ES2867174T3

ES2867174T3 - Métodos y composiciones para potenciar la acción de analgésicos opioides mediante el uso de alcaloides de iboga

Info

Publication number: ES2867174T3
Application number: ES15864244T
Authority: ES
Inventors: Emeline Maillet; Holger Weis
Original assignee: DemeRx Inc
Current assignee: DemeRx Inc
Priority date: 2014-11-26
Filing date: 2015-11-25
Publication date: 2021-10-20
Anticipated expiration: 2035-11-25
Also published as: EP3915639A1; PT3223906T; EP3223906B1; EP4279134A1; ES2955490T3; US20210299139A1; US20220193088A1; US11260059B2; US20160220579A1; EP3223906A1; AU2015353414A1; AU2021202957A1; AU2021202957B2; EP3915639B1; US12016866B2; SI3223906T1; US10660900B2; EP3845275A1; EP3223906A4; WO2016086194A1

Abstract

Un alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para su uso en la potenciación del efecto analgésico de un analgésico opioide en un paciente humano que se somete o programa para someterse a una terapia analgésica opioide, en donde se mantiene una prolongación del intervalo de QT de menos de 50 milisegundos (ms) en el paciente durante dicha terapia.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos y composiciones para potenciar la acción de analgésicos opioides mediante el uso de alcaloides de iboga Referencia cruzada con las solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio bajo la 35 USC 119 (e) de laSolicitud provisional de los Estados Unidos Números de serie 62/084,979 presentada el 26 de noviembre de 2014; 62/119,021 presentado el 20 de febrero de 2015; y 61/996,996 presentada el 7 de abril de 2015.

Campo de la invención

Esta invención está dirigida a métodos y composiciones para potenciar el efecto de los opioides en un paciente que experimenta o planea someterse a un tratamiento analgésico opioide para el dolor. En particular, los métodos y composiciones incluyen tratar al paciente con un opioide analgésico o derivado del mismo en combinación con una cantidad potenciadora de un alcaloide de iboga o sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis segura y efectiva. En particular, la cantidad potenciadora del alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de manera que la prolongación máxima del intervalo QT experimentada por el paciente es menos de 50 ms, preferentemente menos de aproximadamente 30 ms, con mayor preferencia menos de aproximadamente 20 ms.

Estado de la técnica

Los agentes analgésicos opioides adictivos que incluyen derivados de los mismos (por ejemplo, morfina, hidromorfona) son analgésicos bien conocidos y excepcionalmente potentes. Estos opioides funcionan como agonistas del receptor mu. Tras la administración, los opioides inician una cascada de eventos biológicos que incluyen un aumento de la expresión de serotonina y dopamina. Como se conoce, el uso continuo de muchos de estos opioides (especialmente en dosis altas) conlleva un riesgo significativo de dependencia/adicción. De hecho, la adicción potencial a estos opioides es un problema grave que limita el uso terapéutico de opioides adictivos como agentes analgésicos. Por ejemplo, el uso de morfina como analgésico es común entre los pacientes en etapa terminal que sufren de dolor grave en los que la adicción ya no es una preocupación.

La tolerancia de los fármacos a los analgésicos opioides es común y puede ser psicológica y/o fisiológica. Un paciente que ha desarrollado tolerancia al analgésico opioide no es necesariamente adicto al analgésico ni hace un mal uso del mismo. La tolerancia al fármaco se produce cuando se reduce la reacción del paciente al fármaco, lo que requiere un aumento de la dosis para lograr el mismo efecto deseado. Existen varios métodos potenciales sobre cómo se desarrolla la tolerancia, incluida la desensibilización del receptor, la fosforilación del receptor, la internalización o regulación negativa del receptor y la regulación positiva de las vías inhibitorias.

La tolerancia al fármaco requiere que se aumente la dosis de analgésico para proporcionar un efecto analgésico sostenido. Sin embargo, las dosis altas de opioides pueden provocar complicaciones y efectos secundarios graves, que incluyen dependencia física, adicción, depresión respiratoria, náuseas, sedación, euforia o disforia, disminución de la motilidad gastrointestinal y picazón.

Además, el uso de opioides está asociado con una serie de efectos secundarios desagradables. Los efectos secundarios incluyen sedación, mareos, náuseas, vómitos, estreñimiento y depresión respiratoria.

Sería beneficioso proporcionar un método para potenciar el efecto del analgésico o analgésicos opioides en un paciente que toma uno o más analgésicos opioides para el tratamiento del dolor, de manera que se requiera una dosis más baja de opioide para tratar el dolor.

Resumen de la invención

Esta invención está dirigida, en parte, al uso de un alcaloide de iboga para potenciar la actividad de los agentes analgésicos opioides en un paciente que toma uno o más analgésicos opioides en donde el alcaloide de iboga se dosifica en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación de intervalo de QT aceptable.

El uso de morfina en combinación con alcaloides de iboga se ha descrito en sujetos no humanos de manera que no se evaluó la prolongación del intervalo de QT ni se abordó los regímenes de dosificación para afectar la potenciación mientras se mantiene una prolongación de QT aceptable. Esta invención se basa, al menos en parte, en el sorprendente descubrimiento de que los alcaloides de iboga, por ejemplo noribogaína, pueden administrarse a un paciente en una dosis que potencia la acción analgésica opioide al tiempo que minimiza el riesgo de prolongación insegura del intervalo de QT.

En un aspecto, esta invención se refiere a: En una modalidad, el paciente ha desarrollado o está en riesgo de desarrollar tolerancia al analgésico. En una modalidad preferida, el paciente aún no ha desarrollado tolerancia al analgésico opioide. En una modalidad, el alcaloide de iboga se administra durante todo el tratamiento con opioides. En una modalidad, el alcaloide de iboga se administra después de que haya ocurrido tolerancia (o sospecha de tolerancia) al opioide. En una modalidad especialmente preferida, el paciente no conoce el analgésico opioide, es decir, no se le ha administrado un analgésico opioide durante un período de tiempo de manera que cualquier opioide residual en el torrente sanguíneo sea menor que una cantidad para impartir un efecto analgésico al paciente. Preferentemente, al paciente no se le ha administrado un analgésico opioide dentro de las dos semanas y preferentemente dentro de las cuatro semanas antes de la administración del alcaloide de iboga en combinación con un analgésico opioide.

En una modalidad, la administración del alcaloide de iboga inhibe la tolerancia al analgésico opioide en el paciente tratado con opioide en donde el alcaloide de iboga se dosifica en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT. Como se usa en la presente, el término "inhibe la tolerancia al analgésico opioide" incluye uno o más de los siguientes:

• la administración del alcaloide de iboga reduce la tolerancia al analgésico opioide;

• la administración del alcaloide de iboga aumenta la cantidad de tiempo para que el paciente se vuelva tolerante al analgésico opioide;

• la administración del alcaloide de iboga aumenta la dosis de analgésico opioide a la que se produce la tolerancia al opioide; y/o

• la administración del alcaloide de iboga vuelve a sensibilizar al paciente al opioide.

En una modalidad, la dosis de analgésico opioide que se administra al paciente se reduce con relación a la dosis antes de la administración del alcaloide de iboga y en donde el alcaloide de iboga se dosifica en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT. En una modalidad, la dosis de analgésico opioide que se administra al paciente se reduce con relación a la dosis que se habría administrado en ausencia de la administración del alcaloide de iboga. En una modalidad, se administran al paciente dosis en gradiente del alcaloide de iboga y de analgésico opioide. En algunas modalidades, la dosificación en gradiente, la dosificación de alcaloide de iboga aumenta gradualmente con una disminución concomitante en la dosificación analgésica de opioide. Los pacientes que se someten a tales procedimientos de dosificación en gradiente son controlados por un médico para asegurar la potenciación del opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT y sin una depresión respiratoria inaceptable. El análisis de una dosificación adecuada está dentro de la experiencia de la técnica basándose en las enseñanzas proporcionadas en la presente descripción teniendo en cuenta la edad, el peso y el estado del paciente, así como también otros factores bien conocidos.

En una modalidad, se puede lograr una analgesia efectiva en un paciente mientras se vuelve a sensibilizar al paciente al analgésico opioide adictivo. El término "resensibilizar al paciente" se usa en la presente descripción para referirse a reducir, aliviar, atenuar y/o revertir la tolerancia al analgésico. En una modalidad, el paciente resensibilizado obtiene un efecto terapéutico con una dosis más baja del analgésico opioide que antes de la resensibilización. En una modalidad, el paciente resensibilizado obtiene un efecto terapéutico mejorado con la misma dosis del analgésico opioide en comparación con antes de la resensibilización.

En una modalidad, se contempla que la coadministración del alcaloide de iboga con el opioide previene, inhibe o atenúa la dependencia y/o adicción al analgésico opioide y en donde el alcaloide de iboga se dosifica en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT. En una modalidad, se contempla que la administración del alcaloide de iboga aumenta la cantidad de tiempo para que el paciente se vuelva dependiente y/o adicto al analgésico opioide. En una modalidad, se contempla que la administración del alcaloide de iboga aumenta la dosis de analgésico opioide a la que se produce dependencia y/o adicción al opioide. En una modalidad, se contempla que la potenciación del efecto del analgésico opioide permite que se administre menos opioide al paciente, reduciendo aún más la probabilidad de dependencia o adicción (por ejemplo, propensión al abuso) al analgésico opioide.

Se ha descubierto que el uso de alcaloides de iboga, derivados o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos imparte una prolongación del intervalo de QT dependiente de la dosis en el paciente tratado, haciendo inaceptable una dosis más alta de tales alcaloides (por ejemplo, noribogaína). Un intervalo de QT prolongado puede provocar Torsades de Pointes, una arritmia grave que puede provocar la muerte. En una modalidad preferida de los métodos y composiciones de esta invención, la cantidad de alcaloides de iboga requerida para lograr uno o más de los beneficios enumerados anteriormente está limitada, de manera que el intervalo de QT del paciente no se prolongue o no sea mayor a 50 milisegundos (ms) aproximadamente y no más de 30 ms preferentemente.

La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que el uso de un alcaloide de iboga o una sal y/o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en una dosis inferior a la considerada efectiva para el tratamiento de la adicción a los opioides proporciona una potenciación terapéutica de los analgésicos opioides y que presenta una prolongación del intervalo de QT dependiente de la dosis. Esta baja dosis de alcaloide de iboga imparte una prolongación mínima del intervalo de QT al tiempo que reduce el riesgo de tolerancia y/o adicción a los analgésicos opioides. Preferentemente, el intervalo de dosis que proporciona tanto resultados terapéuticos como una prolongación aceptable del intervalo de QT de menos de 50 milisegundos, menos de aproximadamente 30 milisegundos o menos de aproximadamente 20 milisegundos está dentro de aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg por día, o cualquier subintervalo o subvalor dentro del intervalo.

Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que la coadministración de un alcaloide de iboga con un opioide como se describe en la presente descripción dará como resultado la potenciación del efecto del opioide con menos efectos secundarios negativos, tolerancia reducida al opioide y/o una tasa más baja de dependencia y/o adicción al opioide en comparación con la administración de opioide sin el alcaloide de iboga.

En una modalidad, el alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra simultáneamente con el analgésico opioide y en donde el alcaloide de iboga se dosifica en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT. En una modalidad, se administra una composición que comprende un alcaloide de iboga o una sal y/o solvato del mismo y el analgésico opioide. Tal combinación del alcaloide de iboga y el analgésico elimina la posibilidad de que el paciente se autoadministre un fármaco pero no el otro.

Alternativamente, en otra modalidad, tal como un entorno clínico, el alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra antes o después de la administración del analgésico y en donde el alcaloide de iboga se dosifica en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene un nivel aceptable de prolongación del intervalo de QT. Por ejemplo, cualquier fármaco se puede administrar en una, dos, tres, cuatro, ocho, diez, doce, 24 horas o más después de la administración del fármaco restante. En una modalidad, se administra una dosis de alcaloide de iboga. En una modalidad, se administran dos o más dosis de alcaloide de iboga.

En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta o disminuye con el tiempo dependiendo de factores tales como la cantidad de analgésico opioide administrado, el peso, la edad y la condición del paciente, y otros factores dentro de la habilidad del asistente médico y en donde la cantidad de alcaloide de iboga potencia el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT. En una modalidad, la duración del tratamiento con el alcaloide de iboga es menos de aproximadamente cuatro semanas. En una modalidad, el paciente interrumpe la administración del alcaloide de iboga durante un período de tiempo (por ejemplo, entre dos días y aproximadamente tres semanas) antes de reiniciar el tratamiento con el alcaloide de iboga. En algunas modalidades, la dosis terapéutica de alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrada al paciente es una cantidad suficiente para lograr uno o más de los beneficios establecidos anteriormente y preferentemente da como resultado una concentración sérica promedio de no más de aproximadamente 100 ng/mL y en donde la dosis de alcaloide de iboga es una cantidad que potencia el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT. En una modalidad preferida, la dosis de alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrada al paciente proporciona una concentración sérica promedio de no más de aproximadamente 50 ng/ml.

En una modalidad, la dosis de alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrada al paciente proporciona una concentración sérica de no más de aproximadamente 10,000 ng*hora/ml (área bajo la curva durante un período de tiempo, AUC/t) durante el período durante el cual se administra el alcaloide de iboga y en donde la dosis de alcaloide de iboga es una cantidad que potencia el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT. El período de tratamiento puede ser entre aproximadamente un día y aproximadamente tres semanas o más. En una modalidad preferida, el período de tratamiento es de aproximadamente dos semanas a aproximadamente tres semanas.

En una modalidad, a un paciente que se somete a un tratamiento analgésico opioide para el dolor se le administra una dosis en gradiente de alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo durante un período de tiempo. El paciente es monitoreado por un médico experto para asegurar que el alcaloide de iboga se dosifique en una cantidad que potencie el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT y sin una depresión respiratoria resultante.

Breve descripción de las figuras

Figura 1 representa los perfiles de concentración-tiempo promedio de noribogaína en pacientes sanos después de una dosis oral única con dosis de 3 mg (•), 10 mg (o), 30 mg (▼) o 60 mg (A). Recuadro: Perfiles individuales de concentración-tiempo de 0-12 h después de una dosis de 10 mg.

Figura 2 representa los perfiles de concentración plasmática media de glucurónido de noribogaína-tiempo en pacientes sanos después de dosis orales únicas de 30 mg (▼) o 60 mg (A).

Figura 3 ilustra el perfil medio de concentración-tiempo de noribogaína en pacientes adictos a opioides después de una dosis oral única de 60 mg (♦ ), 120 mg (■) o 180 mg (A) de noribogaína.

Figura 4 ilustra horas para la reanudación del tratamiento de sustitución de opioides (TSO) para cada paciente que recibió placebo (•), o una sola dosis oral de noribogaína (60 mg, ■; 120 mg, A; 180 mg, ▼). La línea horizontal central representa la media. Las barras de error representan la desviación estándar.

Figura 5 ilustra los resultados del tratamiento con noribogaína en el puntuación final de COWS antes de la reanudación de la TSO. Los recuadros incluyen valores que representan los cuartiles del 25% al 75%. Los rombos representan la mediana, las barras transversales representan la media. Los bigotes representan valores dentro de una desviación estándar de los cuartiles medios. No hubo valores atípicos.

Figura 6A ilustra el cambio medio en puntuación total de COWS durante las primeras 6 horas después de la dosis de noribogaína (60 mg, ■; 120 mg, A; 180 mg, ♦ ) o placebo (•). Los datos se proporcionan con relación a la puntuación de COWS inicial.

Figura 6B ilustra el área media bajo la curva (AUC) durante el período inicial de 6 horas después de la administración de noribogaína o placebo, basándose en los datos de puntuación de COWS proporcionados en la Figura 6A. Un cambio negativo en el puntuación indica que los síntomas de abstinencia disminuyeron durante el período.

Figura 7A ilustra el cambio medio en el puntuación total de OOWS durante las primeras 6 horas después de la dosis de noribogaína (60 mg, ■; 120 mg, A; 180 mg, ♦ ) o placebo (•). Los datos se proporcionan con relación a la puntuación inicial de OOWS.

Figura 7B ilustra el área media bajo la curva (AUC) durante el período inicial de 6 horas después de la administración de noribogaína o placebo, basándose en los datos de puntuación de OOWS proporcionados en la Figura 7A. Un cambio negativo en el puntuación indica que los síntomas de abstinencia disminuyeron durante el período.

Figura 8A ilustra el cambio medio en el puntuación total de SOWS durante las primeras 6 horas después de la dosis de noribogaína (60 mg, ■; 120 mg, A; 180 mg, ♦ ) o placebo (•). Los datos se proporcionan con relación a el puntuación inicial de SOWS.

Figura 8B ilustra el área media bajo la curva (AUC) durante el período inicial de 6 horas después de la administración de noribogaína o placebo, basándose en los datos de puntuación de SOWS proporcionados en la Figura 8A. Un cambio negativo en el puntuación indica que los síntomas de abstinencia disminuyeron durante el período.

Figura 9A ilustra el cambio promedio en el intervalo de QT (AQPTcl) para cada cohorte (60 mg, ■; 120 mg, A; 180 mg, ♦ ; o placebo, •) durante las primeras 24 horas posteriores a la administración.

Figura 9B ilustra la relación entre las concentraciones de noribogaína y AAQTcI con 90 % IC.

Figura 9C es un gráfico de bondad de titulación para la relación observada y predicha entre los niveles plasmáticos de noribogaína.

Figura 10 ilustra la concentración sérica proyectada de noribogaína (♦ ) y prolongación de QT proyectada (AQTcl) (■) durante el curso del tratamiento con noribogaína como se describe en el Ejemplo 4, caso 1.

Figura 11 ilustra la concentración sérica proyectada de noribogaína (♦ ) y prolongación de QT proyectada (AQTcl) (■) durante el curso del tratamiento con noribogaína como se describe en el Ejemplo 4, caso 2.

Figura 12A muestra la afinidad de la noribogaína en el receptor opioide mu (OPRM) basada en la inhibición competitiva por noribogaína e ibogaína de [³H]-DAMGO unido a OPRM. Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de cada uno de los experimentos representativos. La media ± SEM de la afinidad de unión aparente K, los valores de al menos 3 experimentos se muestran en la Tabla 7.

Figura 12B muestra la afinidad de la noribogaína en el receptor opioide kappa (OPRK) basada en la inhibición competitiva por noribogaína e ibogaína de [³H]-U69,593 unido a OPRK. Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de cada uno de los experimentos representativos. Media ± SEM de afinidad de unión aparente KⁱLos valores de al menos 3 experimentos se muestran en la Tabla 7.

Figura 13A muestra la estimulación inducida por noribogaína de la unión de [35S]GTPyS a los receptores opioides mu (OPRM). La preparación de la membrana de las células CHO-K1 que expresan los receptores OPRM se estimuló mediante concentraciones crecientes de agonistas (DAMGO, Morfina: MOR, Nalmefeno: NALM) y compuestos de prueba (Noribogaína: NORI, Ibogaína: IBO; 18-MC). Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de cada uno de los experimentos representativos. Media ± SEM de EC⁵⁰y E^máx, los valores de 2 a 10 experimentos se muestran en la Tabla 8.

Figura 13B muestra la estimulación inducida por noribogaína de la unión de [35S]GTPyS a los receptores opioides kappa (OPRK). La preparación de la membrana de las células CHO-K1 que expresan los receptores OPRK se estimuló mediante concentraciones crecientes de agonistas (DAMGO, Morfina: MOR, Nalmefeno: NALM) y compuestos de prueba (Noribogaína: NORI, Ibogaína: IBO; 18-MC). Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de cada experimento representativo. Media ± SEM de EC⁵⁰y E^máx, los valores de 2 a 10 experimentos se muestran en la Tabla 8.

Figura 14A muestra la inhibición por noribogaína de la unión inducida por agonistas de [35S]GTPyS al receptor mu (OPRM). La preparación de membranas de células CHO-K1 que expresan los receptores OPRM se estimuló aumentando la concentración de agonistas DAMGO y Morfina (MOR) en presencia de 150 pM de Noribogaína. Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de cada experimento representativo realizado por triplicado.

Figura 14B muestra la inhibición por noribogaína de la unión inducida por agonistas de [35S]GTPyS al receptor mu (OPRM). Se registró la señal de unión de [35S]GTPyS de cuatro concentraciones de DA^mG^o(3, 30, 90 y 270 nM) en presencia de concentraciones crecientes de noribogaína. Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de cada experimento representativo realizado por triplicado.

Figura 15 muestra inhibición de la unión inducida por noribogaína de la unión de [35S]GTPyS por antagonistas de OPRK. (Panel A) Se examinaron las curvas de dosis-respuesta de noribogaína en presencia de concentraciones crecientes de nalmefeno (NALM). (Paneles B - E) Se probaron los efectos inhibidores de los antagonistas Naloxona (NALO- 30 nM), Nalmefeno (NAlM- 3 nM) y NorBNI (5 nM) frente a concentraciones crecientes de Noribogaína y agonistas de control U69,593, Dinorfina A, morfina y señal inducida por nalmefeno. La constante de inhibición funcional Ke se extrajo para cada cambio de curva de dosis-respuesta y la Tabla 9 representa la media ± SEM de 3 7 experimentos. Los datos usados para el análisis se muestran como la media ± SEM de los experimentos representativos.

Figura 16A muestra que la noribogaína inhibe parcialmente la unión inducida por agonistas de [35S]GTPyS al receptor kappa (OPRK). Los experimentos probaron los efectos del agonista parcial, nalmefeno (NALM), en presencia de otros agonistas. La preparación de la membrana de las células CHO-K1 que expresan los receptores OPRK se estimuló aumentando la concentración de agonistas Dinorfina A (panel izquierdo - DYNA) o Morfina (panel derecho - MOR) en presencia de Nalmefeno 3 nM o Noribogaína 150 pM en ~5 veces su EC50. Se añadió el antagonista de control NorBNI a 5 nM y 100 pM y se comparó para el desplazamiento a la derecha de las curvas de dosis-respuesta de los agonistas. Los datos se muestran como la media ± SEM de los experimentos representativos realizados por triplicado.

Figura 16B muestra que la noribogaína inhibe parcialmente la unión inducida por agonistas de [35S]GTPyS al receptor kappa (OPRK). Los experimentos probaron los efectos del agonista parcial, nalmefeno (NALM), en presencia de otros agonistas. Las membranas se estimularon mediante concentraciones crecientes de nalmefeno en presencia de agonistas U69,593 (100 nM), morfina (MOR-6 y 5 pM) y noribogaína (NORI-10 y 100 pM). Los datos se muestran como la media ± SEM de los experimentos representativos realizados por triplicado.

Figura 16C muestra que la noribogaína inhibe parcialmente la unión inducida por agonistas de [35S]GTPyS al receptor kappa (OPRK). Los experimentos probaron los efectos del agonista parcial Noribogaína (NORI) en presencia de otros agonistas. La preparación de la membrana de las células CHO-K1 que expresan los receptores OPRK se estimuló aumentando la concentración de agonistas Dinorfina A (panel izquierdo - DYNA) o Morfina (panel derecho - MOR) en presencia de Nalmefeno 3 nM o Noribogaína 150 pM en ~5 veces su EC50. Se añadió el antagonista de control 18-MC a 5 nM y 100 pM en condiciones similares y se comparó para el desplazamiento a la derecha de las curvas de dosis-respuesta de los agonistas. Los datos se muestran como la media ± SEM de los experimentos representativos realizados por triplicado.

Figura 16D muestra que la noribogaína inhibe parcialmente la unión inducida por agonistas de [35S]GTPyS al receptor kappa (OPRK). Los experimentos probaron los efectos del agonista parcial Noribogaína (NORI) en presencia de otros agonistas. Las membranas se estimularon mediante concentraciones crecientes de noribogaína en presencia de agonistas U69,593 (100 nM), morfina (MOR-6 y 5 pM) y nalmefeno (NALM-20 nM). Los datos se muestran como la media ± SEM de los experimentos representativos realizados por triplicado.

Figura 17A muestra que la noribogaína inhibe el reclutamiento de p-arrestina inducido por agonistas en el receptor mu (OPRM). Las células CHO-K1 que expresan los receptores OPRM se estimularon mediante concentraciones crecientes del agonista de referencia [Met]-Encefalina (MET-K) y el compuesto de prueba Noribogaína (NORI). Se aplicaron agonistas de referencia a una concentración del 80 % de su EC50 en presencia de concentraciones crecientes de noribogaína. Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de un experimento estandarizado realizado por duplicado.

Figura 17B muestra que la noribogaína inhibe el reclutamiento de p-arrestina inducido por agonistas en los receptores kappa (OPRK). Las células CHO-K1 que expresan los receptores OPRK se estimularon mediante concentraciones crecientes del agonista de referencia Dinorfina A (DYNA) y el compuesto de prueba Noribogaína (NORI). Se aplicaron agonistas de referencia a una concentración del 80 % de su EC50 en presencia de concentraciones crecientes de noribogaína. Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de un experimento estandarizado realizado por duplicado.

Figura 18 muestra los contactos de unión ligando-proteína de noribogaína con OPMR durante una simulación de dinámica molecular de 12 ns; los datos mostrados son las interacciones predominantes que ocurren más del 30 % en el tiempo de simulación.

Figura 19 muestra un modelo de unión de Noribogaína en OPMR extraído de una simulación de dinámica molecular.

Descripción detallada de la invención

La descripción detallada de la invención se divide en varias secciones sólo para conveniencia del lector y la descripción que se encuentra en cualquier sección puede combinarse con la de otra sección. A menos que se especifique de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos que se usan en la presente descripción tienen el mismo significado que el conocido comúnmente por aquellos con experiencia en la técnica a la que pertenece la presente invención.

Debe tenerse en cuenta que, como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye una pluralidad de compuestos.

I. Definiciones

A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Como se usa en la presente descripción, los siguientes términos tienen los siguientes significados. El término "aproximadamente" cuando se usa antes de una designación numérica, por ejemplo, temperatura, tiempo, cantidad, concentración y otros, incluyendo un intervalo, indica aproximaciones que pueden variar en (+) o (-) 10 %, 5 % o 1 %.

"Administración" se refiere a la introducción de un agente en un paciente. Típicamente, se administra una cantidad efectiva, cantidad que puede determinar el médico tratante o similar. Puede usarse cualquier vía de administración, tales como oral, tópica, subcutánea, peritoneal, intraarterial, por inhalación, vaginal, rectal, nasal, introducción en el líquido cefalorraquídeo o instilación en compartimentos corporales. El agente puede administrarse mediante suministro directo al torrente sanguíneo, por ejemplo, administración sublingual, intranasal o intrapulmonar.

[0030] Los términos y frases relacionados "administración" y "administración de", cuando se usan en relación con un compuesto o composición farmacéutica (y equivalentes gramaticales) se refieren tanto a la administración directa, que puede ser la administración a un paciente por un profesional médico o por el propio paciente, administración por parte del paciente y/o administración indirecta, que puede ser el acto de prescribir un fármaco. Por ejemplo, un médico que instruye a un paciente para que se autoadministre un fármaco y/o le proporciona al paciente una receta para un fármaco, está administrando el fármaco al paciente. Además, "administración concomitante" se refiere a la administración simultánea o la administración próxima en el tiempo de manera que ambos fármacos son terapéuticamente activos en el paciente.

"Administración periódica" o "administrar periódicamente" se refiere a múltiples tratamientos que ocurren diariamente, semanalmente o mensualmente. La administración periódica también puede referirse a la administración del alcaloide de iboga o sal y/o solvato del mismo una, dos, tres o más veces al día. La administración puede ser mediante parche transdérmico, goma de mascar, pastilla, tableta sublingual, administración intranasal, intrapulmonar, oral u otra administración.

"Comprender" o "comprende" significa que las composiciones y métodos incluyen los elementos enumerados, pero sin excluir otros. "Que consiste esencialmente en" cuando se usa para definir composiciones y métodos, significará excluir otros elementos de cualquier significado esencial para la combinación para el propósito indicado. Por tanto, una composición que consiste esencialmente en los elementos tal como se definen en la presente descripción no excluiría otros materiales o etapas que no afecten materialmente a las características básicas y novedosas de la invención reivindicada. "Que consiste de" significa excluir más que elementos trazas de otros ingredientes y etapas sustanciales del método. Las modalidades definidas por cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de esta invención.

Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono y con mayor preferencia de 1 a 3 átomos de carbono. Este término incluye, a manera de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados como metil (CH³-), etilo (CH³CH²-), n-propilo (CH³CH²CH²-), isopropilo ((CH³^CH-), n-butilo (CH³CH²CH²CH²-), isobutilo ((CR³)²CHCH²-), sec-butilo ((CH³) (CH³CH²) CH-), t-butilo ((CH³)³C-), n-pentil (CH³CH²CH²CH²CH²-) y neopentilo ((CH³)³CCH²-). El término "C^xalquilo "se refiere a un grupo alquilo que tiene x átomos de carbono, en donde x es un número entero, por ejemplo, C³se refiere a un grupo alquilo que tiene 3 átomos de carbono.

"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de insaturación de vinilo (>C=C<). Dichos grupos se ejemplifican, por ejemplo, por vinilo, alilo y bul-3-en-1-ilo. Incluidos dentro de este término están los cis y trans isómeros o mezclas de estos isómeros.

"Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferentemente de 2 a 3 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de insaturación acetilénica (-C=C-). Ejemplos de tales grupos alquinilo incluyen acetilenilo (-C=CH) y propargilo (-CH²CECH).

"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, o con mayor preferencia de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, éster carboxilo (carboxilo), carboxilo (carboxilo) éster , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, heteroarilo sustituido, guanariloxi, heteroarilo sustituido, guanariloxi tio, heteroarilo sustituido, guanariloxi heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO³H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción.

"Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico) amino, (cicloalquil cicloalquilo, éster ciclocarboxílico), cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, heteroarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, guanidioxi heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO³H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción y con la condición de que cualquier sustitución de hidroxi o tiol no esté unida a un átomo de carbono de vinilo (insaturado).

"Alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico) amino, (cicloalquil cicloalquilo, éster ciclocarboxílico), cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, heteroarilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, guanidioxi heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO³H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción y con la condición de que cualquier sustitución de hidroxi o tiol no esté unida a un átomo de carbono acetilénico.

"Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo en donde alquilo se define en la presente descripción. Alcoxi incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi y n-pentoxi.

"Alcoxi sustituido" se refiere al grupo -O-(alquilo sustituido) en donde se define alquilo sustituido en la presente descripción.

"Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil-C(O)- sustituido, alquenil-C(O)-, alquenil-C(O)- sustituido, alquinil-C(O)-, alquinil sustituido-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)- sustituido, cicloalquenil-C(O)-, cicloalquenil sustituido-C(O)-, aril-C(O)-, aril-C(O)- sustituido, heteroaril-C(O)-, heteroaril-C(O)- sustituido, heterocíclico-C(O)-, y heterocíclico-C(O)- sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción. Acilo incluye el grupo "acetilo" CH³CO)-.

"Acilamino" se refiere a los grupos -NR³⁸C(O)alquilo, -NR³⁸C(O)alquilo sustituido, -NR³⁸C(O) cicloalquilo, -NR³⁸C(O) cicloalquilo sustituido, -NR³⁸C(O) cicloalquenilo, -NR³⁸C(O) cicloalquenilo sustituido, -NR³⁸C(O) alquenilo, -NR³⁸C(O) alquenilo sustituido, -NR³⁸C(O) alquinilo, -NR³⁸C(O) alquinilo sustituido, -NR⁸C(O) arilo, -NR³⁸C(O) arilo sustituido, -n R38C(O) heteroarilo, -NR³⁸C(O) heteroarilo sustituido, -NR³⁸C(O) heterocíclico y -NR³⁸C(O) heterocíclico sustituido en donde R³⁸es hidrógeno o alquilo y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"Aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil-C(O)O-sustituido, alquenil-C(O)O-, alquenil-C(O)O- sustituido, alquinil-C(O)O-, alquinil-C(O)O- sustituido, aril-C(O)O-, aril-C(O)O- sustituido, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-sustituido, cicloalquenil-C(O)O-, cicloalquenil-C(O)O- sustituido, heteroaril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- sustituido, heterocíclico-C(O)O-, y heterocíclico-C(O)O- sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"Amino" se refiere al grupo -NH2.

"Amino sustituido" se refiere al grupo -NR³⁹R⁴⁰donde R³⁹y R⁴⁰se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -SO²-alquilo, -SO²-alquilo sustituido, -SO²-alquenilo, -SO²-alquenilo sustituido, -SO²-cicloalquilo, -SO²-cicloalquilo sustituido, -SO²-cicloalquenilo, -SO²-cicloalquenilo sustituido, -SO²-arilo, -SO²-arilo sustituido, -SO²-heteroarilo, -SO²-heteroarilo sustituido, -SO²-heterocíclico y -SO²heterocíclico sustituido y en donde R³⁹y R⁴⁰se unen opcionalmente, junto con el nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siempre y cuando R³⁹y R⁴⁰ambos no son hidrógeno, y en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son los definidos en la presente descripción. Cuando R³⁹es hidrógeno y R⁴⁰es alquilo, el grupo amino sustituido se denomina a veces en la presente descripción alquilamino. Cuando R³⁹y R⁴⁰son alquilo, el grupo amino sustituido se denomina a veces en la presente descripción dialquilamino. Cuando se hace referencia a un amino monosustituido, se quiere decir que R³⁹o R⁴⁰es hidrógeno pero no ambos. Cuando se hace referencia a un amino disustituido, se quiere decir que ni R³⁹ni R⁴⁰son hidrógeno.

"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NR⁴¹R⁴²donde R⁴¹y R⁴²se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R⁴¹y R⁴²se unen opcionalmente con el nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"Aminotiocarbonilo" se refiere al grupo -C(S)NR⁴¹R⁴²donde R⁴¹y R⁴²se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R⁴¹y R⁴²se unen opcionalmente con el nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NR³⁸C(O)NR⁴¹R⁴²donde R³⁸es hidrógeno o alquilo y R⁴¹y R⁴²se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R⁴¹y R⁴²se unen opcionalmente con el nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"Aminotiocarbonilamino" se refiere al grupo -NR³⁸C(S)NR⁴¹R⁴²donde R³⁸es hidrógeno o alquilo y R⁴¹y R⁴²se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R⁴¹y R⁴²se unen opcionalmente con el nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(O)NR⁴¹R⁴²donde R⁴¹y R⁴²se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R⁴¹y R⁴²se unen opcionalmente con el nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"Aminosulfonilo" se refiere al grupo -SO²NR⁴¹R⁴²donde R⁴¹y R⁴²se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R⁴¹y R⁴²se unen opcionalmente con el nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"Aminosulfoniloxi" se refiere al grupo -O-SO2NR41R42 donde R41 y R42 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R41 y R42 se unen opcionalmente con el nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"Aminosulfonilamino" se refiere al grupo -NR38-SO2NR41R42 donde R38 es hidrógeno o alquilo y R41 y R42 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R41 y R42 se unen opcionalmente con el nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"Amidino" se refiere al grupo -C(=NR43NR41R42 donde R41, R42y R43 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y donde R41 y R42 se unen opcionalmente con el nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) cuyos anillos condensados pueden ser aromáticos o no (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxaxin-3(4H)-ona-7-ilo, y similares) siempre y cuando el punto de unión esté en un átomo de carbono aromático. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftilo.

"Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que están sustituidos con 1 a 5, preferentemente 1 a 3, o con mayor preferencia 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfoniamino, amidino, arilo, arilo sustituido, arilocarboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloalquenilo sustituido, cicloalqueniloalquenilo sustituido, cicloalqueniloalquenilo sustituido, guanidino, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroarilhio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO3H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción.

"Ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo, donde arilo es como se define en la presente descripción, que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi y naftoxi.

"Ariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(arilo sustituido) en el que arilo sustituido es como se define en la presente descripción.

"Ariltio" se refiere al grupo -S-arilo, donde arilo es como se define en la presente descripción.

"Ariltio sustituido" se refiere al grupo -S-(arilo sustituido), donde arilo sustituido es como se define en la presente descripción.

"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)- que es equivalente a -C(=O)-.

"Carboxi" o "carboxilo" se refiere a -COOH o sales del mismo.

"Carboxil éster" o "carboxiéster" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-alquilo sustituido, -C(O)O-alquenilo, -C(O)O-alquenilo sustituido, -C(O)O-alquinilo, -C(O)O-alquinilo sustituido, -C(O)O-arilo, -C(O)O-arilo sustituido, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-cicloalquilo sustituido, -C(O)O-cicloalquenilo, -C(O)O-cicloalquenilo sustituido, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)O-heteroarilo sustituido, -C(O)O-heterocíclico y -C(O)O-heterocíclico sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido , heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"(Carboxil éster)amino" se refiere al grupo -NR³⁸-C(O)O-alquilo, -NR³⁸-C(O)O-alquilo sustituido, -NR³⁸-C(OP-alquenilo, -NR³⁸-C(O)O-alquenilo sustituido, -NR³⁸-C(O)O-alquinilo, -NR³⁸-C(O)O-alquinilo sustituido, -NR³⁸-C(O)O-arilo, -NR³⁸-C(O)O-arilo sustituido, -NR³⁸-C(O)O-cicloalquilo, -NR³⁸-C(O)O-cicloalquilo sustituido, -NR³⁸-C(O)O-cicloalquenilo, -NR³⁸-C(O)O-cicloalquenilo sustituido, -NR³⁸-C(O)O-heteroarilo, -NR³⁸-C(O)O-heteroarilo sustituido, -NR³⁸-C(O)O-heterocíclico y -NR³⁸-C(O)O heterocíclico sustituido en donde R³⁸es alquilo o hidrógeno, y en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"(Carboxil éster)oxi" se refiere al grupo -OC(O)O-alquilo, -OC(O)O-alquilo sustituido, -OC(O)O-alquenilo, -OC(O)O-alquenilo sustituido, -OC(O)O-alquinilo, -OC(O)O-alquinilo sustituido, -OC(O)O-arilo, -OC(O)O-arilo sustituido, -OC(O)O-cicloalquilo, -OC(O)O-cicloalquilo sustituido, -OC(O)O-cicloalquenilo, -OC(O)O-cicloalquenilo sustituido, -OC(O)O-heteroarilo, -OC(O)O-heteroarilo sustituido, -OC(O)O-heterocíclico y -OC(O)O-heterocíclico sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y heterocíclico, y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

"Ciano" se refiere al grupo -CN.

"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos únicos o múltiples que incluyen sistemas de anillos condensados, puenteados y espiro. Uno o más de los anillos pueden ser arilo, heteroarilo o heterocíclico siempre y cuando el punto de unión sea a través del anillo carbocíclico, no aromático, no heterocíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclooctilo. Otros ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen grupos biciclo[2,2,2,]octanilo, norbornilo y espirobiciclo tales como espiro [4,5]dec-8-ilo.

"Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos no aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos únicos o múltiples y que tienen al menos una insaturación del anillo >C=C< y preferentemente de 1 a 2 sitios del anillo >C=C< insaturado.

"Cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 1 a 5 o preferentemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tiona, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster) amino, (carboxil éster) oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloalquenilo sustituido, cicloalqueniloalquenilo sustituido, cicloalquiloalquenilo sustituido guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, SO³H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio y alquiltio sustituido, en donde dichos sustituyentes se definen en la presente descripción.

"Cicloalquiloxi" se refiere a -O-cicloalquilo.

"Cicloalquiloxi sustituido" se refiere a -O-(cicloalquilo sustituido).

"Cicloalquiltio" se refiere a -S-cicloalquilo.

"Cicloalquiltio sustituido" se refiere a -S-(cicloalquilo sustituido).

"Cicloalqueniloxi" se refiere a -O-cicloalquenilo.

"Cicloalqueniloxi sustituido" se refiere a -O-(cicloalquenilo sustituido).

"Cicloalqueniltio" se refiere a -S-cicloalquenilo.

"Cicloalquenilitio sustituido" se refiere a -S-(cicloalquenilo sustituido).

"Guanidino" se refiere al grupo -NHC(=NH)NH².

"Guanidino sustituido" se refiere a -NR⁴⁴C(=NR⁴⁴)N(R⁴⁴)²donde cada R⁴⁴se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y dos grupos R⁴⁴unidos a un átomo de nitrógeno de guanidino común se unen opcionalmente junto con el nitrógeno unido al mismo para de esta manera formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siempre y cuando al menos un R⁴⁴no es hidrógeno, y en donde dichos sustituyentes son como se definen en la presente descripción.

"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo y preferentemente es flúor o cloro.

"Haloalquilo" se refiere a grupos alquilo sustituidos con 1 a 5, 1 a 3 o 1 a 2 grupos halo, en donde alquilo y halo son como se definen en la presente descripción.

"Haloalcoxi" se refiere a grupos alcoxi sustituidos con 1 a 5, 1 a 3 o 1 a 2 grupos halo, en donde alcoxi y halo son como se definen en la presente descripción.

"Haloalquiltio" se refiere a grupos alquiltio sustituidos con 1 a 5, 1 a 3 o 1 a 2 grupos halo, en donde alquiltio y halo son como se definen en la presente descripción.

"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo, piridinilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en donde los anillos condensados pueden ser o no aromáticos y/o contener un heteroátomo siempre y cuando el punto de unión sea a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. En una modalidad, el nitrógeno y/o el átomo(s) del anillo de azufre del grupo heteroarilo se oxidan opcionalmente para proporcionar los dominios N-óxido(N^O), sulfinilo y/o sulfonilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo y furanilo. "Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con 1 a 5, preferentemente 1 a 3, o con mayor preferencia 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en el mismo grupo de sustituyentes definido para el arilo sustituido.

"Heteroariloxi" se refiere a -O-heteroarilo.

"Heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(heteroarilo sustituido).

"Heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo.

"Heteroariltio sustituido" se refiere al grupo -S-(heteroarilo sustituido).

"Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente saturado, pero no aromático, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre u oxígeno. El heterociclo abarca un solo anillo o múltiples anillos condensados, incluidos los sistemas de anillo condensado y espiro fusionado. En los sistemas de anillos condensados, uno o más anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo siempre y cuando el punto de unión sea a través del anillo heterocíclico no aromático. En una modalidad, el átomo(s) de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxida opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido, sulfinilo y/o sulfonilo.

"Heterocíclico sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilo que están sustituidos con 1 a 5 o preferentemente 1 a 3 de los mismos sustituyentes definidos para el cicloalquilo sustituido,

"Heterocicliloxi" se refiere al grupo -O-heterocicilo.

"Heterocicliloxi sustituido" se refiere al grupo -O-(heterocicilo sustituido).

"Heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterocicilo.

"Heterocicliltio sustituido" se refiere al grupo -S-(heterocicilo sustituido).

Los ejemplos de heterociclo y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirrolidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, naftalidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalamidina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,4,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también conocido como tiamorfolinilo), 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina y tetrahidrofuranilo.

"Nitro" se refiere al grupo -NO².

"Oxo" se refiere al átomo (=O) o (-O- ).

"Sistemas de anillos espiro" se refiere a sistemas de anillos bicíclicos que tienen un solo átomo de carbono en el anillo común a ambos anillos.

"Sulfonilo" se refiere al grupo divalente -S(O)²-.

"Sulfonilo sustituido" se refiere al grupo -SO²-alquilo, -SO²-alquilo sustituido, -SO²-alquenilo, -SO²-alquenilo sustituido, -SO²-cicloalquilo, -SO²-cicloalquilo sustituido, -SO²-cicloalquenilo, -SO²-cicloalquenilo sustituido, -SO²-arilo, -SO²-arilo sustituido, -SO²-heteroarilo, -SO²-heteroarilo sustituido, -SO²-heterocíclico, -SO²heterocíclico sustituido, en donde alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son los definidos en la presente descripción. El sulfonilo sustituido incluye grupos como metil-SO²-, fenil-SO²- y 4-metilfenil-SO²-. El término “alquilsulfonilo” se refiere a -SO²-alquilo. El término "haloalquilsulfonilo" se refiere a -SO²-haloalquilo donde haloalquilo se define en la presente descripción. El término "(sulfunil sustituido) amino" se refiere a -NH(sulfonilo sustituido), y el término "(sulfonil sustituido) aminocarbonilo" se refiere a -C(O)NH(sulfonilo sustituido), en donde sulfonilo sustituido es como se define en la presente descripción. "Sulfoniloxi" se refiere al grupo -OSO²-alquilo, -OSO²-alquilo sustituido, -OSO²-alquenilo, -OSO²-alquenilo sustituido, -OSO²-cicloalquilo, -OSO²-cicloalquilo sustituido, -OSO²-cicloalquenilo, -OSO²-cicloalquenilo sustituido, -OSO²-arilo, -OSO²-arilo sustituido, -OSO²-heteroarilo, -OSO²-heteroarilo sustituido, -OSO²-heterocíclico, -OSO²heterocíclico sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son los definidos en la presente descripción.

"Tioacilo" se refiere a los grupos H-C(S)-, alquil-C(S)-, alquil-C(S)- sustituido, alquenil-C(S)-, alquenil-C(S)-sustituido, alquinil-C(S)-, alquinil-C(S) sustituido, cicloalquil-C(S)-, cicloalquil-C(S)- sustituido, cicloalquenil~C(S)-, cicloalquenil~C(S)- sustituido, aril-C(S)-, aril-C(S)- sustituido, heteroaril-C(S)-, heteroaril-C(S)- sustituido, heterocíclico-C(S)- y heterocíclico-C(S)- sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente descripción.

'Tiol' se refiere al grupo -SH.

"Tiocarbonilo" se refiere al grupo divalente -C(S)- que es equivalente a -C(=S)-.

"Tiona" se refiere al átomo (=S).

"Alquiltio" se refiere a un grupo -S-alquilo en donde alquilo es como se define en la presente descripción.

"Alquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-(alquilo sustituido) en donde alquilo sustituido es como se define en la presente descripción.

"Compuesto" o "compuestos" como se usa en la presente pretende incluir los estereoiosómeros y tautómeros de las fórmulas indicadas.

"Estereoisómero" o "estereoisómeros" se refieren a compuestos que difieren en la quiralidad de uno o más estereocentros. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros.

"Tautómero" se refiere a formas alternativas de un compuesto que difieren en la posición de un protón, como tautómeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen un átomo del anillo unido a un resto -NH- del anillo y un resto =N- del anillo tal como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles.

Como se usa en la presente, el término "éster de fosfato" se refiere a cualquiera de los ésteres de mono-, di- o trifosfato de noribogaína, en donde el resto de éster de mono-, di- o trifosfato está unido al grupo 12-hidroxi y/o al nitrógeno indol de noribogaína.

Como se usa en la presente, el término "éster de fosfato" se refiere a cualquiera de los ásteres de mono-, di- o trifosfato de noribogaína, en donde el resto de éster de mono-, di- o trifosfato está unido al grupo 12-hidroxi y/o al nitrógeno indol de noribogaína.

Como se usa en la presente, el término "monofosfato" se refiere al grupo -P(O)(OH)².

Como se usa en la presente, el término "difosfato" se refiere al grupo -P(O)(OH)-OP(O)(OH)².

Como se usa en la presente, el término "trifosfato" se refiere al grupo -P(O)OH)-(OP(O)OH))²OH.

Como se usa en la presente, el término "éster", ya que se refiere a ésteres del grupo mono-, di- o trifosfato, significa que los ésteres del monofosfato pueden representarse por la fórmula -P(O)(OR⁴⁵)², donde cada R⁴⁵es independientemente hidrógeno, C¹-C¹²alquilo, C³-C¹⁰cicloalquilo, C⁶-C¹⁴arilo, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos opcionalmente oxidados seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre y similares, siempre y cuando al menos un R⁴⁵no sea hidrógeno. Igualmente, los ésteres ilustrativos del di- o trifosfato se pueden representar mediante las fórmulas -P(O)(OR⁴⁵)-OP(O)(O⁴⁵)²y -P(O)(O⁴⁵)-(OP (O)(O⁴⁵))²O⁴⁵, donde R⁴⁵es como se define arriba.

Como se usa en la presente, el término "grupo hidrolizable" se refiere a un grupo que puede hidrolizarse para liberar el grupo hidroxi libre en condiciones de hidrólisis. Los ejemplos de grupo hidrolizable incluyen, pero no se limitan a, los definidos para R anteriormente. Los grupos hidrolizables preferidos incluyen ésteres de carboxilo, fosfatos y ésteres de fosfato. La hidrólisis puede realizarse mediante condiciones de reacciones químicas tales como hidrólisis básica o hidrólisis ácida o puede realizarse in vivo mediante procesos biológicos, tales como los catalizados por una enzima de hidrólisis de fosfato. Los ejemplos de grupo hidrolizable no limitantes incluyen grupos enlazados con un enlazador basado en éster (-C(O)O- o -Oc (O)-), un enlazador basado en amida (-C(O)NR⁴⁶- o -NR⁴⁶C(O)-), o un enlazador de fosfato (-P(O)(OR⁴⁶)-O-, -OP(S)(O⁴⁶)-O-, -OP(S)(SR⁴⁶)-O-, -SP(O)(O⁴⁶)-O-, -OP(O)(O⁴⁶)-S-. -S-P(O)(OR⁴⁶)-S-, -O-P(S)(OR⁴⁶)-S-, -S-P(S)(OR⁴⁶)-O-, -O-P(O)(R⁴⁶)-O-, -O-P(S)(R⁴⁶)-O-, -S-P(O)(R⁴⁶)-O-, -S-P(S)(R⁴⁶)-O-, -S-P(O)(R⁴⁶)-S-, o -O-P(S)(R⁴⁶)-S- donde R⁴⁶puede ser hidrógeno o alquilo.

Los grupos sustituidos de esta invención, como se ha expuesto anteriormente, no incluyen polímeros obtenidos mediante una cadena infinita de grupos sustituidos. A lo máximo, cualquier grupo sustituido puede sustituirse hasta cinco veces.

El término "alcaloide de iboga", como se usa en la presente, se refiere a ibogaína o noribogaína. Alcaloide de iboga también se refiere a un derivado de noribogaína o ibogaína, así como también sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

"Ibogaína" se refiere al compuesto:

así como también derivados de ibogaína, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Debe entenderse que cuando se menciona "ibogaína" en la presente descripción, se pueden utilizar y contemplar uno más polimorfos de ibogaína. La ibogaína se aísla de Tabernanth iboga, un arbusto de África occidental. La ibogaína también se puede sintetizar mediante el uso de métodos conocidos. Ver, por ejemplo., Büchi y otros, (1966), J. Am. Chem Society, 88 (13), 3099-3109. Los ejemplos de derivados de ibogaína no limitantes abarcados por esta invención se dan con más detalle en la sección "Composiciones de la invención" más abajo.

"Noribogaína" se refiere al compuesto:

así como también derivados de noribogaína, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Debe entenderse que cuando se menciona "noribogaína" en la presente descripción, se pueden usar y contemplar uno o más polimorfos de noribogaína. En algunas modalidades, la noribogaína es glucurónido de noribogaína. La noribogaína se puede preparar por desmetilación de ibogaína de origen natural. La desmetilación se puede realizar mediante técnicas convencionales, como por reacción con tribromuro de boro/cloruro de metileno a temperatura ambiente seguida de purificación convencional. Ver, por ejemplo, Huffman y otros, J. Org. Chem. 50:1460 (1985), que se incorpora en la presente descripción como referencia en su totalidad. La noribogaína se puede sintetizar como se describe, por ejemplo, en Publicación de la patente de Estados Unidos. Nos. 2013/0165647, 2013/0303756, y 2012/0253037, Publicación de Patente PCT Núm. WO 2013/040471 (incluye una descripción de la elaboración de polimorfos de noribogaína), y Aplicación de la patente de Estados Unidos. Núm. 13/593,454.

Los "derivados de noribogaína" se refieren a ésteres o O-carbamatos de noribogaína, o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de cada uno de los mismos. También se incluyen dentro de esta invención los derivados de noribogaína que actúan como formas profármaco de noribogaína. Un profármaco es una sustancia farmacológica administrada en forma inactiva (o significativamente menos activa). Una vez administrado, el profármaco se metaboliza in vivo en un metabolito activo. Los derivados de noribogaína incluyen, sin limitación, los compuestos establecidos en la patente de Estados Unidos Nos. 6,348,456 y 8,362,007; así como también en la solicitud de patente de Estados Unidos Número de serie 13/165,626; y las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos US2013/0131046; US2013/0165647; US2013/0165425; y US2013/0165414; los ejemplos de derivados de noribogaína no limitantes abarcados por esta invención se dan con más detalle en la sección "Composiciones de la invención" más abajo.

Esta invención no se limita a ninguna forma química particular de alcaloide de iboga, y el fármaco se puede administrar a los pacientes como base libre, solvato o como sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. En el último caso, generalmente se prefiere la sal de clorhidrato, pero también se pueden usar otras sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen, sin limitación, los descritos más abajo como "sales farmacéuticamente aceptables" y similares.

"Composición farmacéuticamente aceptable" se refiere a una composición que es adecuada para la administración a un ser humano. Tales composiciones incluyen varios excipientes, diluyentes, vehículos y otros agentes inactivos bien conocidos por el experto en la materia.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables, incluidas las sales parciales farmacéuticamente aceptables, de un compuesto, cuyas sales se derivan de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, solo a manera de ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosforoso, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido tálico, ácido embónico, ácido enántico, ácido oxálico y similares, y cuando la molécula contiene una funcionalidad ácida, incluyen, sólo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un fármaco o un agente que, cuando se administra a un paciente que padece una afección, tendrá el efecto terapéutico deseado por ejemplo, alivio, mejora, paliación, eliminación o prevención de una o más manifestaciones (por ejemplo, síntomas) de la afección en el paciente. La cantidad terapéuticamente efectiva variará según el paciente y la afección que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la afección, la sal, solvato o derivado de la porción de fármaco activo elegida, la composición particular o excipiente elegido, el régimen de dosificación a seguir, el momento de la administración, la forma de administración y similares, todo lo cual puede ser determinado fácilmente por un experto en la técnica. El efecto terapéutico completo no necesariamente ocurre por la administración de una dosis, y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Por lo tanto, una cantidad terapéutica efectiva puede administrarse en una o más administraciones. Por ejemplo, y sin limitación, una cantidad terapéuticamente efectiva de alcaloide de iboga, en el contexto de potenciar el efecto de un analgésico opioide, se refiere a una cantidad de alcaloide de iboga que aumenta el efecto analgésico del analgésico opioide. Esta cantidad también se denomina "cantidad potenciadora" del alcaloide de iboga. En particular, la cantidad potenciadora del alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de manera que el intervalo de QT experimentado por el paciente es menos de aproximadamente 60 ms, menos de aproximadamente 50 ms, preferentemente menos de 30 ms, con mayor preferencia menos de 20 ms.

Un "nivel terapéutico" de un fármaco es una cantidad de alcaloide de iboga o sal farmacéutica y/o solvato del mismo que es suficiente para potenciar el efecto de un analgésico opioide, pero no lo suficientemente alta como para representar un riesgo significativo para el paciente. Los niveles terapéuticos de los fármacos se pueden determinar mediante pruebas que miden la concentración real del compuesto en la sangre del paciente. Esta concentración se denomina "concentración sérica". Cuando se menciona la concentración sérica de alcaloide de iboga, debe entenderse que el término "alcaloide de iboga" abarca cualquier forma de alcaloide de iboga, incluidos los derivados del mismo.

El término "potenciación", como se usa en la presente, se refiere a un aumento en la acción de un fármaco mediante la adición de otro fármaco que no necesariamente posee propiedades similares.

El término "dosis" se refiere a un intervalo de alcaloide de iboga o sal farmacéutica o solvato del mismo que proporciona un nivel sérico terapéutico de noribogaína cuando se administra a un paciente que lo necesita. La dosis se indica en un intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg por día, y puede expresarse como miligramos (mg) o como mg/kg de peso corporal. El médico que lo atiende seleccionará una dosis apropiada del intervalo en función del peso, la edad, el analgésico opioide, la salud y otros factores relevantes del paciente, todos los cuales están dentro de los conocimientos de la técnica.

El término "dosis única" se refiere a una dosis de fármaco que se administra al paciente para proporcionar resultados terapéuticos, independientemente del peso del paciente. En tal caso, la dosis única se vende en forma estándar (por ejemplo, Comprimido de 10 mg). La dosis unitaria se puede administrar como una dosis única o una serie de subdosis. En algunas modalidades, la dosis única proporciona un nivel estandarizado de fármaco al paciente, independientemente del peso del paciente. Muchos medicamentos se venden en base a una dosis que es terapéutica para todos los pacientes según una ventana terapéutica. En tales casos, no es necesario ajustar la dosis en función del peso del paciente.

"Tratamiento", "tratando" y "tratar" se definen como actuar sobre una enfermedad, trastorno o afección con un agente para reducir o mejorar los efectos nocivos o no deseados de la enfermedad, trastorno o afección y/o sus síntomas. "Tratamiento", como se usa en la presente, cubre el tratamiento de un paciente humano e incluye: (a) reducir el riesgo de aparición de la afección en un paciente que se determina que está predispuesto a la afección pero que aún no se ha diagnosticado que la padezca, (b) impida el desarrollo de la afección y/o (c) alivie la afección, es decir, provocando la regresión de la afección y/o aliviando uno o más síntomas de la afección. "Tratar" o "tratamiento de" una afección o un paciente se refiere a dar pasos para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos resultados clínicos tales como la reducción de síntomas. Para los propósitos de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a incrementar el efecto de una dosis dada de un compuesto analgésico opioide; reducir, atenuar, aliviar o revertir la tolerancia al analgésico opioide; reducir el riesgo o prevenir la dependencia y/o adicción al analgésico opioide.

El "dolor nociceptivo" se refiere al dolor que sienten los nociceptores, que son los nervios que detectan y responden a las partes del cuerpo que sufren un daño. Los nociceptores pueden indicar irritación tisular, lesión inminente o lesión real. Cuando se activan, transmiten señales de dolor (a través de los nervios periféricos así como también la médula espinal) al cerebro. El dolor nociceptivo está típicamente bien localizado, es constante y, a menudo, tiene una calidad dolorosa o pulsátil. Un subtipo de dolor nociceptivo incluye el dolor visceral e involucra los órganos internos. El dolor visceral tiende a ser episódico y mal localizado. El dolor nociceptivo puede tener una duración limitada; cuando el daño tisular se cura, el dolor típicamente desaparece. Sin embargo, el dolor nociceptivo relacionado con la artritis o el cáncer puede no tener un límite de tiempo. El dolor nociceptivo tiende a responder al tratamiento con analgésicos opiáceos, tales como, por ejemplo, buprenorfina, codeína, hidrocodona, oxicodona, morfina y similares. Ejemplos de dolor nociceptivo incluyen, sin limitación, dolores por esguinces, fracturas óseas, quemaduras, golpes, hematomas, dolor inflamatorio por una infección o trastorno artrítico, dolores por obstrucciones, dolor por cáncer y dolor miofascial relacionado con tensiones musculares anormales.

"Dolor neuropático" se refiere a dolor crónico, a menudo debido a una lesión tisular. El dolor neuropático generalmente es causado por una lesión o daño a las fibras nerviosas. Puede incluir ardor o frialdad, sensaciones de "hormigueo", entumecimiento y/o picazón. Puede ser continuo y/o episódico. El dolor neuropático es difícil de tratar, pero puede tratarse con opioides, que incluyen, sin limitación, metadona, tramadol, tapentadol, oxicodona, metadona, morfina, levorfanol y similares. Las causas del dolor neuropático incluyen, sin limitación, alcoholismo; amputación; problemas de espalda, piernas y cadera; quimioterapia; diabetes; problemas del nervio facial; VIH/SIDA; esclerosis múltiple; herpes; cirugía de columna; neuralgia trigeminal; fibromialgia y similares. En algunos casos, la causa del dolor neuropático puede ser poco clara o desconocida.

"Adictivo" se refiere a un compuesto que, cuando se administra a un mamífero durante un período de tiempo, crea dependencia y/o adicción en el mamífero a ese compuesto. La dependencia puede ser fisiológica y/o psicológica. Un efecto terapéutico de un compuesto adictivo en un mamífero puede disminuir con la administración prolongada del compuesto adictivo, que es un ejemplo no limitante de dependencia fisiológica. Cuando se administra a un mamífero, un compuesto adictivo también puede crear un deseo en el mamífero por más, lo cual es un ejemplo no limitante de dependencia psicológica. Los ejemplos de compuestos adictivos incluyen, sin limitación, opioides adictivos y similares. Por el contrario, la ibogaína, la noribogaína y los derivados de cada una son alcaloides no adictivos.

El término "tolerancia", como se usa en la presente, se refiere al proceso psicológico y/o fisiológico en donde el paciente se ajusta a la presencia frecuente de una sustancia de manera que se requiere una dosis más alta de la sustancia para lograr el mismo efecto. La tolerancia puede desarrollarse en diferentes momentos para diferentes efectos del mismo fármaco (por ejemplo, efecto analgésico versus efectos secundarios). Los mecanismos de tolerancia no se comprenden por completo, pero pueden incluir regulación negativa o desensibilización del receptor, regulación positiva de la vía inhibidora, aumento del metabolismo y/o cambios en el procesamiento del receptor (por ejemplo, fosforilación).

"Opioide" se refiere a un producto natural o derivado del mismo que contiene un átomo de nitrógeno básico, típicamente como parte de una estructura de anillo cíclico y menos comúnmente como un resto acíclico, y derivados sintéticos del mismo. Los opioides incluyen compuestos extraídos de las vainas de amapola y sus contrapartes semisintéticas que se unen a los receptores de opiáceos. Los ejemplos de opioides no limitantes incluyen, sin limitación, buprenorfina, codeína, heroína, hidrocodona, oxicodona, morfina, hidromorfona, tebaína y sus derivados, que serán bien conocidos por el experto en la materia.

"Analgésico" y "agente analgésico" se refieren a un compuesto que es capaz de inhibir y/o reducir el dolor en mamíferos. El dolor puede inhibirse y/o reducirse en el mamífero mediante la unión del agente analgésico opioide al receptor mu. Cuando la analgesia se efectúa a través del receptor mu, el agente analgésico se denomina agonista del receptor mu. Ciertos agentes analgésicos son capaces de inhibir el dolor nociceptivo y/o neuropático incluyendo, por medio de ejemplo no limitante, morfina, codeína, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona, buprenorfina y similares.

Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a un ser humano.

Como se usa en la presente, el término "intervalo de QT" se refiere a la medida del tiempo entre el inicio de la onda Q y el final de la onda T en el ciclo eléctrico del corazón. La prolongación del intervalo de QT se refiere a un aumento en el intervalo de QT.

Un "solvato farmacéuticamente aceptable" o "hidrato" de un compuesto de la invención significa un solvato o complejo hidrato que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original, e incluye, pero no se limita a, complejos de un compuesto de la invención con una o más moléculas de solvente o agua, o de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 10, o de una a aproximadamente 2, 3 o 4, moléculas de solvente o agua.

En la presente descripción, el término solvato se refiere a una forma sólida de un compuesto que cristaliza con una o más moléculas de solvente atrapadas en su interior. Algunos ejemplos de disolventes que se pueden usar para crear solvatos, como solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyen, entre otros, agua, metanol, etanol, isopropanol, butanol, alcoholes C1-C6 en general (y opcionalmente sustituidos), tetrahidrofurano, acetona, glicol de etileno, propilenglicol, ácido acético, ácido fórmico, agua y mezclas de solventes de los mismos. Otros de tales solventes biocompatibles que pueden ayudar a preparar un solvato farmacéuticamente aceptable se conocen bien en la técnica y aplicables a la presente invención. Adicionalmente, se pueden añadir varios ácidos y bases orgánicos e inorgánicos o incluso usarlos solos como solvente para crear un solvato deseado. Dichos ácidos y bases son conocidos en la técnica. Cuando el solvente es agua, el solvato puede denominarse hidrato. Además, al dejarse en la atmósfera o recristalizarse, los compuestos de la presente invención pueden absorber humedad, pueden incluir una o más moléculas de agua en el cristal formado y, por tanto, convertirse en un hidrato. Incluso cuando se forman tales hidratos, se incluyen en el término "solvato". El solvato también pretende incluir aquellas composiciones en las que otro compuesto o complejo cocristaliza con el compuesto de interés.

Como se usa en la presente, el término "riesgo de abuso" se refiere a las propiedades de una droga (por ejemplo, un opiáceo) que conduciría al abuso y la dependencia en humanos. La droga puede estar disponible como medicamento recetado y/o por rutas ilícitas.

II. Composiciones de la invención

Como resultará evidente para el experto en la materia al leer esta descripción, esta invención proporciona composiciones para potenciar el efecto de un analgésico opioide en un paciente que se somete o planea someterse a un tratamiento analgésico opioide para el dolor, que comprende una cantidad eficaz de un alcaloide de iboga, derivado, profármaco, sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos y en donde el alcaloide de iboga se dosifica en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT.

En algunas modalidades, la composición se formula para administración oral, transdérmica, interna, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intracutánea o subcutánea. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg por día. En una modalidad preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg por día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg por día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg por día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg por día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg por día. Los intervalos incluyen ambos extremos, así como también cualquier subintervalo entre ellos.

En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 5 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 10 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 15 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 20 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 25 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 30 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 35 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 40 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 45 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 50 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 60 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 70 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es de aproximadamente 80 mg por día.

En una modalidad, el alcaloide de iboga es ibogaína, noribogaína, un derivado de ibogaína, derivado de noribogaína o profármaco, sal o solvato de los mismos.

En una modalidad, el derivado de noribogaína está representado por la Fórmula I:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,

en donde R es hidrógeno o un grupo hidrolizable tal como ésteres hidrolizables de aproximadamente 1 a 12 carbonos.

Generalmente, en la fórmula anterior, R es hidrógeno o un grupo de la fórmula:

en donde X es un grupo C1-C12, que está sustituido o no sustituido. Por ejemplo, X puede ser un grupo alquilo lineal como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n- undecilo o ndodecilo, o un grupo alquilo ramificado, como i-propilo o sec-butilo. Además, X puede ser un grupo fenilo o un grupo bencilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con grupos alquilo inferior o grupos alcoxi inferior. Generalmente, los grupos alquilo y/o alcoxi inferior tienen de 1 a aproximadamente 6 carbonos. Por ejemplo, el grupo R puede ser acetilo, propionilo o benzoilo. Sin embargo, estos grupos son solo ilustrativos.

Generalmente, para todos los grupos X, pueden estar sin sustituir o sustituidos con grupos alquilo inferior o alcoxi inferior. Por ejemplo, el X sustituido puede ser grupos o-, m- o p-metilo o metoxi bencilo.

C1-C12 los grupos incluyen C1-C12 alquilo, C1-C-12 cicloalquilo, C6-C12 arilo, C7-C12 arilalquilo, en donde Cx indica que el grupo contiene x átomos de carbono. Alquilo inferior se refiere a C1-C4 alquilo y alcoxi inferior se refiere a C1-C4 alcoxi.

En una modalidad, el derivado de noribogaína está representado por la Fórmula II:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,

en donde

------ es un enlace sencillo o doble;

R1 es halo, OR2, o C1-C12 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R10;

R2 es hidrógeno o un grupo hidrolizable seleccionado del grupo que consiste en -C(O)RX, -C(O)OX y -C(O)N(Ry)2 donde cada RX se selecciona del grupo que consta de C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R10, y cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰, C⁶-C¹⁴arilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰, C³-C¹⁰cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰, Cⁱ-C^{i 0}heteroarilo que tiene de 1 a 4 heteroátomos y que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰, Cⁱ-C^{i 0}heterocíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos y que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰, y donde cada R^y, junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo forman un C¹-C⁶heterocíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos y que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰o una C¹-C⁶heteroarilo que tiene de 1 a 4 heteroátomos y que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰;

R³se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C¹-C¹²alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰, -C(O)R⁶, -C(O)NR⁶R⁶y -C(O)O⁶;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH²)^mO⁸, -CR⁷(OH)R⁸, -(CH²)^mCN, -(CH²)^mCOR⁸, -(CH²)^mCO²R⁸, -(CH²)^mC(O)NR⁷R⁸, -(CH²)^mC(O)NR⁷NR⁸R⁸, -(CH²)^mC(O)NR⁷NR8C(O)R⁹y -(CH²)^mNR⁷R⁸;

m es 0, 1 o 2;

L es un enlace o C¹-C¹²alquileno;

R⁵se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C¹-C alquilo sustituido con 1 a 5 R10, C1-C12 alquenilo sustituido con 1 a 5 R¹⁰, -X¹-R⁷, -(X¹-Y)ⁿ-X¹-R⁷-SO2NR ⁷'R8, -O-C(O)R9, -C(O)OR 8 -C(O)NR7R8, -NR7R8, -NHC(O)R⁹y -NR⁷C(O)R⁹;

cada R⁶se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C¹-C¹²alquilo, C²-C¹²alquenilo, C²-C¹²alquinilo, C⁶-C¹⁰arilo, C¹-C⁶heteroarilo que tiene de 1 a 4 heteroátomos, y C¹-C⁶-heterociclo que tiene de 1 a 4 heteroátomos, y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 R¹⁰;

X¹se selecciona del grupo que consiste en O y S;

Y es C¹-C⁴alquileno o C⁶-C¹⁰arileno o una combinación de los mismos;

n es 1, 2 o 3;

R⁷y R se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C12 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰, C¹-C⁶heterociclo que tiene de 1 a 4 heteroátomos y que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰, C³-C¹⁰cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰, C⁶-C¹⁰arilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰y C¹-C⁶heteroarilo que tiene de 1 a 4 heteroátomos opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰; R⁹se selecciona del grupo que consiste en C¹-C¹²alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰, C¹-C⁶heterociclo que tiene de 1 a 4 heteroátomos opcionalmente sustituidos con 1 a 5 R¹⁰, C³-C¹⁰cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰, C⁶-C¹⁰arilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰y C¹-C⁶heteroarilo que tiene de 1 a 4 heteroátomos opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁰;

R¹⁰se selecciona del grupo que consiste en C¹-C⁴alquilo, fenilo halo, -OR¹¹, -CN, -COR¹¹, -CO²R¹¹, -C(O)NHR¹¹, -NR¹¹R¹¹, -C(O)NR¹¹R¹¹, -C(O)NHN HR¹¹, -C(O)NR¹¹NHR¹¹, -C(O)NR¹¹NR¹¹R¹¹, -C(O)NHNR¹¹C(O)R¹¹, -C(O)NHNHC(O)R¹¹, -SO²NR¹¹R¹¹, -C(O)NR¹¹NR¹¹C(O)R¹¹y -C(O)NR¹¹NHC(O)R¹¹; y

R¹¹es independientemente hidrógeno o C¹-C¹²alquilo;

siempre y cuando:

cuando L es un enlace, entonces R5 no es hidrógeno;

cuando es un doble enlace, R1 es un grupo hidrolizable de éster, R3 y R4 son ambos hidrógeno, entonces -L-R5 no es etilo:

cuando es un doble enlace, R1 es -OH, halo o C1-C12 alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R10, luego R4 es hidrógeno; y

cuando zzn es un doble enlace, R1 es OR2, R4 es hidrógeno, -L-R5 es etilo, entonces R2 no es un grupo hidrolizable seleccionado del grupo que consiste en un éster, amida, carbonato y carbamato.

En una modalidad, el derivado de noribogaína está representado por la Fórmula III:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

-37- es un enlace sencillo o doble;

R“ es halo, -OH, -SH, -NH2, -S(0)2N(R17)2, -Rz-L1-R18, -R2-L1-R19, -Rz-L1-R20 o -RX-L1-CHR18R19, donde Rz es O, S o NR17;

L1 es alquileno, arileno, -C(O)-alquileno, -C(O)-arileno, -C(O)O-arileno, -C(O)O-alquileno, -C(O)NR20-alquileno, -C(O)NR-arileno, -C(NR20)NR20-alquileno o -C(NR20)NR20-arileno, en donde L1 está configurado de manera que -O-L1-R18 es -OC(O)-alquileno-R18 -OC(O)O-arileno-R18, -OC(O)O-alquileno-R18, -OC(O)-arileno-R18, -OC(O)NR20-alquileno-R1 -OC(O)NR20-arileno-R18, -OC(NR20)NR20-alquileno-R18 o OC(NR20)NR-arileno-R18, y en donde el alquileno y el arileno están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 R16;

R¹³es hidrógeno, -S(O)²O²⁰, -S(O)²R²⁰, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁵R¹⁵, -C(O)O¹⁵, C¹-C¹²alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁶, C¹-C¹²alquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 R¹⁶, o arilo opcionalmente sustituido con 1 a 5

R¹⁶;

R¹⁴es hidrógeno, halo, -OR¹⁷, -CN, Cⁱ-C^{i 2}alquilo, Cⁱ-C^{i 2}alcoxi, arilo o ariloxi, donde el alquilo, alcoxi, arilo y ariloxi están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 R¹⁶;

cada R¹⁵se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C¹-C¹²alquilo, C²-C¹²alquenilo,

C²-C¹²alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 R¹⁶;

R¹⁶se selecciona del grupo que consiste en fenilo, halo -OR¹⁷, -CN, COR¹⁷, -CO²R¹⁷, -NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(O)R¹⁷, -NR¹⁷SO²R¹⁷, -C(O)NR¹7 R¹⁷, -C(O)NR¹⁷NR¹⁷R¹⁷, -SO²NR¹⁷R¹⁷y -C(O)NR¹⁷NR¹⁷C(O)R¹⁷;

cada R¹⁷es independientemente hidrógeno o C¹-C¹²alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo;

R¹⁸es hidrógeno, -C(O)R²⁰, -C(O)OR, -C(O)N(R²⁰)²o -N(R²⁰)C(O)R²⁰;

R¹⁹es hidrógeno, -N(R²V -C(O)N(R²⁰)², -C(NR²⁰)N(R²⁰)²⁵, -C(NSO²R²⁰)N(R²⁰)², -NR²⁰C(O)N(R²⁰)², -NR²⁰C(S)NCR²⁰)², -NR²⁰C(NR²)N(R²⁰)², -NR²⁰C(NSO²R²⁰) N(R²⁰)²o tetrazol; y

cada R2⁰se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C¹-C¹²alquilo y arilo;

siempre y cuando: ^{1 y 1 3 1 4 , i o}

cuando-----es un doble enlace y R y R son hidrogeno, entonces R no es hidroxi.

cuando izz: es un doble enlace, R14 es hidrógeno, R12 es -0-L1-R18, -0-L1-R19, -O-L-R20, y L1 es alquileno, luego -0-L1-R18, -0-L1-R19, -0-L1-R2° no son metoxi;

cuando izz: es un doble enlace, R14 es hidrógeno, Rz es O, L1 es -C(0)-alqu¡leno, -C(0)-arileno, -C(0)0-arileno, -C(0)0-alqu¡leno, -C(O)NR20-alquileno o -C(O)NR20-arileno, luego nada de R18, R19 o R20 son hidrógeno.

En una modalidad, el derivado de noribogaína está representado por la Fórmula IV:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,

en donde

R21 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo hidrolizable seleccionado del grupo que consiste en -C(O)R23, -C(O)NR24R25 y -C(O)O26, donde R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido, R24 y R25 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, R26 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, siempre y cuando R21 no es un sacárido ni un oligosacárido;

L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y un grupo enlazador escindible;

R22 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, siempre y cuando R no sea un sacárido ni un oligosacárido;

siempre y cuando L2 es un enlace covalente y R22 es hidrógeno, entonces R21 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR24R25 y -C(O)O26; y

siempre y cuando R es hidrógeno o -C(O)R y L es un enlace covalente, entonces R no es hidrógeno.

En una modalidad, el derivado de noribogaína está representado por la Fórmula V:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,

en donde:

se refiere a un enlace simple o doble siempre y cuando

es un enlace sencillo, la Fórmula V se refiere al correspondiente dihidrocompuesto;

R27 es hidrógeno o SO2OR29;

R28 es hidrógeno o SO2OR29;

R29 es hidrógeno o C1 - C6 alquilo;

siempre y cuando al menos uno de R27 y R28 no es hidrógeno.

En una modalidad, el derivado de noribogaína está representado por la Fórmula VI:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,

en donde:

se refiere a un enlace simple o doble siempre y cuando

es un enlace sencillo, la Fórmula VI se refiere al correspondiente dihidrocompuesto vecinal;

R30 es hidrógeno, un monofosfato, un difosfato o un trifosfato; y

R31 es hidrógeno, un monofosfato, un difosfato o un trifosfato;

siempre y cuando R30 y R31 no son hidrógeno;

en donde uno o más de los grupos monofosfato, difosfato y trifosfato de R30 y R31 están esterificados opcionalmente con uno o más C1-C6 ésteres de alquilo.

En algunas modalidades, la ibogaína o el derivado de ibogaína está representado por la Fórmula VII:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,

en donde

R¹⁰⁰111, NHC(O)R110, o NR 110 es H, halo, C¹-C³alquilo, C su s titu id o ^ alquilo, O ¹¹⁰, NH², NHR¹NR110R

C(O)R ;

R¹⁰¹es H, C¹-C³alquilo, C¹-C³alquilo sustituido, C¹-C³alcoxi, CH²-X-CH³, o (CH²)^mR¹⁰³;

R OOR OR ,105 r-,106 ¹⁰²es H, COOH, C ¹⁰⁴, (CH²)ⁿOH, CH(OH)R¹⁰⁵, CH^{2 105}, C(O)NH², C(O)NHR¹⁰⁵, C(O)NR^I05R ^'C(O)NHNH², C(O)NHNHR¹⁰⁵, C(O)NHNR¹⁰⁵R¹⁰⁶, C(O)NR¹⁰⁵NH², C(O)NR¹⁰⁵NHR¹⁰⁶, C(O)NR¹⁰⁵NR¹⁰⁶R¹⁰⁷, C(O)NHNH(C(O)R¹⁰⁵), C(O)NHNR¹⁰⁵(C(O)R¹⁰⁶). C(O)NR¹⁰⁵NH(C(O)R¹⁰⁶), C(O)NR¹⁰⁵NR¹⁰⁶(C(O)R¹⁰⁷), CN, o C(O)R¹⁰⁵;

R¹⁰³es C¹-C³alquilo, bencilo, C¹-C³alquilo sustituido, YH, YR¹⁰⁸, YC(O)R¹⁰⁸, C(O)YR¹⁰⁸, C(O)NH², C(O)NHR¹⁰⁸, C(O)NR¹⁰⁸R¹⁰⁹, NH², NHR¹⁰⁸, NR¹⁰⁸R¹⁰⁹, NHC(O)R¹⁰⁸, O(CH²)^pO(CH²)^qO(CH²)^rCH³o NR¹⁰⁸C(O)R¹⁰⁹;

R¹⁰⁴es C¹-C⁶alquilo o (CH²CH²O)ⁿCH³;

R103, ^r106, ^r107, ^r108, ^r109, Rii0y ^r111 SQn independientemente alquilo o alquilo sustituido;

R112 es H, alquilo o alquilo sustituido;

R113 es H, o R110, alquilo o alquilo sustituido;

X es O o NH;

Y es O o S;

m es un número entero seleccionado de 0-8;

cada uno de n, p y q es 1,2 o 3; y

r es 0, 1 o 2.

En algunas modalidades, la ibogaína o el derivado de ibogaína está representado por la Fórmula VIII:

o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,

en donde

R¹⁰⁰es hidrógeno o C¹-C³alcoxi,

R¹⁰¹es hidrógeno, C¹-C³alquilo, C¹-C³alcoxi, (CH²)^mOC(O)alquilo, (CH²)^mOH, (CH²)^mOalquilo, (CH²)^mO (CH²)^pO (CH²)^qO (CH²VCH³o CH²-Y-CH³donde cada uno de m, p y q es 1, 2 o 3; y r es 0, 1 o 2, Y es O o NH, y

R¹⁰²es H, (CH²)ⁿOH, COOH, o COOR¹⁰⁴, donde R¹⁰⁴es C¹-C⁶alquilo o (CH²CH²O)ⁿCH³, donde n es 1,2 o 3.

^{101 101}E id R ¹⁰⁰n una modal ad, es metoxi. En una modalidad, R es etilo. En una modalidad, R es metoxi. En una modalidad, R¹⁰¹es CH²-Y-CH³donde Y es O. En una modalidad, R¹⁰¹es CH²-Y-CH³donde Y es NH. En una modalidad, R¹⁰²es hidrógeno. En una modalidad. En una modalidad, R¹⁰²es COOR¹⁰⁴y R¹⁰⁴es metilo. En una ¹⁰modalidad, n = 1. En una modalidad preferida, R ⁰, R ¹⁰¹y R ¹⁰²no son todos hidrógeno. En ^* una modalidad, cuando R¹⁰⁰es metoxi y R¹⁰¹es hidrógeno, entonces R¹⁰²es COOH o COOR¹⁰⁴. En otra modalidad, cuando R¹⁰⁰es metoxi y R¹⁰¹es hidrógeno, entonces X es COOR¹⁰⁴donde R¹⁰⁴es (CH²CH²O)CH³.

En una modalidad, R ¹⁰²es hidrógeno.

En una modalidad, R ¹⁰¹es H. En una modalidad, R ¹⁰¹es C¹-C³alquilo, como etilo. En una modalidad, R ¹⁰¹es CH²CH²OH. En una modalidad, R¹⁰¹es CH²CH²OCH³. En una modalidad, R¹⁰¹es CH²CH²OCH²Ph. En una modalidad, R¹⁰¹es CH²CH²OC(O)alquilo. En una modalidad, R¹⁰¹es CH²CH²O(CH²)^pO(CH²)^qO(CH²)^rCH³.

En una modalidad, R¹⁰²es CH²OH y CH(OH)R¹⁰⁵. En una modalidad, R¹⁰²es CH²OR¹⁰⁵. En una modalidad, R¹⁰²es CO²R¹⁰⁵. En una modalidad, R¹⁰²es C(O)NH², C(O)NHR¹⁰⁵, o C(O)NR¹⁰⁵R¹⁰⁶. En una modalidad R¹⁰²es C(O)NHNH², C(O)NHNHR¹⁰⁵, C(O)NR¹⁰⁵NH², C(O)NHNR¹⁰⁵R¹⁰⁶, C(O)NHR¹⁰⁵NHR¹⁰⁶, o C(O)NR¹⁰⁵NR¹⁰⁶R¹⁰⁷. En una modalidad, R¹⁰²es C(O)NHNH(C(O)R¹⁰⁵), C(O)NHNR^1b5(C(O)R¹⁰⁶), C(O)NR¹⁰⁵NH(C(O)R¹⁰⁶) o C(O)NR¹⁰⁵NR¹⁰⁶(C(O)R¹⁰⁷). En una modalidad, R¹⁰²es C(O)R¹⁰⁵.

En algunas modalidades, la ibogaína o el derivado de ibogaína se selecciona de:

y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad, el derivado de ibogaína es:

III. Métodos de la invención

Como resultará evidente para el experto en la materia al leer esta descripción, la presente invención proporciona un método para potenciar el efecto de un analgésico opioide en un paciente que se somete o planea someterse a una terapia analgésica opioide, que comprende administrar al paciente una dosis de alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde el alcaloide de iboga se dosifica en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT. En un aspecto, el paciente es ingenuo con respecto al tratamiento con opioides. Es decir, al paciente no se le ha administrado un analgésico opioide durante un período de tiempo de manera que cualquier opioide residual en el torrente sanguíneo sea menor que una cantidad para impartir un efecto analgésico al paciente. En un aspecto, al paciente no se le ha administrado un analgésico opioide dentro de las dos semanas y preferentemente dentro de las cuatro semanas antes de la administración del alcaloide de iboga en combinación con un analgésico opioide. Debe entenderse que dicho período de tiempo puede diferir en función del opioide, las características del paciente y similares, y el médico experto lo determina fácilmente.

En un aspecto de esta invención, se trata a un paciente con un analgésico opioide adictivo para aliviar el dolor del paciente. El dolor puede ser de cualquier tipo y de cualquier origen. En una modalidad, el paciente se trata por dolor agudo. En una modalidad, el paciente se trata por dolor crónico. En una modalidad, el paciente se trata por dolor nociceptivo. En una modalidad, el paciente se trata por dolor neuropático. En algunas modalidades, el dolor es causado por cirugía, diabetes, neuralgia del trigémino, fibromialgia, cáncer, síndrome de dolor central, daño tisular, daño físico y similares. En algunas modalidades, la fuente del dolor se desconoce o no está clara.

En un aspecto de esta invención, se proporciona un método para potenciar el efecto analgésico de un analgésico opioide en un paciente que se somete o planea someterse a una terapia analgésica opioide, comprendiendo el método administrar una cantidad potenciadora de un alcaloide de iboga o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo para potenciar el efecto del opioide como analgésico en donde el alcaloide de iboga se dosifica en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT. En particular, la cantidad potenciadora del alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de manera que el intervalo de QT experimentado por el paciente es menos de aproximadamente 60 ms, menos de aproximadamente 50 ms, preferentemente menos de 30 ms, con mayor preferencia menos de 20 ms.

En un aspecto de esta invención, se proporciona un método para reducir la tolerancia a un analgésico opioide en un paciente que exhibe tolerancia a un opioide durante la terapia de analgésico opioide, comprendiendo el método administrar una cantidad efectiva de un alcaloide de iboga o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo para reducir la tolerancia al opioide, en donde el alcaloide de iboga se dosifica en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT.

En un aspecto de esta invención, se proporciona un método para prevenir la dependencia de un analgésico opioide en un paciente que se somete o planea someterse a una terapia analgésica opioide, comprendiendo el método administrar una cantidad efectiva de un alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para prevenir la dependencia del opioide, en donde el alcaloide de iboga se dosifica en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT.

En un aspecto de esta invención, se proporciona un método para inhibir la adicción a un analgésico opioide en un paciente que se somete o planea someterse a una terapia analgésica opioide, comprendiendo el método administrar una cantidad efectiva de un alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para prevenir la adicción al opioide, en donde el alcaloide de iboga se dosifica en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT.

Como se usa en la presente, "prevenir" o "reducir" la tolerancia incluye aumentar la cantidad de tiempo hasta la tolerancia a los opioides (es decir, la duración del tratamiento con opioides antes de que ocurra la tolerancia); aumentar la dosis de opioide a la que se produce tolerancia; y/o evitar que se produzca tolerancia con cualquier duración o dosis de administración de opioides.

Como se usa en la presente, "prevenir" o "reducir" la dependencia incluye aumentar la cantidad de tiempo hasta la dependencia de opioides (es decir, la duración del tratamiento con opioides antes de que ocurra la dependencia); aumentar la dosis de opioide a la que se produce la dependencia; y/o prevenir que ocurra la dependencia con cualquier duración o dosis de la administración de opioides.

En una modalidad, el intervalo de QT no se prolonga más de aproximadamente 60 ms. En una modalidad, el intervalo de QT no se prolonga más de aproximadamente 50 ms. En una modalidad, el intervalo de QT no se prolonga más de aproximadamente 30 ms. En una modalidad preferida, el intervalo de QT no se prolonga más de aproximadamente 20 ms. En una modalidad, el intervalo de QT no se prolonga más de aproximadamente 15 ms. En una modalidad especialmente preferida, el intervalo de QT no se prolonga más de aproximadamente 10 ms.

En una modalidad, la concentración sérica promedio del alcaloide de iboga es menos de aproximadamente 150 ng/ml. En una modalidad, la concentración sérica promedio del alcaloide de iboga es menos de aproximadamente 100 ng/ml. En una modalidad preferida, la concentración sérica promedio del alcaloide de iboga es menos de aproximadamente 50 ng/ml. En una modalidad, la concentración sérica promedio del alcaloide de iboga es menos de aproximadamente 20 ng/ml. En una modalidad, la concentración sérica promedio del alcaloide de iboga es menos de aproximadamente 10 ng/ml. Los intervalos incluyen los extremos así como también los subintervalos.

En una modalidad, la concentración sérica es menor de aproximadamente 10,000 ng*hora/ml (área bajo la curva durante un período de tiempo, AUC/t) durante el período durante el cual se administra el alcaloide de iboga. En una modalidad preferida, la concentración sérica es inferior a aproximadamente 8000 ng*hora/mL (AUC/t) durante el período durante el cual se administra el alcaloide de ¡boga. En una modalidad, la concentración sérica es inferior a aproximadamente 6000 ng*hora/ml (AUC/t) durante el período durante el cual se administra el alcaloide de iboga. Los intervalos incluyen los extremos así como también los subintervalos.

En otra modalidad, se administra una dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato del mismo. En una modalidad, la dosis única comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg de alcaloide de iboga por día. En una modalidad, la dosis única comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg de alcaloide de iboga por día. En una modalidad, la dosis única comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg de alcaloide de iboga por día. En una modalidad, la dosis única comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg de alcaloide de iboga por día. En una modalidad, la dosis única comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg de alcaloide de iboga por día. En una modalidad, la dosis única comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 70 mg de alcaloide de iboga por día. En una modalidad, la dosis única comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg de alcaloide de iboga por día. En una modalidad, la dosis única comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg de alcaloide de iboga por día. En una modalidad, la dosis única comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg de alcaloide de iboga por día. Los intervalos incluyen los extremos así como también los subintervalos. En una modalidad, la dosis única comprende además un analgésico opioide. Debe entenderse que el término "dosis única" significa una dosis suficiente para proporcionar resultados terapéuticos, ya sea que se administren de una vez o en serie durante un período de tiempo.

En algunas modalidades, la cantidad de alcaloide de iboga administrada es independiente de la cantidad de opioide administrada. En algunas modalidades, la cantidad de alcaloide de iboga administrada depende de la cantidad de opioide administrada. En una modalidad, la relación de alcaloide de iboga a opioide está entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:100. En una modalidad preferida, la relación de alcaloide de iboga a opioide está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 1:10. Los intervalos incluyen los extremos así como también los subintervalos.

En algunas modalidades, al paciente se le administra periódicamente, como una, dos, tres, cuatro o cinco veces al día, el alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la administración es una vez al día, o una vez cada dos días, una vez cada tercer día, tres veces a la semana, dos veces a la semana o una vez a la semana. El alcaloide de iboga se puede administrar simultáneamente o próximo a la administración del analgésico opioide. La dosis y la frecuencia de administración dependen de la vía de administración, dosis, edad y peso corporal del paciente, estado del paciente, analgésico opioide, duración del tratamiento analgésico y similares, sin limitación. La determinación de la dosis y la frecuencia adecuadas para la presente tecnología puede ser fácilmente realizada por un médico calificado.

[0180] En algunas modalidades, se contempla que puede ser necesario un aumento en la cantidad de alcaloide de iboga administrado durante el tratamiento. En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada al paciente cambia con el tiempo. En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga aumenta en aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg o aproximadamente 30 mg en algún momento después de que comience el tratamiento con el alcaloide de iboga. En una modalidad, la dosis aumentada es incremental, es decir, la dosis de alcaloide de iboga aumenta gradualmente (incrementalmente) a lo largo del tiempo. En una modalidad, el aumento incremental o gradiente del alcaloide de iboga se administra con una disminución incremental o gradiente concomitante del analgésico opioide. Por ejemplo, el analgésico opioide puede ser el único medicamento proporcionado al paciente y, con el tiempo, se introduce la cantidad de alcaloide de iboga mientras se reduce concomitantemente la cantidad de analgésico opioide. En una modalidad, la dosis de alcaloide de iboga se aumenta de una vez. En una modalidad, la dosis de alcaloide de iboga varía (hacia arriba y hacia abajo) durante el tratamiento. En una modalidad, la cantidad aumentada de alcaloide de iboga administrada al paciente no excede aproximadamente 80 mg por día. En una modalidad preferida, la cantidad aumentada de alcaloide de iboga administrada al paciente no excede aproximadamente 50 mg por día.

En un aspecto, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta entre un día y aproximadamente dos semanas después de que comienza el tratamiento con el alcaloide de iboga. En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente una semana a aproximadamente dos semanas después de que comienza el tratamiento con el alcaloide de iboga. En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente 3 días después de que comienza el tratamiento con el alcaloide de iboga. En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente 4 días después de que comienza el tratamiento con el alcaloide de iboga. En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente 5 días después de que comienza el tratamiento con el alcaloide de iboga. En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente 6 días después de que comienza el tratamiento con el alcaloide de iboga. En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente una semana después de que comienza el tratamiento con el alcaloide de iboga. En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente 10 días después de que comienza el tratamiento con el alcaloide de iboga. En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente 2 semanas después de que comienza el tratamiento con el alcaloide de iboga.

En una modalidad, la cantidad de alcaloide de ¡boga administrada por día se incrementa adicionalmente entre dos días y aproximadamente dos semanas después del primer aumento (o un aumento posterior al primer aumento). En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente 2 días después del primer aumento (o un aumento posterior). En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente 4 días después del primer aumento (o un aumento posterior). En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente 5 días después del primer aumento

(o un aumento posterior). En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente 6 días después del primer aumento (o un aumento posterior). En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente 1 semana después del primer aumento (o un aumento posterior). En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente 10 días después del primer aumento (o un aumento posterior). En una modalidad, la cantidad de alcaloide de iboga administrada por día aumenta aproximadamente 2 semanas después del primer aumento (o un aumento posterior).

Se contempla además que se requerirá menos analgésico opioide para tratar el dolor cuando se administre al paciente el alcaloide de iboga. Por ejemplo, se puede administrar a un paciente entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 75 % de la dosis de opioide original o habitual. La dosis de opioide "habitual" se refiere a la dosis que prescribirá el médico para la cantidad y el tipo de dolor del paciente, y puede depender de una variedad de otros factores (por ejemplo, tamaño, peso, sexo y/o estado de salud del paciente a tratar). En una modalidad, se administra entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 65 % de la dosis de opioide original o habitual. En una modalidad, se administra entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 50 % de la dosis de opioide original o habitual. En una modalidad, se administra entre aproximadamente el 35 % y aproximadamente el 75 % de la dosis de opioide original o habitual. En una modalidad, se administra entre aproximadamente el 45 % y aproximadamente el 75 % de la dosis de opioide original o habitual. En una modalidad, se administra entre aproximadamente el 50 % y aproximadamente el 75 % de la dosis de opioide original o habitual. Los intervalos incluyen los extremos así como también los subintervalos.

Se entiende que los pacientes que reciben tratamiento con un alcaloide de iboga pueden presentar diferentes (es decir, específicos del paciente) niveles de tolerancia al alcaloide de iboga y/o analgésico opioide. Como tal, los pacientes pueden ser monitoreados durante todo o parte del período de administración por un médico capacitado para asegurar que el alcaloide de iboga y/o el analgésico opioide se dosifique en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT y sin un resultado de depresión respiratoria. Durante el tratamiento con el alcaloide de iboga, el analgésico opioide puede requerir un ajuste hacia arriba o hacia abajo. Dichos ajustes los determina fácilmente el médico experto en función de las necesidades del paciente.

En una modalidad preferida, el alcaloide de iboga se administra durante un período de tiempo y luego se detiene. En una modalidad, el alcaloide de iboga se administra durante aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 5 semanas antes de detenerlo. En una modalidad, el alcaloide de iboga se administra durante aproximadamente 2 semanas antes de detenerlo. En una modalidad, el alcaloide de iboga se administra durante aproximadamente 10 días antes de detenerse. En una modalidad, el alcaloide de iboga se administra durante aproximadamente 3 semanas antes de detenerlo. En una modalidad, el alcaloide de iboga se administra durante aproximadamente 4 semanas antes de detenerlo. En una modalidad, el alcaloide de iboga se administra durante aproximadamente 5 semanas antes de detenerlo. En una modalidad, el analgésico opioide se administra al paciente después de que se detiene la administración del alcaloide de iboga. En una modalidad, la administración del analgésico opioide cesa aproximadamente al mismo tiempo que se detiene la administración del alcaloide de iboga.

Es posible que algunos pacientes, por ejemplo aquellos con dolor agudo, no necesiten reiniciar la administración del alcaloide de iboga. Por ejemplo, estos pacientes pueden interrumpir el uso de opioides después de un período breve. Otros pacientes, particularmente aquellos que reciben tratamiento analgésico a largo plazo, pueden reiniciar la administración del alcaloide de iboga.

En una modalidad, el alcaloide de iboga se administra durante un período de tiempo posterior después de una interrupción en la administración. En una modalidad, la interrupción en la administración dura entre 2 días y aproximadamente 3 semanas. En una modalidad, la interrupción en la administración dura entre 1 semana y aproximadamente 3 semanas. En una modalidad, la interrupción de la administración dura entre 2 semanas y aproximadamente 3 semanas. El período de tiempo posterior puede ser el mismo período de tiempo que el período de tiempo anterior, o más largo o más corto. En una modalidad, el alcaloide de iboga se administra durante un período de tiempo posterior y luego se detiene. En una modalidad, la cantidad de analgésico opioide administrado al paciente aumenta durante la pausa. En una modalidad, la cantidad de analgésico opioide no aumenta durante la pausa. Cuando la cantidad de analgésico opioide administrado al paciente aumenta durante la pausa, esa cantidad se reduce preferentemente una vez que se reinicia la administración del alcaloide de iboga.

El alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, adecuado para la administración de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente descripción, puede ser adecuado para una variedad de modos de administración que incluyen, sin limitación, administración oral y transdérmica. También se pueden usar composiciones adecuadas para las vías interna, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intracutánea y subcutánea. Las posibles formas de dosificación incluyen tabletas, cápsulas, píldoras, polvos, aerosoles, supositorios, parenterales y líquidos orales, incluidas suspensiones, soluciones y emulsiones. También se pueden usar formas de dosificación de liberación sostenida. Todas las formas de dosificación se pueden preparar mediante el uso de métodos que son estándar en la técnica (ver por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a ed., A. Editor de Oslo, Easton Pa. 1980).

En una modalidad, el alcaloide de iboga y el opioide se administran en la misma composición (por ejemplo, dosis única). Se contempla que la administración mediante el uso de la misma composición aumentará el cumplimiento del paciente con respecto a la administración del alcaloide de iboga. Se contempla además que las composiciones que comprenden un analgésico opioide en combinación con un alcaloide de iboga disuadirán o evitarán el abuso del opioide, por ejemplo, por un individuo adicto a opioides. El individuo puede ser el paciente o un individuo diferente. En una modalidad, el alcaloide de iboga y el opioide se administran en diferentes composiciones. Se contempla que la administración como dosis separadas permite una dosificación más personalizada del alcaloide de iboga. Las dosis separadas son especialmente apropiadas en un entorno clínico (por ejemplo, entorno hospitalario), donde el cumplimiento del paciente no es un problema y/o donde la terapia individualizada es importante.

Como entenderá un experto en la técnica, la dosis de analgésico opioide depende de múltiples factores, que incluyen el tamaño/peso del paciente, el tipo de dolor a tratar, el analgésico opioide usado, la salud del paciente, siendo otros medicamentos administrados al paciente, y similares. En una modalidad, la dosis de opioide se encuentra dentro de las que se consideran seguras y efectivas en la técnica, por ejemplo, como se describe en The Agency Medical Directors Group 2010 Opioid Dosing Guideline (accesible en www.agencymeddirectors.wa.gov/opioiddosing.asp). El médico experto puede determinar la dosificación adecuada de opioides.

En una modalidad, la potenciación del efecto del analgésico opioide por el alcaloide de iboga da como resultado una dosis más baja prescrita para el paciente y/o una necesidad reducida o retardada de aumentos en la dosis de opioide. Por ejemplo, es posible que el paciente no requiera un aumento en la dosis de opioide, un aumento incremental más pequeño en la dosis de opioide y/o un tiempo más prolongado para tal aumento que sin la administración de alcaloide de iboga.

En una modalidad, el alcaloide de iboga es noribogaína o un derivado de noribogaína como se describe en la presente descripción, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el alcaloide de iboga es ibogaína o un derivado de ibogaína como se describe en la presente descripción, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad preferida, el alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral, que puede proporcionarse convenientemente en forma de comprimido, comprimido oblongo, en forma sublingual, líquida o en cápsula. En determinadas modalidades, el alcaloide de iboga se proporciona como la sal HCL del alcaloide de iboga (por ejemplo, noribogaína HCl), y las dosis se informan como la cantidad de alcaloide de iboga de base libre. En algunas modalidades, el alcaloide de iboga HCl se proporciona en cápsulas de gelatina dura que contienen solo el alcaloide de iboga HCl sin excipientes. En algunas modalidades, la cápsula comprende además un analgésico opioide.

El paciente puede estar recibiendo cualquier analgésico opioide adictivo para el tratamiento del dolor. En una modalidad preferida, el analgésico opioide se selecciona del grupo que consiste en fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, buprenorfina, codeína, heroína, tebaína, buprenorfina, metadona, meperidina, tramadol, tapentadol, levorfanol, sufentanilina, pentamorfona y derivados de cada uno de ellos.

Dosis única y kit de piezas

Un aspecto de esta invención está dirigido a una dosis única de un alcaloide de iboga para potenciar el efecto de un analgésico opioide, en donde la dosis unitaria comprende una composición que comprende un alcaloide de iboga o una sal y/o solvato del mismo, donde el alcaloide de iboga es dosificado en una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT. En una modalidad preferida, la dosis única comprende además un analgésico opioide.

En un aspecto se proporciona un kit de partes para potenciar el efecto analgésico de un analgésico opioide, en donde el kit comprende una composición que comprende un alcaloide de iboga o una sal y/o solvato del mismo y un medio para administrar la composición a un paciente que lo necesite. En una modalidad preferida, el kit de partes comprende además un analgésico opioide. En una modalidad preferida, el analgésico opioide se proporciona en la misma composición (por ejemplo, dosis única) que el alcaloide de iboga. En una modalidad, el analgésico opioide se proporciona en una composición separada del alcaloide de iboga. Los medios para la administración a un paciente pueden incluir, por ejemplo, uno cualquiera o una combinación de noribogaína, o un derivado de noribogaína, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un parche transdérmico, una jeringa, una aguja, una bolsa intravenosa que comprende la composición, un vial que comprende la composición, un inhalador que comprende la composición, etc. En una modalidad, el kit de partes comprende además instrucciones para la dosificación y/o administración de la composición.

En algunos aspectos, la invención está dirigida a un kit de partes para la administración de la composición (es decir, alcaloide de iboga y/u opioide), el kit comprende múltiples vehículos de administración, donde cada vehículo de administración contiene una cantidad discreta de alcaloide de iboga o farmacéuticamente aceptable sal y/o solvato del mismo, y opcionalmente un analgésico opioide, y además en donde cada vehículo de administración se identifica por la cantidad de alcaloide de iboga y/u opioide que contiene; y que comprende además opcionalmente un programa de tratamiento de dosificación en un medio legible. En algunas modalidades, el programa de tratamiento de dosificación incluye la cantidad de alcaloide de iboga requerida para potenciar la acción de un opioide dado y/o para alcanzar un nivel sérico objetivo. En algunas modalidades, el kit de partes incluye un programa de tratamiento de dosificación que proporciona al médico que lo atiende la capacidad de seleccionar un régimen de dosificación de alcaloide de iboga basado en criterios tales como, sin limitación, el analgésico opioide administrado, sexo del paciente, masa del paciente y el nivel en suero que el médico desea alcanzar. En algunas modalidades, el programa de tratamiento de dosificación proporciona además información correspondiente al volumen de sangre en un paciente en base al peso (o masa) y sexo del paciente. En una modalidad, el medio de almacenamiento puede incluir un folleto adjunto o información escrita similar que acompaña a la forma de dosis única en el kit. En una modalidad, el medio de almacenamiento puede incluir almacenamiento de datos electrónico, óptico o de otro tipo, tal como una memoria no volátil, por ejemplo, para almacenar una representación legible por máquina codificada digitalmente de dicha información.

El término "vehículo de administración", como se usa en la presente, se refiere a cualquier formulación que pueda usarse para la administración de un alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente. El vehículo de administración comprende opcionalmente un analgésico opioide. Los vehículos de administración ilustrativos no limitantes incluyen comprimidos oblongos, píldoras, cápsulas, comprimidos, polvo, líquido o cualquier otra forma mediante la cual se pueda administrar el fármaco. Los vehículos de administración pueden estar destinados a la administración por vía oral, inhalada, inyectada o por cualquier otro medio.

El término "medio legible" como se usa en la presente se refiere a una representación de datos que pueden ser leídos, por ejemplo, por un ser humano o por una máquina. Los ejemplos de formatos no limitantes legibles por humanos incluyen folletos, encartes u otras formas escritas. Los ejemplos de formatos no limitantes legibles por máquina incluyen cualquier mecanismo que proporcione (es decir, almacene y/o transmita) información en una forma legible por una máquina (por ejemplo, una computadora, tableta y/o teléfono inteligente). Por ejemplo, un medio legible por máquina incluye memoria de solo lectura (ROM); Memoria de acceso aleatorio (RAM); medios de almacenamiento en disco magnético; medios de almacenamiento óptico; y dispositivos de memoria flash. En una modalidad, el medio legible por máquina es un CD-ROM. En una modalidad, el medio legible por máquina es una unidad USB. En una modalidad, el medio legible por máquina es un Código de Respuesta Rápida (Código QR) u otro código de barras de matriz.

En algunos aspectos, el medio legible por máquina comprende software que contiene información con respecto a los programas de dosificación para la forma de dosis única de alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente otra información del fármaco. En algunas modalidades, el software puede ser interactivo, de manera que el médico que lo atiende u otro profesional médico pueda ingresar información del paciente. En un ejemplo no limitante, el profesional médico puede ingresar el peso y el sexo del paciente a ser tratado, y el programa de software proporciona un régimen de dosificación recomendado basado en la información ingresada. La cantidad y el momento de administración del alcaloide de iboga que se recomienda administrar estarán dentro de las dosis que se proporcionan en la presente descripción, y/o aquellas que dan como resultado las concentraciones séricas que se proporcionan en este documento.

En algunas modalidades, el kit de piezas comprende múltiples vehículos de suministro en una variedad de opciones de dosificación. Por ejemplo, el kit de partes puede comprender píldoras o tabletas en múltiples dosis de alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o analgésico opioide por píldora. Cada pastilla está etiquetada de manera que el profesional médico y/o el paciente puedan distinguir fácilmente las diferentes dosis. El etiquetado puede basarse en el grabado o el relieve en la píldora, la forma de la píldora, el color de la píldora, la ubicación de la píldora en un compartimento etiquetado separado dentro del kit y/o cualquier otra característica distintiva de la píldora. En algunas modalidades, todos los vehículos de administración dentro de un kit están destinados a un paciente. En algunas modalidades, los vehículos de administración dentro de un kit están destinados a múltiples pacientes.

Un aspecto de esta invención está dirigido a un kit de partes para la potenciación del efecto analgésico de un analgésico opioide en un paciente que se somete o planea someterse a una terapia analgésica opioide, en donde el kit comprende una forma de dosis única de alcaloide de iboga o una sal y/o solvato del mismo. La forma de dosis única proporciona al paciente un nivel sérico promedio de alcaloide de iboga de menos de aproximadamente 80 ng/ml. En una modalidad preferida, la forma de dosis única proporciona a un paciente un nivel sérico promedio de alcaloide de iboga de menos de aproximadamente 50 ng/ml.

En algunas modalidades, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 80 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg,

En algunas modalidades, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg. En una modalidad, la dosis única de alcaloide de iboga o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg.

En una modalidad, la dosis única es de aproximadamente 5 mg. En una modalidad, la dosis única es de aproximadamente 10 mg. En una modalidad, la dosis única es de aproximadamente 12,5 mg. En una modalidad, la dosis única es de aproximadamente 15 mg. En una modalidad, la dosis única es de aproximadamente 20 mg. En una modalidad, la dosis única es aproximadamente 25 mg. En una modalidad, la dosis única es aproximadamente 30 mg. En una modalidad, la dosis única es aproximadamente 35 mg. En una modalidad, la dosis única es aproximadamente 40 mg. En una modalidad, la dosis única es aproximadamente 45 mg. En una modalidad, la dosis única es aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la dosis única es aproximadamente 60 mg. En una modalidad, la dosis única es aproximadamente 70 mg. En una modalidad, la dosis única es aproximadamente 80 mg.

En algunas modalidades, la forma de dosis única comprende una o múltiples dosis de alcaloide de iboga y/o analgésico opioide para administrar periódicamente, como una, dos, tres, cuatro o cinco veces al día con alcaloide de iboga o sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo. En algunas modalidades, la administración es una vez al día, o una vez cada dos días, una vez cada tercer día, tres veces a la semana, dos veces a la semana o una vez a la semana. La dosis y frecuencia de la administración del alcaloide de iboga y/o analgésico opioide depende de criterios que incluyen la vía de administración, el contenido de la composición, la edad y el peso corporal del paciente, el estado del paciente, el sexo del paciente, sin limitación, así como también por el analgésico opioide empleado. La determinación de la forma de dosis única que proporciona una dosis y una frecuencia adecuadas para un paciente dado puede ser realizada fácilmente por un médico calificado.

Estos intervalos de dosis se pueden lograr mediante la administración transdérmica, oral o parenteral de alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de dosis única. Tal forma de dosis única se puede proporcionar convenientemente en forma de parche transdérmico, tableta, comprimido oblongo, líquido o cápsula. En determinadas modalidades, el alcaloide de iboga se proporciona como alcaloide de iboga HCl, y las dosis se informan como la cantidad de alcaloide de iboga de base libre. En algunas modalidades, el alcaloide de iboga se proporciona en solución salina para administración intravenosa.

Formulaciones

Esta invención se refiere además a formulaciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una dosis única de alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un analgésico opioide, en donde la dosis única de alcaloide de iboga es una cantidad para potenciar el opioide mientras se mantiene una prolongación del intervalo de QT aceptable.

En una modalidad, la formulación farmacéutica comprende (a) al menos un analgésico opioide, (b) una cantidad efectiva de alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para potenciar el efecto analgésico del opioide y (c) opcionalmente portador farmacéuticamente aceptable. La cantidad efectiva de alcaloide de iboga es tal que potencia el opioide mientras se mantiene una prolongación aceptable del intervalo de QT.

En algunas modalidades, la dosis única de alcaloide de ¡boga, con o sin analgésico opioide, se administra en una o más dosis.

En algunas modalidades, la formulación está diseñada para administración periódica, como una, dos, tres, cuatro o cinco veces al día con alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con o sin un analgésico opioide. En algunas modalidades, la administración es una vez al día, o una vez cada dos días, una vez cada tercer día, tres veces a la semana, dos veces a la semana o una vez a la semana. La dosificación y la frecuencia de la administración dependen de la vía de administración, el contenido de la composición, la edad y el peso corporal del paciente, el estado del paciente, los analgésicos opioides administrados, sin limitación. La determinación de la dosis y la frecuencia adecuadas para la presente tecnología puede ser fácilmente realizada por un médico calificado.

En algunas modalidades, la formulación diseñada para la administración de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente descripción puede ser adecuada para una variedad de modos de administración que incluyen, sin limitación, administración oral y transdérmica. También se pueden usar formulaciones adecuadas para las vías interna, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intracutánea y subcutánea. Las posibles formulaciones incluyen tabletas, cápsulas, píldoras, polvos, aerosoles, supositorios, parenterales y líquidos orales, incluidas suspensiones, soluciones y emulsiones. También se pueden usar formas de dosificación de liberación sostenida. Todas las formulaciones se pueden preparar mediante el uso de métodos que son estándar en la técnica (ver por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a ed., A. Editor de Oslo, Easton Pa. 1980). En una modalidad preferida, la formulación está diseñada para la administración oral, que se puede proporcionar convenientemente en forma de tableta, comprimido oblongo, sublingual, líquido o cápsula.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar adicionalmente ciertas modalidades de la descripción y no pretenden limitar su alcance. En el Apéndice adjunto se proporcionan más ejemplos y detalles.

Ejemplo 1. Farmacocinética y farmacodinámica de la noribogaína en humanos

Treinta y seis voluntarios varones sanos y libres de drogas, con edades comprendidas entre 18-55 años, se inscribieron y completaron el estudio. Este fue un estudio de grupos paralelos, aleatorizado, con doble enmascaramiento, de dosis única ascendente, controlado con placebo. La edad media (DE) fue de 22,0 (3,3) años, la altura media (DE) fue de 1,82 (0,08) m y el peso medio (DE) fue de 78,0 (9,2) kg. Veintiséis sujetos eran caucásicos, 3 asiáticos, 1 maorí, 1 isleño del Pacífico y 5 otros. El protocolo para este estudio fue aprobado por el Comité de Ética Regional del Sur (LRS/12/06/015), y el estudio se registró en el Registro de Ensayos Clínicos de Australia y Nueva Zelanda (ACTRN12612000821897). Todos los sujetos proporcionaron un consentimiento informado firmado antes de la inscripción y fueron evaluados como adecuados para participar en función de la revisión del historial médico, el examen físico, las pruebas de laboratorio de seguridad, los signos vitales y el ECG. Dentro de cada nivel de dosis, 6 participantes fueron asignados al azar para recibir noribogaína y 3 para recibir placebo, según un código aleatorio generado por computadora. La dosificación comenzó con la dosis más baja de noribogaína y las cohortes posteriores recibieron la siguiente dosis más alta después de que se revisara la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética ciega de la cohorte completa y una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos independiente aprobara el aumento de la dosis. El fármaco del estudio cegado se administró como una cápsula con 240 ml de agua después de una noche de al menos 10 horas. Los participantes no recibieron ningún alimento hasta al menos 5 horas después de la dosis. Los participantes estuvieron confinados al sitio del estudio desde las 12 horas antes de la administración del fármaco, hasta las 72 horas posteriores a la dosis, y hubo evaluaciones ambulatorias posteriores hasta las 216 horas posteriores a la dosis.

Se obtuvo sangre para evaluaciones farmacocinéticas antes de la dosis y luego a 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,25; 1,5; 2, 2,5; 3, 3,5; 4, 4,5; 5, 5,5; 6, 7, 8, 10, 12, 1,4; 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 96, 120, 1,68 y 216 horas después de la dosis. Las muestras se centrifugaron y el plasma se almacenó a -70 °C hasta su análisis. Se obtuvieron recolecciones de orina en bloque de 24 horas después de la administración del fármaco del estudio para las cohortes de 30 y 60 mg. Las alícuotas se congelaron a -20 °C hasta que se analizaron.

Los datos de pulsioximetría y capnografía se recopilaron continuamente mediante el uso de un sistema de monitorización GE Carescape B650 desde 2 horas antes de la dosificación y hasta seis horas después de la dosificación, y posteriormente a las 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosificación. Se recopilaron datos de oximetría adicionales a las 120, 168 y 216 horas. La miosis pupilar se evaluó mediante pupilometría. El diámetro de la pupila adaptado a la oscuridad se midió por triplicado mediante el uso de un pupilómetro Neuroptics PLR-200 con una intensidad de luz estandarizada (<5 lux) antes de la dosis, y a 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 168 y 216 horas después de la dosificación.

Las concentraciones plasmáticas de noribogaína se determinaron en los grupos de dosis de 3 mg y 10 mg mediante el uso de un método LCMSMS validado y sensible. La preparación de la muestra implicó la doble extracción de muestras de plasma basificado con terc-butil metil éter, el secado de las muestras bajo una corriente de nitrógeno y la reconstitución de la muestra con acetonitrilo:agua BP (5:95, v/v) que contiene 0,1 % (v/v) ácido fórmico. Los compuestos se separaron mediante una columna Luna 5 pm C18 de 150 x 2,0 mm y se detectaron con un espectrómetro de masas API 4000 o 5000 de triple cuadrupolo mediante el uso de ionización por electropulverización en modo positivo y monitorización de reacciones múltiples. Se usó Noribogaína-d4 como patrón interno. Los valores de transición de iones precursor-producto para noribogaína fueron m/z 297,6 -> 122,3, y para el estándar interno noribogaína-d4 m/z 301,1 -> 122,2. Se usó el software Analyst® para la adquisición y el procesamiento de datos. La relación entre el área del pico de noribogaína y el estándar interno noribogaína-d4 se usó para calibrar y medir la concentración desconocida de noribogaína. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 0,025 ng/ml de noribogaína. La curva de calibración estuvo entre 0,025 y 25,600 ng/ml de noribogaína. La fase móvil A era acetonitrilo: agua BP (5:95, v/v) que contiene ácido fórmico al 0,1 % (v/v), y la fase móvil B era acetonitrilo: agua BP (95:5, v/v) que contiene 0,1% (v/v) ácido fórmico. El tiempo total de la corrida fue de 6 minutos. Flujo binario: La concentración inicial fue del 8 % de fase móvil B; mantenido al 8 % de la fase móvil B durante 0,5 minutos y aumento lineal al 90 % de la fase móvil B durante 1,5 minutos; mantenido al 90 % de la fase móvil B durante 1 minuto y luego vuelve a bajar al 8 % de la fase móvil B durante 0,01 minutos. Equilibre el sistema durante 3 minutos. El tiempo total de la corrida fue de 6 minutos. La precisión del ensayo dentro de y entre días fue <9 %, y la precisión del ensayo dentro de y entre días fue <9 %.

Las concentraciones plasmáticas de noribogaína se determinaron en los grupos de dosis de 30 mg y 60 mg mediante el uso de un método LCMSMS validado y sensible. La preparación de la muestra implicó la desproteinización de muestras de plasma con acetonitrilo y la dilución de la muestra con ácido fórmico al 0,1 % (v/v). Los compuestos se separaron mediante una columna Luna 5 pm C18 de 150 x 2,0 mm y se detectaron con un espectrómetro de masas API 4000 o 5000 de triple cuadrupolo mediante el uso de ionización por electropulverización en modo positivo y monitorización de reacciones múltiples. Se usó noribogaína-d4 como patrón interno. Los valores de transición de iones precursor-producto para noribogaína fueron m/z 297,6 -> 122,3, y para el estándar interno noribogaína-d4 m/z 301,1 -> 122,2. Se usó el software Analyst® para la adquisición y el procesamiento de datos. La relación entre el área del pico de noribogaína y el estándar interno noribogaína-d4 se usó para calibrar y medir la concentración desconocida de noribogaína. El LLOQ fue de 0,50 ng/ml de noribogaína. La curva de calibración estuvo entre 0,50 y 256,00 ng/ml de noribogaína. La fase móvil fue la misma que el método A, y el flujo binario también fue el mismo que el método A. La precisión del ensayo dentro de y entre días fue <9 %, y la precisión del ensayo dentro de y entre días fue <9 %.

Las concentraciones plasmáticas de glucurónido de noribogaína se determinaron en los grupos de dosis de 30 mg y 60 mg mediante el uso de un método LCMSMS sensible validado. La preparación de la muestra implicó la desproteinización de las muestras de plasma con acetonitrilo, el secado de las muestras bajo una corriente de nitrógeno y la reconstitución de la muestra con acetonitrilo: Agua BP (5:95, v/v) que contiene ácido fórmico al 0,1 % (v/v). Los compuestos se separaron mediante una columna Luna 5 pm C18 de 150 x 2,0 mm y se detectaron con un espectrómetro de masas API 4000 o 5000 de triple cuadrupolo mediante el uso de ionización por electropulverización en modo positivo y monitorización de reacciones múltiples. Se usó Noribogaína-d4 como patrón interno. Los valores de transición de iones precursor-producto para el glucurónido de noribogaína fueron m/z 472,8 -> 297,3, y para el estándar interno noribogaína-d4 m/z 301,1 -> 122,2. Se usó el software Analyst® para la adquisición y el procesamiento de datos. La relación entre el área del pico de glucurónido de noribogaína y el estándar interno noribogaína-d4 se usó para calibrar y medir la concentración desconocida de glucurónido de noribogaína. El LLOQ fue de 0,050 ng/ml de glucurónido de noribogaína. La curva de calibración estuvo entre 0,050 y 6400 ng/ml de glucurónido de noribogaína. Las fases móviles fueron las mismas que en el método A. Flujo binario: La concentración inicial fue del 6 % de fase móvil B; mantenido al 6 % de la fase móvil B durante 0,5 minutos y aumento lineal al 90 % de la fase móvil B durante 2 minutos; mantenido al 90 % de la fase móvil B durante 1 minuto y luego vuelve a bajar al 6 % de la fase móvil B durante 0,01 minutos. Equilibre el sistema durante 3,5 minutos. El tiempo total de la corrida fue de 7 minutos. La precisión del ensayo dentro de y entre días fue <11 %, y la precisión del ensayo dentro de y entre días fue <10 %.

Las concentraciones de noribogaína y glucurónido de noribogaína en orina se determinaron en los grupos de dosis de 30 mg y 60 mg mediante el uso de un método LCMSMS sensible validado. La preparación de la muestra implicó la desproteinización de las muestras de orina con acetonitrilo y la dilución de la muestra con ácido fórmico al 0,1 % (v/v). Los compuestos se separaron mediante una columna Luna 5 pm C18 de 150 x 2,0 mm y se detectaron con un espectrómetro de masas APl 5000 de triple cuadrupolo mediante el uso de ionización por electropulverización en modo positivo y monitorización de reacciones múltiples. Se usó noribogaína-d4 como patrón interno. Los valores de transición de iones precursor-producto para la noribogaína fueron m/z 297,6 ~> 122,3, glucurónido de noribogaína m/z 472,8 -> 297,3, y para el patrón interno noribogaína-d4 m/z 301,1 -> 122,2. Se usó el software Analyst® para la adquisición y el procesamiento de datos. Las proporciones del área del pico de noribogaína y glucurónido de noribogaína al estándar interno noribogaína-d4 se usaron para calibrar y medir la concentración desconocida de noribogaína y su glucurónido. El LLOQ del ensayo fue de 20,0 ng/ml para noribogaína y 2,0 ng/ml para glucurónido de noribogaína. La curva de calibración estuvo entre 20,0 y 5120,0 ng/ml de noribogaína y 2,0 y 51,2,0 ng/ml de glucurónido de noribogaína. Las fases móviles fueron como se describió en el método A, y el flujo binario como en el método C. La precisión del ensayo dentro de y entre días fue <13 %, y la precisión del ensayo dentro de y entre días fue <12 %.

Se usaron concentraciones de noribogaína y glucurónido de noribogaína por encima del límite de cuantificación para calcular los parámetros farmacocinéticos mediante el uso de métodos independientes del modelo. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) fueron los valores observados. Los datos de concentración plasmática en la fase posterior a la distribución del gráfico de concentración plasmática-tiempo se ajustaron mediante el uso de regresión lineal a la fórmula In C = In Co - t.Kel, donde Co era la intersección en tiempo cero de la fase terminal extrapolada y Kel era la constante de tasa de eliminación terminal. La vida media (t1/2) se determinó mediante el uso de la fórmula t1/2 = 0,693/Kel. El área bajo la curva de concentracióntiempo (AUC) desde el tiempo cero hasta el último punto de concentración-tiempo determinado (tf) en la fase de distribución posterior se calculó mediante el uso de la regla trapezoidal. El área bajo la curva desde el último punto de concentración-tiempo en la fase de distribución posterior (Ctf) hasta el tiempo infinito se calculó a partir de AUCt-= Ctf/Kel. La concentración usada para Ctf fue el último valor determinado por encima del LLOQ en ese momento. El AUC totalü-» se obtuvo sumando AUCtf y AUCt-~. El aclaramiento aparente de noribogaína (CL/F) se determinó mediante el uso de la fórmula CL/F = Dosis/AUCü-~ * 1000, y el volumen de distribución aparente (Vd/F) se determinó mediante la fórmula Vd/F = (CL/F)/Kel. La noribogaína total en orina fue la suma de ambos analitos. Se determinaron estadísticas de resumen (medias, desviaciones estándar y coeficientes de variación) para cada grupo de dosis para los datos de pruebas de laboratorio de seguridad, los parámetros farmacocinéticos y de ECG y las variables farmacodinámicas. Las variables categóricas se analizaron mediante el uso de recuentos y porcentajes. La proporcionalidad de la dosis de AUC y Cmáx se evaluó mediante el uso de la regresión lineal. El efecto de la dosis sobre los valores de los parámetros farmacodinámicos a lo largo del tiempo se evaluó mediante el uso del análisis de varianza de dos factores (ANOVA). Se realizaron comparaciones por pares (con ajuste de Tukey-Kramer) entre cada grupo de dosis con el placebo en cada punto de tiempo mediante el uso de las estimaciones de mínimos cuadrados obtenidas del ANOVA, mediante el uso de SAS Proc Mixed (SAS ver 6,0).

Resultados

Farmacocinética: Los gráficos de concentración plasmática media-tiempo de noribogaína se muestran en la Figura 1, y los parámetros farmacocinéticos medios se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

La noribogaína se absorbió rápidamente y las concentraciones máximas se produjeron 2-3 horas después de la administración oral. Las fluctuaciones en los perfiles de concentración-tiempo de la fase de distribución individual pueden sugerir la posibilidad de recirculación enterohepática (ver los perfiles individuales de 4-8 horas resaltados en la Figura 1, inserto). Tanto la Cmáx como el AUC aumentaron linealmente con la dosis (Tabla 1, panel superior). Se observaron estimaciones de la vida media promedio de 28-50 horas en todos los grupos de dosis de noribogaína. El volumen de distribución fue extenso (1417-3086 L en todos los grupos de dosis).

Los gráficos de concentración plasmática media de glucurónido de noribogaína-tiempo para el grupo de dosis de 30 mg y 60 mg se muestran en la Figura 2, y los parámetros farmacocinéticos medios se muestran en la Tabla 1, panel inferior. Se detectó glucurónido de noribogaína en todos los sujetos a las 0,75 horas, y las concentraciones máximas se produjeron 3-4 horas después de la dosis de noribogaína. Se estimó la vida media de 21-23 horas para el glucurónido de noribogaína plasmática. La proporción de Cmáx y AUC de glucurónido de noribogaína con relación a la noribogaína fue del 3-4 % para ambos grupos de dosis. La eliminación total de noribogaína en orina fue de 1,16 mg y 0,82 mg para los grupos de dosis de 30 mg y 60 mg, respectivamente, lo que representa el 3,9 % y el 1,4 % de las dosis administradas.

Farmacodinámica: No hubo evidencia de constricción pupilar en sujetos tratados con noribogaína. No se detectaron diferencias entre grupos de dosis en el diámetro de la pupila a lo largo del tiempo. Después de ajustar las diferencias iniciales, la comparación de cada grupo de dosis con placebo mediante ANOVA no mostró diferencias estadísticamente significativas (p>0,9).

El tratamiento con noribogaína no mostró ningún efecto analgésico en la prueba de presión en frío. El efecto analgésico se evaluó basándose en la duración de la inmersión de la mano en agua helada y en las puntuaciones de dolor de la escala analógica visual (EVA) al retirar la mano del baño de agua. Para la duración de la inmersión de la mano, después de ajustar las diferencias iniciales, la comparación de cada grupo de dosis con placebo mediante ANOVA no mostró diferencias estadísticamente significativas (p>0,9). De manera similar, para las puntuaciones de dolor de la EVA, después de ajustar las diferencias iniciales la comparación de cada grupo de dosis con placebo mediante ANOVA no mostró diferencias estadísticamente significativas (p=0,17).

Ejemplo 2. Seguridad y tolerancia de la noribogaína en humanos

Se probaron la seguridad y tolerabilidad de la noribogaína en el grupo de voluntarios del Ejemplo 1. La prueba de presión fría se realizó en agua a 1 °C de acuerdo con el método de Mitchell y otros, (J Pain 5: 233-237, 2004)) antes de la dosis, 6, 24, 48, 72 y 216 horas después de la dosis. Las evaluaciones de seguridad incluyeron monitoreo clínico, registro de eventos adversos (EA), pruebas de laboratorio de seguridad, signos vitales, telemetría ECG de -2h a 6h después de la dosificación y electrocardiogramas de 12 derivaciones (ECG) hasta 216 horas después de la dosificación.

Resultados

Siete participantes informaron un total de trece eventos adversos (Tabla 2). Seis eventos adversos fueron informados por tres participantes en el grupo de placebo, cinco eventos adversos fueron informados por dos sujetos en el grupo de dosis de 3 mg, y un solo evento fue informado por sujetos individuales en los grupos de dosis de 10 mg y 30 mg, respectivamente. Los eventos adversos más comunes fueron dolor de cabeza (cuatro informes) y epistaxis (dos informes). Todos los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada y todos se resolvieron antes de la terminación del estudio. No hubo cambios en los signos vitales ni en las pruebas de laboratorio de seguridad dignas de mención. En particular, no hubo cambios en la oximetría o capnografía, ni cambios en la tasa respiratoria. No hubo valores de QTcF >500 ms en ningún momento. Un sujeto al que se le administró 10 mg de noribogaína tuvo un aumento único en el QTcF de>60 ms a las 24 horas posteriores a la administración.

Tabla 2

Ejemplo 3. Seguridad, tolerabilidad y eficacia de la noribogaína en humanos adictos a opioides

La eficacia de la noribogaína en humanos se evaluó en participantes dependientes de opioides en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y con doble enmascaramiento. Los pacientes habían estado recibiendo tratamiento con metadona como terapia de sustitución de opioides, pero fueron transferidos a un tratamiento con morfina antes de la administración de noribogaína. Esto se hizo para evitar interacciones negativas noribogaínametadona que no se observan entre noribogaína y metadona. Consulte la publicación de solicitud de Estados Unidos. Núm. 2014/0288056, presentada el 14 de marzo de 2014, y el número de serie de la aplicación de Estados Unidos 14/346,655, presentada el 21 de marzo de 2014.

Se evaluaron tres cohortes de nueve (9) sujetos (6 a los que se les administró noribogaína y 3 a los que se les administró placebo en cada cohorte) en cuanto a tolerabilidad, farmacocinética y eficacia. La cohorte 1 recibió una dosis única de 60 mg de noribogaína o placebo. La cohorte 2 recibió una dosis única de 120 mg de noribogaína o placebo. La cohorte 3 recibió una dosis única de 180 mg de noribogaína o placebo. El tratamiento se administró 2 horas después de la última dosis de morfina y se determinó el tiempo hasta la reanudación de la morfina (tratamiento de sustitución de opioides, TSO). Se observaron pocos efectos adversos de la noribogaína en ninguno de los participantes, incluido ningún efecto alucinatorio. La Tabla 3 muestra los eventos adversos informados para cada tratamiento.

Tabla 3: Resumen de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento

(continuación)

La Figura 3 indica la concentración sérica promedio de noribogaína a lo largo del tiempo después de la administración de noribogaína para cada cohorte (60 mg, rombos; 120 mg, cuadrados; o 180 mg, triángulos).

Resultados

Los resultados farmacocinéticos de cada cohorte se muestran en la Tabla 4. La concentración sérica máxima de noribogaína (Cmáx) aumentó de manera dependiente de la dosis. El tiempo hasta la Cmáx (Tmáx) fue similar en las tres cohortes. La vida media sérica de la noribogaína fue similar a la observada en pacientes sanos.

T abla 4. R esultados de farm aco ciu ética de pacientes del estudio F ase IB

G ru po 1 (60 m g) G rupo 2 (120 m g) G rupo 1 (ISO m g)

D atos (M e d ia ± D E ) D atos (M e d ia ± D E ) D atos (M e d ia ± D E )

[in terv alo] [in terv alo] [in tervalo]

81.64 ± 23.77 172.79 ± 30.73 267.88 ± 46.92

C in á x (Dg m i) [41 ,29 - 113.21 ] [ 138.84 - 229.55 ] [ 204.85 - 338.21 ]

T m á x (h o ra s ) 3.59 ± 0.92 2.99 ± 1.23 4.41 ± 1.80

[2.50 - 5.00 ] [0.98 - 4.02 ] [ 3.00 - 8.00 ]

AUC„vr> 2018.01 ± 613.91 3226.38 ± 1544.26 6523.28 ± 2909.80 ng/h/ml [ 1094 - 2533.44 ] [ 1559.37 - 5638.98 ] [ 3716.69 - 10053.12 ]

A U C ( o y ) 2060.31 ± 609.39 3280.50 ± 1581.43 6887.67 ± 3488.91 ng/h/ml [ 1122.29 - 2551.63 ] [ 1595.84 - 5768.52 ] [3734.21 - 12280.91 ]

Tiempo de vida 29.32 ± 7.28 30.45 ± 9.14 23.94 ± 5.54 medio (h) [ 18.26 - 37.33 ] [ 21.85 - 48.33 ] [ 19.32 - 34.90 ]

Vd/F 1440.7 ± 854.0 2106.43 ± 1644.54 1032.19 ± 365.30

[ 619.5 - 2772.5 ] [824.24 - 5243.78 ] [ 581.18 - 1608.98 ]

Ci/F ^{32.14 ± 12.38}44.68 ± 21.40 31.47 ± 13.12

[23.51 - 53.46 ] [20.80 - 75.20 ] [ 14.66 - 48.20 ]

La Figura 4 indica el tiempo hasta la reanudación de la morfina (TRM) para los pacientes tratados con placebo (círculos), 60 mg de noribogaína (cuadrados), 120 mg de noribogaína (triángulos) y 180 mg de noribogaína (triángulos invertidos). Los pacientes que recibieron una dosis única de 120 mg de noribogaína mostraron un tiempo promedio hasta la reanudación de los opioides de más de 20 horas. Los pacientes que recibieron una dosis única de 180 mg de noribogaína mostraron un tiempo promedio hasta la reanudación de los opioides similar al del placebo. Esto demuestra que el aumento de la dosis de noribogaína a 180 mg reduce el tiempo hasta la reanudación de la TSO que el observado en pacientes que reciben 120 mg de noribogaína. El tiempo hasta la reanudación de la TSO después del tratamiento con 180 mg fue aún mayor que en los pacientes no tratados (7 horas, no se muestra) o los que recibieron 60 mg de noribogaína.

Los pacientes fueron evaluados según los sistemas de puntuación de la Escala de abstinencia clínica de opiáceos (COWS), la Escala subjetiva de abstinencia de opiáceos (SOWS) y la Escala objetiva de abstinencia de opiáceos (OOWS) durante el período de tiempo entre la administración de noribogaína (o placebo) hasta la reanudación de la TSO. Estas escalas se describen en Directrices para el tratamiento farmacológico asistido psicosocialmente de la dependencia de opioides, Organización Mundial de la Salud, Ginebra (2009), Anexo 10. Las escalas miden la intensidad de los síntomas de abstinencia, basándose en las marcas codificadas clínicas, subjetivas y objetivas.

La Figura 5 muestra las puntuaciones de COWS en el momento de la reanudación de la TSO para cada cohorte. El recuadro incluye valores que representan los cuartiles del 25 % al 75 %. Rombo = mediana; barra transversal en caja = media; bigotes = valores dentro de la desviación estándar de los cuartiles medios. No hay valores atípicos presentes. Las puntuaciones de COWS altamente variables en y dentro de cada cohorte indican que los pacientes estaban reanudando los opiáceos sin relación con la intensidad de la abstinencia. Esto también se reflejó en las puntuaciones de SOWS y OOWS en el momento de la reanudación de TSO.

La Figura 6A muestra el cambio medio en las puntuaciones totales de COWS duran^te las primeras seis horas después de la dosificación y antes de la reanudación de la TSO. La Figura 6B muestra el AUC media (0-6 horas) del cambio de la puntuación total de COWS desde la línea de base. La Figura 7A muestra el cambio medio en las puntuaciones totales de OOWS durante las primeras seis horas después de la dosificación y antes de la reanudación de TSO. La Figura 7B muestra el AUC medio (0-6 horas) del cambio de puntuación total de OOWS desde la línea de base. La Figura 8A muestra el cambio medio en las puntuaciones totales de SOWS durante las primeras seis horas después de la dosificación y antes de la reanudación de la TSO. La Figura 8B muestra el AUC media (0-6 horas) del cambio de puntuación total de SOWS desde el inicio. Estos datos indican que los síntomas de abstinencia empeoran con el tiempo después de la interrupción del TSO, y que los pacientes a los que se les administró placebo generalmente experimentan síntomas de abstinencia peores durante ese período. Los pacientes que recibieron 120 mg de noribogaína generalmente experimentaron menos síntomas de abstinencia que los otros pacientes, independientemente de la escala usada. Los pacientes a los que se les administró placebo generalmente experimentaron más síntomas de abstinencia que los pacientes a los que se les administró noribogaína.

Los intervalos de QT de los pacientes se evaluaron en puntos de tiempo regulares a lo largo del estudio. La Figura 9A muestra el cambio promedio en el intervalo de QT (AQTcl, es decir, prolongación del intervalo de QT) durante las primeras 24 horas después de la administración de noribogaína (o placebo). La Figura 9B muestra la relación entre las concentraciones de noribogaína y AAQTcl con un IC del 90 %. Existe un aumento dependiente de la dosis en la prolongación del intervalo de QT que se correlaciona con la concentración sérica de noribogaína. En la Figura 9C se proporciona un gráfico de bondad de ajuste para la relación observada y predicha entre los niveles plasmáticos de noribogaína y AAQTcl.

Ejemplo 4. Eficacia de la noribogaína para potenciar el efecto analgésico opioide en humanos

Caso 1

Un paciente de sexo masculino, de 35 años de edad, en terapia con analgésicos opioides para el dolor de espalda crónico, es tratado con clorhidrato de noribogaína en las dosis indicadas en la Tabla 5, simultáneamente con el opioide. La cantidad de analgésico opioide administrado al paciente es aproximadamente la mitad de la dosis habitual administrada en una situación similar sin cotratamiento con noribogaína. El paciente no muestra tolerancia ni dependencia al opioide durante el período de estudio. La Tabla 5 y la Figura 10 indican la concentración sérica proyectada y el aumento de QTcl durante el curso del tratamiento. Los datos se estiman en base a los datos de ensayos en humanos proporcionados en los Ejemplos 1-3.

T a b la 5.

D o sis C o n c e n tr a c ió n p la s m á tic a A u m e n to m edio

A p lica d a ined ia p ro y e c ta d a p ro y e c ta d o Q T c l en

Dosis n m g n g ín L p re v io a la d osis m s p re v io a la d osis

Caso 2

Una paciente de 42 años que se somete a una terapia con analgésico opioide para el dolor agudo se trata con clorhidrato de noribogaína en las dosis indicadas en la Tabla 6, simultáneamente al opioide. La cantidad de analgésico opioide administrado al paciente es ligeramente superior a la mitad de la dosis habitual administrada en una situación similar sin cotratamiento con noribogaína. El paciente no muestra tolerancia ni dependencia al opioide durante el período de estudio. La Tabla 6 y la Figura 11 indican la concentración sérica proyectada y el aumento de QTcl durante el curso del tratamiento. Los datos se estiman en base a los datos de ensayos en humanos proporcionados en los Ejemplos 1-3.

T ab la 6

Ejemplo 5. La noribogaína es un agonista del receptor de opioides ^ksesgado por la proteíina G

Abreviaturas y acrónimos seleccionados

GPCR, receptor acoplado a proteína G

OPRM: receptor de opioide-p

OPRK: receptor de opioide-K

OPRD: receptor de opioides-5

NorBNI: norbinaltorfina

DAMGO: [D-Ala2, NMe-Fe4, Gli-ol15]-encefalina

5.1: Materiales y Métodos

Materiales

[Fenil-3, 4-3H]-U-69,593 (43,6 Ci/mmol), [Tirosil-3, 5-3H(N)]-DAMGO ([D-Ala2, N-MeFe4, Gli5-ol]-encefalina) (50 Ci/mmol) y [35S]GTP^yS (guanosina 5”-(gamma-tio)trifosfato) (1250 Ci/mmol) se adquirieron de PerkinElmer Life Sciences (Boston, MA). U69,593, naloxona, norbinaltorfina (nor-BNI), morfina, nalmefeno, dinorfina A, DAMGO, GTPyS, GDP y todos los constituyentes del tampón se adquirieron de Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO). Las líneas celulares CHO-K1 que expresan receptores opioides humanos fueron proporcionadas por el Dr. Toll en el Instituto Torrey Pines, la ibogaína fue proporcionada por el Dr. Mash en la Universidad de Miami (Miami, FL). La 18 metoxicoronaridina (18-MC) se adquirió en Orbiter Pharmaceutical. El clorhidrato de noribogaína se adquirió en Sigma Aldrich Chemie GmbH (Buchs, Suiza).

Preparación de la membrana

Las membranas de los tejidos de mesencéfalo de rata se compraron en Chantest (Cleveland, OH). Se adquirieron membranas de OPRK humana de Perkin Elmer Life Sciences (Boston, MA) y se prepararon células CHO-K1 de OPRM humana como se describe más abajo. Las células adherentes se recolectaron en hielo, con PBS frío y un raspador de células, se sedimentaron y congelaron a -80 °C durante la noche. Se realizó la lisis celular a 4 °C en Tris 50 mM (pH 7), EDTA 2,5 mM y cóctel completo de inhibidores de proteasas ( completo, F. Hoffmann-La Roche Ltd). Las células se homogeneizaron con un polytron y se centrifugaron a 2500 rpm durante 10 min a 4 °C. Se recuperó el sobrenadante y se repitió el proceso una vez. El sobrenadante se centrifugó a 21 000 rpm durante 90 min a 4 °C y los sedimentos se resuspendieron en Tris 50 mM (pH 7) y sacarosa 0,32 M. La concentración de proteína total se evaluó mediante el uso de un espectrofotómetro Thermo Scientific NanoDrop y mediante el ensayo de Bradford. Se almacenaron alícuotas de muestras de membrana a -80 °C a una concentración de proteína de 1 a 5 mg/ml. Las membranas de los tejidos cerebrales se almacenaron en Tris 50 mM (pH 7), EDTA 1 mM y 0,32M sacarosa con cóctel de inhibidores de proteasa.

Unión de radioligando

Se realizaron experimentos de unión competitiva mediante el uso de las condiciones recomendadas por Perkin Elmer. Las membranas se descongelaron en hielo y se diluyeron en tampón de unión Tris-HCl 50 mM pH 7,4, 5 mM. MgCb a 5 |jg de membrana por reacción. El experimento del ensayo de unión competitiva se realizó en un volumen total de 500 jL que contiene [3H]U69,593 (0,88 nM) para membranas OPRK o [3H|DAMGO (0,75 nM) para membranas OPRM en presencia de concentraciones crecientes de cada fármaco no marcado (noribogaína, ibogaína, 18-MC, U69,593, morfina, DAMGO, naloxona) durante 60 minutos a 25 °C. La unión no específica se definió en presencia de naloxona 1 jM. Los ligandos radiomarcados unidos y libres se separaron mediante el uso de filtración usando un recolector MicroBeta FilterMate-96 y se lavaron 6 x 1 ml con tampón de lavado helado (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) sobre un filtro GF/B (remojado previamente en BSA al 0,5 %) (Perkin Elmer, Waltham, M^a). Los recuentos de radiactividad se determinaron mediante el uso de un contador de microplacas Perkin Elmer Micro peta con un cóctel de centelleo MicroScint-20 ™ de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Se recogieron datos y la mitad de la concentración inhibitoria máxima (IC50) y aparente afinidad de unión (Ki) para todos los conjuntos de datos se calcularon con GraphPad Prism 5,04.

Ensayo de unión de [B5ⁱS]GTPyS

La unión de [35S]GTP^yS a proteínas Ga se determinó mediante el uso de un procedimiento modificado de (Toll, Berzetei-Gurske y otros, 1998). Las membranas celulares se descongelaron en hielo y los experimentos se llevaron a cabo en un formato de 96 pocillos. Las membranas celulares (10 jg por reacción) se incubaron en un tampón de unión (HEPES 20 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl 10 mM2x6H2O, albúmina de suero bovino al 0,2 % y GDP 10 jM, pH 7,4) que contiene 80 pM de [35S]GTP^yS y concentraciones variables de agonistas opioides (U69,593, DAMG^o, morfina, dinorfina A, nalmefeno o noribogaína) en un volumen total de 100 jL durante 60 min a 25 °C. Las membranas se preincubaron con el GDP durante 15 min en hielo antes de la adición de ligandos. Se agregaron antagonistas a la solución de membrana 20 minutos antes de la adición del agonista, y se añadió [35S]GTP^yS 5 min después del agonista. Los niveles no específicos y basales de unión de GTP^yS se evaluaron mediante el uso de GTP^yS frío 10 jM y tampón de unión, respectivamente. El [35S]GTP^yS unido y libre se separaron por filtración mediante el uso de un recolector MicroBeta FilterMate-96 y se lavaron 4 x 1 ml con tampón de lavado helado (Tris 20 mM, pH 7,4 y MgCl 2,5 mM2xGH2O, pH 7,4) sobre filtro GF/B (remojado previamente en BSA al 0,5 %) (Perkin Elmer, Waltham, MA). Los recuentos de radiactividad se determinaron mediante el uso de un contador de microplacas Perkin Elmer Micro peta con un cóctel de centelleo MicroScint-20 ™ de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Se recopilaron datos y la mitad de la concentración efectiva máxima (CE50) y respuestas máximas (Emáx) los valores se calcularon con GraphPad Prism 5,04.

Ensayo de reclutamiento de p-arrestina-2

El ensayo de reclutamiento de Arrestina-2 de complementación enzimática PathHunter se realizó en DiscoveRx Corporation, Fremont, California. Este ensayo utilizó células CHO-K1 transfectadas de forma estable para sobreexpresar p-arrestina-2 fusionada a un fragmento de p-galactosidasa junto con el gen OPRK humano (NM_000912,3, KOR humano) o el gen OPRM humano (NM_000914,3, que codifica MOR humano). Brevemente, cuando la p-arrestina-2 viaja al receptor activo, los fragmentos de p-galactosidasa complementarios fusionados con el receptor y la p-arrestina interactúan para formar una enzima funcional con actividad que se detecta por quimioluminiscencia. Para todos los ensayos in vitro, los datos se normalizaron como un porcentaje de las respuestas a los agonistas de control, típicamente definidas por la actividad estimulada por dinorfina A en los ensayos OPRK, y la actividad estimulada por [Met]encefalina en los ensayos OPRM. Para los experimentos de respuesta a la dosis de agonista, las células se trataron con el compuesto de prueba durante 90 minutos antes de la evaluación de la complementación enzimática. Para los experimentos de inhibición de la dosis de antagonista, las células se incubaron con el compuesto de prueba durante 30 minutos antes de la adición del agonista. Para OPRK, se usó una dosis correspondiente a la EC80 (316,9 nM) de dinorfina A. Para OPRM se usó una dosis correspondiente a la EC80 (2,1 pM) de [Metjencefalina.

Análisis de Datos

Los valores de IC50 y K de los ligandos en los ensayos de unión radiactiva se determinaron ajustando los datos de unión competitiva de experimentos individuales normalizados al tampón (unión total) y naloxona 1 pM (unión no específica) a un modelo de competencia de sitio único en GraphPad Prism 5,04 mediante el uso de la transformación de Cheng y Prusoff (CFeq): KI =IC50/(1+[S]/Km), donde [S] es la concentración de agonista y Km es el valor de la KI por [3H]U69,593 y [3H]DAMGO determinado por competencia homóloga. Los valore de EC50 y Emáx a agonistas para la unión de [35S]Gt P^yS y la translocación de p-arrestina-2 se determinaron ajustando los datos de experimentos individuales a las curvas de concentración-respuesta sigmoidea con pendiente variable en GraphPad Prism 5,04. La media final y el SEM se calcularon mediante el uso de valores individuales de cada experimento de potencia inhibitoria funcional (Kmi). Los valores para los experimentos de desplazamiento de respuesta a la dosis de agonista se calcularon mediante el uso del cálculo de desplazamiento EC50de Gaddun/Schild o con la siguiente ecuación: Kmi = [antagonista nanomolar]/(relación de dosis - 1), donde la relación de dosis es la relación de la EC50 para un agonista en presencia y ausencia de otro ligando/inhibidor a una concentración determinada. Los valores de Ke para los experimentos de inhibición de dosis se calcularon con una CFeq modificada: Kmi =IC50/(1+[S]/EC50) donde [S] es la concentración de agonista usada y EC50 es la potencia funcional del agonista.

Los valores de eficiencia de acoplamiento (acoplamiento electrónico) indicaron la relación entre la afinidad de unión aparente KI versus la potencia funcional aparente EC50 de un ligando agonista dado y se usó la ecuación pKi-pEC50. Para los componentes inhibidores funcionales de antagonistas y agonistas parciales, el e-acoplamiento representa la relación entre el Ki versus la Kmi de un ligando dado (contra dinorfina A para ensayos OPRK, y contra U69,593 para ensayos OPRM) y usó la ecuación pKi-pKe. Los valores de eficiencia de eficacia (señal-e) indicaron la relación de la Emáx a un ligando agonista dado versus el Emáx a dinorfina A (o U69,593) y usa la ecuación Emáx(agonista de control)/Emáx(compuesto de prueba). Para los ligandos inhibidores, la señal e se calculó mediante el uso del nivel máximo de inhibición (Imáx) normalizado de 0 (basal, tampón) a 1 (agonista sin inhibidor). El sesgo de acoplamiento (cuantificación del sesgo de la vía) se evaluó restando la EC50 o la Ke emitidos a partir de los ensayos de la vía de la proteína G por los emitidos a partir de los ensayos de la vía de la p-arrestina para un ligando dado y en una escala lineal (nM). La eficacia de sesgo a favor de la vía de la proteína G se evaluó dividiendo la activación funcional y las respuestas máximas de inhibición funcional (señal e) de la vía de la proteína G mediante los ensayos de la ruta de la beta-arrestina para un ligando dado.

Modelo de unión a ibogaína de receptor de opioides p

La estructura cocristalina del receptor opioide p de ratón OPRM disponible en el Protein Data Bank (PDB), acceso de PDB 4dkl, acceso de Uniprot P42866 se usó en un modelo de unión al receptor. El OPRM de ratón tiene una identidad de secuencia del 94 % (global) con el receptor humano correspondiente (acceso Uniprot P35372) y todos los residuos en el sitio de unión son idénticos. El receptor se cristalizó como una proteína de fusión (OPRM-T4L) con un ligando antagonista de morfina irreversible (unido a Lys233, numeración pdb). Todas las simulaciones se realizaron mediante el uso del paquete de software Schrodinger 2014.2 y Desmond 2014.2. Para los estudios de acoplamiento iniciales, el archivo PDB se importó a Maestro 9.5 (Schrodinger) y se ejecutó el flujo de trabajo de preparación de proteínas estándar para asignar órdenes de enlace y limpiar la estructura, incluida la optimización del enlace de hidrógeno y la minimización restringida. En el proceso de preparación, se agregaron las cadenas laterales faltantes mediante el uso de Prime. La proteína de fusión se cortó y eliminó manualmente entre los residuos Val262 y Glu270 para dejar solo el dominio transmembrana de GPCR; los residuos cortados se taparon como amida primaria (C-terminal) y acetato (N-terminal). Se creó manualmente una entrada de ligando (no covalente) (separada de la cadena) en Maestro. El complejo de proteínas resultante se procesó nuevamente a través del flujo de trabajo de preparación de proteínas. Se creó una rejilla de acoplamiento alrededor del ligando de cocristales mediante el uso de Glide (configuración estándar). Varias moléculas pequeñas, incluido el ligando de cocristal de morfinano (no unido), ibogaína, noribogaína y voacangina, se importaron como 2D SDF en Maestro y se generaron representaciones de estructura 3D mediante el uso de LigPrep (configuración predeterminada); se generaron dos representaciones (invertidas en el nitrógeno de cabeza de puente terciario) para cada ligando. Estos se acoplaron mediante el uso de Glide SP (configuración estándar, excepto manteniendo 5 poses por compuesto de 30 para postminimización). El ligando de morfinano acoplado reproducía el cocristal casi a la perfección. Este complejo acoplado se optimizó luego mediante el uso del complejo Prime Refine Protein-Ligand (configuración predeterminada). Este complejo se usó luego para generar otra cuadrícula de acoplamiento mediante el uso de Glide (configuración predeterminada alrededor del ligando) seguido del acoplamiento Glide SP de los ligandos preparados. En estos resultados, las posturas superiores de noribogaína e ibogaína alinearon bien el antagonista de morfinano (sistema bicíclico hidrófobo de ibogaína y noribogaína y sustituyente de etilo con residuos de ciclopropilo de morfinano y las aminas terciarias cargadas positivamente, que forman un enlace de hidrógeno a la cadena del sitio de Asp 147). A continuación, se usó el complejo de acoplamiento de noribogaína p-OR en una simulación de dinámica molecular (MD) de 12 ns. La generación y las simulaciones del sistema MD se realizaron en Desmond mediante el uso de un sistema de todos los átomos con un modelo de membrana y un modelo de agua explícito (ASP). El software Desmond configura automáticamente los sistemas (ajusta las cargas, agrega moléculas de agua) y realiza varias rondas de minimización y simulaciones breves antes de la corrida de producción de 12 ns. MD se ejecutó en el clúster Pegasus 2 en el Centro de Ciencias Computacionales de la Universidad de Miami (http://ccs.miami.edu/hpc/) mediante el uso de 48 procesadores y se completó en menos de 19 horas. El análisis de simulación se realizó mediante el uso del software de análisis de trayectoria de Desmond. Se extrajo de la trayectoria un marco representativo con estas interacciones más frecuentes a lo largo de la simulación, se procesó mediante la preparación de proteínas (incluida la minimización restringida) para eliminar los átomos solapados y se visualizó mediante el uso de PyMol.

5.2: Afinidades de unión aparentes de noribogaína a OPRM y OPRK

Se realizó la inhibición competitiva de [3H]-U69,593 a OPRK humano y de [3H]-DAMGO a OPRM humano mediante noribogaína y se comparó con ibogaína, 18-metoxicoronaridina (18-MC) y varios ligandos de control (Figura 12, Tabla 7). La Noribogaína exhibió la mayor afinidad aparente por OPRK con un valor de Ki de 720 ± 128 nM. La ibogaína mostró una Ki de 3,68 ± 0,22 pM, mientras que 18-MC tenía una Ki a 1,84 ± 0,12 pM. En el OPRM, la noribogaína mostró una Ki de 1,52 ± 0,3 pM, mientras que los valores de Ki de la ibogaína y 18-MC fueron 6,92 ± 0,83 pM y 2,26 ± 0,35 pM respectivamente. Los valores tanto de noribogaína como de ibogaína para los receptores OPRM/K humanos fueron comparables a los de los receptores OPRM y OPRK de ternera (1,52 y 0,96 pM, Tabla 7) en donde se demostró anteriormente que la noribogaína era ~30 veces menos afín en OPRD que en OPRK (Pearl, Herrick-Davis y otros, 1995). En estos ensayos, 18-MC fue de afinidad equivalente tanto con OPRK como con OPRM humanos, contrariamente a la selectividad 5X informada en OPRM (Glick, Maisonneuve y otros, 2000). Los valores experimentales, los valores históricos de la bibliografía y los ligandos de control se muestran en la Tabla 7 para los agonistas, agonistas parciales y antagonistas usados en este estudio.

5.3: Propiedades de agonistas funcionales de noribogaína en la estimulación de la unión de [35S]GTPyS a OPRM y OPRK.

[35Se examinó la unión de S]GTP^yS a membranas de células CHO transfectadas de forma estable con OPRK u OPRM en respuesta al tratamiento con noribogaína, ibogaína, morfina y nalmefeno y se midió la activación de la vía de la proteína G por agonistas (Figuras 13A y 13B). El agonista completo prototípico U69,593 y el agonista ultrapotente endógeno, dinorfina A, se usaron como controles para la función OPRK y Da MGO se usó para OPRM. Los valores de EC⁵⁰y E^máxcalculados se enumeran en la Tabla 8.

La noribogaína fue marginalmente activa para estimular la unión de [32S]GTP^yS a OPRM, con una E^máxdel 10 % del agonista completo DAMGO (Figura 13A) y comparable al nivel de activación previamente informado (Antonio, Childers y otros, 2013). La morfina fue un agonista parcial con una E^máxde 80 ± 4,5 % de la señal DAMGO y un EC⁵⁰de 32 ± 1,2 nM. El agonista parcial buprenorfina estimuló a OPRM con un E^máxde 26 ± 2,2 % en estos ensayos, como se informó anteriormente (Saidak, Blake-Palmer y otros, 2006), y la ibogaína y la 18-MC no lograron estimular la vía de la proteína G de OPRM.

La noribogaína fue un agonista parcial para estimular la unión de [35S]GTP^yS a OPRK con una E^máxde 72 ± 3,8 % de U69,593, y un EC50 de 8,75 ± 1,09 pM (Figura 13B). La ibogaína mostró un poder agonista menor que la noribogaína en OPRK con una E^máxde 18 ± 1,4 %, mientras que 18-MC no logró estimular la unión de [35S]GTP^yS a OPRK. En estos ensayos, la morfina y la dinorfina A mostraron valores de E^máxde 91 ± 7 % y 94 ± 7 % respectivamente, y nalmefeno, un agonista parcial de OPRK, estimulado al máximo a 35 ± 4,7 % y similares a los reportados formalmente (Bart, Schluger y otros, 2005).

Se calcularon las eficiencias aparentes de acoplamiento de los agonistas DAMGO, U69,593, morfina, dinorfina A, nalmefeno, 6'GNTI, noribogaína e ibogaína en la vía de la proteína G (ver métodos) y se encontró que era congruente con los valores desplazados por ~1 log (Tablas 2 y 5). La dinorfina A y 6'GNTI fueron valores atípicos y mostraron mejores eficiencias de acoplamiento (0,56 y 0,26) que otros agonistas para estimular la unión de [35S]GTP^yS en comparación con sus aparentes afinidades de unión contra [3H]U69,593 y [3H]diprenorfina (Tablas 2 y 5).

TABLA 8: Activación e inhibición por Noribogaína de la unión de [35S]GTP^yS en CHO-K1 que expresa de forma estable OPRM y OPRK humanas.

(continuación)

n/a no aplicable. n/d no determinado

5.4: Propiedades inhibitorias funcionales de noribogaína en la estimulación de la unión de I35S]GTPyS a OPRM.

Noribogaína estimula marginalmente la unión de [35S]GTP^yS a través de OPRM con una EC⁵⁰aproximada de 16 pM (Figura 13A). Por lo tanto, se investigó si la noribogaína es un antagonista de OPRM. Las respuestas a las dosis de DAMGO y morfina se llevaron a cabo en presencia y ausencia de 150 pM de noribogaína (Figura 14A). Noribogaína fue un inhibidor de ambos agonistas probados y desplazó a la derecha su EC⁵⁰por una magnitud de ~1 log. Los valores de K^ecalculado (ver métodos) fueron 19 ± 5 pm contra DAMGO y 28 ± 14 pM contra morfina (Tabla 8) y ambos estaban en el intervalo de concentración de la EC⁵⁰de noribogaína en la vía de la proteína G de OPRM. En un diseño similar, la naloxona mostró una K^ede 3,36 ± 0,75 nM, un valor cercano a su Kⁱen OPRM (Tablas 7 y 8). La noribogaína también disminuyó la E^máxde las curvas de dosis-respuesta de DAMGO y morfina en este ensayo (Figura 14A), lo que indica un antagonismo parcial insuperable que puede abarcar varios mecanismos moleculares distintos, como (a) antagonismo competitivo irreversible, (b) antagonismo no competitivo y/o (c) antagonismo funcional; para revisión (Neubig, Spedding y otros, 2003). Se realizaron curvas de inhibición de dosis de noribogaína frente a dosis crecientes de DAMG^o(Figura 14B). La noribogaína inhibió de forma dependiente de la dosis la unión de [35S]GTP^yS estimulada por DAMGO en OPRM con un IC⁵⁰de 134 ± 17 pM, independientemente de las concentraciones de agonista de DAMGO.

5.5: Inhibición funcional por antagonistas de la unión de [35S]GTPyS a OPRK inducida por noribogaína.

Se investigaron los efectos inhibitorios de la naloxona, Nor-BNI y nalmefeno sobre la unión de [35S]GTP^yS a OPRK inducida por noribogaína y U69,593, dinorfina A, morfina y nalmefeno (Figura 15, Tabla 9). Las curvas de dosisrespuesta a estos agonistas se recopilaron en ausencia y presencia de una concentración de antagonista fija: Naloxona 30 nM, Nor-BNI 5 nM y nalmefeno 3 nM. También se probó el compuesto 18-MC, que parecía ser un antagonista en este ensayo con un Ke de 4,5 ± 1,4 pM frente a U69,593.

Los antagonistas y agonistas parciales dependiente de dosis de namelfeno, desplazaron a la derecha las curvas de dosis-respuesta de noribogaína, de acuerdo con la adición de un competidor superable del sitio de unión de noribogaína (Figura 15). Las constantes de inhibición funcional (Ke) para antagonistas se muestran en la Tabla 9 con el supuesto de condiciones ideales de competitividad y equilibrio. En todos los casos, las constantes de inhibición funcional para estos inhibidores estaban cerca de su Ki, lo que indica que la noribogaína no era diferente de otros agonistas probados y aparentemente competía por un sitio de unión común.

TABLA 9: Constantes de inhibición funcional Ke de noribogaína y otros ligandos a la unión de[35S]GTPYS inducida por agonistas en CHO-K1 que expresa de forma estable la OPRK humana. Los datos usados para el análisis de regresión no lineal se muestran como la media ± SEM de 3 a 7 experimentos. El valor en cursiva representa la estimación de una constante de activación funcional hipotética del agonista designado en presencia de otros agonistas.

5.6: Propiedades antagonistas funcionales residuales de la noribogaína en la estimulación de la unión de [35S]GTPyS a OPRK.

La noribogaína fue un agonista parcial en los ensayos de estimulación de la unión de [35S]GTPyS a OPRK (Figura 13). Por lo tanto, se investigó si la noribogaína, denominada aquí como "agonista rival", y el agonista parcial nalmefeno eran capaces de competir funcionalmente y nivelar la actividad de agonistas más eficaces que él mismo.

Las curvas de dosis-respuesta de dinorfina A y morfina se realizaron en presencia y ausencia de agonistas rivales nalmefeno o noribogaína a concentraciones de ~5 veces su EC50 (nalmefeno 3 nM, noribogaína 50 pM) (Figuras 16A y 16C). El nalmefeno desplazó rápidamente a la derecha la EC50 de dinorfina A y morfina con una Ke aparente de 0,077 ± 0,016 nM y 0,11 ± 0,005 nM, dentro del intervalo de su Ki aparente (0,08 nM) y similar al antagonista puro NorBNI (Tabla 9). La noribogaína, por otro lado, desplazó poco la EC50 de estos agonistas y la Ke estimadas en estas condiciones en 40 ± 16 pM y 15 ± 4 pM respectivamente, aproximadamente 40X su Ki. (Tabla 9, valores subrayados).

En otro conjunto de experimentos (Figuras 16B y 16D), se produjeron curvas de dosis-respuesta de noribogaína y nalmefeno en presencia de una concentración establecida de agonistas. El nalmefeno nivela fácilmente la señal de concentraciones moderadas a altas de agonistas rivales completos (U69,593) o parciales (noribogaína) a sus propios niveles reducidos (30 %) con una IC 50 aparente proporcional a la concentración del agonista rival (incluida la noribogaína). La noribogaína también redujo la señal de altas concentraciones de agonistas rivales a su propia señal reducida (70 %), pero los valores de IC50 fueron altos (intervalo 100-300 pM). Finalmente, la potencia funcional aparente de dinorfina A, U69'593 y morfina se estimó estableciéndose como dosis-respuesta de agonista rival en presencia de noribogaína o nalmefeno. En esta configuración, el K e calculado (activación) para todos los agonistas rivales fue menor en presencia de noribogaína que en presencia de nalmefeno (cerca de su EC 50) experimental y mostró que la noribogaína era un bloqueador funcional algo débil de estos agonistas (Tabla 9, valores subrayados).

5.7: Propiedades antagonistas funcionales de la noribogaína en el reclutamiento mediado por OPRK de la ¡3-arrestina-2.

Los ensayos PathHunter p-Arrestina GPCR que detectan la interacción de p-Arrestina con el receptor activado se usaron para medir la actividad OPRM&K de la proteína no G como en (Violin, Crombie y otros,). Las curvas de dosisrespuesta a la noribogaína se compararon con los tratamientos farmacológicos con agonistas completos [Met]-encefalina (OPRM) y Dinorfina A (OPRK) (Figuras 17A y 17B). Los valores de la EC50 calculada, las respuestas máximas y las eficiencias de acoplamiento se muestran en la Tabla 10. El agonista de control [Met]-encefalina mostró una EC50 de 193 ± 11 nM en OPRM y Dinorfina A mostró un EC50 de 82 ± 21 nM en OPRK. La noribogaína mostró un profundo sesgo funcional en OPRK y fue marginalmente eficaz para inducir el reclutamiento de p-Arrestina-2 en OPRK con una Emáx de 12,6 ± 3 % de estimulación máxima de dinorfina A y una EC 50 estimada de 265 nM. La noribogaína tampoco fue un agonista en OPRM.

A continuación, se analizó la capacidad de la noribogaína para inhibir el reclutamiento de p-arrestina-2 inducido por agonistas en OPRM y OPRK (Figuras 17A y 17B). En estos ensayos, el reclutamiento de p-arrestina-2 fue inducido por los agonistas [Met]-Encefalina (OPRM) y Dinorfina A (OPRK) en su concentración ECs0 y retado con concentraciones crecientes de noribogaína. La noribogaína inhibió las respuestas agonistas en OPRM y OPRK hasta un 60-100 % y ~60 %, con un IC50 de ~57 pM y 1,45 ± 1,1 pM respectivamente (Figura 18). Los valores de Ke fueron ~4,8 pM y 262 nM para OPRM y OPRK respectivamente (Tabla 10). Por tanto, la noribogaína fue aparentemente 144 veces más potente para inhibir el reclutamiento de p-arrestina-2 inducido por dinorfina A que para inhibir la activación de la proteína G inducida por dinorfina A (Tabla 11).

TABLA 10: Activación e inhibición por Noribogaína del reclutamiento de p-arrestina 2 en CHO-K1 que expresa de manera estable OPRM y OPRK humanas.

TABLA 11: Cuantificación del sesgo de inhibición y activación de noribogaína en OPRK.

5.8: Modelo de unión de noribogaína e ibogaína a la conformación inactiva de OPRM

Un modelo in silico de unión se desarrolló basándose en la estructura cocristalina de OPRM de ratón [PMID 22437502] (Manglik, Kruse y otros, 2012) como se describió en los métodos. El OPRM de ratón y humano comparten un 94 % de identidad de secuencia (global) y todos los residuos del sitio de unión son idénticos. Después de la optimización inicial del modelo, las posturas de acoplamiento superiores de noribogaína e ibogaína se alinearon farmacofóricamente con el antagonista de cocristal de nanomorfina como era de esperar: el sistema hidrófobo bicíclico de ibogaína y noribogaína y el sustituto de etilo con residuos de ciclopropilo de nanomorfina están alineados espacialmente y las aminas terciarias cargadas positivamente están superpuestas, formando cada una de ellas un enlace de hidrógeno a la cadena del sitio de Asp147. Luego, los complejos OPRM de noribogaína e ibogaína se usaron cada uno en una simulación de dinámica molecular explícita con agua de todos los átomos, de 12 ns (ver métodos). El análisis de trayectoria reveló las interacciones más prevalentes de noribogaína (Figura 18) e ibogaína. Ambos ligandos formaron un enlace de hidrógeno estable con Asp 147 a través de su amina terciaria. Noribogaína e ibogaína formaron interacción pi-catión con Tyr148 (64 y 56 %, respectivamente) e interacciones hidrófobas con His297 (64 y 93 %, respectivamente). Se observaron interacciones hidrofóbicas adicionales entre Val236 (~40 y ~60 %, respectivamente), Tyr326 (~20 y ~40 % respectivamente), Met151 (~20 % y ~30 %, respectivamente) y también Trp293, Ile296, Val300. De manera característica, la noribogaína, pero no la ibogaína, formó un puente de agua con Tyr148 durante el 34 % del tiempo de simulación. Ambos ligandos mostraron un enlace de hidrógeno con His297 durante aproximadamente el 20 % de la simulación. Un marco ilustrativo representativo de noribogaína en el OPRM se extrajo de la simulación y se muestra en la Figura 19.

Discusión

Históricamente, los estudios in vivo excluyeron la posibilidad de un mecanismo agonista prototípico de ibogaína y noribogaína en los receptores opioides mu y/o kappa, mientras que los posibles mecanismos antagonistas tampoco fueron concluyentes. Estos resultados ambiguos llevan a los grupos de investigación a proporcionar explicaciones mecanicistas no opioides de los efectos de la ibogaína y la noribogaína con los fármacos opiáceos y en el sistema opioide. Este estudio demuestra ahora que la noribogaína es, de hecho, un agonista-antagonista mixto de OPRK y OPRM, así como también un ligando de proteína G de OPRK de profundo sesgo. La ibogaína y la 18-MC no eran agonistas o agonistas débiles de OPRM o OPRK. 18-MC era un antagonista competitivo habitual de la señalización de OPRK inducida por agonistas. Por tanto, la noribogaína pertenece a una clase diferente de ligandos opioides que la ibogaína o la 18-MC.

Las manipulaciones farmacológicas, especialmente con agonistas parciales, del tono OPRK/dinorfina pueden contener potencial para el tratamiento de ciertas adicciones a las drogas y comorbilidad psiquiátrica. Finalmente, se demostró que la noribogaína desencadenaba la liberación de prolactina en ratas y que este efecto estaba mediado centralmente (Baumann, Rothman y otros, 2001). Sin estar basado en la teoría, se cree que la liberación de prolactina inducida por noribogaína está mediada por la activación directa de OPRK, similar a lo que se propuso para el nalmefeno (Bart, Schluger y otros, 2005).

De acuerdo con su localización en el hipocampo, la amígdala, el hipotálamo, el cuerpo estriado y la médula espinal, la función de la OPRK está relacionada con el aprendizaje y la memoria, el control emocional, la respuesta al estrés y el dolor (Schwarzer 2009; Bruchas, Land y otros, 2010; Butelman, Yuferov y otros, 2012). Los agonistas de OPRK contienen un potencial terapéutico para los trastornos del estado de ánimo y la adicción, las comorbilidades psiquiátricas y el manejo del dolor, pero también inducen efectos secundarios indeseables en el objetivo, como aversión al lugar, disforia y anhedonia. Por otro lado, los antagonistas de OPRK contienen potencial terapéutico como antidepresivos y ansiolíticos, pero pueden inducir estados hiperalgicos. Recientes estudios elegantes en roedores han vinculado mecánicamente la activación de p38 MAPK a la estimulación de OPRK mediada por estrés a través de la vía de transducción mediada por p-arrestina (Bruchas, Macey y otros, 2006; Bruchas, Land y otros, 2007). En este marco, los agonistas sesgados de proteína G de OPRK se describieron como fármacos analgésicos hipotéticos sin componentes aversivos y disfóricos (Chavkin 2011). En el estudio t, se encontró que la noribogaína es un agonista parcial (70 %) en la vía de proteína G de OPRK. También mostró un profundo sesgo funcional y no fue un agonista de la vía OPRK p-arrestina. Por lo tanto, la noribogaína parece tener las características farmacológicas prerrequisito de un fármaco opioide kappa analgésico desprovisto de efectos aversivos y disfóricos.

Hasta ahora, solo se ha informado un ligando que es un agonista sesgado por proteína G de OPRK que recluta pobremente p-arrestina (Rives, Rossillo y otros, 2012). El 6'-guanidinonaltrindol (6'-GNTI) actúa como un antagonista de p-arrestina en presencia de agonistas no sesgados de OPRK, tal como lo hace la noribogaína en el presente estudio. Sin embargo, la noribogaína se diferencia del 6-GNTI en varios aspectos. La noribogaína estaba más sesgada que la 6'-GNTI. con un sesgo de eficacia 2,4 veces más fuerte que el 6'GNTI (70 % -12 %= 0,59 versus 37 %-12 % = 0,25) (Tablas 4,5). La noribogaína mostró un aparente sesgo de acoplamiento funcional de 32X para la activación (ECs0[Proteína G] = 8 jM frente a EC50[p-Arrestina] = 265 nM) y 144X para inhibición (Ke[Proteína G] = 48 |jM frente a Ke[p-Arrestina] = 262 nM) que no se observó para 6'GNTI. A una concentración establecida correspondiente a los niveles fisiológicos en el cerebro de ratas (por ejemplo, 5 jM ) analizada con noribogaína in vitro preservó la señalización de la dinorfina A en la vía de la proteína G mientras inhibe marcadamente el reclutamiento de p-arrestina inducido por dinorfina A y, de esta manera, incurre en selectividad funcional de cualquier otra manera para el agonista endógeno de dinorfina A. Esta propiedad farmacológica peculiar podría contribuir a las actividades anti-disfóricas contra el sistema dinorfina-kapérgico inducido por estrés, activado por fármacos o hiperactivo, como se observa durante la dependencia de fármacos, abstinencia, estrés y trastornos relacionados con la ansiedad.

La selectividad funcional inducida de cualquier otra manera por ligandos de agonistas no sesgados se demostró previamente para algunos receptores de la familia GPCR (es decir, el ligando alostérico LPI805 para el receptor NK2 (Maillet, Pellegrini y otros, 2007). Sin embargo, en el presente estudio, la noribogaína no parece ser un ligando alostérico y tiene muchas características de un ligando ortostático OPRK: 1) compitió directamente con la unión de agonistas ortostéricos radiomarcados DAMGO, U69,593; 2) mostró un comportamiento funcionalmente competitivo con ciertos antagonistas y agonistas; 3) se acopló al sitio de unión ortostérica de morfina del estado inactivo OPRM en silico con un buen rigor. Los datos proporcionados en la presente descripción sugieren que la noribogaína induce selectividad funcional a dinorfina A a través de la interacción de un conjunto de estados conformacionales activos e inactivos. Ciertas conformaciones serían fácilmente accesibles para otros agonistas (las conformaciones inactivas y las conformaciones de proteína G activa) y otras conformaciones serían energéticamente desafiantes para poblar en lugar de noribogaína (conformaciones del receptor p-arrestina-2 que no reclutan). De hecho, múltiples estudios proporcionan evidencia de la existencia de estados conformacionales intermedios que unen el receptor inactivo al receptor completamente activo y se ha propuesto que la unión y activación de los agonistas de los GPCR se produce a través de un proceso de varios pasos. Los estados conformacionales intermedios generados durante la unión de agonistas de múltiples etapas pueden tener propiedades funcionales únicas, ya que se sabe que el GPCR puede acoplarse a diferentes proteínas G y también activar rutas no dependientes de proteínas G. Curiosamente, investigaciones recientes en el diseño de fármacos describieron un modo de unión alotrópico para ciertos agonistas de OPRK, que abarcaba mecanismos secuenciales de interacción fármaco-receptor (Munro, Xu y otros 2013).

En conclusión, este estudio muestra que la noribogaína es un ligando dual de los receptores opioides mu y kappa (OPRM y OPRK) con propiedades farmacológicas peculiares. La noribogaína mostró propiedades mixtas de agonismo-antagonismo y un profundo sesgo de proteína G en los receptores de opioides. La noribogaína también incurrió de cualquier otra manera en selectividad funcional para la señalización no sesgada de dinorfina A y el sistema kappa. Este estudio aclara los mecanismos de la noribogaína en la modulación de la función del receptor opioide, proponiendo mecanismos explicativos de las conocidas propiedades moduladoras de la noribogaína en el sistema opioide en vivo así como también nuevas vías de desarrollo y aplicabilidad terapéutica.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un alcaloide de ¡boga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para su uso en la potenciación del efecto analgésico de un analgésico opioide en un paciente humano que se somete o programa para someterse a una terapia analgésica opioide, en donde se mantiene una prolongación del intervalo de QT de menos de 50 milisegundos (ms) en el paciente durante dicha terapia.

2. El alcaloide de iboga para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad potenciadora de dicho alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está entre 5 mg y 50 mg.

3. El alcaloide de iboga para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde se mantiene una prolongación del intervalo de QT de menos de 30 ms durante dicha terapia.

4. El alcaloide de iboga para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable se administra simultáneamente con el analgésico opioide.

5. El alcaloide de iboga para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una formulación que además comprende el opioide.

6. Un alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para su uso en la reducción de la tolerancia a un analgésico opioide en un paciente humano que se somete o programa para someterse a una terapia analgésica opioide, en donde se mantiene una prolongación del intervalo de QT de menos de aproximadamente 50 milisegundos (ms) en el paciente durante dicha terapia.

7. El alcaloide de iboga para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la cantidad efectiva de alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está entre 5 mg y 50 mg.

8. El alcaloide de iboga para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en donde se mantiene una prolongación del intervalo de QT de menos de 30 ms durante dicha terapia.

9. El alcaloide de iboga para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable se administra simultáneamente con el analgésico opioide.

10. El alcaloide de iboga para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde el alcaloide de iboga o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una formulación que comprende además el analgésico opioide.

11. El alcaloide de iboga para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde durante la administración simultánea, la dosis de analgésico opioide se reduce en aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 75 %, con relación a la dosis habitual sin la administración de alcaloide de iboga.

12. Un alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para su uso en la reducción de la dependencia de un analgésico opioide en un paciente humano que se somete o programa para someterse a una terapia analgésica opioide, en donde se mantiene una prolongación del intervalo de QT de menos de 50 milisegundos (ms) en el paciente durante dicha terapia, y en donde aumenta el tiempo hasta la dependencia del analgésico opioide y la dosis de analgésico opioide a la que se produce la dependencia.

13. Un alcaloide de iboga o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para su uso en la reducción de la adicción a un analgésico opioide en un paciente humano que se somete o programa para someterse a una terapia analgésica opioide, en donde se mantiene una prolongación del intervalo de QT de menos de aproximadamente 50 milisegundos (ms) en el paciente durante dicho tratamiento y aumenta el tiempo para la adicción al analgésico opioide.

14. El alcaloide de iboga para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde dicho alcaloide de iboga es ibogaína, noribogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de las mismas.

15. El alcaloide de iboga para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde dicho alcaloide de iboga es noribogaína o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.