CN112500338A - 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 - Google Patents

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Q.徐
Z.李
斯蒂芬.L.格沃特尼二世
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Abstract

在此提供了适合作为血红蛋白的调节剂的化合物和药物组合物，用于制备它们的方法和中间体，以及在治疗血红蛋白介导的失调和受益于组织和/或细胞加氧的失调中使用它们的方法。

Description

化合物及其用于调节血红蛋白的用途
本申请是中国申请号为201480015944.4、发明名称为“化合物及其用于调节血红蛋白的用途”且申请日为2014年3月10日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2014/022769)的分案申请。
发明领域
本发明提供了适合作为血红蛋白的变构调节剂的化合物和药物组合物，用于制备它们的方法和中间体，以及在治疗血红蛋白介导的失调和受益于组织和/或细胞加氧的失调中使用它们的方法。
本领域现状
镰状细胞疾病是红血细胞的一种障碍，特别是发现于非洲和地中海血统者之中。镰状细胞疾病的基础发现于镰状血红蛋白(HbS)，它相对于血红蛋白(Hb)的普遍肽序列包含点突变。
血红蛋白(Hb)将氧分子自肺部向全身的组织和器官运输。血红蛋白通过构象变化结合并且释放氧。镰状血红蛋白(HbS)包含点突变，其中谷氨酸被缬氨酸替换，允许HbS变得容易聚合以给出其特征为镰刀形状的包含HbS的红血细胞。这些镰状细胞还比正常红血细胞更具有刚性，并且它们对弹性的缺乏可能导致血管的阻塞。US 7,160,910披露了如下化合物，所述化合物是血红蛋白的变构调节剂。然而，对如下的另外的治疗剂存在需要，所述治疗剂可以治疗Hb或异常Hb(例如HbS)介导的失调。
发明概述
本发明总体上涉及适合作为血红蛋白的变构调节剂的化合物和药物组合物。在一些方面，本发明涉及用于治疗血红蛋白介导的失调和受益于组织和/或细胞加氧的失调的方法。
在本发明的某些方面，提供了具有化学式(A)的化合物：
Figure BDA0002692752200000021
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐，其中
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
L2是C＝O或SO2；
每个Y和Z独立地是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR10；每个R10和R11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O，其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
其中Y相对于该-L1L2R3是α或β位取代的；
其中Z和-CV1V2H连接到环C上的相邻原子；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
Figure BDA0002692752200000022
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选取代的C1-C6烷基、COR83和CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基。
并且R3、B和C是如下定义的。
在一个情况下，
R3是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、或-NR1R2；
每个R1和R2独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环或5-10元杂芳基，该杂环或杂芳基各自包含高达5个环杂原子，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中每个烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基被任选取代，或R1和R2与它们附接的氮原子一起形成任选取代的4-7元杂环；
环B是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；并且
环C是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的包含1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基，其中某些优选的取代基包括OH、卤素、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基或O-R，其中R是前药部分，其中该C1-C6烷氧基任选被1-5个卤素取代。
在另一个情况下，
R3是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
环B是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR19、C1-C6烷基,和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中某些优选的取代基包括OH、卤素、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基或O-R，其中R是前药部分，其中该C1-C6烷氧基任选地被1-5个卤素取代；并且
R19是氢或前药部分R。
在本发明的某些方面，提供了具有化学式(II)的化合物：
Figure BDA0002692752200000041
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
R3是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、或-NR1R2；
每个R1和R2独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环或5-10元杂芳基，该杂环或杂芳基各自包含高达5个环杂原子，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中每个烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基被任选取代，或R1和R2与它们附接的氮原子一起形成任选取代的4-7元杂环；
L是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
环B是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
每个Y和Z独立地是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR10；每个R10和R11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O，其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
其中Y相对于该-LCOR3是α或β位取代的；
环C是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的包含1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基；
其中Z和-CV1V2H连接到环C上的相邻原子；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
Figure BDA0002692752200000051
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R4是OH、卤素、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基或O-R，其中R是前药部分，其中该C1-C6烷氧基任选地被1-5个卤素取代；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选取代的C1-C6烷基、COR83和CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基。
在本发明的某些方面，提供了具有化学式(IV)的化合物：
Figure BDA0002692752200000052
其中
R3是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
L2是C＝O或SO2；
环B是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
每个Y和Z独立地是(CR10R11)e、O、S、SO、SO2、或NR10；e是1至4，优选1；每个R10和R11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O，其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
其中Y相对于该-L1L2R3是α或β位取代的；
环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，它们各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR2、C1-C6烷基、和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
R2是氢或前药部分R；并且
其中Z和-CV1V2H附接到环C上的相邻原子；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
Figure BDA0002692752200000061
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选取代的C1-C6烷基、COR83和CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基。
在一个实施例中，环b经由氮原子连接到L1或L2。在另一个实施例中，R3经由氮原子连接到L2。
在本发明的另外的方面，提供了包括在此所述的任何化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。
在本发明的仍另外的方面，提供了用于增加受试者体内的血红蛋白S的氧亲和力的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
在本发明的另外的方面，提供了用于治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
发明详述
定义
必须注意，除非上下文另外明确指示，否则如在此和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该”包括复数指示物。因此，例如，提及“溶剂”包括多种此类溶剂。
如在此使用的，术语“包含”(comprising或comprises)旨在意指这些组合物和方法包括列举的元素，但不排除其他。当用以定义组合物和方法时，“基本上由其组成”应意指排除对于说明目的的组合具有任一重要意义的其他元素。因此，基本上由如在此定义的元素组成的组合物或工艺将不排除不会实质上影响所要求的发明的基本特征和新颖特征的其他材料或步骤。“由……组成”应意指排除多于痕量元素的其他成分和实质性方法步骤。由这些连接词各自所界定的实施例在本发明的范围内。
除非另外指明，本说明书和权利要求书中使用的表达成分的量、反应条件等等的所有数值应被理解为在所有情况中被术语“约”修饰。因此，除非相反地说明，以下说明书和附加的权利要求中设定的数值参数是近似值。每一个数值参数至少应该按照报告的有效数字的数量以及通过应用普通的舍入技术来解释。当在数值名称例如温度、时间、量、以及浓度(包括范围)之前使用时，术语“约”指示可以按(+)或(-)10％、5％或1％变化的近似值。
如此处使用的，当在基团之前使用时，Cm-Cn例如C1-C12、C1-C8、或C1-C6是指包含m至n个碳原子的基团。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。环烷氧基是指-O-环烷基。
术语“烷基”是指具有从1至30个碳原子(即，C1-C30烷基)或1至22个碳原子(即，C1-C22烷基)、1至8个碳原子(即，C1-C8烷基)、或1至4个碳原子的单价饱和脂肪族烃基基团。通过举例，此术语包括直链和支链烃基基团例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、n-丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、n-丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-丁基((CH3)3C-)、n-戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)、以及新戊基((CH3)3CCH2-)。
术语“芳基”是指具有6-10个环碳原子的单价、芳香族单-或双环。芳基的实例包括苯基以及萘基。该缩合环可以是或可以不是芳香族，其条件是附接点是在芳香族碳原子处。例如，并且没有限制，以下是芳基基团：
Figure BDA0002692752200000081
术语“-CO2H酯”是指-CO2H基团和醇之间形成的酯，优选地脂肪醇。一个优选实例包括-CO2RE，其中RE是任选地被氨基基团取代的烷基或芳基基团。
术语“手性部分”是指是手性的部分。这样一个部分可以具有一个或多个不对称中心。优选地，该手性部分是对映异构性富集的，并且更优选地是单一对映异构体。手性部分的非限制实例包括手性羧酸、手性胺、手性氨基酸(例如天然发生的氨基酸)、手性醇(包括手性胆固醇)等等。
术语“环烷基”是指具有3-12个环碳原子的单价的，优选地饱和的烃基单-、二-、或三环的环。而环烷基优选地是指饱和的烃基环，如在此使用的，它也包括包含1-2个碳-碳双键的环。环烷基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基(adamentyl)等等。这些缩合环可以是或可以不是非芳香族烃基环，其条件是附接点是在环烷基碳原子处。例如，并且没有限制，以下是环烷基基团：
Figure BDA0002692752200000082
术语“卤素”是指F、Cl、Br、和/或I。
术语“杂芳基”是指具有2-16个环碳原子和1-8个环杂原子的单价、芳香族单-、二-、或三环的环，这些环杂原子优选地选自N、O、S、和P以及N、S、和P的氧化形式，其条件是该环包含至少5个环原子。杂芳基的非限制性实例包括呋喃、咪唑、噁二唑、噁唑、吡啶、喹啉等等。这些缩合环可以是或可以不是包含杂原子的芳香族环，其条件是附接点是杂芳基原子。例如，并且没有限制，以下是杂芳基基团：
Figure BDA0002692752200000083
术语“杂环基”或杂环是指包含2-12个环碳原子和1-8个环杂原子的非芳香族、单-、二-、或三环的环，这些环杂原子优选地选自N、O、S、和P以及N、S、和P的氧化形式，其条件是该环包含至少3个环原子。而杂环基优选地是指饱和的环系统，它也包括包含1-3个双键的环系统，其条件是该环是非芳香族的。杂环基的非限制性实例包括氮代内酯、噁唑啉、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、以及四氢吡喃基。这些缩合环可以包含或可以不包含含有非芳香族杂原子的环，其条件是附接点是杂环基。例如，并且没有限制，以下是杂环基基团：
Figure BDA0002692752200000091
术语“水解”是指将一个RH-O-CO-、RH-O-CS-、或RH-O-SO2-部分断裂为RH-OH，优选地通过跨该断裂的键添加水。水解是使用技术人员熟知的不同方法进行的，其非限制性实例包括酸性和碱性水解。
术语“氧代”是指C＝O基团，并且是指用C＝O基团取代2个偕氢原子。
术语“任选取代”是指取代的或未取代的基团。该基团可以被一个或多个取代基例如像1、2、3、4或5个取代基取代。优选地，这些取代基选自下组，该组由以下各项组成：氧代、卤素、-CN、NO2、-N2+、-CO2R100、-OR100、-SR100、-SOR100、-SO2R100、-NR101R102、-CONR101R102、-SO2NR101R102、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CR100＝C(R100)2、-CCR100、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C12芳基和C2-C12杂芳基，其中每个R100独立地是氢或C1-C8烷基；C3-C12环烷基；C3-C10杂环基；C6-C12芳基；或C2-C12杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被1-3个卤素、1-3个C1-C6烷基、1-3个C1-C6卤烷基或1-3个C1-C6烷氧基基团取代。优选地，这些取代基选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、-OCH3、甲基、乙基、异-丙基、环丙基、乙烯基、乙炔基、-CO2H、-CO2CH3、-OCF3、-CF3和-OCHF2。
R101和R102独立地是氢；C1-C8烷基(任选地被-CO2H或其酯取代)、C1-C6烷氧基、氧代、-CR103＝C(R103)2、-CCR、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C12芳基、或C2-C12杂芳基，其中每个R103独立地是氢或C1-C8烷基；C3-C12环烷基；C3-C10杂环基；C6-C12芳基；或C2-C12杂芳基；其中每个环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被1-3个烷基基团或1-3个卤素基团取代，或R101和R102与它们附接的氮原子一起形成5-7元杂环。
术语“药学上可接受的”是指对于体内，优选地人类给药，是安全且非毒性的。
术语“药学上可接受的盐”是指是药学上可接受的盐。
术语“盐”是指在酸和碱之间形成的离子化合物。当在此提供的化合物包含酸官能度时，此类盐包括但不限于碱金属、碱土金属、以及铵盐。如在此使用的，铵盐包括含有质子化的氮碱和烷基化氮碱的盐。适用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性的阳离子包括Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、咪唑鎓、和基于天然发生的氨基酸的铵阳离子。当在此利用的化合物包含碱官能度时，此类盐包括但不限于有机酸的盐，例如羧酸和磺酸、以及矿物酸，例如卤化氢、硫酸、磷酸等等。适用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性的阴离子包括草酸盐，马来酸盐，乙酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，氯化物，硫酸盐，硫酸氢盐(bisalfate)，单-、二-、和三元磷酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐等等。
如在此使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括缓解、消除或改善疾病或病症或其一个或多个症状，防止另外的症状，改善或防止症状的基础代谢病因，抑制疾病或病症(例如阻滞或压制该疾病或病症的发展，减轻该疾病或病症，引起该疾病或病症的退化，减轻由该疾病或病症引起的状况，或压制该疾病或病症的症状，并且旨在包括预防。这些术语还包括减轻这些疾病或病症，例如，引起临床症状的退化。这些术语进一步包括实现治疗益处和/或预防益处。通过治疗益处是指根除或改善正治疗的基础障碍。而且，治疗益处是伴随与该基础障碍关联的生理症状中的一个或多个的根除或改善而实现的，这样使得在个体中观察到改进，尽管该个体仍受该基础障碍的折磨。对于预防益处，这些组合物被给予具有发展具体的疾病的风险的个体，或给予到报告了疾病的生理学症状中一个或多个的个体，尽管对这种疾病还未进行诊断。
术语“防止(preventing或prevention)”是指获得疾病或障碍的风险的降低(即，在可能暴露于或易遭受该疾病但尚未经历或展示该疾病的症状的受试者体内引起该疾病的临床症状中的至少一个不发展)。这些术语进一步包括引起这些临床症状不在例如处于遭受此种疾病或障碍的风险的受试者中发展，从而基本上避免该疾病或障碍发作。
术语“有效量”是指有效于通过鼻内给予在此所述的化合物或组合物来治疗病症或障碍的量。在一些实施例中，在此所述的组合物或剂型中任一种的有效量是用于治疗由血红蛋白介导的障碍或如下的障碍的量，所述障碍受益于对其有需要的受试者的由在此所述的组合物或剂型中任一种进行的组织和/或细胞加氧。
如在此使用的术语“载体”是指促进将化合物掺入到细胞(例如红血细胞或组织)中的相对无毒的化学化合物或试剂。
如在此使用的，“前药”是化合物，在给予之后，该化合物代谢或以其他方式转化为相对于至少一个特性的一个活性形式或多个活性形式。为了生产前药，药物活性化合物可以被化学修饰以使得它具有更少活性或无活性，但是该化学修饰是使得通过代谢或其他生物过程产生活性形式的该化合物。相对于该药物，前药可以具有改变的代谢稳定性或转运特征、更少的副作用或更低的毒性。例如，参见参考文献努格雷迪(Nogrady)，1985，医药化学：生物化学途径(Medicinal Chemistry A Biochemical Approach)，牛津大学出版社，纽约，第388-392页。前药还可以使用不是药物的化合物来制备。
化合物
在本发明的某些方面，提供了具有化学式(I)的化合物：
Figure BDA0002692752200000111
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐，其中
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
L2是C＝O或SO2；
每个Y和Z独立地是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR10；每个R10和R11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O，其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
其中Y相对于该-L1L2R3是α或β位取代的；
其中Z和-CV1V2H连接到环C上的相邻原子；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
Figure BDA0002692752200000112
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R4是OH、卤素、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基或O-R，其中R是前药部分，其中该C1-C6烷氧基任选地被1-5个卤素取代；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选取代的C1-C6烷基、COR83和CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基。
并且R3、B、和C是如下定义的。
在一个情况下，
R3是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、或-NR1R2；
每个R1和R2独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环或5-10元杂芳基，该杂环或杂芳基各自包含高达5个环杂原子，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中每个烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基被任选取代，或R1和R2与它们附接的氮原子一起形成任选取代的4-7元杂环；
环B是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；并且
环C是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的包含1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基；
在另一个情况下，
R3是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
环B是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR19、C1-C6烷基、和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；并且
R19是氢或前药部分R。
在某些实施例中，L1是键。
在某些实施例中，L2是C＝O。在某些实施例中，L2是SO2。
在一个实施例中，环C是任选地被1-4个以下项取代的苯基：卤素、氧代、-OR2、C1-C6烷基和/或C1-C6烷氧基，
在本发明的某些方面，提供了具有化学式(II)的化合物：
Figure BDA0002692752200000131
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐，其中
R3是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、或-NR1R2；
每个R1和R2独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环或5-10元杂芳基，该杂环或杂芳基各自包含高达5个环杂原子，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中每个烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基被任选取代，或R1和R2与它们附接的氮原子一起形成任选取代的4-7元杂环；
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
环B是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式；
每个Y和Z独立地是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR10；每个R10和R11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O，其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
其中Y相对于该-LCOR3是α或β位取代的；
环C是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的包含1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基；
其中Z和-CV1V2H连接到环C上的相邻原子；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
Figure BDA0002692752200000141
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R4是OH、卤素、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基或O-R，其中R是前药部分，其中该C1-C6烷氧基任选地被1-5个卤素取代；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选取代的C1-C6烷基、COR83和CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基。
在某些实施例中，t是0。在某些实施例中，t是1。在某些实施例中，t是2。在某些实施例中，t是3。
如在此使用的，R60可以是氢，其条件是该COOR60不连接到氮原子。
优选地，在某些实施例中，Y和Z均不是杂原子或包含杂原子的部分。优选地，Y和Z中一项是亚甲基或取代的亚甲基，并且另一项是杂原子或包含杂原子的部分。更优选地，Y是亚烷基，并且Z是杂原子或包含杂原子的部分，其又更优选地是氧。
优选地，V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
Figure BDA0002692752200000142
在一些实施例中，V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
Figure BDA0002692752200000151
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O。
在本发明的某些方面，该具有化学式(II)的化合物具有化学式(III)：
Figure BDA0002692752200000152
其中Y-Z是-CH2O-或-CH2CH2-，并且剩余的取代基是如在此所定义的。
在一些实施例中，R4和-CHO连接到环C上的相邻原子。
在本发明的某些方面，该具有化学式(II)的化合物具有化学式(IIIA)：
Figure BDA0002692752200000153
其中环B是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基；
R5是氢、C1-C6烷基或前药部分R；
R6是卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素取代；并且
p是0、1、2或3。
在一些实施例中，该化合物具有化学式IIIB、IIIC、或IIID：
Figure BDA0002692752200000161
其中
Figure BDA0002692752200000162
以及
Figure BDA0002692752200000163
是如在此所定义的任选取代的4-10元杂环；
R5是氢、C1-C6烷基或前药部分；
R6是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素取代；并且
p是0、1、2或3。
在一些实施例中，环B被1-3个以下项取代：卤素、C1-C6烷基、COR15、或COOR15；并且
R15是C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该烷基、芳基、杂芳基或杂环基被任选地取代。
在本发明的某些方面，提供了具有化学式(IV)的化合物：
Figure BDA0002692752200000171
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
R3是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
L2是C＝O或SO2；
环B是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式；
每个Y和Z独立地是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR10；每个R10和R11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O，其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
其中Y相对于该-L1L2R1是α或β位取代的；
环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR19、C1-C6烷基、和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
R19是氢或前药部分R；并且
其中Z和-CV1V2H附接到环C上的相邻原子；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
Figure BDA0002692752200000181
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选取代的C1-C6烷基、COR83和CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基。
在某些实施例中，Z是CH2、O、S、SO、SO2或NH。在某些实施例中，Z是O、S、SO或SO2。优选地，Z是O，并且其中剩余的变量是在此所定义的。
在某些实施例中，Y是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR10；其中每个R10和R11独立地是氢或C1-C3烷基。在某些实施例中，Y是CR10R11，其中每个R10和R11独立地是氢或C1-C3烷基。优选地，Y是CH2，并且其中剩余的变量是在此所定义的。
在某些实施例中，t是0。在某些实施例中，t是1。在某些实施例中，t是2。在某些实施例中，t是3。
优选地，CV1V2是C＝V，其中V是O，并且其中剩余的变量是在此所定义的。
在某些实施例中，提供了具有化学式(V)的化合物：
Figure BDA0002692752200000191
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
R3是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
L2是C＝O或SO2；
环B是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
Z是O、S、SO或SO2；
环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR19、C1-C6烷基、和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；并且
R19是氢或前药部分R。
在某些实施例中，提供了具有化学式(VI)的化合物：
Figure BDA0002692752200000201
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
R3是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
L2是C＝O或SO2；
环B是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
R4是-OR19或C1-C6烷氧基；并且
R19是氢或前药部分R。
在一个实施例中，R4是-OH。
在某些实施例中，R3是任选取代的苯基。在其他实施例中，R3是任选取代的吡啶。在某些实施例中，R3是任选取代的吡唑。
在某些实施例中，R3是选自下组，该组由以下各项组成：
Figure BDA0002692752200000202
在某些实施例中，提供了具有化学式(IV)和(V)的化合物，其中
Figure BDA0002692752200000211
是
Figure BDA0002692752200000212
在一个实施例中，环B是包含选自N、S、或O的杂原子的5-6元杂环。在一个实施例中，环B是包含N作为杂原子的5-6元杂环。
在某些实施例中，环B是选自下组，该组由以下各项组成：
Figure BDA0002692752200000213
在某些实施例中，L1是键。
在某些实施例中，L2是C＝O。在某些实施例中，L2是SO2。
在一个实施例中，环C是任选地被1-4个以下项取代的苯基：卤素、氧代、-OR2、C1-C6烷基和/或C1-C6烷氧基，
在一些实施例中，该化合物选自下组，该组由以下各项组成
Figure BDA0002692752200000214
Figure BDA0002692752200000221
或其N氧化物，其中
Figure BDA0002692752200000222
是单键或双键；
每个P和Q独立地是选自CHR17、NCOR15、NCO2R15；N-O、O、S、SO、以及SO2；
每个R1和R2独立地是氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被取代，R1和R2一起可形成3-7元环，优选地具有1-2个杂原子的4-7元环；
R15是C1-C6烷基、C6-C10芳基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该烷基、芳基、杂芳基或杂环基被任选地取代；
R17是C1-C6烷基、C6-C10芳基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该烷基、芳基、杂芳基或杂环基被任选地取代；
并且r是0、1、或2。
在本发明的某些实施例中，提供了具有以下化学式的化合物：
Figure BDA0002692752200000223
Figure BDA0002692752200000231
Figure BDA0002692752200000232
以及
Figure BDA0002692752200000233
或其N氧化物，或其各自药学上可接受的盐。
在本发明的某些实施例中，提供了具有以下化学式的化合物：
Figure BDA0002692752200000234
Figure BDA0002692752200000241
或其N氧化物，或其各自药学上可接受的盐。
在此提供的化合物包括在实例部分中的那些。
前药部分
在一个方面，R是氢、包含磷酸盐或磷酸氢盐的部分、或另一个前体部分或前药部分。优选地，该前药部分为该活性部分(其中R是氢)赋予至少2倍、更优选4倍增强的溶解度和/或生物利用率，并且更优选在体内水解。这些前体部分在结构和功能上是在此所定义的。
在一个实施例中，R是-COR90、CO2R91、或CONR92R93，其中
R90和R91独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、4-9元杂环、或5-10元杂芳基，每个包含至少1个碱性氮部分；并且
R92和R93独立地是C1-C6烷基；C3-C8环烷基、4-9元杂环、或5-10元杂芳基，每个包含至少1个碱性氮部分；或R92和R93与它们连接的氮原子一起形成被至少1个氨基、C1-C6烷基氨基、或二C1-C6烷基氨基基团取代的4-9元杂环。
在某些实施例中，R是-C(O)R31、C(O)OR31、或CON(R13)2，
每个R31独立地是C1-C6烷基；C3-C8环烷基、4-9元杂环、或5-10元杂芳基，包含至少1个碱性氮部分；并且
每个R13独立地是C1-C6烷基；C3-C8环烷基、4-9元杂环、或5-10元杂芳基，包含至少1个碱性氮部分；或2个R13与它们连接的氮原子一起形成被至少1个氨基、C1-C6烷基氨基、或二C1-C6烷基氨基基团取代的4-9元杂环。
在一个方面，R是C(O)OR31、C(S)OR31、C(O)SR31或COR31，其中R31是如在此处所定义的。
在一个实施例中，R31是具有化学式(CR32R33)eNR34R35的基团，其中
每个R32和R33独立地是H、C1-C8烷基、C3-C9杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂芳基，或R32和R33与它们连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂环基或C3-C9杂芳基环系统，或2个邻近的R32部分或2个邻近的R33部分与它们连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂环基或C3-C9杂芳基环系统；
每个R34和R35是C1-C8烷基、C3-C9杂环基、C3-C8环烷基、或R34和R35与它们连接的氮原子一起形成C3-C8环烷基或C3-C9杂环基环系统；
每个杂环和杂芳基环系统任选地被C1-C3烷基、-OH、氨基和羧基基团取代；并且
e是自1至4的整数。
在一些较不优选的实施例中，R34和R35可以是氢。
在一个实施例中，下标e优选是2，并且优选地每个R32和R33独立地选自下组基团，该组由以下各项组成：H、CH3、以及如下的成员，其中R32和R33结合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或1,1-二氧代-六氢-lΔ6-噻喃-4-基或四氢吡喃-4-基基团。
关于前药基团，优选的实施例是如下化合物，其中NR34R35是吗啉代。
在一个实施例中，R是：
Figure BDA0002692752200000251
其中
每个R32和R33独立地是H、C1-C8烷基，或任选地，如果都存在于相同的取代基上，可以结合在一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂环基或C3-C9杂芳基环系统。
在此实施例中，每个R32和R33独立地是H、CH3，或结合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1,1-二氧代-六氢-lλ6-噻喃-4-基或四氢吡喃-4-基基团。
在一个优选实施例中，该前药部分连接到该活性分子的剩余部分是足够稳定的，使得该前药的血清半衰期是从约8至约24小时。
在本发明的一个实施例中，该前药部分包括具有靠近7.5的生理pH的pKa的叔胺。对于此目的，具有在7.5的1个单位内的pKa的任何胺是适合的替代方案。该胺可以通过吗啉代基团的胺提供。6.5至8.5的此pKa范围允许显著浓度的该碱性中性胺存在于轻度碱性小肠中。碱性中性形式的该胺前药是亲脂性的并且是通过该小肠的壁吸收到血液中。在吸收到血流中后，该前药部分被天然存在于血清中的酯酶切割以释放活性化合物。
R的实例包括但不限于：
Figure BDA0002692752200000252
Figure BDA0002692752200000261
Figure BDA0002692752200000262
以及
Figure BDA0002692752200000265
在另一个实施例中，R是如以下制表的：
Figure BDA0002692752200000264
Figure BDA0002692752200000271
其N氧化物，或其各自药学上可接受的盐。
在另一个方面，R是，
Figure BDA0002692752200000281
其中
R36是低级烷基(例如C1-C6烷基)。
在又另一个方面，R是：
Figure BDA0002692752200000282
其中X1、Y1和X2是如在此所定义的。
在一个实施例中，X1选自下组，该组由以下各项组成：O、S和NR37，其中R37是氢或C1-C6烷基；
Y1是-C(R38)2或糖部分，其中每个R38独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基；
X2选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C6烷氧基、二酰基甘油、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、PEG部分、胆汁酸部分、糖部分、氨基酸部分、二肽或三肽、PEG羧酸、以及-U-V，其中
U是O或S；并且
V选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、C3-C9杂芳基、C(W2)X3、PO(X3)2、以及SO2X3；
其中W2是O或NR39
其中R39是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基；并且
每个X3独立地是氨基、羟基、巯基、C1-C6烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、基于胆汁酸的烷氧基基团、糖部分、PEG部分、以及-O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40，
其中：
X4是选自下组，该组由以下各项组成：O、S、S＝O、以及SO2；并且
每个R40独立地是C10-C22烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基、C1-C8亚烷基、或C1-C8杂亚烷基。
每个杂环和杂芳基环系统任选地被C1-C3烷基、-OH、氨基和羧基基团取代。
在一个实施例中，本发明利用以下Y1基团：CH2、CHMe、CH(异丙基)、CH(叔丁基)、C(Me)2、C(Et)2、C(异丙基)2、以及C(丙基)2。
在另一个实施例中，本发明利用以下X2基团：
Figure BDA0002692752200000291
-OMe、-OEt、-O-异丙基、O-异丁基、O-叔丁基、-O-COMe、-O-C(＝O)(异丙基)、-O-C(＝O)(异丁基)、-O-C(＝O)(叔丁基)、-O-C(＝O)-NMe2、-O-C(＝O)-NHMe、-O-C(＝O)-NH2、-O-C(＝O)-N(H)-CH(R41)-CO2Et，其中R41是选自存在于必需氨基酸中的侧链基团的侧链C1-C6烷基、或C3-C9杂环基基团；-O-P(＝O)(OMe)2、-O-P(＝O)(O-异丙基)2、以及-O-P(＝O)(O-异丁基)2。每个杂环任选地被一个或多个(优选1-3个)C1-C3烷基、-OH、氨基和/或羧基基团取代。
在另一个实施例中，在一个实施例中，R是：
Figure BDA0002692752200000292
其中
X3独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基；并且
R42独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
每个杂环任选地被一个或多个(优选1-3个)C1-C3烷基、-OH、氨基和/或羧基基团取代。
在一个实施例中，R是：
Figure BDA0002692752200000301
其中
每个X3独立地是氨基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、基于胆汁酸的烷氧基基团、糖部分、PEG部分、以及-O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40，
其中：
X4是选自下组，该组由以下各项组成：O、S、S＝O、以及SO2；并且
每个R40独立地是C10-C22烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、C3-C9杂芳基、C1-C8亚烷基、或C1-C8杂亚烷基；并且
R42独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
在一些实施例中，R42独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基；并且每个X3独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或C1-C6烷硫基。
在一些实施例中，R是由以下结构表示：
Figure BDA0002692752200000311
Figure BDA0002692752200000321
其中在以上实例中，R43是C10-C22烷基或亚烷基，R44是H或C1-C6烷基，并且R45表示存在于天然发生的α氨基酸中的侧链烷基基团；
Figure BDA0002692752200000322
其中R46是(CH2)n，f＝2-4，并且CO-R47-NH2表示氨酰基基团；或
Figure BDA0002692752200000331
其中R46是(CH2)n，n＝2-4，R47是(CH2)n，n＝1-3，并且R49是O或NMe。
在一个实施例中，R是：
Figure BDA0002692752200000332
在一个方面，R是-C(R200R201)O(R202R203)P(O)OR204NR205R206，其中每个R200、R201、R202、R203、R204 R205和R206独立地是H、C1-C8烷基、C3-C9杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂芳基，其中每个烷基、杂环基、环烷基、芳基、以及杂芳基是任选取代的。
在一些实施例中，R是-CH(R201)OCH2P(O)OR204NHR206，其中R201是C1-C8烷基，R204是任选取代的苯基。在一个实施例中，R206是-CHR207C(O)OR208，其中R207选自下组，该组由以下各项组成：这些天然发生的氨基酸侧链和其-CO2H酯，并且R208是C1-C8烷基。在一个实施例中，R206是任选地被1-3个CO2H、SH、NH2取代的C1-C6烷基，C6-C10芳基，以及C2-C10杂芳基。
在一个实施例中，R是：
Figure BDA0002692752200000333
在一个实施例中，R是：
Figure BDA0002692752200000334
其中Y1是-C(R38)2，其中每个R38独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
可以用于或适合于制造本发明的化合物的不同聚乙二醇(PEG)部分和与其相关的合成方法描述于美国专利号6,608,076；6,395,266；6,194,580；6,153,655；6,127,355；6,111,107；5,965,566；5,880,131；5,840,900；6,011,042和5,681,567。
在一个实施例中，R是
Figure BDA0002692752200000341
其中
R50是-OH或氢；
R51是-OH、或氢；
W是-CH(CH3)W1；
其中W1是取代的C1-C8烷基基团，其包含在生理pH值任选带负电荷的部分，
所述部分选自下组，该组由以下各项组成：CO2H、SO3H、SO2H、-P(O)(OR52)(OH)、-OP(O)(OR52)(OH)、以及OSO3H，
其中R52是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
每个杂环和杂芳基环系统任选地被一个或多个(优选1-3个)C1-C3烷基、-OH、氨基和/或羧基基团取代。
在一个实施例中，R是：
Figure BDA0002692752200000351
其中R53是H或C1-C6烷基。
在另一个方面，R是SO3H。
在另一个方面，R包括一个可切割的接头，其中术语“可切割的接头”是指在体内具有短半衰期的接头。在化合物中接头Z的断裂释放或产生该活性化合物。在一个实施例中，该可切割的连接物具有小于十小时的半衰期。在一个实施例中，该可切割的连接物具有小于一小时的半衰期。在一个实施例中，该可切割的接头的半衰期是在一分钟和十五分钟之间。在一个实施例中，该可切割的接头与以下结构具有至少一处连接：C*-C(＝X*)X*-C*，其中C*是取代的或未取代的亚甲基基团，并且X*是S或O。在一个实施例中，该可切割的接头具有至少一处C*-C(＝O)O-C*连接。在一个实施例中，该可切割的接头具有至少一处C*-C(＝O)S-C*连接。在一个实施例中，该可切割的接头具有至少一处-C(＝O)N*-C*-SO2-N*-连接，其中N*是-NH-或C1-C6烷基氨基。在一个实施例中，该可切割的接头被酯酶水解。
在一个实施例中，该接头是自我毁灭式接头，例如披露于美国专利公开2002/0147138，费尔斯通(Firestone)；PCT申请号US 05/08161和PCT公开号2004/087075。在另一个实施例中，该接头是酶的底物。总体上参见鲁斯博姆(Rooseboom)等人，2004，药理学评论(Pharmacol.Rev.)56:53-102。
药物组合物
在本发明的另外的方面，提供了包括在此所述的任何化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。
在另一个方面，本发明提供组合物，该组合物包括在此所述的任何化合物、以及药学上可接受的赋形剂。
此类组合物可以被配制用于不同的给予途径。尽管可能最经常使用适合用于口服递送的组合物，但是可以使用的其他途径包括经皮、静脉内、动脉内、肺部、直肠、经鼻、经阴道、经舌、肌内、腹膜内、皮内、颅内、以及皮下途径。用于给予在此所述的任何化合物的适合的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、气溶胶、栓剂、不经肠道的剂型、和口腔液体，包括悬浮液、溶液和乳剂。还可以使用持续释放剂型，例如以经皮贴剂形式。可以使用是本领域中的标准的方法来制备所有剂型(参见，例如，雷明顿制药科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)，第16版，A.奥斯陆(Oslo)编辑，伊斯顿Pa.1980)。
药学上可接受的赋形剂是非毒性的，帮助给药，并且不会不利地影响本发明的化合物的治疗益处。此类赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或在气溶胶组合物的情况下是本领域的普通技术人员通常可用的气体赋形剂。依照本发明的药物组合物是通过常规手段使用本领域中已知的方法制备的。
在此披露的组合物可以与在药物制剂中常采用的任何媒介物和赋形剂结合使用，例如，滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、水性或非水性溶剂、油、石蜡衍生物、乙二醇等。还可以将着色以及调味剂添加至制剂，具体地用于口服给药的那些。溶液可以使用水或生理学上可兼容的有机溶剂如乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇、二甲亚砜、脂肪醇、甘油三酯、甘油的偏酯等等制备。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、羟丙基纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、水稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、干燥脱脂牛奶等等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在某些实施例中，在此提供的组合物包括α-生育酚、阿拉伯胶、和/或羟丙基纤维素中的一种或多种。
在一个实施例中，本发明提供了持续释放配制品，如包括有效量的在此提供的化合物的长效药物(drug depot)或贴剂。在另一个实施例中，该贴剂进一步包括在α-生育酚的存在下单独地或以组合形式存在的阿拉伯树胶或羟丙基纤维素。优选地，该羟丙基纤维素具有从10,000至100,000的平均MW。在一个更优选实施例中，该羟丙基纤维素具有从5,000至50,000的平均MW。
本发明的化合物和药物组合物可以单独使用或与其他化合物组合使用。当伴随另一种试剂给予时，可以以如下任何方式进行共给予，其中两者的药理学效应同时在该患者体内表现出来。因此，共给予不要求使用单一药物组合物、相同的剂型、或甚至相同的给予途径用于给予本发明的化合物和其他试剂两者，或不要求在正好相同的时间给予这些两种试剂。然而，最便利地是通过相同的剂型和相同的给予途径在基本上相同的时间完成共给予。显而易见地，依照本发明，此类给予最有利地是通过在新的药物组合物中同时递送两种活性成分。
治疗方法
在本发明的方面，提供了用于增加组织和/或细胞加氧的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
在本发明的方面，提供了用于增加受试者体内的血红蛋白S的氧亲和力的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
在本发明的方面，提供了用于治疗与氧缺乏相关联的病况的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
在本发明的另外的方面，提供了用于治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
在本发明的另外的方面，提供了用于治疗镰状细胞疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物中的化合物或组合物。在本发明的仍另外的方面，提供了用于治疗癌症、肺部障碍、中风、高原病、溃疡、压疮、阿尔茨海默病、急性呼吸系统疾病综合征、以及创伤的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物中的化合物或组合物。
合成方法
还提供了用于制造在此所述的化合物的某些方法。这些反应优选地是在适合的惰性溶剂(在阅读本披露时技术人员会清楚的)中进行的，持续足够的时间段以确保实质性地完成该反应，如通过薄层层析法，1H-NMR等观察到的。如果需要加速该反应，可将该反应混合物加热，如技术人员熟知的。如果必要，通过本领域已知的各种方法(如结晶、沉淀、柱层析法等等)纯化最终和中间化合物，如在阅读本披露时技术人员会清楚的。
用于合成具有化学式(I)的化合物的示意性和非限制性方法是以下示意性地显示的。
在以下方案中，
Figure BDA0002692752200000371
和
Figure BDA0002692752200000372
是指如此处所述的环B和C；
L、R3和R70是如在此处所述的；
A5和B5独立地是NR14、O、S、S(O)x、NBoC、CH2、CHR14、C(R14)2，其条件是当A5和B5两者存在于环中时，两者都不是CH2、CHR14、C(R14)2，并且其条件是如果仅单一的A5或B5存在于环中，则该A5或B5不是CH2、CHR14、C(R14)2；
R14是C1-C6烷基、COR15或COOR15；其中R15是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式；
X和X5各自表示离去基团并且独立地是选自Cl、Br、和I。
X6表示CR、N、O、S(O)x；其中x是0、1、或2；
Y5表示选自Cl、F、Br、I、OSO2R71和OSO2Ar的离去基团；
R71是C1-C6烷基；
Ar是任选地被1-3个卤素和/或C1-C4烷基基团取代的苯基；
n是0、1、或2。
当在上文的结构中使用的变量被用在这些方案中时，该背景使得清楚该变量指的是什么。
通用合成方案
Figure BDA0002692752200000381
用于从取代的亚甲基醇(1)和羟基(杂)芳基醛衍生物(3a/3b)制备芳氧基/杂芳基醚类似物(4a/4b)的通用方法A。在氮下，将羟基(杂)芳基醛衍生物(3a/3b)(0.1-2mmol)与取代的亚甲基醇(1)(0.8至1.2当量)以及PPh3(1-1.5当量)在无水THF(1-10mL)中的混合物进行搅拌直到完全溶解。将该溶液在冰浴上冷却至0℃，并且经1-20min时间逐滴添加在THF或甲苯中的DIAD或DEAD(1.1当量)。允许该冰冷却浴经90min终止，并且将该混合物在室温搅拌2-48小时。将该混合物搅拌10min，然后通过二氧化硅垫过滤。将该二氧化硅用乙酸乙酯2-20mL洗涤。将合并的滤液蒸发并且将残余物在高真空(highvac)上干燥。将残余物通过制备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。
用于从取代的亚甲基卤化物(2)和羟基(杂)芳基醛衍生物(3a/3b)制备芳氧基/杂芳基醚类似物(4a/4b)的通用方法B。在氮气氛下，将羟基(杂)芳基醛衍生物(3a/3b)(0.1-2mmol、1-4当量)、取代的亚甲基氯化物或溴化物(2)(1当量)、以及K2CO3(2-5当量)在DMF或乙腈(1至10mL)中的混合物(还可以添加催化量的NaI或Bu4NI)在室温搅拌或加热直到120℃持续0.5-8h。在工作进程A中，将水添加到该反应混合物中，收集沉淀的产物，用水洗涤，并且然后经受备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。在工作进程B(对于未沉淀的产物)中，在0℃添加稀释的HCl或水性NH4Cl以将pH调节至～7，将该反应混合物在乙酸乙酯或二氯甲烷和水性氯化钠之间进行分配，并且将有机层分离，干燥，并在真空下去除溶剂，以提供粗产物，将该粗产物通过自动化硅胶柱层析法使用适当的溶剂混合物(例如，乙酸乙酯/己烷)进行纯化。
用于制备取代的亚甲基氯化物(2a)的通用方法C。在0℃或室温，向取代的亚甲基醇(1)(0.1至2mmol)在DCM(1-10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(2当量至5当量)。将该反应混合物在室温搅拌10min至6h，或直至判定反应完成(LC/MS)。在旋转蒸发器上，将该反应混合物浓缩至干燥。将粗氯化物残余物悬浮于甲苯中，进行超声处理并且浓缩至干燥。将该过程重复三次并且在真空下干燥以给出取代的亚甲基氯化物(2)，通常呈灰白色固体，将其用于下一步骤而不进行进一步纯化。可替代地，然后添加水性1N Na2CO3溶液以产生pH～8的溶液。将该混合物用DCM(3x 10-50mL)萃取，用硫酸钠进行干燥，并且浓缩至粗的取代的亚甲基氯化物(2a)，然后将其通过硅胶柱层析法(0-100％乙酸乙酯-己烷)纯化。
用于制备取代的亚甲基溴化物(2b)的通用方法D。在0℃或室温，向取代的亚甲基醇(1)(0.1至2mmol)在DCM(1-10mL)中的溶液中逐滴添加Ph3P Br2(2当量至5当量)。将该反应混合物在室温搅拌10min至2h，或直至判定反应完成(LC/MS)。在旋转蒸发器上，将该反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱层析法(0-100％乙酸乙酯-己烷)纯化以提供纯溴化物2b。
Figure BDA0002692752200000401
用于制备杂环亚甲基衍生物9、10、12和13的通用方法E。通过LAH或DIBAL进行的杂环己烯甲酸酯8的酯基团的还原给出相应的醇9-OH(步骤4)。醇9-OH与亚硫酰氯、Ph3PBr2(或CBr4-Ph3P或PBr3)、或烷基/芳基磺酰氯的另外的反应产生对应的10-X氯化物、溴化物或磺酸酯(步骤5)。
可替代地，在钯催化的氢化作用条件下，杂环己烯甲酸酯8的双键被还原以给出顺式-杂环己烷11-顺式甲酸酯(步骤6)。通过LAH或DIBAL进行的11-顺式的酯基团的还原产生顺式-醇12-OH-顺式(步骤8)。醇12-OH-顺式向其氯化物、溴化物或磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)13-X-顺式的转化可以通过使用亚硫酰氯、或Ph3PBr2、或磺酰氯(例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯)实现(步骤9)。这些顺式-环己烷甲酸酯11-顺式还可以通过用醇性醇盐(例如，乙醇盐)溶液处理被异构为热力学上更稳定的反式-异构体11-反式。类似地，11-反式酯至12-反式醇和13-X-反式卤化物的转化是通过实施步骤8和步骤9的类似于针对相应的顺式异构体的这些的条件实现的。
Figure BDA0002692752200000411
通过通用方法A或B进行的(杂)环亚甲基衍生物9、10、12和13与羟基(杂)芳基醛衍生物(3a/3b)的偶联提供相应的芳氧基/杂芳基醚类似物(4c和4d)。
Figure BDA0002692752200000412
用于制备杂环亚甲基衍生物18、19、20和21的通用方法F。通过在有机碱(例如胡宁氏碱存在下(步骤1)用三氟甲磺酸化剂(例如，三氟甲磺酸酐)进行处理，酮酯14被转化为三氟甲磺酸酯中间体15。三氟甲磺酸酯15与硼酸或酯的铃木(Suzuki)偶联提供杂环甲酸酯16(步骤2)。通过LAH或DIBAL进行的酯基团的后续还原给出相应的醇18(步骤3)。醇18与亚硫酰氯、Ph3PBr2(或CBr4-Ph3P或PBr3)、或烷基/芳基磺酰氯的另外的反应产生对应的19氯化物、溴化物或磺酸酯(步骤4)。
可替代地，在钯催化的氢化作用条件下，16的双键被还原以给出饱和杂环类似物17(步骤5)。通过LAH或DIBAL进行的17的酯基团的还原产生醇20(步骤7)。醇20向其氯化物、溴化物或磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)21的转化可以通过与亚硫酰氯、或Ph3PBr2、或磺酰氯(例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯)反应而实现(步骤8)。
通过通用方法A或B进行的(杂)环亚甲基衍生物18、19、20和21与羟基(杂)芳基醛衍生物(3a/3b)的偶联提供相应的芳氧基/杂芳氧基醚类似物(4e和4f)。
根据在此所述的反应序列制备手性吡咯烷亚甲基衍生物25和26。吡咯烷酯24是经由烯烃22与自蚁醛和氨基酸23烯烃(步骤1)原位产生的甲亚胺-叶立德(ylide)的1,3-偶极环加成产生的。酯向醇24的后续还原以及进一步转化25是通过此处所述的类似方法完成的。如果使用一个手性助剂基团(例如手性噁唑烷酮衍生物22a)，还可以获得旋光活性的吡咯烷衍生物25和26。通过通用方法A或B进行的25和26与羟基(杂)芳基醛衍生物(3a/3b)的偶联提供相应的芳氧基/杂芳氧基醚类似物(4)。
Figure BDA0002692752200000421
与此处所述的四氢噻吩(即，20和21，A＝S)的通用合成分开，还描述了向着这个类别的类似物的一个不同合成途径。
Figure BDA0002692752200000422
具有C-N键的其他杂环类似物(化合物5)是通过施用布赫瓦尔德(Buchwald)/哈特维希(Hartwig)氨化条件来合成的。环状胺(1)中许多是可商购的(例如，1a、1b、1c、1d、以及1e)。
Figure BDA0002692752200000431
根据本领域的普通技术人员已知的方法，具有化学式-CONHR95和-CONHOR95的受保护的酰胺可以被转化，例如，水解为对应的酰胺。
方案1
Figure BDA0002692752200000432
可以通过通用合成方案1合成具有结构4的化合物。羧酸衍生物1的还原给出羟基甲基类似物2，其可以经由铜-介导的N-芳基化反应(CuI、Ar-I、碱(例如N,N-二甲基乙二胺以及磷酸钾，热)被N-衍生化，以给出关键的羟基甲基中间体3。3与苯酚醛4的偶联经由典型光延(Mistunobu)条件使用三苯基膦或聚合物负载三苯基膦产生所希望的醛类似物5。A1是如在此定义的杂原子或烃基部分。
通用方法步骤1-将羧酸衍生物1还原为甲基醇2：在0℃向羧酸1(1-10mmol)在MeOH或EtOH(2-10mL)中的悬浮液中添加SOCl2(1.5当量)。在室温下搅拌1-12h之后，将它进行浓缩，以去除所有溶剂，在高真空下干燥以给出相应的甲酯或乙酯。将该酯溶解于MeOH或EtOH(5-30mL)，在0℃向这一溶液中添加NaBH4(1-4当量)，将该混合物加温至室温并搅拌另外1-24h。将该混合物用饱和NH4Cl淬灭，过滤掉不溶物，并且将滤液进行浓缩，以给出粗产物，将其通过快速硅胶柱层析法纯化以给出相应的羟基亚甲基化合物2。
通用方法步骤2-N-烷基化(1a至1b)：羧酸酯1a(R1＝H)可首先被烷基化并且然后还原以给出N-烷基羟基亚甲基类似物1b(R1＝烷基)。在一个典型程序中，羧酸酯1a(1-10mmol)首先被溶解于DMF(2-20mL)中；然后向其中添加碱，例如NaH或Cs2CO3(1-1.2当量)，随后添加卤代烷(例如BnBr)(0.9-1.5当量)。允许该反应在室温下进行，在40℃至115℃加热持续0.5至24h。在工作进程A中，将水添加到该反应混合物中，收集沉淀的产物，用水洗涤，并且然后经受备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。在工作进程B(对于未沉淀的产物)中，在0℃添加稀释的HCl或水性NH4Cl以将pH调节至～7，将该反应混合物在乙酸乙酯或二氯甲烷和水性氯化钠之间进行分配，并且将有机层分离，干燥，并在真空下去除溶剂，以提供粗产物，将该粗产物通过自动化硅胶柱层析法，反应适当的溶剂混合物(例如，乙酸乙酯/己烷)进行纯化。
通用方法步骤3-自2a至2c的铜-介导的N-芳基化：对于环胺(X＝H,H)，向羟基亚甲基化合物2a(1-10mmol)和(杂)芳基碘化物(1-1.5当量)在iPrOH(0.5-10mL)中的溶液中添加乙烯二醇(1.3当量)以及CuI(6.7mol％)，随后K3PO4(1.3当量)，然后将其脱气并且在88℃加热持续6-24h。
可替代地，对于内酰胺(X＝O)，向羟基亚甲基化合物2a(1-10mmol)和(杂)芳基碘化物(1-1.5当量)在二噁烷(2-20mL)中的溶液中添加CuI(0.17当量)、N,N-二甲基乙二胺(0.17当量)、K3PO4(1.7当量)，然后将其脱气并且在100℃加热持续6-48h。
针对两个程序的工作进程：将该反应混合物冷却至室温，将该混合物用EtOAc和水进行稀释，分离有机层，并且将水层用EtOAc进行萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过快速硅胶柱析法纯化以给出N-芳基/杂芳基化合物2c。
通用方法C-光延条件在氮下，将羟基(杂)芳基醛衍生物(4)(0.1-2mmol)与取代的亚甲基醇(3)(0.8至1.2当量)以及(聚合物负载的)PPh3(1-1.5当量)在无水THF(1-10mL)中的混合物进行搅拌直到完全溶解。将该溶液在冰浴上冷却至0℃，并且经1-20min时间逐滴添加在THF或甲苯中的DIAD或DEAD(1.1当量)。允许该冰冷却浴经90min终止，并且将该混合物在室温搅拌2-48小时。将该混合物通过二氧化硅垫过滤。将该二氧化硅用乙酸乙酯2-20mL洗涤。将合并的滤液蒸发并且将残余物在高真空(highvac)上干燥。将残余物通过制备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。
Figure BDA0002692752200000451
可以通过通用合成方案1合成具有结构5的化合物。羧酸衍生物1的还原给出羟基甲基类似物2，其可以经由铜-介导的N-芳基化反应(CuI、Ar-I、碱(例如N,N-二甲基乙二胺以及磷酸钾，热)被单一的烷基卤化物(碱，R1X，热)或芳基卤化物(ArX)N-烷基化，以给出关键的羟基甲基中间体3。3与苯酚醛4的偶联经由典型光延(Mistunobu)条件使用三苯基膦或聚合物负载三苯基膦产生所希望的醛类似物5。A1是如在此定义的杂原子或烃基部分。
通用方法步骤1-将羧酸衍生物1还原为甲基醇2：在0℃向羧酸1(1-10mmol)在MeOH或EtOH(2-10mL)中的悬浮液中添加SOCl2(1.5当量)。在室温下搅拌1-12h之后，将它进行浓缩，以去除所有溶剂，在高真空下干燥以给出相应的甲酯或乙酯。将该酯溶解于MeOH或EtOH(5-30mL)，在0℃向这一溶液中添加NaBH4(1-4当量)，将该混合物加温至室温并搅拌另外1-24h。将该混合物用饱和NH4Cl淬灭，过滤掉不溶物，并且将滤液进行浓缩，以给出粗产物，将其通过快速硅胶柱层析法纯化以给出相应的羟基亚甲基化合物2。
通用方法步骤2-铜-介导的N-芳基化：对于环胺(X＝H,H)，向羟基亚甲基化合物2(1-10mmol)和(杂)芳基碘化物(1-1.5当量)在iPrOH(0.5-10mL)中的溶液中添加乙烯二醇(1.3当量)以及CuI(6.7mol％)，随后K3PO4(1.3当量)，然后将其脱气并且在88℃加热持续6-24h。可替代地，对于内酰胺(X＝O)，向羟基亚甲基化合物2(1-10mmol)和(杂)芳基碘化物(1-1.5当量)在二噁烷(2-20mL)中的溶液中添加CuI(0.17当量)、N,N-二甲基乙二胺(0.17当量)、K3PO4(1.7当量)，然后将其脱气并且在100℃加热持续6-48h。
针对两个程序的工作进程：将该反应混合物冷却至室温，将该混合物用EtOAc和水进行稀释，分离有机层，并且将水层用EtOAc进行萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过快速硅胶柱析法纯化以给出N-芳基/杂芳基化合物3。
通用方法步骤2b-N-烷基化：羧酸酯1可首先被烷基化并且然后还原以给出N-烷基羟基亚甲基类似物3。在一个典型程序中，羧酸酯1(1-10mmol)首先被溶解于DMF(2-20mL)中；然后向其中添加碱，例如NaH或Cs2CO3(1-1.2当量)，随后添加卤代烷(例如BnBr)(0.9-1.5当量)。允许该反应在室温下进行，在40℃至115℃加热持续0.5至24h。在工作进程A中，将水添加到该反应混合物中，收集沉淀的产物，用水洗涤，并且然后经受备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。在工作进程B(对于未沉淀的产物)中，在0℃添加稀释的HCl或水性NH4Cl以将pH调节至～7，将该反应混合物在乙酸乙酯或二氯甲烷和水性氯化钠之间进行分配，并且将有机层分离，干燥，并在真空下去除溶剂，以提供粗产物，将该粗产物通过自动化硅胶柱层析法，反应适当的溶剂混合物(例如，乙酸乙酯/己烷)进行纯化。
通用方法C-光延条件在氮下，将羟基(杂)芳基醛衍生物(4)(0.1-2mmol)与取代的亚甲基醇(3)(0.8至1.2当量)以及(聚合物负载的)PPh3(1-1.5当量)在无水THF(1-10mL)中的混合物进行搅拌直到完全溶解。将该溶液在冰浴上冷却至0℃，并且经1-20min时间逐滴添加在THF或甲苯中的DIAD或DEAD(1.1当量)。允许该冰冷却浴经90min终止，并且将该混合物在室温搅拌2-48小时。将该混合物通过二氧化硅垫过滤。将该二氧化硅用乙酸乙酯2-20mL洗涤。将合并的滤液蒸发并且将残余物在高真空(highvac)上干燥。将残余物通过制备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。
前药合成
这些酯前药的合成以带有叔胺的游离羧酸起始。对于酯形成，在非质子溶剂中，该自由酸被激活并且然后在惰性碱(例如三乙胺)的存在下与游离醇基团反应，以提供该酯前药。该羧酸的激活条件包括在非质子溶剂中使用草酰氯或亚硫酰氯(任选地与催化量的二甲基甲酰胺)形成该酰基氯，随后蒸发。非质子溶剂的实例包括但不限于亚甲基氯化物、四氢呋喃等等。可替代地，激活可以通过使用试剂如BOP(苯并三唑-l-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻等等在原位进行(参见纳吉(Nagy)等人，1993，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90:6373-6376)，随后与该游离醇反应。这些酯产物的分离可能通过以下项实现：用有机溶剂(如乙酸乙酯或亚甲基氯化物)针对轻度酸性水性溶液进行提取；随后对该酸性水相进行碱处理以使得它是碱性的；随后用有机溶剂如乙酸乙酯或亚甲基氯提取；蒸发该有机溶剂层；并且自溶剂如乙醇重结晶。任选地，该溶剂可被酸(例如HCl)或乙酸酸化提供其药学上可接受的盐。作为替代方案，该粗反应可以通过带有处于质子化形式的磺酸基团的离子交换柱，用去离子水洗涤，并用氨水洗脱；随后蒸发。
带有叔胺的适合的游离酸是可商购的，例如2-(N-吗啉代)-丙酸、N,N-二甲基-β-丙氨酸等等。非商用酸可以以简单明了的方式经由标准文献程序合成。
碳酸酯以及氨基甲酸酯前药可以以类似的方式制备。例如，氨基醇和二胺可以使用活化剂如光气或羰基二咪唑激活，以提供活化的碳酸酯，这进而可以与在此利用的化合物上的醇和/或酚羟基基团反应以提供碳酸酯和氨基甲酸酯前药。
可以用于或适合于制造本发明的化合物的不同保护基团和与其相关的合成方法可以改编自以下参考文献：特斯塔(Testa)等人，药物和前药代谢中的水解(Hydrolysis inDrug and Prodrug Metabolism)，2003年6月，威利(Wiley)-VCH，苏黎世(Zurich)，419-534和博蒙特(Beaumont)等人，最新药物代谢(Curr.Drug Metab.)2003，4:461-85。
此处提供了通过改编来自参考文献索博列夫(Sobolev)等人，2002，有机化学期刊(J.Org.Chem.)67:401-410的方法来合成酰氧基甲基版本的前药的方法。
Figure BDA0002692752200000471
R51是C1-C6烷基。
此处提供了用于通过改编来自参考文献曼泰拉(Mantyla)等人，2004，药物化学杂志(J.Med.Chem.)47:188-195的方法来合成膦酰基氧基甲基版本的前药的方法。
Figure BDA0002692752200000472
此处提供了合成烷基氧基甲基版本的前药的方法
Figure BDA0002692752200000473
R52是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
实例
以下实例是出于说明本发明的各个实施例的目的而提供的，而且并非意在以任何方式限制本发明。这些实例连同在此所述的方法目前是优选实施例的代表，是示例性的，并且不旨在作为对本发明的范围的限制。本领域的普通技术人员会想到其中的变化以及如通过权利要求书的范围定义的本发明的精神内所涵盖的其他用途。
在以下这些实例以及贯穿本申请中，下列缩写具有以下含义。如果未被定义，那么这些术语具有其普遍接受的含义。
℃ ＝ 摄氏度
RT ＝ 室温
min ＝ 分钟
h ＝ 小时
μL ＝ 微升
mL ＝ 毫升
mmol ＝ 毫摩尔
eq ＝ 当量
mg ＝ 毫克
ppm ＝ 百万分之
atm ＝ 大气压
MS ＝ 质谱法
LC-MS ＝ 液相层析–质谱法
HPLC ＝ 高效液相层析法
NMR ＝ 核磁共振
Sat./sat. ＝ 饱和的
MeOH ＝ 甲醇
EtOH ＝ 乙醇
EtOAc ＝ 乙酸乙酯
Et3N ＝ 三乙胺
Ac2O ＝ 乙酸酐
Na(OAc)3BH ＝ 三乙酰氧基硼氢化钠
PBr3 ＝ 三溴化磷
Ph3P ＝ 三苯基膦
Ph3PBr2 ＝ 三苯基膦二溴化物
CBr4 四溴甲烷
DMF ＝ N,N-二甲基甲酰胺
DCM ＝ 二氯甲烷
LAH/ ＝ 氢化铝锂
LiAlH4
THF ＝ 四氢呋喃
DIBAL ＝ 氢化二异丁基铝
DIAD ＝ 偶氮二甲酸二异丙酯
DEAD ＝ 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA ＝ N,N-二异丙基乙胺
Pd(dppf)Cl2 ＝ [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II),络合物
以下代表性B-环以及C-环中间体可以通过本领域的普通技术人员通常已知的方法结合到本发明的化合物。
制备5-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟碱醛).
Figure BDA0002692752200000491
步骤1
Figure BDA0002692752200000492
在0-5℃，向6-(苄氧基)吡啶-3-醇(2.0g，10mmol、1当量)在DMF(20mL)中的溶液中分批添加NaH(在矿物油中60％；0.6g，15mmol，1.5当量)。在添加完成时，继续将该混合物在0-5℃搅拌15min，添加氯甲基甲醚(0.88g，11mmol，1.1当量)，在0-5℃下再搅拌20min，并且用NH4Cl(饱和)溶液淬灭。将水层用EtOAc(3×20mL)萃取，并且将合并的有机层用水和盐水进行洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并且在硅胶上使用25％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以给出呈无色油状的2-(苄氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(2.1g，87％)。MS(ESI)m/z 246.1[M+H]+。
步骤2
Figure BDA0002692752200000493
向在EtOH中的2-(苄氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(1.8g，8.71mol)中添加Pd/C(1.0g)。将该混合物填充以H2(15psi)，在室温搅拌45min，过滤，并且进行浓缩以给出呈淡黄色固体状的5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-醇(1.35g，定量产率)。MS(ESI)m/z 156.1[M+H]+。
步骤3
Figure BDA0002692752200000501
向5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-醇(1.35g，8.71mmol，1当量)和K2CO3(6.01g，43.6mmol，5.0当量)在DMF(30.0mL)中的混合物中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(3.61g，26.1mmol，3当量)。将该混合物在60℃下加热2h，冷却，过滤，浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc与己烷的混合物作为洗脱液进行纯化以给出呈无色油状的2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(500mg，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝3.0Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.9,3.0,1.0Hz,1H),6.76(dd,J＝8.9,1.0Hz,1H),5.11(s,2H),4.48–4.40(m,2H),3.79-3.71(m,2H),3.50(s,3H),3.45(s,3H).MS(ESI)m/z 214.1[M+H]+。
步骤4
Figure BDA0002692752200000502
在-40℃，向2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(1.34g，6.3mol，1当量)和二异丙胺(17.5uL，0.13mmol，0.02当量)在THF(50mL)中的混合物里添加甲基锂(1.6M/THF，7mL，11.3mol，1.8当量)。在添加完成时，将该混合物加温至0℃，继续在0℃搅拌3h，冷却回-40℃，并且缓慢添加DMF(0.83mL，11.3mol，1.8当量)。然后将该混合物在-40℃搅拌1h，用HCl(12N，12mL)和THF(28mL)的混合物淬灭，加温至室温，并且添加水(20mL)。用固体K2CO3将该混合物的pH调节至pH 8-9。将水层用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc与己烷的混合物作为洗脱液进行纯化以给出呈淡黄色油状的2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲氧基甲氧基)异烟碱醛和2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲氧基甲氧基)烟碱醛的混合物(5/1，1.27g，83.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),8.23(s,1H),7.16(s,1H),5.27(s,2H),4.46(dd,J＝5.4,3.9Hz,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,1H),3.77–3.71(m,2H),3.56(s,3H),3.46(s,3H)and 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),8.18(d,J＝3.2Hz,1H),7.85(d,J＝3.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.64–4.57(m,2H),3.85–3.79(m,J＝5.4,4.0Hz,2H),3.50(s,3H),3.46(s,3H)；MS(ESI)m/z 242.1[M+H]+。
步骤5
Figure BDA0002692752200000511
向2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)异烟碱醛(1.27g，5.29mol)在THF(5mL)中的溶液里添加HCl(3N，4mL)。将该反应在50℃搅拌1h，冷却至室温并且用水(5mL)稀释。将该混合物用固体K2CO3中和至pH 7-8并且用EtOAc(100mL)萃取该水层两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc与己烷的混合物进行纯化，以给出5-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟碱醛(630mg，60％)和5-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)烟碱醛(120mg，11％)。5-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟碱醛的数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),9.50(s,1H),8.07(s,1H),7.02(s,1H),4.51–4.39(m,2H),3.81–3.72(m,2H),3.47(s,3H).LRMS(M+H+)m/z 198.1.5-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)烟碱醛的数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.3(s,1H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(d,J＝3.2Hz,1H),7.18–7.07(br,1H),4.54(dd,J＝5.4,3.7Hz,2H),3.84(dd,J＝5.4,3.7Hz,2H),3.49(s,3H)；MS(ESI)m/z 198.1[M+H]+。
制备2,6-二羟基苯甲醛.
Figure BDA0002692752200000512
向3000-mL三颈圆底烧瓶中放置AlCl3(240g，1.80mol，3.00当量)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液。在0℃，将2,6-二甲氧基苯甲醛(100g，601.78mmol，1.00当量)在二氯甲烷(800ml)中的溶液逐滴添加到该反应混合物中。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并且然后将其用200mL的稀释HCl(2M)淬灭。将所得溶液用2×200mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:200-1:50)作为洗脱液)以供应呈黄色固体状的40g(48％)的2,6-二羟基苯甲醛。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,2H),10.25(s,1H),7.36(m,1H),6.36(d,J＝8.4Hz 2H)；MS(ESI)m/z 139[M+H]+。
制备5-羟基-2-甲氧基异烟碱醛.
Figure BDA0002692752200000521
步骤1：在0-5℃，向6-甲氧基吡啶-3-醇(20g，0.16mol)在DMF(200mL)中的溶液里分批添加NaH(在矿物油中60％；9.6g，0.24mol)。在添加完成时，将该混合物继续在0-5℃搅拌15min，随后添加氯甲基甲醚。将该混合物在0-5℃再搅拌20min并且用水性NH4Cl(饱和)淬灭。将水层用EtOAc(3×100mL)萃取并且将合并的有机层用水和盐水进行洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下进行浓缩。将残余物在硅胶上用25％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以给出呈无色油状的2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(24.1g，89.3％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)7.97(d,1H),7.35(dd,1H),6.70(d,1H),5.12(s,2H),3.91(s,3H),3.51(s,3H)；MS(ESI)m/z170.1[M+H]+。
步骤2：在-40℃，向2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(30g，0.178mol)和二异丙胺(507uL，3.6mmol)在THF(500mL)中的混合物里添加甲基锂(1.6M/THF，200mL，0.32mol)。在添加完成时，将该混合物加温至0℃并且在0℃继续搅拌3h。然后将该反应混合物冷却回-40℃，随后缓慢添加DMF(24.7mL，0.32mol)。然后将该混合物在-40℃搅拌1h并且用HCl(12N，120mL)和THF(280mL)的混合物进行淬灭。添加水(200mL)并且将该混合物的pH用固体K2CO3调节至pH 8-9。将该混合物用EtOAc(300mL)萃取两次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且进行浓缩以给出呈棕色固体状的2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)异烟碱醛(33.5g，95.7％)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz；CD3OD)7.90(s,1H),6.92(s,1H),5.64(s,1H),5.20(s,2H),3.84(s,3H),3.48(s,3H)；MS(ESI)m/z 198.1[M+H]+。
步骤3：向2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)异烟碱醛(33.5g，0.17mol)在THF(150mL)中的溶液里添加HCl(3N，250mL)。将该反应在50℃搅拌1h，冷却至室温，并且用水(500mL)稀释。将该混合物用固体K2CO3中和至pH 7-8。收集淡黄色固体，将其用水洗涤，并且在真空烘箱中(40℃)干燥过夜，以给出5-羟基-2-甲氧基异烟碱醛(17.9g，74.6％)。1H NMR(400MHz；DMSO)＝10.31(s,1H),8.03(s,1H),6.89(s,1H),3.80(s,3H)；MS(ESI)m/z154.0[M+H]+。
GBT915
Figure BDA0002692752200000531
(S)-2-((1-苯甲酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛
GBT915-(S)-2-((1-苯甲酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。
Figure BDA0002692752200000532
步骤1：在0℃向(S)-吡咯烷-2-基甲醇(700mg，6.92mmol)和DIPEA(1.20mL，6.92mmol)在DCM(12ml)中的溶液中添加苯甲酰氯(0.80mL，6.92mmol)，30min之后，将其用更多DCM稀释，并且将其用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩以给出粗产物，将其通过柱(EtOAc 0-100％)纯化，以给出(S)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲酮(1.2g)。
步骤2：在室温向(S)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲酮(100mg，0.49mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(90mg，0.64mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加PPh3(190mg，0.73mmol)和DIAD(0.15mL，0.73mmol)，30min之后，将其浓缩，并且将残余物通过柱(己烷/EtOAc＝100:0至1:1)纯化，以给出(S)-2-((1-苯甲酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(65mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.90(s,1H),10.40(s,1H),7.51–7.31(m,6H),6.53(t,J＝9.2Hz,2H),4.65(s,1H),4.38(d,J＝6.1Hz,2H),3.51(t,J＝6.8Hz,2H),2.29–1.90(m,2H),1.79(d,J＝36.4Hz,1H),1.31–1.18(m,1H).MS针对C19H19NO4发现:326.5。
GBT952
Figure BDA0002692752200000533
(S)-2-((1-苯甲酰基哌啶-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛
GBT952-(S)-2-((1-苯甲酰基哌啶-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛
Figure BDA0002692752200000541
步骤1：在室温向(S)-哌啶-2-基甲醇盐酸盐(0.11g，0.70mmol)在DCM(2mL)中的悬浮液中添加DIPEA(0.27mL，1.54mmol)和苯甲酰氯(0.08mL，0.70mmol)，在搅拌30min之后，将其用DCM稀释并且用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩以给出粗产物，将其通过柱(己烷/EtOAc＝0:100)纯化，以给出(S)-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)(苯基)甲酮(84mg)。
步骤2：在0℃向2,6-二羟基苯甲醛(110mg，0.80mmol)和(S)-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)(苯基)甲酮(0.23g，1.04mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中添加PPh3(310mg，1.20mmol)和DIAD(0.23mL，1.20mmol)，然后将它加温至室温并搅拌1h。将该混合物浓缩并且通过柱(己烷/EtOAc＝60:40)纯化，以给出(S)-2-((1-苯甲酰基哌啶-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛62mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.98(s,1H),10.29(s,1H),7.45-7.28(m,5H),6.58-6.50(m,2H),6.40(dt,J＝8.1,0.8Hz,1H),4.32(t,J＝8.5Hz,1H),4.18(s,1H),3.04(s,1H),1.94–1.76(m,3H),1.73–1.58(m,3H),1.26(dt,J＝7.0,3.1Hz,2H).MS针对C20H21NO4发现:340.2。
GBT961
Figure BDA0002692752200000542
(S)-2-羟基-6-((1-烟酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
GBT961-(S)-2-羟基-6-((1-烟酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0002692752200000543
步骤1：在0℃向(S)-吡咯烷-2-基甲醇(500mg，4.94mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.89mL，10.87mmol)，随后添加烟酰氯(0.92g,5.19mmol)，在搅拌30min之后，将其用DCM稀释，用水性饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并浓缩以给出粗产物，将其通过柱(DCM/MeOH＝100:0至80:20)纯化，以给出(S)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(吡啶-3-基)甲酮(900mg)。
步骤2：在0℃向(S)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(吡啶-3-基)甲酮(150mg，0.73mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.13g，0.91mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中添加PPh3(0.29g，1.1mmol)和DIAD(0.21mL，1.1mmol)，并且在室温下搅拌2h，随后将其浓缩，将所得残余物通过柱(己烷/EtOAc＝100:0至40:60至DCM/MeOH＝100:0至90:10)纯化，以给出产物的混合物，将其进一步通过制备型HPLC纯化，以给出(S)-2-羟基-6-((1-烟酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛(68mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.90(s,1H),10.40(s,1H),8.78–8.72(m,1H),8.68(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.82(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.3Hz,1H),7.36(ddd,J＝7.9,4.9,0.9Hz,1H),6.53(dd,J＝8.5,4.9Hz,2H),4.66(d,J＝11.1Hz,1H),4.38(d,J＝5.8Hz,2H),3.54(t,J＝7.6Hz,2H),2.26(dtd,J＝12.8,7.6,5.3Hz,1H),2.19–2.10(m,1H),2.10–1.98(m,1H),1.88(dt,J＝12.5,7.8Hz,1H).MS针对C18H18N2O4发现:327.4。
GBT962
Figure BDA0002692752200000551
(S)-2-羟基-6-((1-异烟酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
GBT962-(S)-2-羟基-6-((1-异烟酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0002692752200000552
步骤1：在0℃向(S)-吡咯烷-2-基甲醇(500mg，4.94mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.89mL，10.87mmol)，随后添加烟酰氯(0.88g,4.94mmol)，在搅拌30min之后，将其用DCM稀释，用水性饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并浓缩以给出粗产物，将其通过柱(DCM/MeOH＝100:0至80:20)纯化，以给出(S)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(吡啶-4-基)甲酮(900mg)。
步骤2：在0℃向(S)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(吡啶-3-基)甲酮(150mg，0.73mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.13g，0.91mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中添加PPh3(0.29g，1.1mmol)和DIAD(0.21mL，1.1mmol)，并且在室温下搅拌2h，随后将其浓缩，将所得残余物通过柱(己烷/EtOAc＝100:0至40:60至DCM/MeOH＝100:0至90:10)纯化，以给出产物的混合物，将其进一步通过制备型HPLC纯化，以给出(S)-2-羟基-6-((1-异烟酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛(36mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.88(s,1H),10.38(s,1H),8.72–8.63(m,2H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),7.35–7.24(m,2H),6.52(t,J＝8.6Hz,2H),4.63(dq,J＝8.4,5.1Hz,1H),4.42–4.29(m,2H),3.46(七重峰,J＝6.3,5.4Hz,2H),2.24(dtd,J＝13.3,7.7,5.5Hz,1H),2.13(dq,J＝13.0,6.8Hz,1H),2.03(dt,J＝12.4,6.3Hz,1H),1.95–1.79(m,1H).MS针对C18H18N2O4发现:327.4。
GBT979
Figure BDA0002692752200000561
(S)-2-羟基-6-((1-吡啶甲酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
GBT979-(S)-2-羟基-6-((1-吡啶甲酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0002692752200000562
步骤1：在0℃向(S)-吡咯烷-2-基甲醇(500mg，4.94mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.89mL，10.87mmol)，随后添加异烟酰氯(0.88g，4.94mmol)，在搅拌30min之后，将其用DCM稀释，用水性饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并浓缩以给出粗产物，将其通过柱(DCM/MeOH＝100:0至80:20)纯化，以给出(S)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(吡啶-2-基)甲酮(900mg)。
步骤2：在室温向(S)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(吡啶-2-基)甲酮(100mg，0.48mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.08g，0.6mmol)在THF(5mL)的溶液中添加PPh3(聚合物负载，600mg，0.72mmol)和DIAD(0.15mL，0.72mmol)。在室温搅拌3h之后，将该混合物用AcCN稀释，将不溶材料过滤掉，将滤液浓缩，以给出粗产物，将其通过制备型HPLC进行纯化以给出(S)-2-羟基-6-((1-吡啶甲酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛(15mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.92(s,1H),10.39(d,J＝0.6Hz,1H),8.55(ddt,J＝40.7,4.9,1.1Hz,1H),7.89–7.74(m,2H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),7.37–7.23(m,1H),6.60–6.46(m,2H),4.76–4.65(m,1H),4.48(dd,J＝9.5,3.3Hz,1H),4.32–4.18(m,1H),3.99–3.81(m,1H),3.81–3.67(m,1H),2.25–1.83(m,4H).MS针对C18H18N2O4发现:327.3。
GBT1064
Figure BDA0002692752200000571
(S)-2-羟基-6-((1-(1-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
GBT1064-(S)-2-羟基-6-((1-(1-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0002692752200000572
步骤1：向(S)-吡咯烷-2-基甲醇(100mg，1mmol)和1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.15g，1mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(0.38g，1mmol)，并且然后将该混合物进行搅拌直至完成，将其用水稀释并用EtOAc萃取，将有机层干燥并浓缩以给出粗产物，将其通过柱(100％EtOAc)纯化，以给出(S)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮(120mg)。
步骤2：在0℃向(S)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲酮(120mg，0.51mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.09g，0.66mmol)在THF(4mL)的溶液中添加PPh3(聚合物负载，640mg，0.77mmol)和DIAD(0.16mL，0.77mmol)。在室温搅拌1h之后，将其用AcCN稀释，将不溶材料过滤掉并且将滤液浓缩，以给出粗产物，将其通过制备型HPLC进行纯化以给出(S)-2-羟基-6-((1-(1-异丙基-1H-吡唑-5-羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛(46mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.90(s,1H),10.37(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(d,J＝8.3Hz,1H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),5.03–4.94(m,1H),4.65(s,1H),4.37(d,J＝5.4Hz,2H),3.67(s,1H),3.60–3.45(m,1H),2.25(dd,J＝13.1,6.1Hz,1H),2.11(ddt,J＝30.4,12.0,6.4Hz,2H),1.93(s,1H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H).MS(M+H)针对C19H23N3O4发现:358.3。
GBT1118
Figure BDA0002692752200000581
(S)-2-羟基-6-((1-烟酰基哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛
GBT1118-(S)-2-羟基-6-((1-烟酰基哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0002692752200000582
步骤1&2：向(S)-叔-丁基2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(215mg，1.02mmol)的固体样品中添加在二噁烷(1mL)中的4N HCl。在搅拌30min之后，将其浓缩，以给出(S)-哌啶-2-基甲醇HCl盐。在0℃向(S)-哌啶-2-基甲醇HCl盐在DCM(3mL)中的悬浮液中添加DIPEA(0.39mL，2.24mmol)和烟酰氯(0.2g，1.12mmol)。A在搅拌30min之后，将其用DCM稀释，用水性饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(DCM/MeOH＝90:10)纯化，以给出(S)-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮(130mg)。
步骤2：在0℃向(S)-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮(130mg，0.59mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.11g，0.77mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加PPh3(聚合物负载，0.74g，0.89mmol)和DIAD(0.17mL，0.89mmol)，并且在室温下搅拌2h，随后将其浓缩，将所得残余物通过制备型HPLC纯化以给出(S)-2-羟基-6-((1-烟酰基哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛(30mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.95(s,1H),10.29(s,1H),8.66(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.65–8.62(m,1H),7.73(dt,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(ddd,J＝7.8,4.9,0.9Hz,1H),6.59–6.54(m,1H),6.40(d,J＝7.0Hz,1H),4.39–4.30(m,2H),4.19(s,2H),3.15(s,1H),1.97–1.78(m,4H),1.72–1.56(m,2H).MS针对C19H20N2O4发现:341.3。
GBT001579
Figure BDA0002692752200000591
(S)-2-羟基-6-((1-(6-甲基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛
GBT1579-(S)-2-羟基-6-((1-(6-甲基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0002692752200000592
步骤1&2：在0℃向6-甲基烟酸(270mg，2mmol)在DCM(5mL)中的悬浮液中添加草酰氯(0.34mL，4mmol)，随后添加一滴DMF，在室温搅拌2小时之后，将该溶液浓缩以给出粗的酰氯。
在0℃向在DCM(4mL)中的以上粗的酰氯中添加(S)-哌啶-2-基甲醇盐酸盐(300mg，1.98mmol)和DIPEA(1.04mL，5.94mmol)，在室温下搅拌2h之后，添加更多DIPEA以驱动该反应完成。将该反应用DCM稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(DCM/MeOH＝90:10)纯化，以给出所希望的(S)-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮(100mg)。
步骤3：在0℃向(S)-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮(100mg，0.43mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(80mg，0.56mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中添加聚合物负载的三苯基膦(435mg，0.52mmol)和DIAD(0.11mL，0.52mmol)，在室温搅拌4小时之后，将该溶液过滤，将滤液浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以给出(S)-2-羟基-6-((1-(6-甲基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛(29mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.95(s,1H),10.28(s,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),6.40(s,1H),4.33(t,J＝8.6Hz,2H),4.19(s,1H),3.09(s,2H),2.59(s,3H),1.73(m,6H).MS(M+H)针对C20H22N2O4发现:355.3。
GBT001580
Figure BDA0002692752200000601
(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛
GBT1580-(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0002692752200000602
步骤1&2：在0℃向2-甲基烟酸(300mg，2.19mmol)在DCM(5mL)中的悬浮液中添加草酰氯(0.28mL，3.3mmol)，并进一步在室温搅拌2小时，然后将该溶液浓缩以给出粗的酰氯。
在0℃向在DCM(5mL)中的酰氯中添加(S)-哌啶-2-基甲醇盐酸盐(250mg，1.65mmol)和三乙胺(0.69mL，4.95mmol)，并且进一步在室温搅拌30min，将该溶液用更多DCM稀释，并且将有机层用饱和NaHCO3和盐水进行洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(DCM/MeOH＝95:5)纯化，以给出(S)-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮(200mg)。
步骤3：在0℃向(S)-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲酮(180mg，0.77mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(140mg，1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加聚合物负载的三苯基膦(1.0g，1.16mmol)和DIAD(0.21mL，1.08mmol)，在室温搅拌15小时之后，将该溶液过滤，将滤液浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以给出(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛(129mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.99(s,1H),10.40(s,1H),8.53(m,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.32(m,1H),7.20(m,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(d,J＝8.3Hz,1H),5.39(s,1H),4.38(t,J＝8.8Hz,1H),4.21(dd,J＝9.5,6.6Hz,1H),3.36(d,J＝13.5Hz,1H),3.14(m,1H),2.52(s,3H),2.10–1.35(m,6H).MS(M+H)针对C20H22N2O4发现:355.3。
GBT1124
Figure BDA0002692752200000611
(S)-2-((4-苯甲酰基吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛
GBT1124-(S)-2-((4-苯甲酰基吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛
Figure BDA0002692752200000612
步骤1&2：向(R)-叔-丁基3-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸酯(150mg，0.69mmol)的固体样品中添加在二噁烷(1.5mL)中的4N HCl。在搅拌30min之后，将其浓缩，以给出作为HCl盐的(R)-(3-(羟基甲基)吗啉代)(苯基)甲酮。在0℃向(R)-(3-(羟基甲基)吗啉代)(苯基)甲酮HCl盐在DCM(2mL)中的悬浮液中添加DIPEA(0.36mL，2.07mmol)和苯甲酰氯(0.08mL，0.69mmol)。A在搅拌30min之后，将其用DCM稀释，用水性饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(100％EtOAc)纯化，以给出(R)-(3-(羟基甲基)吗啉代)(苯基)甲酮(120mg)。
步骤3.在0℃向(R)-(3-(羟基甲基)吗啉代)(苯基)甲酮(80mg，0.36mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.06g，0.47mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加PPh3(聚合物负载，0.45g，0.54mmol)和DIAD(0.11mL，0.54mmol)，并且在室温下搅拌2h，随后将其浓缩，将所得残余物通过制备型HPLC纯化以给出(S)-2-((4-苯甲酰基吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(20mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.96(s,1H),10.28(s,1H),7.50–7.35(m,7H),6.61–6.41(m,1H),4.37(s,2H),4.07(s,1H),3.89(s,1H),3.76(dd,J＝12.2,3.2Hz,1H),3.55(s,2H),3.39(s,1H),1.35–1.18(m,1H).MS针对C19H19NO5发现:342.3。
GBT1126
Figure BDA0002692752200000613
(S)-2-羟基-6-((1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
GBT1126-(S)-2-羟基-6-((1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0002692752200000621
步骤1：在0℃向(S)-吡咯烷-2-基甲醇(500mg，4.94mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(1.04mL,7.41mmol)，随后添加苯磺酰氯(0.63mL，4.94mmol)。A在搅拌30min之后，将其用DCM稀释，用水性饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱纯化为(S)-(1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇。
步骤2：在0℃向(S)-(1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(125mg，0.54mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.1g，0.7mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加PPh3(0.21g，0.81mmol)和DIAD(0.16mL，0.81mmol)，并且在室温下搅拌2h，随后将其浓缩，将所得残余物通过制备型HPLC纯化以给出(S)-2-羟基-6-((1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛(37mg)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ11.90(d,J＝0.4Hz,1H),10.28(d,J＝0.6Hz,1H),7.93–7.76(m,2H),7.65–7.56(m,1H),7.56–7.47(m,2H),7.43(td,J＝8.4,0.4Hz,1H),6.55(dt,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.48(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),4.42–4.31(m,1H),4.08–3.95(m,2H),3.56–3.45(m,1H),3.20(ddd,J＝10.0,8.0,7.0Hz,1H),2.03–1.83(m,2H),1.81–1.50(m,2H).MS针对C18H19NO5S发现:362.4。
GBT1128
Figure BDA0002692752200000622
(S)-2-羟基-6-((1-(吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
GBT1128-(S)-2-羟基-6-((1-(吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA0002692752200000623
步骤1：在0℃向(S)-吡咯烷-2-基甲醇(320mg，3.16mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TEA(0.97mL,6.95mmol)，随后添加吡啶-3-磺酰氯(0.68g，3.16mmol)。A在搅拌30min之后，将其用DCM稀释，用水性饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱纯化以给出(S)-(1-(吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(66mg)。
步骤2：在0℃向(S)-(1-(吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(65mg，0.29mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.06g，0.41mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加PPh3(聚合物负载，0.37g，0.44mmol)和DIAD(0.09mL，0.44mmol)，并且在室温下搅拌2h，随后将其用AcCN稀释，将不溶材料过滤掉，将滤液浓缩，将所得残余物通过制备型HPLC纯化以给出(S)-2-羟基-6-((1-(吡啶-3-基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛(17mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.90(s,1H),10.29(d,J＝0.6Hz,1H),9.08(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.83(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.18–8.09(m,1H),7.53–7.46(m,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),6.61–6.54(m,1H),6.50–6.44(m,1H),4.40–4.31(m,1H),4.12–3.96(m,2H),3.56(ddd,J＝10.5,7.1,4.2Hz,1H),3.21(dt,J＝10.1,7.4Hz,1H),2.08–1.88(m,2H),1.87–1.66(m,2H).MS(M+H)针对C17H18N2O5S发现:363.4。
由前文应理解的是，虽然用于说明的目的已经在此描述了本发明的特定实施例，但可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。
贯穿本发明的说明，参考了各种专利申请以及公开物，它们中每一篇均通过引用以其全文结合在此。

Claims (20)

1.一种具有化学式(I)的化合物
Figure RE-FDA0002932127010000011
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐，其中
R3是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、或-NR1R2；
每个R1和R2独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环或5-10元杂芳基，该杂环或杂芳基各自包含高达5个环杂原子，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中每个烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基被任选取代，或R1和R2与它们附接的氮原子一起形成任选取代的4-7元杂环；或
R3是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
L2是C＝O或SO2；
环B是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；或
环B是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
每个Y和Z独立地是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR10；每个R10和R11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O，其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
其中Y相对于该–L1L2R3是α或β位取代的；
其中Z和–CV1V2H连接到环C上的相邻原子；
环C是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的包含1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基；或
环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR19、C1-C6烷基、和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；并且
R19是氢或前药部分R；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
Figure RE-FDA0002932127010000021
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选取代的C1-C6烷基、COR83和CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基。
2.一种具有化学式(II)的化合物
Figure RE-FDA0002932127010000031
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
R3是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、或-NR1R2；
每个R1和R2独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环或5-10元杂芳基，该杂环或杂芳基各自包含高达5个环杂原子，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中每个烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基被任选取代，或R1和R2与它们附接的氮原子一起形成任选取代的4-7元杂环；
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
环B是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
每个Y和Z独立地是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR10；每个R10和R11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O，其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
其中Y相对于该–LCOR3是α或β位取代的；
环C是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的包含1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基；
其中Z和–CV1V2H连接到环C上的相邻原子；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
Figure RE-FDA0002932127010000041
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选取代的C1-C6烷基、COR83和CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基；
R4是OH、卤素、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基或O-R，其中R是前药部分，其中该C1-C6烷氧基任选地被1-5个卤素取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其中V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
Figure RE-FDA0002932127010000042
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O。
4.如权利要求2所述的化合物，该化合物具有化学式(III)：
Figure RE-FDA0002932127010000051
其中Y-Z是–CH2O-或–CH2CH2-，并且剩余的取代基是如在权利要求2中定义的。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R4和–CHO连接到环C上的相邻原子。
6.如权利要求3-5中任一项所述的化合物，该化合物具有化学式IIIA：
Figure RE-FDA0002932127010000052
其中环B是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基；
R5是氢、C1-C6烷基或前药部分R；
R6是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素取代；并且
p是0、1、2或3。
7.如权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中该化合物具有化学式IIIB、IIIC、或IIID：
Figure RE-FDA0002932127010000061
其中
Figure RE-FDA0002932127010000062
是如在权利要求1中定义的任选取代的4-10元杂环；
R5是氢、C1-C6烷基或前药部分；
R6是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素取代；
p是0、1、2或3。
8.如权利要求3-7中任一项所述的化合物，其中环B被1-3个以下项取代：卤素、C1-C6烷基、COR15、或COOR15；并且
R15是C1-C6烷基、C6-C10芳基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该烷基、芳基、杂芳基或杂环基被任选地取代。
9.如权利要求3所述的化合物，其中该化合物是选自下组，该组由以下各项组成：
Figure RE-FDA0002932127010000071
或其N氧化物，其中
Figure RE-FDA0002932127010000072
是单键或双键；
每个P和Q独立地是选自CHR17、NCOR15、NCO2R15；N-O、O、S、SO、以及SO2；
每个R1和R2独立地是氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该烷基、芳基、杂芳基或杂环基被任选地取代；
R15是C1-C6烷基、C6-C10芳基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该烷基、芳基、杂芳基或杂环基被任选地取代；
R17是C1-C6烷基、C6-C10芳基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该烷基、芳基、杂芳基或杂环基被任选地取代；
并且r是0、1、或2。
10.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有化学式(IV)
Figure RE-FDA0002932127010000081
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
R3是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
L2是C＝O或SO2；
环B是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
每个Y和Z独立地是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR10；每个R10和R11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O，其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
其中Y相对于该–L1L2R1是α或β位取代的；
环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR19、C1-C6烷基、和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
R19是氢或前药部分R；并且
其中Z和–CV1V2H附接到环C上的相邻原子；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
Figure RE-FDA0002932127010000091
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选取代的C1-C6烷基、COR83和CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基。
11.如权利要求10所述的化合物，该化合物具有化学式(V)：
Figure RE-FDA0002932127010000092
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
R3是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
L2是C＝O或SO2；
环B是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
Z是O、S、SO或SO2；
环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR19、C1-C6烷基、和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；并且
R19是氢或前药部分R。
12.如权利要求10所述的化合物，该化合物具有化学式(VI)：
Figure RE-FDA0002932127010000101
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
R3是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
L2是C＝O或SO2；
环B是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
R4是-OR19或C1-C6烷氧基；并且
R19是氢或前药部分R。
13.如权利要求10-12中任一项所述的化合物，其中R3是选自下组，该组由以下各项组成：
Figure RE-FDA0002932127010000111
14.如权利要求10-13中任一项所述的化合物，其中环B是选自下组，该组由以下各项组成
Figure RE-FDA0002932127010000112
15.如权利要求10-14中任一项所述的化合物，其中L1是键并且L2是C＝O或SO2。
16.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有化学式：
Figure RE-FDA0002932127010000113
Figure RE-FDA0002932127010000121
以及
Figure RE-FDA0002932127010000122
或其N氧化物，或其各自药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有化学式：
Figure RE-FDA0002932127010000123
或其N氧化物，或其各自药学上可接受的盐。
18.一种组合物，该组合物包括如权利要求3-9和11-17中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
19.一种用于增加受试者体内血红蛋白S的氧亲和力的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求3-9和11-17中任一项所述的化合物或如权利要求18所述的组合物。
20.一种用于治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求3-9和11-17中任一项所述的化合物或如权利要求18所述的组合物。
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