rosiglitazone |
WO2006037090A2 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Purdue Research Foundation | Drug-phosphate conjugates as prodrugs |
ES2526092T3 (es) | 2004-11-16 | 2015-01-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Formulaciones de olanzapina en nanopartículas inyectables |
US20080233053A1 (en) | 2005-02-07 | 2008-09-25 | Pharmalight Inc. | Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients |
WO2006090273A2 (en) | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Warner-Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia |
WO2006134864A1 (ja) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 可溶化型製剤 |
JP2009508859A (ja) | 2005-09-15 | 2009-03-05 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子アリピプラゾール製剤 |
EP1777222A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-25 | Galantos Pharma GmbH | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
WO2007059111A2 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Entremed, Inc. | Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents |
US20090068290A1 (en) | 2006-08-31 | 2009-03-12 | Michel Bourin | Bifeprunox doses for treating schizophrenia |
US20080085888A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-04-10 | Breining Scott R | Therapeutic Combinations |
KR20090094811A (ko) * | 2006-10-05 | 2009-09-08 | 파나세아 바이오테크 리미티드 | 새로운 형태의 주입형 데포조성물 및 이를 조제하기 위한 방법 |
US20090291134A1 (en) | 2006-11-21 | 2009-11-26 | Jina Pharmaceuticals, Inc. | Endoxifen methods and compositions in the treatment of psychiatric and neurodegenerative diseases |
KR20090086627A (ko) | 2006-12-05 | 2009-08-13 | 노이로제스엑스, 인코포레이티드 | 프로드러그 및 그것의 제조 및 사용 방법 |
AU2007334343A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Ordway Research Institute, Inc. | Treatments of therapy-resistant diseases comprising drug combinations |
EP1961412A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-08-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Self-microemulsifying drug delivery systems |
US20080186971A1 (en) | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Tarari, Inc. | Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic |
JP2010522198A (ja) | 2007-03-19 | 2010-07-01 | アカドイア プハルマセウチカルス インコーポレーテッド | 5−ht2aインバースアゴニスト及びアンタゴニストの抗精神病薬との併用 |
RU2468025C2 (ru) | 2007-04-04 | 2012-11-27 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Терапевтические агенты |
US20100292316A1 (en) | 2007-07-18 | 2010-11-18 | Research Development Foundation | Improved therapeutic methods and compositions comprising chroman ring compounds |
SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
WO2009052467A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods of identifying pi-3-kinase inhibitor resistance |
CL2008003305A1 (es) | 2007-11-06 | 2009-06-05 | M/S Panacea Biotec Ltd | Composicion inyectable que comprende un agente activo seleccionado de un grupo definido; al menos un polimero bioerosionable, al menos un solvente no toxico y opcionalmente uno o mas excipientes; proceso de preparacion; uso para tratar enfermedades mentales o cancer. |
EP2234617B1 (en) * | 2007-12-19 | 2021-03-31 | Janssen Pharmaceutica NV | Dosing regimen associated with long acting injectable paliperidone esters |
AU2008345225A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
US9161943B2 (en) | 2007-12-31 | 2015-10-20 | Industrial Technology Research Institute | Sustained release composition and manufacturing method thereof |
US8138169B2 (en) | 2008-04-11 | 2012-03-20 | Comgenrx, Inc. | Combination therapy for bipolar disorder |
CN101345838A (zh) * | 2008-08-04 | 2009-01-14 | 华为技术有限公司 | 电视节目导航方法、装置和系统 |
MX2011002312A (es) * | 2008-09-03 | 2011-04-26 | Vertex Pharma | Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos. |
US20100203129A1 (en) | 2009-01-26 | 2010-08-12 | Egalet A/S | Controlled release formulations with continuous efficacy |
WO2010129843A1 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Cytopathfinder, Inc. | Dihydronaphthyridinyl and related compounds for use in treating ophthalmological disorders |
WO2010151711A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
AU2010313290A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-05-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters |
US20110166128A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-07 | Alkermes, Inc. | Diaryldiazepine Prodrugs for the Treatment of Neurological and Psychological Disorders |
CA2798172C (en) | 2010-01-07 | 2017-11-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Quaternary ammonium salt prodrugs |
AU2010339691B2 (en) | 2010-01-07 | 2015-04-02 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of heteraromatic compounds |
US20110166156A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-07 | Alkermes, Inc. | Prodrugs for the Treatment of Schizophrenia and Bipolar Disease |
WO2011084851A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Alkermes, Inc. | Asenapine produrugs |
WO2011102316A1 (ja) | 2010-02-16 | 2011-08-25 | 浜松ホトニクス株式会社 | ガス濃度算出装置及びガス濃度計測モジュール |
NZ603268A (en) | 2010-05-04 | 2015-02-27 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Process for synthesizing oxidized lactam compounds |
AU2011270701B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-05-14 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
HRP20240285T1 (hr) | 2011-03-18 | 2024-05-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Farmaceutski pripravci koji sadrže sorbitan estere |
US9993556B2 (en) | 2012-03-19 | 2018-06-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising fatty glycerol esters |
NZ630643A (en) | 2012-03-19 | 2017-08-25 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters |
US9999670B2 (en) | 2012-03-19 | 2018-06-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol |
WO2014080285A2 (en) | 2012-09-19 | 2014-05-30 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
BR112016021535A8 (pt) | 2014-03-20 | 2021-07-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso |
-
2012
- 2012-03-19 HR HRP20240285TT patent/HRP20240285T1/hr unknown
- 2012-03-19 EP EP23209447.4A patent/EP4327872A2/en active Pending
- 2012-03-19 RU RU2013146542A patent/RU2627469C2/ru active
- 2012-03-19 SI SI201232052T patent/SI3156056T1/sl unknown
- 2012-03-19 PT PT127121895T patent/PT2685979T/pt unknown
- 2012-03-19 PL PL12712189T patent/PL2685979T3/pl unknown
- 2012-03-19 PL PL16185202.5T patent/PL3156056T3/pl unknown
- 2012-03-19 SI SI201230779A patent/SI2685979T1/sl unknown
- 2012-03-19 CN CN201280020999.5A patent/CN103561746B/zh active Active
- 2012-03-19 CA CA2830511A patent/CA2830511C/en active Active
- 2012-03-19 BR BR112013023847-0A patent/BR112013023847B1/pt active IP Right Grant
- 2012-03-19 DK DK16185202.5T patent/DK3156056T3/da active
- 2012-03-19 IL IL296695A patent/IL296695A/en unknown
- 2012-03-19 HU HUE12712189A patent/HUE032109T2/en unknown
- 2012-03-19 EP EP16185202.5A patent/EP3156056B1/en active Active
- 2012-03-19 JP JP2013558232A patent/JP6138703B2/ja active Active
- 2012-03-19 RU RU2017126606A patent/RU2757859C2/ru active
- 2012-03-19 CN CN202011298067.XA patent/CN112451477B/zh active Active
- 2012-03-19 ES ES12712189.5T patent/ES2604558T3/es active Active
- 2012-03-19 LT LTEP12712189.5T patent/LT2685979T/lt unknown
- 2012-03-19 AU AU2012231160A patent/AU2012231160B2/en active Active
- 2012-03-19 US US13/423,606 patent/US9034867B2/en active Active
- 2012-03-19 WO PCT/US2012/029625 patent/WO2012129156A1/en active Application Filing
- 2012-03-19 LT LTEP16185202.5T patent/LT3156056T/lt unknown
- 2012-03-19 EP EP12712189.5A patent/EP2685979B1/en active Active
- 2012-03-19 RS RS20161015A patent/RS55434B1/sr unknown
- 2012-03-19 MX MX2013010471A patent/MX358344B/es active IP Right Grant
- 2012-03-19 RS RS20240242A patent/RS65237B1/sr unknown
- 2012-03-19 DK DK12712189.5T patent/DK2685979T3/da active
- 2012-03-19 CN CN201710513932.XA patent/CN107252414B/zh active Active
- 2012-03-19 PT PT161852025T patent/PT3156056T/pt unknown
- 2012-03-19 FI FIEP16185202.5T patent/FI3156056T3/fi active
-
2013
- 2013-09-08 IL IL228298A patent/IL228298B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-04-16 US US14/688,050 patent/US20160038508A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-18 US US14/714,621 patent/US9351976B2/en active Active
-
2016
- 2016-11-22 HR HRP20161549TT patent/HRP20161549T1/hr unknown
- 2016-11-22 SM SM201600423T patent/SMT201600423B/it unknown
- 2016-11-23 CY CY20161101213T patent/CY1118252T1/el unknown
- 2016-12-22 US US15/388,554 patent/US10226458B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-26 JP JP2017087067A patent/JP2017141292A/ja active Pending
- 2017-06-28 IL IL253221A patent/IL253221B/en active IP Right Grant
- 2017-06-30 AU AU2017204486A patent/AU2017204486B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-15 US US16/248,259 patent/US20190216805A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-15 JP JP2019025516A patent/JP6765464B2/ja active Active
- 2019-04-16 AU AU2019202633A patent/AU2019202633A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-07-13 IL IL276012A patent/IL276012B2/en unknown
- 2020-10-09 AU AU2020250309A patent/AU2020250309B2/en active Active
-
2023
- 2023-03-14 US US18/183,257 patent/US20240058327A1/en active Pending
- 2023-10-31 US US18/498,553 patent/US20240131024A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030077297A1 (en) * | 1999-02-26 | 2003-04-24 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US20020146455A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-10-10 | Subhas Kundu | Pharmaceutical suspensions, compositions and methods |
US20050079185A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-04-14 | Parisot Alexis Guy Andre | Vaccine formulations |
US20050032811A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
RU2342927C2 (ru) * | 2003-10-23 | 2009-01-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд | Стерильный состав для инъекций с контролируемым высвобождением, содержащий арипипразол, и способ |
WO2010151689A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
KELLY BLANKENSHIP et al., Aripiprazole for irritability associated with autistic disorder in children and adolescents aged 6-17 years, Ped Health, 2010 September 29; 4(4): 375-381. * |
В.Г. БЕЛИКОВ, Фармацевтическая химия, Часть 1, Москва, ";Высшая школа", 1993. В.И. ЧУЕШОВ, Промышленная технология лекарств, том 1, Харьков, издательство НФАУ, 2002. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2757859C2 (ru) * | 2011-03-18 | 2021-10-21 | Алкермес Фарма Айэленд Лимитед | Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбитана |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2627469C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбита | |
US9999670B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol | |
AU2022263543A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters | |
NZ713984B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters | |
NZ733047B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters | |
NZ615513B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters |