JPWO2002051849A1 - Cdk4活性阻害剤 - Google Patents
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Abstract
サイクリン依存性カイネース4活性阻害作用を有する一般式(IA)または(IB)で表される化合物またはその塩:〔XはS、O、またはN−R5(R5は水素原子またはアルキル基を示す)を示し;YはNまたはCHを示し;ZはNまたはC−R6(R6は水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル基を示す)を示し;R1およびR2は水素原子、アルキル基、アルコキシ基などを示し;R3は水素原子、アルキル基、またはアリール基を示し;R4は水素原子またはアルキル基を示し;Aは式(II):(R7は水素原子またはアルキル基を示し;R8はアルキル基、アリール基、または複素環基を示す)で表される基などを示す〕。
Description
技術分野
本発明は、細胞周期調節作用による抗腫瘍効果を有する新規化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物に関するものである。また、本発明は、上記の物質を有効成分として含有する抗腫瘍剤、及びこの抗腫瘍剤を用いる腫瘍の予防および/または治療方法に関する。
背景技術
現在、抗腫瘍剤として多くの化学療法剤が使用されている。しかし、従来の化学療法剤は細胞周期の中でも増殖期であるS期およびM期における遺伝子複製や細胞分裂時の機構に作用するため、増殖期の細胞を非特異的に死滅させる。このため骨髄造血細胞などに代表される正常細胞の増殖にも影響を与える。これらが、主に化学療法剤による副作用の原因となっている。このなかでも重篤な副作用は、血液細胞の減少による免疫力低下やそれに伴う感染、さらに消化管粘膜細胞の減少による下痢などである。その他にも肝機能障害、吐き気、脱毛および手足のしびれなどの副作用が知られている。
これらの副作用を有する従来の化学療法剤は患者への負担が大きく、化学療法治療後または手術後に長期間投与して癌の再発を防止することは困難であった。
現在、今までとは異なる作用機作を有する抗腫瘍剤による副作用の軽減が望まれてきている。副作用が軽減されうるならば、患者への負担が小さくなり、QOL(Quality of Life、生活の質)の向上が期待できる。また、副作用の軽減によって抗癌剤治療後や手術後の再発防止を目的とした長期間投与が可能となる。
例えば、サイクリン依存性カイネース(以下、Cdkと称す)活性を阻害する化合物の細胞周期における調節作用に重点を置いた新しい抗腫瘍剤の開発が進められている。
悪性の腫瘍である癌の発生には癌遺伝子や癌抑制遺伝子の機能が関わっており、これらの遺伝子機能の障害が引いては細胞の増殖制御機構の破綻を起こしてしまうとされている。特に、癌抑制遺伝子は増殖制御機構に密接に関わっているが、癌ではそれらの機能欠損が頻繁に認められることから、増殖制御機構の破綻が癌化への原因となっている(Trends in Genetics,15,M53−M56,1999.)。癌抑制遺伝子(Rb、p16、PTENおよびBRCA1など)を癌細胞に過剰発現させた場合、細胞のポピュレーション(population)のほとんどが細胞周期のG0/G1期に集積する場合が多いことから(Exp.Gerontol.,35,317−329,2000.)、癌抑制遺伝子は、主に細胞分裂開始の前段階であるG1期において細胞周期を調節していると本発明者は考えている。したがって、細胞のポピュレーションを細胞周期のG1期に集積させる化合物は、癌抑制遺伝子の機能が損なわれていることによって増殖制御機構が破綻している癌細胞の増殖を抑制することができ、これによって特異性の高い抗腫瘍作用を示す可能性があると本発明者らは考えている。
細胞周期のG1期からS期への移行は、主に転写因子E2F−1と、サイクリンとCdkとのコンプレックスの働きにより、調節されている(Cell,79,573−582,1994)。転写因子E2F−1はG1期においては癌抑制遺伝子Rbの産物であるRb蛋白質により不活化されている。細胞周期がG1期からDNA複製期にあたるS期へ移行するときには、まず、増殖因子の作用によりサイクリンのサブタイプであるサイクリンDの細胞内濃度が上昇し、引き続いてサイクリンEの濃度が上昇する。次に、サイクリンDとCdkのサブタイプであるCdk4またはCdk6とのコンプレックス、およびサイクリンEとCdk2とのコンプレックスが形成され、さらに、これらのサイクリンとCdkのコンプレックスは活性化されてE2F−1に結合しているRb蛋白質をリン酸化する。リン酸化されたRb蛋白質はE2F−1から脱離し、E2F−1は様々な遺伝子の転写を誘導して、細胞周期がG1期からS期へと移行する(Cancer Detect Prev.,24,107−118,2000.)。癌細胞のうちの、乳癌、大腸癌および皮膚癌などのある種の癌細胞ではサイクリンDおよびEの発現増加が認められる(Breast Cancer Res.Treat.,52,1−15,1998.)。
サイクリンとCdkとのコンプレックスのリン酸化能を抑制する内因性の蛋白質として、p16蛋白質、p27蛋白質およびp21蛋白質などが存在する(癌と化学療法.、24、1407−1413,1997)。p16蛋白質は癌抑制遺伝子p16の産物であり、Cdk4に特異的に結合してサイクリンDとCdk4のコンプレックスによるRb蛋白質のリン酸化を阻害する(蛋白質・核酸・酵素,42,Suppl.,1554−1561,1997.)。また、p16蛋白質のCdk4への結合により、p27蛋白質がCdk4から解離してCdk2とサイクリンEのコンプレックスに結合し、Cdk2とサイクリンEのコンプレックスによるRb蛋白質のリン酸化を阻害する(Cancer Res.,60,3689−3695,2000.)。p21蛋白質は癌抑制遺伝子p53の産物によって発現が誘導されるもので、Cdk2とサイクリンEのコンプレックスに結合してCdk2とサイクリンEのコンプレックスによるRb蛋白質のリン酸化を阻害し、細胞周期のS期への移行を抑制し、さらに遺伝子の修復などに関与する(Pathol.Biol.,48,190−202,2000.)。
以上のように遺伝子p16、遺伝子p27および遺伝子p21の欠損等により、Cdkのリン酸化能を抑制する内因性の蛋白質であるp16蛋白質、p27蛋白質およびp21蛋白質の細胞内濃度が低くなると細胞のG1期からS期への移行を抑制できなくなり、増殖制御機構が破綻する。実際、肺癌および皮膚癌などではp16遺伝子の変異および/または欠損が広く認められる(蛋白質・核酸・酵素,42,Suppl.,1554−1561,1997.)。また、p27蛋白質の細胞内濃度が低い癌では術後の予後が悪い傾向を示す(Annu.Rev.Med.,50,401−423,1999.)。
Cdk4活性阻害化合物はサイクリンDとCdk4のコンプレックスによるRb蛋白質のリン酸化能を抑制することにより細胞のG1期からS期への移行を抑制して細胞のポピュレーションをG1期に集積させると考えられる。
本発明者は、Cdk4活性阻害化合物がCdk4と結合し、サイクリンDとCdk4のコンプレックスによるRb蛋白質のリン酸化が阻害されれば転写因子E2F−1の活性化が抑制されてG1期からS期への移行が抑制され、その結果、Cdk4活性阻害化合物は、増殖制御機構が破綻した癌細胞の増殖を抑制すると考えている。したがって、Cdk4活性阻害化合物は引いては副作用の軽減された抗腫瘍剤としての可能性を有していると考えている。
また、既に述べたようにCdkにはサブタイプが存在する。その一つであるCdk4は、サイクリンDとのコンプレックスとしてG1期において細胞周期のS期への移行の準備段階において特異的に活性化される。これに対して、Cdk2はG1期においてはサイクリンEとのコンプレックスとして細胞周期がS期に移行する最終段階に活性化される他に、S期においてサイクリンAとのコンプレックスとしてS期からG2期への移行に際して活性化される。さらに、Cdk1のようにサイクリンBとコンプレックスを形成してG2期からM期への移行に関与するサブタイプも知られている。
本発明者らは、Cdkの上記の各サブタイプの活性を量的に差別化することなく阻害しても細胞のポピュレーションにおいて主にG1期を増加させることはできず、細胞をG1期に集積させるためにはG1期のみで細胞周期の調節に関与しているCdk4の活性を特異的に阻害する必要があると考えている。
つまり、本発明者らは、G1期において癌抑制遺伝子が欠損等により機能を果たさなくなったために増殖機構が破綻している癌細胞をG1期に誘導し(G1期誘導作用)、増殖を抑制することが癌そのものの抑制に有効であり(増殖抑制効果)、副作用も軽減できると考えている。したがって、この新しい作用機作により抗腫瘍剤となりうる化合物としては、細胞のポピュレーションにおいてG1期を特異的に増加させる化合物が望ましく、Cdk4活性を特異的に阻害する化合物はその有力な候補となると考えている。
現在、低分子化合物のCdk活性阻害剤としてはフラボピリドール、オロモイシン、ロスコビチンなどが開発されているが、これらの化合物はCdk4に対する阻害特異性はない(Curr.Pharm.Des.,6,379−392,2000.)。また、これらの化合物によっては細胞のポピュレーションにおいてG1期のみを増加させることはできない。
発明の開示
本発明の課題は、従来知られていない新規な化学構造を有し、従来の重篤な副作用を有する化学療法剤のように細胞の増殖期(S期ないしM期)に作用するのではなく、細胞の分裂開始の前段階であるG1期において細胞周期に関与するCdk4の活性を特異的に阻害する化合物であって、癌細胞のG1期誘導作用による増殖抑制効果を有し、引いては副作用が軽減された抗腫瘍化合物を提供することである。
本発明者は、鋭意研究した結果、一般式(I)(本明細書において「一般式(I)」という場合には下記一般式(IA)又は(IB)のいずれかを意味する)で表される新規な構造の化合物が、サイクリン依存性カイネースのサブタイプであるCdk4を特異的に阻害し、細胞周期をG1期誘導作用による抗腫瘍効果を有することを見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記の一般式(I)で表される化合物又はその塩、あるいはそれらの水和物又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
式中、Xは硫黄原子、酸素原子、またはN−R5(R5は水素原子または置換基を有することもあるアルキル基を示す)を示し;
Yは窒素原子またはCHを示し;
Zは窒素原子またはC−R6(R6は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、またはCO2R61(R61はアルキル基を示す)を示す)を示し;
R1およびR2は各々独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、モノアルキルアミノカルボニル基、またはジアルキルアミノカルボニル基を示し、これらの基は置換基を有していてもよく、あるいはR1とR2とは互いに結合して3〜7員の炭化水素環または3〜7員の複素環を形成してもよく、形成された該炭化水素環または該複素環は置換基を有していてもよく;
R3は水素原子、アルキル基、またはアリール基を示し、該アルキル基または該アリール基は置換基を有していてもよく;
R4は水素原子または置換基を有することもあるアルキル基を示し;
Aは式(II):
(式中、R7は水素原子または置換基を有することもあるアルキル基を示し;R8はアルキル基、アリール基、または複素環基を示し、これらの基は置換基を有していてもよい)で表される基;
式(III):
(式中、R9は水素原子または置換基を有することもあるアルキル基を示す)で表される基;または
式(IV):
(式中、Bは上記シクロヘキサン環に縮合したアリール環またはヘテロアリール環を示す)で表される基を示す(上記の式(II)、式(III)、及び式(IV)で表される基において、波線で表される結合は、式(I)で表される化合物がsynまたはantiのいずれかの異性体、あるいは両異性体の混合物であることを示す)。
別の観点からは、本発明により、上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。上記の医薬は腫瘍の予防及び/又は治療、とりわけ悪性腫瘍の予防及び/又は治療に有用である。
また、本発明により、上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むサイクリン依存性カイネース4活性阻害剤;上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む細胞周期調節剤;上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む細胞周期G1期集積剤が提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用;腫瘍の予防及び/又は治療方法、好ましくは悪性腫瘍の予防及び/又は治療方法であって、上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;および細胞周期の調節方法であって、上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量を細胞に接触させる工程を含む方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において用いられる用語の定義は以下の通りである。
「アルキル基」またはアルキル部分を含む置換基(例えばアルコキシ基など)におけるアルキル部分は、特に言及しない場合には、直鎖状、分枝鎖状、環状、またはそれらの組み合わせのいずれでもよい。環状以外の場合は、炭素数は1から15で、このなかでも好ましくは炭素数が1から10であり、さらに炭素数は1から6がより好ましい。また、環状の場合は、炭素数は3から18で、このなかでも好ましくは炭素数が3から15であり、さらに炭素数は3から10がより好ましい。具体的には、アルキル基として、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基などを挙げることができる。
「アルケニル基」は、特に言及しない場合には、直鎖状、分枝鎖状、環状、またはそれらの組み合わせのいずれでもよく、炭素炭素二重結合を1個または2個以上有する。2個以上の二重結合を有する場合にはそれらは共役又は非共役のいずれであってもよい。環状以外の場合は、炭素数は2から15で、このなかでも好ましくは炭素数が2から10であり、さらに炭素数は2から6がより好ましい。また、環状の場合は、炭素数は4から18で、このなかでも好ましくは炭素数が4から15であり、さらに炭素数は4から10がより好ましい。具体的には、ビニル基、プロペニル基、ブテン−1−イル基、イソブテニル基、ペンテン−1−イル基、2−シクロペンテン−1−イル基、2,4−シクロペンタジエン−1−イル基、2−メチルブテン−1−イル基、3−メチルブテン−1−イル基、ヘキセン−1−イル基、ヘプテン−1−イル基、オクテン−1−イル基などを挙げることができる。
「アルキニル基」は、特に言及しない場合には、直鎖状、分枝鎖状、環状、またはそれらの組み合わせのいずれでもよく、炭素炭素三重結合を1個または2個以上有する。環状以外の場合は、炭素数は2から15で、このなかでも好ましくは炭素数が2から10であり、さらに炭素数は2から6がより好ましい。また、環状の場合は、炭素数は6から18で、このなかでも好ましくは炭素数が6から15であり、さらに炭素数は6から10がより好ましい。具体的には、エチニル基、プロピニル基などを挙げることができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子のいずれかを意味する。
「アリール基」とは、芳香族炭化水素の芳香環から水素原子1個を除いた1価基を意味する。アリール基を構成する芳香環は単環または縮合環のいずれでもよい。炭素数は6から25で、このなかでも好ましくは炭素数が6から20であり、さらに炭素数は6から15がより好ましい。例えば、フェニル基、トリル基、ビフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。「アリール環」とは、芳香族炭化水素の環構造を意味しており、好ましくはベンゼン環である。
「アラルキル基」とは、アルキル基の水素原子が1個または2個以上前記のアリール基で置換されている基を意味する。炭素数は7から26で、このなかでも好ましくは炭素数が7から21であり、さらに炭素数は7から16がより好ましい。例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等を挙げることができる。
「アシル基」とは、カルボニル基に水素原子、アルキル基、またはアリール基が結合したものを意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。
「複素環基」とは、単環性あるいは二環性の飽和もしくは不飽和の複素環化合物から導かれる基を意味し、環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子の中から選ばれるヘテロ原子の1種以上を1個または複数個含む。炭素原子数は単環性の複素環基を構成する複素環としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、ピラジン、ピペラジン、ジオキサン、ピラン、またはモルホリン等が挙げられる。二環性の複素環基を構成する複素環としては、ベンゾフラン、インドリジン、ベンゾチオフェン、インドール、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、またはクロマン等が挙げられる。
「ヘテロアリール環」とは、芳香族複素環化合物の環構造を意味しており、該芳香族複素環化合物は単環性または多環性のいずれであてもよい。該ヘテロアリール環は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子の中から選ばれるヘテロ原子の1種以上を1個または複数個含む。例えばピリジン環などが好適である。
本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、置換基の種類、個数、または置換位置は特に限定されない。
一般式(I)において、Xとしては硫黄原子が好ましく、YおよびZとしては各々窒素原子が好ましい。R3が水素原子であることが好ましい。一般式(I)で表される化合物中、(IA)で表される化合物が好ましい。
一般式(I)で表される化合物において、R2としてはアルキル基が好ましく、該アルキル基としては無置換のアルキル基のほか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ジアルキルグリシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基およびカルバモイルオキシ基からなる群から選ばれる1個または2個以上の置換基を有するアルキル基も好ましい。上記の置換基のうち好ましいのはヒドロキシル基である。R2が示すアルキル基としては、炭素数3〜6程度の分枝鎖アルキル基が好ましい。
R2として、1個または2個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよいt−ブチル基がより好ましい。
一般式(I)で表される化合物において、Aとしては、式(II)で表される基が好ましい。
式(II)において、R8としてはフェニル基を好適に用いることができる。該フェニル基としては、無置換のフェニル基のほか、下記の群:
フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換シリルオキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、スルホンアミド基、ベンジルオキシ基、N−アルキルスルファモイル基、N,N−ジアルキルスルファモイル基、
式(V):
(式中、R10は水素原子またはアルキル基を示す)で表される基、
式(VI):
(式中、m1は0から6の整数を示し;R11は水素原子、アルキル基またはヒドロキシアルキル基を示す)で表される基、および
式(VII):
(式中、m2は0から6の整数を示し;R12およびR13は各々独立して水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはヒドロキシアルキル基を示す)で表される基
から選ばれる置換基を1個または2個以上有するフェニル基も好ましい。
また、一般式(I)で表される化合物において、
Aで表される基が式(II)で表される基であり、R7が水素原子またはアルキル基であり、R8が式(VII)で表される基であり、m2が0から6の整数であり、R12およびR13が各々独立して水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはヒドロキシアルキル基である場合;および
Aで表される基が式(VIII):
(式中、R7は前記と同義であり、ベンゼン環に縮合している含窒素環は5〜7員環であり、R14は水素原子、アルコキシカルボニル基、アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはカルボキシルアルキル基を示す)で表される基であることが好ましい。
また、一般式(I)で表される化合物において、
Aで表される基が式(II)で表される基であり、R7が前記と同義であり、R8が5または6員の複素環基(該複素環基は置換基を有していてもよく、環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含む)である場合、好ましくは5員環の複素環基(該複素環基は置換基を有していてもよく、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含む)である場合;
Aで表される基が式(II)で表される基であり、R7が前記と同義であり、R8がチアゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、またはフリル基(上記の基はフルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アルキル基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、およびジアルキルアミノアルキル基からなる群から選ばれる1個または2個以上の置換基を有していてもよい)である場合;およびAで表される基が式(II)で表される基であり、R7が前記と同義であり、R8がピリジル基である場合(該ピリジル基は、下記の群:
フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、式(IX):
(式中、m3は0から6の整数を示し;R15およびR16は各々独立して水素原子、アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基またはシクロアルキル基を示す)で表される基、
式(X):
(式中、m4は0から6の整数を示し;Gは酸素原子、硫黄原子、SO、SO2、CH2またはN−R17を意味し、R17は水素原子またはアルキル基を示す)で表される基、および
式(XI):
(式中、m5は0から6の整数を示す)で表される基から選ばれる置換基を1個または2個以上有していてもよい)
も好ましい。
さらに、一般式(I)で表される化合物において、
Aで表される基が式(XII):
(式中、R7は前記と同義であり、チアゾリル環と縮合している含窒素環は5〜7員環であり、R18は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシルアルキル基、またはアルコキシカルボニル基を示す)で表される基である場合、または
Aで表される基が式(XIII):
(式中、R7は前記と同義であり、R19およびR20は各々独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、または含窒素複素環基を示し、上記アルキル基はアミノ基、モノアルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい)で表される基である場合も好ましい。
さらに、一般式(I)で表される化合物においてAで表される基が式(IV)で表される基である場合、シクロヘキサン環に縮合したBで表されるアリール環またはヘテロアリール環としてはベンゼン環またはピリジン環が好ましい。より具体的にはAで表される基が下記の式(XIV)または式(XV)で表される基である場合が好ましい。
一般式(I)で表される化合物において、R4が水素原子であり、Aで表される基が上記の式(XIII)である場合が好ましく、この化合物群において、R19またはR20のいすれか一方が水素原子であり、もう一方がアミノ基、モノアルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基であることがさらに好ましい。この場合、アミノ基、モノアルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基の炭素数(アミノ基上のアルキル基の炭素原子数を含む)は1〜4、より好ましくは2〜3、特に好ましくは2個である。
また、一般式(IA)で表される化合物において、Xが硫黄原子であり、R1が水素原子であり、R2がアルキル基であることが好ましく、この場合、R2が示すアルキル基の炭素原子数は3〜6個程度が好ましく、より好ましくは4個であり、該アルキル基は分枝鎖を有するアルキル基であることが好ましい。一般式(IB)で表される化合物において、Xが硫黄原子であり、R2がアルキル基でり、R1が水素原子であることが好ましく、この場合、R2が示すアルキル基の炭素原子数は3〜6個程度が好ましく、より好ましくは4個であり、該アルキル基は分枝鎖を有するアルキル基であることが好ましい。
一般式(I)で表される化合物のうち、好ましい化合物群は、
▲1▼一般式(I)においてZ及びYが窒素原子である化合物;
▲2▼上記▲1▼においてR3が水素原子である化合物;および
▲3▼上記▲1▼または▲2▼においてXが硫黄原子である化合物
である。
また、上記▲1▼〜▲3▼の化合物群において、
▲4▼R4が水素原子である化合物;
▲5▼上記▲4▼において、Aが上記の式(II)で表される化合物;および
▲6▼上記▲5▼において、R7が水素原子である化合物
がさらに好ましい。
さらに、上記▲6▼の化合物群において、
▲7▼R8がアリール基又は複素環基(該アリール基または複素環基は置換基を有していてもよい)である化合物;
▲8▼上記▲7▼において該アリール基が置換基を有していてもよいフェニル基である化合物;
▲9▼上記▲8▼において該フェニル基が少なくとも1個の窒素原子を含む置換基を有するフェニル基である化合物;
基、飽和複素環が縮合したフェニル基からなる複素環基、または飽和の複素環が縮合した5員環ヘテロアリール基である化合物;
が好ましい。
より具体的には、
程度の分枝鎖アルキル基であり、R3が水素原子であり、R4が水素原子であり、Aで表される基が上記の式(XIII)であり、R7が水素原子であり、R19またはR20のいすれか一方が水素原子であり、もう一方がアミノ基、モノアルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換された炭素原子数2〜3個のアルキル基である化合物;および
であり、R2が水素原子であり、R3が水素原子であり、R4が水素原子であり、Aで表される基が上記の式(XIII)であり、R7が水素原子であり、R19またはR20のいすれか一方が水素原子であり、もう一方がアミノ基、モノアルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換された炭素原子数2〜3個のアルキル基である化合物
が特に好ましい化合物である。
もっとも、本発明の範囲は上記に説明した好ましい化合物群のいずれかに限定されることはない。
一般式(I)で表される本発明の化合物は、置換基の種類に応じて1又は2以上の不斉炭素を有する場合があるが、1又は2以上の不斉炭素に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、またはラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物がオレフィン性の二重結合を有する場合には、二重結合の配置はZまたはEのいずれであてもよく、Z体又はE体の混合物も本発明の範囲に包含される。さらに、式(II)、式(III)、及び式(IV)において、波線で表される結合は式(I)で表される化合物がsynまたはantiのいずれかの異性体、あるいは両異性体の混合物であることを示し、純粋な形態の上記異性体のほか、上記異性体を任意の割合で含む混合物も本発明の範囲に包含される。
本発明化合物は、種々の方法により製造することができるが、製造方法の一例を以下に示す。
なお、反応に際しては必要に応じて置換基を保護基で保護して行なうことができるが、各置換基の変換順序は、特に限定されない。
本発明化合物(5)は、式(3)に示されるヒドラジン化合物に、小過剰量の式(4)で示されるアルデヒド化合物またはケトン化合物とを反応させ、次いで必要により保護基の除去や官能基変換をすることにより製造される。
通常、反応は溶媒中において室温ないし加温下にて行うが、アルデヒドおよびケトンの種類により、加熱還流下に実施することで反応が円滑に進行し、さらに脱水装置を用いて反応させるのがより有利である。
溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限されない。例えばエタノール、メタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、およびこれらの混合溶媒を用いることができる。好ましくは、エタノール、メタノール、ベンゼンまたはトルエンである。
保護基の除去は、常法にしたがって行なえばよい。官能基変換の例として、上記製造方法で得られた化合物のうちアルコール体に対し、通常の有機化学的方法でカルボン酸または酸クロリドを用いてアシル化することによりエステル化合物を得ることができる。また、アルコール体にアルキルハライドを反応させる方法などでエーテル化合物を得ることができる。さらに、アルコール体にイソシアネートを反応させる方法などでカルバメートを得ることができる。さらに、アルコール体に一般的に使用されるハロゲン化剤を作用させてハロゲン体を得ることができる。
上記製造方法により製造された本発明化合物(5)は、遊離体あるいはその塩として単離し、精製することができる。単離および精製は、抽出、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行うことができる。
こうして得られた遊離化合物またはその塩は通常の造塩反応に付すことによりさらに別の塩に導くことができる。
本発明化合物の中間体(3)は、式(2)に示されるクロル化合物より製造できる。通常の方法により、原料化合物(2)をアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールまたは、反応に関与しない有機溶媒に溶解し、冷却下、室温、加熱下、または還流下に、ヒドラジン化合物と作用させることで化合物(3)が製造できる。
本発明化合物の中間体(2)は、置換基R3が水素原子かつXが硫黄原子、Z、Yが共に窒素原子の場合、式(1)に示されるアルデヒド化合物またはケトン化合物より、文献(Synth.Commun.1996,26,3733)記載の方法を用い、製造することができる。R3が水素原子以外かつXが硫黄原子、Z、Yが共に窒素原子の場合は、文献(Chem.Ber.1966,99,94)に報告されている方法を用いて製造することができる。
なお、R2が、アシル基などの場合は、特許(SU−725433)記載の方法に準じ化合物(2)を製造することもできる。
また、Xが硫黄あるいは酸素原子、Z、Yのどちらか一方が窒素原子の場合、文献(J.Heterocyclic Chem.1998,35,1237、J.Med.Chem.1989,32,1147)記載の方法に準じ化合物(2)を製造することができる。
一方、硫黄原子の位置が異なる化合物(9)は、文献(J.Heterocyclic Chem.1989,26,1575)記載の方法に準じ、式(6)に示される化合物より得た原料化合物(7)から製造することができる。
本発明の化合物は、所望により、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸、または蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸を用いて塩、好ましくは生理学的に許容される塩に変換することもできる。本発明の範囲には、任意の塩の形態の物質が包含される。
また、本発明化合物の遊離体や塩は水和物などの溶媒和物として存在することもある。これらの物質も本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
本発明の医薬は抗腫瘍剤として有用である。本発明の医薬の有効成分としては、上記一般式(I)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬としては、有効成分である上記の物質をそのまま投与してもよいが、通常は薬学的に許容される1又は2以上の製剤用添加物を用いて医薬組成物を調製して投与することが望ましい。本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種の注射による非経口投与、または経口投与のいずれかを選択できる。これらの投与法のうち、水性製剤による静脈内投与および経口投与が好ましい。
医薬組成物の形態は投与経路により適宜選択可能であるが、例えば、非経口投与用の水性製剤は一般的に水溶性に優れた生理学的に許容される塩を用いて調製することができ、経口投与用の医薬組成物の場合には遊離形態の物質又は生理学的に許容される塩のいずれかを用いて調製できる。
経口投与に適する医薬組成物として、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示することができ、非経口投与に適する医薬組成物として、例えば、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤などを例示することができる。これらの医薬組成物は通常用いられている調製法で製造することができる。
注射剤には、一般的に安定剤、防腐剤、溶解補助剤、または無痛化剤等を添加してもよい。有効成分である上記の物質と必要に応じてこれらの製剤用添加物とを含む溶液を調製して容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製用の医薬組成物を製造してもよい。また、一投与量を容器に収納してもよいし、複数回の投与量を同一の容器に収納してもよい。
経口投与用の液体製剤としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤等を挙げることができるが、これらの製剤の調製には、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を使用することもできる。
本発明の医薬を抗腫瘍剤として用いる場合には、成人1日あたり一回を投与し、適当な間隔をおいて投与を繰り返すことが望ましい。また、投与量は有効成分である上記物質の重量として成人1日あたり10mgから3gの範囲、好ましくは50mgから2gの範囲である。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、核磁気共鳴スペクトルは400MHz−1H−NMR(TMS内部標準)の結果を示す。
[参考例1]
工程1
3−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]安息香酸メチル
3−(ブロモメチル)安息香酸メチル2.30gをテトラヒドロフラン13mlに溶解し、2Mジメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液)を10ml加え室温にて18時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え分液後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下、留去することにより標記化合物1.89gを淡黄色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 193(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.24(s,3H),3.46(s,2H),3.91(s,6H),7.38−7.54(m,2H),7.93−7.97(m,2H).
工程2
3−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド
水素化リチウムアルミニウム360mgを無水エーテル20mlに懸濁し、窒素雰囲気下、氷冷した。次いで、上記工程1で得た化合物1.85gの無水テトラヒドロフラン溶液20mlを滴下し同温にて1時間攪拌した。メタノール0.8ml、水0.36ml、15%水酸化ナトリウム水溶液0.36ml、水1.08mlの順に発泡に注意しながら加え、室温に戻し30分攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下、留去した。得られた残さをクロロホルム40mlに溶解し、室温にて活性二酸化マンガン6.85gを加え1時間、さらに同量のマンガン試薬を追加し1時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、母液を濃縮、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=9:1(v/v)]に付し、標記化合物1.05gを淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 164(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.26(s,6H),3.49(s,2H),7.47−7.83(m,4H),10.01(s,1H).
[参考例2]
工程1
2−(ブロモメチル)安息香酸メチル
o−トルイル酸メチル2.0g、N−ブロモコハク酸イミド2.6gおよびアゾビスイソブチロニトリル22mgを四塩化炭素20mlに溶解し50℃で5時間攪拌した。反応液を放冷しセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1−5:1(v/v)]に付し、標記化合物3.3gを無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 230(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.95(s,3H),4.96(s,2H),7.37(dt,2H,J=7.1,1.7Hz),7.45−7.50(m,2H),7.97(d,2H,J=7.8Hz).
工程2
2−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程1と同様の操作を行い、ついで参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 164(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.24(s,6H),3.74(s,2H),7.38(d,1H,J=7.6Hz),7.42(t,1H,J=7.3Hz),7.51(dt,1H,J=7.3,1.5Hz),7.87(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),10.40(s,1H).
[参考例3]
工程1
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチルを原料とし、参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 194(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.25(s,6H),3.47(s,2H),3.91(s,3H),7.38(d,2H,J=8.3Hz),7.99(d,2H,J=8.3Hz).
工程2
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 164(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.26(s,6H),3.50(s,2H),7.49(d,2H,J=8.1Hz),7.84(d,2H,J=8.1Hz),10.00(s,1H).
[参考例4]
工程1
3−[(N,N−ジメチルアミノ)スルホニル]安息香酸
3−クロロスルホニル安息香酸(Synlett 1997,4,315、J.Med.Chem.1999,42,515)1.0gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、氷冷下に2Mジメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液)4.76mlを加え、室温にて6時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム水溶液で希釈、酢酸エチルで洗浄、水層を1規定塩酸水溶液で酸性にし、析出した固体をろ取、標記化合物747mgを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 230(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.63(s,6H),7.80(t,1H,J=7.8Hz),7.99(d,1H,J=8.0Hz),8.19(s,1H),8.25(d,1H,J=7.8Hz).
工程2
N1,N1−ジメチル−3−ホルミル−1−ベンゼンスルホンアミド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 214(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.76(s,6H),7.75(t,1H,J=7.3Hz),8.04(dt,1H,J=7.8,1.0Hz),8.13(dt,1H,J=7.8,1.0Hz),8.27(t,1H,J=1.5Hz),10.10(s,1H).
[参考例5]
工程1
3−[(t−ブチルアミノ)スルホニル]安息香酸
3−クロロスルホニル安息香酸およびt−ブチルアミンを原料とし、参考例4工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 258(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.09(s,9H),7.70(t,1H,J=7.8Hz),7.72(s,1H),8.05(d,1H,J=8.8Hz),8.12(d,1H,J=7.8Hz),8.37(s,1H).
工程2
N1−(t−ブチル)−3−ホルミル−1−ベンゼンスルホンアミド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例4工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 242(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(s,9H),4.53(s,1H),7.69(t,1H,J=7.8Hz),8.07(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),8.15(dd,1H,J=7.8,1.2Hz),8.39(d,1H,J=1.7Hz),10.08(s,1H).
[参考例6]
工程1
4−[(N,N−ジメチルアミノ)スルホニル]安息香酸
4−クロロスルホニル安息香酸およびジメチルアミンを原料とし、参考例4工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 230(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.63(s,6H),7.86(d,2H,J=6.9Hz),8.16(d,2H,J=7.3Hz).
工程2
N1,N1−ジメチル−4−ホルミル−1−ベンゼンスルホンアミド
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例4工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 214(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.76(s,6H),7.95(d,2H,J=8.0Hz),8.06(d,2H,J=8.0Hz),10.12(s,1H).
[参考例7]
工程1
4−[(4−メチルピペラジノ)スルホニル]安息香酸
4−クロロスルホニル安息香酸およびメチルピペラジンを原料とし、参考例4工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 285(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.73(s,9H),3.16(br s,2H),3.34(br s,4H),3.79(br s,2H),7.90(d,2H,J=8.3Hz),8.20(d,2H,J=8.3Hz).
工程2
4−[(4−メチルピペラジノ)スルホニル]ベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例4工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 269(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.56(br s,2H),1.56(s,3H),2.17(br s,2H),2,53(br s,2H),3.12(br s,2H),7.92(d,2H,J=8.3Hz),8.04(d,2H,J=8.3Hz),10.11(s,1H).
[参考例8]
工程1
4−[N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチルおよびジエタノールアミンを原料とし、参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 254(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.71−2.74(m,4H),3.62−3.65(m,4H),3.77(s,2H),3.91(s,3H),7.40(d,2H,J=8.5Hz),7.99(d,2H,J=8.2Hz).
工程2
4−[N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチルベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 224(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.74(t,4H,J=5.4Hz),3.65(t,4H,J=5.4Hz),3.80(s,2H),7.51(d,2H,J=8.1Hz),7.85(d,2H,J=8.1Hz),9.99(s,1H).
[参考例9]
工程1
4−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ]メチル安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチルおよびN−メチルエタノールアミンを原料とし、参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 224(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.24(s,3H),2.62(t,2H,J=5.4Hz),3.63(s,2H),3.64(t,2H,J=5.4Hz),3.92(s,3H),7.38(d,2H,J=8.1Hz),8.00(d,2H,J=8.1Hz).
工程2
4−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ]メチルベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 194(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.26(s,3H),2.63(t,2H,J=5.4Hz),3.65(s,4H),7.49(d,2H,J=8.1Hz),7.85(dd,2H,J=8.1,1.7Hz),10.00(s,1H).
[参考例10]
工程1
4−[(4−メチルピペラジノ)メチル]安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチルおよびN−メチルピペラジンを原料とし、参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 249(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(s,3H),2.47(br s,8H),3.55(s,2H),3.91(s,3H),7.40(d,2H,J=8.6Hz),7.98(dd,2H,J=8.6,1.7Hz).
工程2
4−[(4−メチルピペラジノ)メチル]ベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 219(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(s,3H),2.49(br s,8H),3.58(s,2H),7.51(d,2H,J=8.1Hz),7.83(d,2H,J=8.1Hz),9.99(s,1H).
[参考例11]
工程1
4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノ]メチル安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチルおよびN−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを原料とし、参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 279(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.50(br s,8H),2.56(t,2H,J=5.4Hz),3.56(s,2H),3.61(t,2H,J=5.4Hz),3.91(s,3H),7.39(d,2H,J=8.1Hz),7.98(d,2H,J=8.1Hz).
工程2
4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノ]メチルベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB):m/z 249(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.58(m,10H),3.59(s,2H),3.63(t,2H,J=5.1Hz),7.50(d,2H,J=8.3Hz),7.84(d,2H,J=8.3Hz),10.00(s,1H).
[参考例12]
4−[(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]ベンズアルデヒド
4−(ブロモメチル)安息香酸メチル1.0g、イミダゾール860mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、t−ブチルジフェニルシリルクロリド1.64mlを加え、室温にて7時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1(v/v)]に付し、シリル体を得た。得られたシリル体を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物1.86gを黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 375(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.12(s,9H),4.84(s,2H),7.39−7.44(m,5H),7.51(d,2H,J=8.3Hz),7.68(dd,4H,J=7.8,1.7Hz),7.85(d,2H,J=8.3Hz),10.00(s,1H).
[参考例13]
5−[3−(t−ブチルジフェニルシリル)オキシ]フェニル−1H−テトラゾール
3−シアノベンジルアルコール500mg、イミダゾール614mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、t−ブチルジフェニルシリルクロリド1.17mlを加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1(v/v)]に付し、シリル体1.32gを得た。得られたシリル体をN,N−ジメチルホルムアミド6mlに溶解させ、アジ化ナトリウム208mgおよび塩化アンモニウム172mgを加え、100℃にて18時間攪拌した。反応液を室温に戻し1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮し、標記化合物519mgを淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 415(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.07(s,9H),4.83(s,2H),7.35−7.43(m,10H),7.69−7.73(m,4H).
工程2
3−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物549mgをN,N−ジメチルホルムアミド5.5mlに溶解し、トリチルクロリド738mgおよびトリエチルアミン0.37mlを加え、室温にて18時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧下留去し、トリチル体を得た。得られたトリチル体をテトラヒドロフラン30mlに溶解させ、1Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド(テトラヒドロフラン溶液)2.7mlを加え、60℃にて21時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1(v/v)]に付し、アルコール体253mgを淡黄色油状物質として得た。得られたアルコール体をクロロホルム6mlに溶解し、活性二酸化マンガン0.5gを加え3時間加熱還流した。放冷後、セライトろ過、溶媒を濃縮し、標記化合物247mgを黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 417(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:7.17(dd,4H,J=8.3,2.0Hz),7.33−7.40(m,11H),7.63(t,1H,J=7.6Hz),7.97(dd,4H,J=7.8,1.2Hz),8.42(dd,4H,J=7.8,1.2Hz),8.62(s,1H),10.08(s,1H).
[参考例14]
5−ホルミル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸t−ブチル
5−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸t−ブチル(特願2000−16984)500mgを四塩化炭素15mlに溶かし、活性二酸化マンガン2.0gを加え30分加熱還流した。不溶物をセライトろ過後、母液を濃縮、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4(v/v)]に付し、標記化合物325mgを無色固体として得た。
MS(EI)m/z 247(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.53(s,9H),4.72(br s,2H),4.76(br s,2H),7.38−7.45(m,1H),7.75−7.81(m,2H),10.00(s,1H).
[参考例15]
工程1
5−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール酢酸t−ブチル
参考例14で得た化合物1.50gをジオキサン2mlに溶解し、4規定塩酸ジオキサン15mlを加え室温にて45分攪拌した。濃縮後、エタノールにより3回共沸し粉末を得た。次いで、得られた塩酸塩をN,N−ジメチルホルムアミド45mlに溶解し、炭酸カリウム3.30gおよびブロム酢酸t−ブチル1.05mlを加え室温にて18時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1(v/v)]に付し、標記化合物720mgを黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,9H),3.50(s,2H),4.11(s,4H),4.65(s,2H),7.14−7.17(m,3H).
工程2
5−ホルミル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール酢酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,9H),3.55(s,2H),4.15(s,4H),7.14−7.17(m,3H),10.05(s,1H).
[参考例16]
2−メチル−5−イソインドリンカルボキシアルデヒド
5−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸t−ブチル200mgをジクロロメタン0.4mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを加え、室温にて2分間撹拌し、反応液を減圧下濃縮した。得られたトリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン2.4mlに溶解し、トリエチルアミン0.223mlを加え、室温で15分間攪拌した。さらに酢酸0.115mlおよび35%ホルムアルデヒド水溶液0.138mlを加え5分間攪拌した。最後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド272mgを加え1.5時間攪拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮し、アルコール体110mgを得た。得られたアルコール体を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物100mgを淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 162(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.60(s,3H),3.91(d,4H,J=2.9Hz),7.16(d,2H,J=1.7Hz),7.71(s,1H),9.97(s,1H).
[参考例17]
2−イソプロピル−5−イソインドリンカルボキシアルデヒド
5−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸t−ブチルを原料とし、参考例16と同様の操作をホルムアルデヒドに換えてアセトンを用いて行い、ついで参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 190(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.21(d,6H,J=6.3Hz),2.75−2.80(m,1H),3.95(d,2H,J=8.1Hz),4.02(s,2H),7.16(s,1H),7.36(d,1H,J=8.1Hz),7.72(d,1H,J=3.4Hz),9.98(s,1H).
[参考例18]
4−(4−メチルピペラジノ)ベンズアルデヒド
4−(4−メチルピペラジノ)ベンゾニトリル(Bioorg.Med.Chem.Lett.1995,5,1909)750mgをジクロロメタン14mlに溶解し、−76℃において1M水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン溶液)3.72mlを滴下し、同温で1.5時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=10:1(v/v)]に付し、標記化合物546mgを黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 205(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.35(d,3H,J=2.4Hz),2.54(d,2H,J=4.4Hz),2.56(d,2H,J=4.4Hz),3.34(t,2H,J=5.1Hz),3.42(t,2H,J=5.1Hz),6.86(dd,1H,J=9.0,2.0Hz),6.92(d,1H,J=9.0Hz),7.49(d,1H,J=8.8Hz),7.75(d,1H,J=8.8Hz),9.78(s,1H).
[参考例19]
工程1
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−3−フルオロ安息香酸メチル
3−フルオロ−4−メチル安息香酸メチルを原料とし、参考例2工程1と同様の操作を行い、ついで参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡赤色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 212(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.28(s,6H),3.54(s,2H),3.92(s,3H),7.46(t,1H,J=7.6Hz),7.69(dd,1H,J=10.3,1.5Hz),7.80(dd,1H,J=8.1,1.5Hz).
工程2
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−3−フルオロベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 182(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(s,6H),3.56(s,2H),7.54−7.67(m,3H),9.96(s,1H).
[参考例20]
工程1
3−クロロ−4−メチル安息香酸メチル
4−メチル−3−ニトロ安息香酸5.0gをメタノール50mlおよびベンゼン150mlに溶解し、氷冷下に2Mトリメチルシリルジアゾメタン(n−ヘキサン溶液)17.9mlを加え、室温にて19時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮し、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、エステル体を得た。得られたエステル体をエタノール100mlに溶解し、10%パラジウム炭素10.8gを加え、水素雰囲気下に3時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、アミノ体3.8gを得た。得られたアミノ体2.0gを水4mlに懸濁させ、濃塩酸12mlを加えた。氷冷下に水2mlに溶解した亜硝酸ナトリウム0.85gを滴下しジアゾニウム塩を調製した。塩化第一銅1.39gを濃塩酸3mlに溶解した溶液に、氷冷下ジアゾニウム塩の溶液を滴下し、室温にて30分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1(v/v)]に付し、標記化合物1.33gを無色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 184(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.43(s,3H),3.91(s,3H),7.29(d,1H,J=7.8Hz),7.82(dd,1H,J=7.8,1.7Hz),8.00(d,1H,J=1.7Hz).
工程2
3−クロロ−4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例2工程1と同様の操作を行い、ついで参考例1工程1、さらに参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 198(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.32(s,6H),3.60(s,2H),7.66(d,1H,J=8.1Hz),7.76(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),7.87(d,1H,J=1.5Hz),9.96(s,1H).
[参考例21]
工程1
2−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−4−メチル安息香酸メチル
2−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸2.0gをメタノール25ml、ベンゼン90mlの混合溶媒に溶解させ、2Mトリメチルシリルジアゾメタン(n−ヘキサン溶液)8.5mlを加え、室温にて15時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られたエステル体500mgおよびイミダゾール287mgをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、t−ブチルジメチルシリルクロリド544mgを加え、室温にて13時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を減圧濃縮し、標記化合物770mgを淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 281(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.20(d,6H,J=0.7Hz),1.01(d,9H,J=0.7Hz),2.32(s,3H),3.84(d,3H,J=0.7Hz),6.67(s,1H),6.79(dt,1H,J=8.1,0.7Hz),7.67(d,1H,J=8.1Hz).
工程2
2−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]安息香酸メチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例2工程1と同様の操作を行い、ついで参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 324(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.21(s,6H),1.01(s,9H),2.22(s,6H),3.39(s,2H),6.83(s,1H),6.94(dd,1H,J=8.1,1.0Hz),7.72(d,1H,J=8.1Hz).
工程3
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ヒドロキシベンズアルデヒド
上記工程2で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 180(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.25(s,6H),3.43(s,2H),6.95(s,1H),7.00(d,1H,J=7.8Hz),7.50(d,1H,J=7.8Hz),9.86(s,1H),11.03(br s,1H).
[参考例22]
(4−ホルミルベンジル)メチルカルバミン酸t−ブチル
4−ホルミル安息香酸メチル2.0gをトルエン200mlに溶解し、2Mメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液)6.1mlを加え、溶媒を減圧下に濃縮した。トルエンにて共沸した後、メタノール200mlを加え、水素化ホウ素ナトリウム510mgを加えて室温にて2時間攪拌した。1規定塩酸水溶液にてpH2以下にし、溶媒を減圧濃縮した。反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にし、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残さをジクロロメタン50mlに溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル2.8mlおよび触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジンを加え、室温にて4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1(v/v)]に付し、ついで参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物290mgを無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 250(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.45−1.50(br,9H),2.83−2.89(br,3H),4.50(br s,2H),7.38(d,2H,J=8.1Hz),7.86(d,2H,J=8.1Hz),10.01(s,1H).
[参考例23]
4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]ベンズアルデヒド
p−キシレングリコール5.0gをトルエン50mlに溶解し、48%臭化水素水溶液5.6mlを加え、90℃にて1時間攪拌した。1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。ベンゼンにて共沸し、モノブロム体を無色油状物質として得た。得られたモノブロム体をN,N−ジメチルホルムアミド35mlに溶解し、フタルイミドカリウム塩6.33gを加え、室温にて20時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをn−ヘキサンおよび酢酸エチルにて再沈殿し、モノアルコール体3.64gを無色固体として得た。ついで、得られたアルコール体を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物2.87gを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 266(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:4.91(s,2H),7.57(d,2H,J=8.1Hz),7.73(dd,2H,J=5.4,2.9Hz),7.82−7.87(m,4H),9.97(s,1H).
[参考例24]
工程1
[4−(アゾメチル)フェニル]メタノール
p−キシレングリコール5.0gをトルエン50mlに溶解し、48%臭化水素水溶液5.6mlを加え、90℃にて1時間攪拌した。1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。ベンゼンにて共沸し、モノブロム体を無色油状物質として得た。得られたモノブロム体をN,N−ジメチルホルムアミド70mlに溶解し、アジ化ナトリウム7.06gを加え、120℃にて20時間攪拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過後、溶液を減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチルおよびジエチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1(v/v)]に付し、標記化合物3.64gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.75(br s,1H),4.34(s,2H),4.71(s,2H),7.33(d,2H,J=8.3Hz),7.39(d,2H,J=8.3Hz).
工程2
(4−ホルミルベンジル)カルバミン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物3.64gを酢酸エチル36mlに溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル6.1mlおよび10%パラジウム炭素0.36gを加え、水素雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さを酢酸エチルおよびn−ヘキサンにて再沈殿し、アルコール体2.89gを無色固体として得た。得られたアルコール体を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物2.32gを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 236(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),4.39(d,2H,J=5.6Hz),4.98(br s,1H),7.45(d,2H,J=8.1Hz),7.85(d,2H,J=8.1Hz),10.00(s,1H).
[参考例25]
工程1
4−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]−1−アゼチジンカルボン酸t−ブチル
活性亜鉛末1.19gのN,N−ジメチルホルムアミド25ml懸濁液へ窒素下、1,2−ジブロモエタン0.10mlを加え、70℃にて3分、室温にて30分攪拌した。次いで、クロロトリメチルシラン0.19mlを加え15分、3−ヨード−1−アゼチジンカルボン酸t−ブチル(Synlett 1998,379)4.88gのN,N−ジメチルホルムアミド溶液25mlをゆっくり加え60分攪拌した。さらに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム162mg、トリス−2−フリルホスフィン164mgのN,N−ジメチルホルムアミド4ml溶液を加え10分攪拌した後、4−ヨード安息香酸エチル4.75gのN,N−ジメチルホルムアミド25ml溶液を加え65℃にて4時間、室温にて40分攪拌した。反応液をエーテルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9−1:4(v/v)]に付し標記化合物3.80gを黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 347(M+MeCN+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.40(t,3H,J=7.0Hz),1.47(s,9H),3.74−3.82(m,1H),3.98(dd,2H,J=8.5,6.0Hz),4.33−4.41(m,4H),7.38(d,2H,J=8.5Hz),8.03(d,2H,J=8.5Hz).
工程2
3−(4−ホルミルフェニル)−1−アゼチジンカルボン酸t−ブチル
上記工程1で得られた化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 262(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),3.77−3.85(m,1H),3.99(dd,2H,J=8.5,5.9Hz),4.38(dd,2H,J=8.8,8.5Hz),7.49(d,2H,J=8.1Hz),7.88(d,2H,J=8.1Hz),10.01(s,1H).
[参考例26]
4−(1−メチル−3−アゼチジニル)ベンズアルデヒド
参考例25工程1で得た化合物を原料とし、参考例16と同様の操作を行い、ついで、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡掲色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 176(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.38(s,3H),3.21(s,2H),3.76(br s,3H),7.46(d,2H,J=7.1Hz),7.84(d,2H,J=7.1Hz),9.99(s,1H).
[参考例27]
工程1
6−[(E)−3−エトキシ−3−オキソ−1−プロペニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸t−ブチル
6−{[(トリフルオロメタン)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸t−ブチル(WO9916747)2.0g、アクリル酸エチル0.72ml、トリエチルアミン1.45mlをアセトニトリル20mlに溶解した。さらに酢酸パラジウム118mgおよびトリス(o−トルイル)ホスフィン319mgを加え窒素雰囲気下、90℃にて45時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチルにて抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(v/v)]に付し、標記化合物310mgを黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 332(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.34(t,3H,J=7.3Hz),1.49(s,9H),2.85(m,2H),3.65(m,2H),4.26(q,2H,J=7.3Hz),4.58(s,2H),6.41(d,1H,J=16.1Hz),7.12(d,1H,J=8.1Hz),7.29(s,1H),7.35(d,1H,J=8.IHz),7.64(d,1H,J=16.1Hz).
工程2
6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物309mgをテトラヒドロフラン4.0mlに溶解し、水2.0mlを加えた。四酸化オスミウム2.4mgを加え、50℃にて攪拌した。反応液に過ヨウ素酸ナトリウム398mgを少量ずつ加え、同温度にて3.5時間攪拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(v/v)]に付し、標記化合物112mgを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 262(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.50(s,9H),2.92(t,2H,J=5.8Hz),3.68(t,2H,J=5.8Hz),4.65(s,2H),7.28(d,1H,J=7.3Hz),7.66(s,1H),7.69(d,1H,J=7.3Hz),9.96(s,1H).
[参考例28]
工程1
4−(1−ヒドロキシエチルベンジル)メチルカルバミン酸t−ブチル
0.93Mメチルマグネシウムブロミド0.862ml(テトラヒドロフラン溶液)をテトラヒドロフラン2mlに加え、−78℃にて参考例22で得た化合物200mgのテトラヒドロフラン2mlを滴下、室温へ昇温して一晩攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、ジエチルエーテルにて3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1(v/v)]に付し、標記化合物113mgを黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 266(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,9H),1.56(s,3H),1.78(s,1H),2.81(s,3H),4.41(s,2H),4.90(m,1H),7.20(d,2H,J=8.1Hz),7.33(d,2H,J=8.1Hz).
工程2
(4−アセチルベンジル)メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,9H),2.59(s,3H),2.85(br s,3H),4.47(s,2H),7.30(d,2H,J=8.3Hz),7.92(d,2H,J=8.3Hz).
[参考例29]
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒド
1.59M n−ブチルリチウム(n−ヘキサン溶液)0.93mlをジエチルエーテル2mlに溶解し、N,N−ジメチル−N−(チアゾール−4−イルメチル)アミン(WO9916747)200mgのジエチルエーテル溶液2mlを−78℃にて滴下した。同温にて1時間攪拌した後、n−ホルミルモルホリン0.15mlを加え−20℃にて18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1(v/v)]に付し、標記化合物106mgを褐色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 171(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.32(s,6H),3.69(s,2H),7.58(s,1H),10.00(s,1H).
[参考例30]
工程1
N,N−ジメチル−N−(チアゾール−5−イルメチル)アミン
5−メチル−チアゾールを原料とし、参考例2工程1と同様の操作を行い、ついで参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 143(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.27(s,6H),3.69(s,2H),7.70(s,1H),8.76(s,1H).
工程2
5−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 170(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(s,6H),3.73(s,2H),7.90(s,1H),9.94(s,1H).
[参考例31]
2−ホルミル−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸t−ブチル
2−ブロモ−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸t−ブチル(WO9916747)を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 269(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.50(s,1H),3.00(br s,2H),3.80(br s,2H),4.76(br s,2H),9.93(s,1H).
[参考例32]
2−ホルミル−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン
2−ブロモ−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン(WO9916747)を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.53(s,3H),2.85−2.88(m,2H),3.02−3.05(m,2H),3.77(s,2H),9.92(s,1H).
[参考例33]
工程1
2−メチルチアゾール−4−カルボン酸エチル
チオアセタミド1.0gおよびブロモピルビン酸エチル2.7gをアセトニトリル30mlに溶解し、この溶液を5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残さに酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v)]に付し、目的画分を濃縮し橙色固体として標記化合物1.65gを得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(t,3H,J=7.1Hz),2.77(s,3H),4.42(q,2H,J=7.1Hz),8.03(s,1H).
工程2
2−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]チアゾール−4−カルボン酸エチル 上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例2工程1と同様の操作を行い、ついで参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(t,3H,J=7.1Hz),2.37(s,6H),3.82(s,2H),4.42(q,2H,J=7.1Hz),8.15(s,1H).
工程3
2−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]チアゾール−4−カルボキシアルデヒド
上記工程2で得た化合物を原料とし、参考例18と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.39(s,6H),3.82(s,2H),8.16(s,1H),9.99(s,1H).
[参考例34]
工程1
チアゾール−4−カルボン酸エチル
氷冷下に、ホルムアミド50.0mlへ五硫化ニリン20.2gを加え、室温にて17時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテル100mlにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。得られたチオホルムアミド体7.44gを原料とし、参考例33工程1と同様の操作を行い、標記化合物11.2gを褐色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 157(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.43(t,3H,J=7.1Hz),4.44(q,2H,J=7.1Hz),8.25(d,1H,J=2.2Hz),8.86(d,1H,J=2.2Hz).
工程2
チアゾール−4−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 114(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:8.26(d,1H,J=2.0Hz),8.92(d,1H,J=2.0Hz),10.1(s,1H).
[参考例35]
工程1
4−メチルチアゾール−2−カルボン酸エチル
アミノチオキソ酢酸エチルおよびクロロアセトンを原料とし、参考例33工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.44(t,3H,J=7.0Hz),2.55(s,3H),4.48(q,2H,J=7.0Hz),7.19(s,1H).
工程2
4−メチルチアゾール−2−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.58(s,3H),7.33(s,1H),9.95(s,1H).
[参考例36]
工程1
4−シクロプロピルチアゾール−2−カルボン酸エチル
アミノチオキソ酢酸エチルおよび2−ブロモ−1−シクロプロピルエタノンを原料とし、参考例33工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 198(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.92−1.00(m,4H),1.42(t,3H,J=7.0Hz),2.12−2.20(m,1H),4.46(q,2H,J=7.0Hz),7.09(s,1H).
工程2
4−シクロプロピルチアゾール−2−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.81−0.99(m,4H),2.10−2.17(m,1H),7.28(s,1H),10.13(s,1H).
[参考例37]
工程1
4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル
ホルムアミドおよび2−クロロアセト酢酸エチルを原料とし、参考例34工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.38(t,3H,J=7.1Hz),2.78(s,3H),4.35(q,2H,J=7.1Hz),8.77(s,1H).
工程2
4−メチルチアゾール−5−カルボン酸
上記工程1で得た化合物2.90gをエタノール30mlに懸濁し、室温にて1規定水酸化ナトリウム水溶液を滴下、3時間撹拌した。反応液を氷冷し、1規定塩酸水溶液20mlを加え析出物をろ取、乾燥することにより標記化合物1.90gを無色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.64(s,3H),9.14(s,1H),13.33(br,1H).
工程3
4−メチルチアゾール−5−カルボン酸メチルアミド
上記工程2で得た化合物1.50gのジクロロメタン30ml溶液に、室温で2Mメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン溶液)12.5ml、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.28g、および1−エチル−3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩2.60gを順次加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=50:1(v/v)]に付し、標記化合物1.45gを無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 157(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.73(s,3H),2.99−3.01(m,3H),5.87(br,1H),8.69(s,1H).
工程4
メチル(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)カルバミン酸t−ブチル
水素化リチウムアルミニウム1.0gをテトラヒドロフラン20mlに懸濁、氷冷した。ついで、上記工程3で得た化合物1.42gをテトラヒドロフラン5mlに溶かした溶液を滴下後、室温に戻し1.5時間さらに0.5時間加熱還流させた。放冷後、反応液を氷冷、水1ml、15%水酸化ナトリウム水溶液1ml、水3mlの順に発泡に注意しながら加え、室温に戻し30分攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下、留去した。得られた残さをテトラヒドロフラン30mlに溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル2.3mlを加え室温にて1時間撹拌した。濃縮後、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4(v/v)]に付し、標記化合物1.08gを淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 243(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,9H),2.46(s,3H),2.83(s,3H),4.53(s,2H),8.63(s,1H),
工程5
メチル(2−ホルミル−4−メチルチアゾール−5−イルメチル)カルバミン酸t−ブチル
上記工程4で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 271(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,9H),2.52(s,3H),2.88(s,3H),4.58(s,2H),9.88(s,1H).
[参考例38]
工程1
メチル(チアゾール−4−イルメチル)カルバミン酸t−ブチル
4−メチルチアゾール3.0gを四塩化炭素60mlに溶解し、N−ブロモコハク酸イミド5.6g、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル250mgを加え、90℃にて30分間加熱還流した。反応液を室温に放冷し、セライトろ過した。ろ液を溶媒量が約1/3量となるまで減圧濃縮し、得られたブロム体をテトラヒドロフラン15mlに溶解、氷冷下に2Mメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液)45mlへ滴下し、室温にて18時間攪拌した。反応終了後、析出固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをテトラヒドロフラン60mlに溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル6.9ml、トリエチルアミン4.6mlを加え、室温にて5時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1(v/v)]に付し、標記化合物2.41gを黄色油状物質として得た。
Ms(FAB)m/z 229(M++H).
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(s,9H),2.96(s,3H),4.59(s,2H),7.09−7.17(br,1H),8.77(d,1H,J=1.7Hz).
工程2
[(2−ホルミル−チアゾール−4−イル)メチル]メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 256(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),2.98(s,3H),4.62(s,2H),7.48−7.58(br,1H),9.97(s,1H).
[参考例39]
工程1
メチル(チアゾール−5−イルメチル)カルバミン酸t−ブチル
5−メチルチアゾールを原料とし、参考例38工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 229(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.50(s,9H),2.85(s,3H),4.58(s,2H),7.73(s,1H),8.73(s,1H).
工程2
[(2−ホルミル−チアゾール−5−イル)メチル]メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 256(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.50(s,9H),2.90(s,3H),4.63(s,2H),7.93(s,1H),9.94(s,1H).
[参考例40]
工程1
2−ベンジルオキシメチル−5−(p−トルエンスルフォニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロピロロ[4,3−d]チアゾール−3a−オール
1−(p−トルエンスルフォニル)ピロリジン−3−オン(Heterocylces 41,1995,1389)1.4gの酢酸15ml溶液に臭素0.33mlの酢酸15ml溶液を加え、50℃で10分間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをN,N−ジメチルホルムアミド15mlに溶解した。この溶液に2−ベンジルオキシチオアセタミド1.2gを加え50℃で7時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム0.5gを加え減圧下濃縮後、残さに酢酸エチルおよび水を加えた。二層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、褐色油状物質として標記化合物を粗体として得、精製することなく次工程に使用した。
MS(ESI)m/z 419(M+H+)
工程2
2−ベンジルオキシメチル−5−(p−トルエンスルフォニル)−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール
上記工程1で得た化合物のジクロロメタン50ml溶液に氷冷下、トリエチルアミン4.1mlおよび塩化メタンスルホニル0.91mlを加え、室温で22時間攪拌した。反応液に水を加え、二層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=100:1(v/v)]に付し、褐色固体として標記化合物1.0gを得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.41(s,3H),4.52−4.54(m,2H),4.63(s,2H),4,63−4.65(m,2H),4.72(s,2H),7.31−7.36(m,7H),7.76(d,2H,J=8.3Hz).
工程3
2−ヒドロキシメチル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5−カルボン酸t−ブチル
上記工程2で得た化合物1.0gおよびフェノール2.0gに47%臭化水素水溶液3mlを加え、1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水およびジエチルエーテルを加え1時間攪拌した。二層を分離し、有機層を1規定塩酸水溶液で抽出した。抽出液を氷冷下、10規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、二炭酸ジ−t−ブチル0.55gのテトラヒドロフラン20ml溶液を加え、室温で23時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=50:1(v/v)]に付し、褐色固体として標記化合物0.13gを得た。
MS(ESI)m/z 257(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.52(s,9H),2.48(br s,1H),4,52−4.53(m,1H),4.58(br s,1H),4.66−4.67(m,2H),4.94(s,2H).
工程4
2−ホルミル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5−カルボン酸t−ブチル
上記工程3で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.53(s,9H),4.64−4.66(m,1H),4.69(br s,1H),4.77−4.88(m,2H),9.93(s,1H).
[参考例41]
工程1
[2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エチル]カルバミン酸t−ブチル
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチアゾール5.0g、フタルイミド5.14g、トリフェニルホスフィン9.15gをテトラヒドロフラン100mlに加え室温にて、アゾ−ジカルボン酸ジエチル5.5mlを滴下し、3日間撹拌した。濃縮後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2(v/v)]に付し、得られた目的画分を再び濃縮、エタノール150mlに溶解し、ヒドラジン・1水和物4.0mlを加え一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水溶液150mlおよびジクロロメタン150mlを加えた後、二炭酸ジ−t−ブチル27mlを滴下、室温にて2時間撹拌した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4(v/v)]に付し、標記化合物6.37gを淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 243(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H),2.40(s,3H),2.97(t,2H,J=6.6Hz),3.31−3.36(m,2H),4.69(br,1H),8.58(s,1H).
工程2
[2−(2−ホルミル−4−メチルチアゾール−5−イル)エチル]カルバミン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 271(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H),2.48(s,3H),3.06(t,2H,J=6.6Hz),3.35−3.40(m,2H),4.70(br,1H),9.86(s,1H).
[参考例42]
工程1
ジメチル−[2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エチル]アミン
参考例41工程1で得た化合物を原料とし、参考例16と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.30(s,6H),2.40(s,3H),2.51(t,2H,J=7.1Hz),2.90(t,2H,J=7.1Hz),8.55(s,1H).
工程2
ジメチル[2−(2−ホルミル−4−メチルチアゾール−5−イル)エチル]アミン
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 199(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(s,6H),2.47(s,3H),2.56(t,2H,J=7.1Hz),2.95(t,2H,J=7.1Hz),9.87(s,1H).
[参考例43]
工程1
4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボン酸エチル
2−アミノ−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−カルボン酸エチル(J.Heterocyclic.Chem.1991,28,907)2.40gおよび第二塩化銅2.02gをアセトニトリル50mlに加え窒素雰囲気下、室温にて亜硝酸t−ブチル1.80mlを滴下、同温にて2時間撹拌した。反応液に水、クロロホルムを加え氷冷、濃塩酸水にて酸性にし、クロロホルムにて水層を2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9(v/v)]に付し、標記化合物2.27gを淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 259(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.39(t,3H,J=7.3Hz),4.40(q,2H,J=7.3Hz).
工程2
4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 181(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:9.08(s,1H),10.28(s,1H).
工程3
メチル(4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イルメチル)カルバミン酸t−ブチル
上記工程2で得た化合物1.00g、酢酸0.95mlおよび2Mメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン溶液)8.3mlをエタノール10mlに加え室温にて、水素化シアノホウ素ナトリウム350mgを少しずつ加え、20時間撹拌した。濃縮後、クロロホルムにて希釈、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル1.30mlを加え室温にて2時間撹拌した。濃縮後、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4(v/v)]に付し、標記化合物1.01gを無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 338(M+MeCN+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,9H),2.90(s,3H),4.75(s,2H),8.74(s,1H).
工程4
メチル(2−ホルミル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イルメチル)カルバミン酸t−ブチル
上記工程3で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,9H),2.94(s,3H),4.78(s,2H),9.91(s,1H).
[参考例44]
工程1
4−ヒドロキシメチル−2−(trans−β−スチリル)オキサゾール
4−エトキシカルボニル−2−(trans−β−スチリル)オキサゾール(J.Org.Chem.1996,61,6496)8.57gのジクロロメタン80ml溶液に、−78℃にて1M水素化ジイソブチルアルミニウム(n−ヘキサン溶液)66.0mlを滴下した。15分攪拌後、メタノール11mlを滴下し1時間で室温まで昇温した。反応液をセライトろ過し、ろ液に酢酸エチル200mlおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン:酢酸エチル=5:1(v/v)−ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v)]に付し、標記化合物650mgを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 202(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.65(s,1H),4.65(s,2H),6.92(d,1H,J=16.1Hz),7.20−7.70(m,6H).
工程2
N−{[2−(trans−β−スチリル)オキサゾール−4−イル]メチル}フタルイミド
上記工程1で得た化合物5.70gのテトラヒドロフラン300ml溶液にフタルイミド4.17g、トリフェニルホスフィン7.43gおよびアゾジカルボン酸ジエチル4.46mlを室温にて加え、12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタン200mlを加え、生じた無色固体をろ去した。ろ液を濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン:メタノール=20:1(v/v)]に付し、標記化合物7.0gを無色固体として得た。
MS(EI)m/z 330(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:4.84(s,2H),6.90(d,1H,J=16.6Hz),7.29−7.40(m,3H),7.43−7.53(m,3H),7.62(s,1H),7.70−7.80(m,2H),7.85−7.91(m,2H).
工程3
{2−[(E)−2−フェニルエテニル]オキサゾール−4−イル}メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程2で得た化合物6.62gをエタノール150mlに溶解し、ヒドラジン・1水和物1.46mlを加え、室温にて6時間攪拌後、再びヒドラジン・1水和物1.46mlを室温にて加え、12時間攪拌した。生じた沈殿物をろ去し、ろ液を濃縮後、ジクロロメタン、飽和重曹水溶液および二炭酸ジ−t−ブチル13.0gを室温にて加えた。1時間攪拌した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1−1:1(v/v)]に付し、標記化合物5.2gを無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 301(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(s,9H),4.25(d,2H,J=5.9Hz),5.06(br s,1H),6.90(d,1H,J=16.4Hz),7.29−7.42(m,3H),7.42−7.57(m,4H).
工程4
(2−ホルミルオキサゾール−4−イル)メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程3で得た化合物を原料とし、参考例27工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(s,9H),4.32(d,2H,J=6.1Hz),5.08(br,1H),7.81(s,1H),9.74(s,1H).
[参考例45]
工程1
[(2−ホルミルオキサゾール−4−イル)メチル]メチルカルバミン酸t−ブチル
参考例44工程3で得た化合物460mgをテトラヒドロフラン9.2mlに溶解し、氷冷下に水素化ナトリウム67.4mg(60%オイル)を加えた。室温にて30分間攪拌し、0℃に冷却してヨウ化メチル0.10mlを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v)]に付し、標記化合物490mgを無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 315(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,9H),2.97(s,3H),4.35(s,2H),6.92(d,1H,J=16.4Hz),7.34−7.47(m,3H),7.52(s,1H),7.53(s,2H),7.54(s,1H).
工程2
[(2−ホルミルオキサゾール−4−イル)メチル]メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例27工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 240(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),2.97(s,3H),4.41(s,2H),7.73−7.80(m,1H),9.74(s,1H).
[参考例46]
工程1
2−({[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チアゾール−4−カルボン酸エチル
2−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}アセトアミドを原料とし、参考例34工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 426(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.13(s,9H),1.39(t,3H,J=7.1Hz),4.40(q,2H,J=7.1Hz),5.01(s,2H),7.37−7.47(m,6H),7.67−7.71(m,4H),8.12(s,1H).
工程2
[2−({[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チアゾール−4−イル]メタノール
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例44工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 384(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.12(s,9H),4.70(s,2H),4.95(s,2H),7.14(s,1H),7.36−7.44(m,6H),7.67−7.70(m,4H).
工程3
[2−({[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チアゾール−4−イル]メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程2で得た化合物を原料とし、参考例41工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 483(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.12(s,9H),1.44(s,9H),4.35(d,2H,J=5.6Hz),4.94(s,2H),5.04(br,1H),7.08(br,1H),7.36−7.46(m,6H),7.67−7.69(m,4H).
工程4
(2−ホルミルチアゾール−4−イル)メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程3で得た化合物181mgをテトラヒドロフラン1.8mlに溶解し、氷冷下に1Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド(テトラヒドロフラン溶液)0.41mlを加え、室温にて16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1(v/v]に付し、アルコール体を得た。得られたアルコール体を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物41mgを黄色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 242(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(s,9H),4.52(d,2H,J=6.1Hz),5.19(br s,1H),7.59(s,1H),9.96(s,1H).
[参考例47]
工程1
3−[2−(t−ブトキシカルボニル−メチルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール−5−カルボン酸メチル
3−ヒドロキシ−5−イソオキサゾールカルボン酸メチル1.43g、2−(t−ブトキシカルボニル−メチルアミノ)エタノール1.76g、トリフェニルホスフィン2.63gをテトラヒドロフラン30mlに加え室温にて、アゾ−ジカルボン酸ジエチル1.6mlを滴下し、3日間撹拌した。濃縮後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2(v/v)]に付し、標記化合物0.44gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(s,9H),2.93(s,3H),3.62(br,2H),3.95(s,3H),4.40(br,2H),6.53(s,1H).
工程2
3−[2−(t−ブトキシカルボニル−メチルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール−5−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例18と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(s,9H),2.95(s,3H),3.64(br,2H),4.44(br,2H),6.57(s,1H),9.84(s,1H).
[参考例48]
工程1
4−(5−メトキシカルボニルイソオキサゾール−3−イルオキソ)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルを原料とし、参考例47工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),1.73−182(m,2H),2.01−2.06(m,2H),3.23−3.30(m,2H),3.73−3.76(m,2H),3.95(s,3H),4.85−4.90(m,1H),6.53(s,1H).
工程2
4−(5−ホルミルイソオキサゾール−3−イルオキソ)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例18と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),1.77−182(m,2H),2.02−2.08(m,2H),3.25−3.31(m,2H),3.73−3.77(m,2H),4.88−4.93(m,1H),6.56(s,1H),9.84(s,1H).
[参考例49]
2−(ヒドロキシメチル)−N−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
参考例46工程1で得た化合物450mgを40%メチルアミン水溶液9.0mlに溶解し、封管にて50℃で15時間加熱した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。飽和重曹水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1(v/v)]に付し、標記化合物18.5mgを黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 173(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.98(d,3H,J=4.9Hz),4.92(s,2H),7.32(br s,1H),8.02(s,2H).
[参考例50]
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシアルデヒド
5−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒド1.0g、N−メチルピペラジン0.64mlおよびトリエチルアミン1.46mlを水30mlに加え、24時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1(v/v)]に付し、標記化合物0.22gを黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.35(s,3H),2.53−2.56(m,4H),3.36−3.39(m,4H),6.09(d,1H,J=4.4Hz),7.49(d,1H,J=4.4Hz),9.54(s,1H).
[参考例51]
工程1
(5−[1,3]ジオキソラン−2−イルチオフェン−2−イルメチル)ジメチルアミン
5−[1,3]ジオキソラン−2−イルチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(J.C.S.Perkin I.1974,37)0.55g、酢酸0.52mlおよび2Mジメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン溶液)4.5mlをエタノール10mlに加え室温にて、水素化シアノホウ素ナトリウム190mgを少しずつ加え、20時間撹拌した。濃縮後、クロロホルムにて希釈、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール:20:1(v/v)]に付し、標記化合物0.25gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.27(s,6H),3.60(s,2H),3.99−4.05(m,2H),4.11−4.15(m,2H),6.06(s,1H),6.78(d,1H,J=3.4Hz),7.00(d,1H,J=3.4Hz).
工程2
5−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]チオフェン−2−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物0.15gをメタノール4mlに溶解し、1規定塩酸水溶液1mlを加え、室温にて18時間撹拌した。濃縮後、クロロホルムにて希釈、飽和重曹水溶液にて中和、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去することにより、標記化合物0.12gを茶色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.30(s,6H),3.67(s,2H),7.02(dd,1H,J=3.4,0.8Hz),7.64(d,1H,J=3.4Hz),9.86(d,1H,J=0.8Hz).
[参考例52]
工程1
1−ジアゾ−3−フタルイミドブタン−2−オン
DL−フタロイルアラニン2.19gに触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドおよび塩化チオニル1.09mlを加え、30分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残さをテトラヒドロフラン10mlに溶解した。この溶液を氷冷下、2Mトリメチルシリルジアゾメタン(n−ヘキサン溶液)12.5mlのテトラヒドロフラン25ml溶液に加え0℃で18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さにジエチルエーテルおよび飽和重曹水を加えた。二層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v)]に付し、標記化合物2.35gを橙色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.68(d,3H,J=7.3Hz),4.91(q,1H,J=7.3Hz),5.40(s,1H),7.75−7.79(m,2H),7.87−7.89(m,2H).
工程2
1−ブロモ−3−フタルイミドブタン−2−オン
上記工程1で得た化合物0.49gのジエチルエーテル10ml溶液に氷冷下、47%臭化水素水溶液0.28mlを加え、室温で50分間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和後、二層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物質として標記化合物0.6gを得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.67(d,3H,J=7.1Hz),3.99(ABq,2H,J=12.7Hz),5.23(q,1H,J=7.1Hz),7.77−7.79(m,2H),7.88−7.91(m,2H).
工程3
2−ヒドロキシメチル−4−(1−フタルイミドエチル)チアゾール
上記工程2で得た化合物および2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)チオアセタミドを原料とし、参考例33工程1と同様の操作を行い、標記化合物を橙色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.92(d,3H,J=7.3Hz),2.60(br s,1H),4.85(s,2H),5.66(q,1H,J=7.3Hz),7.24(s,1H),7.69−7.72(m,2H),7.81−7.84(m,2H).
工程4
1−(2−ヒドロキシメチルチアゾール−4−イルメチル)エチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程3で得た化合物を原料とし、参考例44工程3と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H),1.48(d,3H,J=6.9Hz),2.90(br s,1H),4.92(m,3H),5.09(br s,1H),7.05(s,1H).
工程5
1−(2−ホルミルチアゾール−4−イルメチル)エチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程4で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H),1.56(d,3H,J=6.8Hz),5.01(br s,1H),5.09(br s,1H),7.53(s,1H),9.95(d,1H,J=1.3Hz).
[参考例53]
工程1
(3−メトキシ−2−ピリジル)メタノール
水素化ナトリウム2.16g(60%オイル)をテトラヒドロフラン75mlに溶解し、氷冷下N,N−ジメチルホルムアミド25mlに溶解した2−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジノール5.00gを加え、0℃にて30分撹拌した。さらにヨウ化メチル1.80mlを加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加え、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=10:1(v/v)]に付し、標記化合物1.79gを無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 140(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.88(s,3H),2.96(s,3H),3.86(s,3H),4.74(s,2H),7.12−7.22(m,2H),8.01(s,1H),8.15(d,1H,J=4.9Hz).
工程2
3−メトキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.98(s,3H),7.42(d,1H,J=8.5Hz),7.49(dd,1H,J=8.5,4.1Hz),8.41(dd,1H,J=4.1,1.2Hz),10.35(s,1H).
[参考例54]
工程1
2−[(E)−2−フェニル−1−エテニル]−3−ピリジノール
2−クロロ−3−ヒドロキシピリジンおよびスチレンを原料とし、参考例27工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体物質として得た。
MS(FAB)m/z 198(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.10(dd,1H,J=8.1,4.4Hz),7.21(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),7.29(d,1H,J=7.3Hz),7.37(d,1H,J=7.8Hz),7.50(d,1H,J=15.9Hz),7.59(s,1H),7.61(s,1H),7.64(d,1H,J=15.9Hz),8.05(dd,1H,J=4.4,1.2Hz).
工程2
3−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例27工程2と同様の操作を行い、標記化合物17mgを黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:7.37(dt,1H,J=8.8,0.7Hz),7.45(dd,1H,J=8.8,4.4Hz),8.36(dd,1H,J=4.4,1.2Hz),10.08(s,1H),10.73(s,1H).
[参考例55]
4−{[2−N,N−ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}−ピリジン−2−カルボキシアルデヒド
4−クロロ−2−ヒドロキシメチルピリジン(分析化学 1994,43,1175)500mgをN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン1.80mlに加え、封管し150℃にて4時間加熱攪拌した。反応液をクロロホルム希釈、2規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さを原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物320mgを黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(s,6H),2.46−2.50(m,2H),3.06(s,3H),3.50−3.54(m,2H),6.67(dd,1H,J=5.5,1.5Hz),7.26(d,1H,J=1.5Hz),8.36(d,1H,J=5.5Hz),9.98(s,1H).
[参考例56]
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキシアルデヒド
N−メチルピペラジンを原料とし、参考例55と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.35(s,3H),2.54(t,4H,J=5.0Hz),3.43(t,4H,J=5.0Hz),6.81(dd,1H,J=6.0,2.0Hz),7.35(d,1H,J=2.0Hz),8.42(d,1H,J=6.0Hz),9.99(s,1H).
[参考例57]
工程1
2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−4−ヒドロキシメチルピリジン
2,6−ピリジンメタノールを1.39gおよびt−ブチルクロロジメチルシラン1.58gをN,N−ジメチルホルムアミド14mlに溶解し、イミダゾール715mgを加え3時間攪拌した。反応液を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4−1:1(v/v)]に付し、標記化合物1.15gを無色液体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.14(s,6H),0.99(s,9H),4.93(s,2H),5.05(s,2H),7.77−7.93(m,3H).
工程2
2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−4−ホルミルピリジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.15(s,6H),0.97(s,9H),4.93(s,2H),7.75−7.91(m,3H),10.05(s,1H).
[参考例58]
工程1
2−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)アミノ]メチル−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチルピリジン
参考例57工程2で得た化合物を原料とし、参考例43工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.12(s,6H),0.96(s,9H),1.50(br s,9H),2.95(br s,3H),4.80(br s,2H),4.85(s,2H),7.06(br,1H),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.68(t,1H,J=7.5Hz).
工程2
2−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)アミノ]メチル−4−ホルミルピリジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例46工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 251(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(br s,9H),2.99(br s,3H),4.98(br s,2H),7.45(br,1H),7.85−7.87(m,2H),10.04(s,1H).
[参考例59]
工程1
2−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−シクロプロピル)アミノ]メチル−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチルピリジン
参考例57工程2で得た化合物を原料とし、メチルアミンの換わりにシクロプロピルアミンを用い、参考例43工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 393(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.12(s,6H),0.64(br,4H),0.96(s,9H),1.47(br s,9H),1.66(br,1H),4.52(br s,2H),4.80(s,2H),6.99(d,1H,J=8.0Hz),7.36(d,1H,J=8.0Hz),7.66(t,1H,J=8.0Hz).
工程2
2−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−シクロプロピル)アミノ]メチル−4−ホルミルピリジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例46工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.71−0.76(m,4H),1.43(br s,9H),2.70(br,1H),4.64(s,2H),7.39(t,1H,J=5.0Hz),7.80−7.85(m,2H),10.03(s,1H).
[参考例60]
工程1
2−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−シクロブチル)アミノ]メチル−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチルピリジン
参考例57工程2で得た化合物を原料とし、メチルアミンの換わりにシクロブチルアミンを用い、参考例43工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 407(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.12(s,6H),0.96(s,9H),1.36(br s,9H),1.38−1.44(m,4H),1.95−2.03(m,3H),4.64(br s,2H),4.81(s,2H),6.99(d,1H,J=8.0Hz),7.37(d,1H,J=8.0Hz),7.67(t,1H,J=8.0Hz).
工程2
2−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−シクロブチル)アミノ]メチル−4−ホルミルピリジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例46工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 323(M+Na+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.38(br s,9H),1.56−1.63(m,4H),1.99−2.10(m,3H),4.67(s,2H),7.40(br,1H),7.82−7.85(m,2H),10.07(s,1H).
[参考例61]
工程1
3−ベンジルオキシ−2−ヒドロキソメチルピリジン
3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルピリジン塩酸塩を原料とし、ヨウ化メチルの換わりに臭化ベンジルを用い、参考例53工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:4.34(br,1H),4.81(s,2H),5.11(s,2H),7.16−7.23(m,2H),7.32−7.42(m,5H),8.16(t,1H,J=2.5Hz).
工程2
3−ベンジルオキシ−2−ホルミルピリジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:5.26(s,2H),7.34−7.47(m,7H),8.41(t,1H,J=2.5Hz),10.4(s,1H).
[参考例62]
工程1
2−(2−ジアゾアセチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル
N−カルボベンジルオキシ−L−プロリンを原料とし、参考例52工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.88−2.23(m,4H),3.48−3.56(m,2H),4.29−4.35(m,1H),5.00−5.25(m,3H),7.33−7.36(m,5H).
工程2
2−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例52工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.90−2.07(m,3H),2.20−2.27(m,1H),3.54−3.63(m,2H),4.03(d,1H,J=13.0Hz),4.15(d,1H,J=13.0Hz),4.61−4.65(m,1H),5.03−5.18(m,2H),7.28−7.36(m,5H).
工程3
2−(2−ヒドロキシメチル−4−チアゾリル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル
上記工程2で得た化合物を原料とし、参考例52工程3と同様の操作を行い、標記化合物を橙色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.92−2.17(m,4H),2.63(br s,1H),3.55−3.65(m,2H),4.88(s,2H),4.99−5.15(m,3H),7.13(s,1H),7.37(br s,5H).
工程4
2−(2−ヒドロキシメチル−4−チアゾリル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチル
上記工程3で得た化合物0.36gのジクロロメタン20ml溶液に氷冷下、1M三塩化ホウ素(ジクロロメタン溶液)2.26mlを加え、同温で20分間、室温で6時間攪拌した。反応液に、1M三塩化ホウ素(ジクロロメタン溶液)2.26mlを追加し、さらに室温で17時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和後、減圧下溶媒を留去した。得られた残さに、二炭酸ジ−t−ブチル0.28gのテトラヒドロフラン10ml溶液を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=40:1(v/v)]に付し、標記化合物0.16gを淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(s,9H),1.86−1.92(m,2H),2.09(br s,1H),2.17−2.21(m,1H),2.63−2.69(m,1H),3.58(br s,2H),4.90(s,2H),4.97−5.08(m,1H),6.96(s,1H).
工程5
2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチル
上記工程4で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物褐色油状物質としてを得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(s,9H),1.94−2.17(m,4H),3.49−3.57(m,3H),5.06−5.14(m,1H),7.40(s,1H),9.95(s,1H).
[実施例1]
工程1
2−アミノ−5−エチル−3−チオフェンカルボン酸メチル
窒素雰囲気下、室温にてトリエチルアミン4.18mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド4.65mlの混合溶液に、シアノ酢酸メチル2.65mlおよびn−ブチルアルデヒド2.70mlを加え45分間攪拌し、さらに硫黄962mgを加え18時間攪拌した。反応液に水を加えた後、エーテルにて希釈抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(v/v)]に付し、標記化合物2.41gを黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.22(t,3H,J=7.6Hz),2.60(q,2H,J=7.6Hz),3.79(s,3H),5.78(br,2H),6.62(d,1H,J=1.3Hz).
工程2
6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物2.0gのホルムアミド溶液10mlを210℃にて14時間加熱還流した。反応液をメタノールに希釈し、n−ヘキサンにて固化し、標記化合物1.12gを茶色固体として得た。
MS(FAB)m/z 181(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.26(t,3H,J=7.6Hz),2.85(q,2H,J=7.6Hz),7.11(s,1H),8.05(s,1H),12.41(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物3.0gのオキシ塩化リン溶液60mlを110℃にて40分間加熱した。反応液を室温に戻した後、0℃に冷却し飽和重曹水を少量づつ加え中和し、酢酸エチルにて希釈抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残さにn−ヘキサンおよびエーテルを加え析出した固体をろ去し、母液を減圧下にて濃縮し標記化合物1.56gを褐色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 199(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(t,3H,J=7.6Hz),3.00(q,2H,J=7.6Hz),7.11(t,1H,J=1.3Hz),8.77(s,1H).
工程4
6−エチル−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物970mgのエタノール溶液30mlに、室温にてヒドラジン・1水和物30mlを加え80℃に加温にして50分間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下にて溶媒を留去し、エーテルを加え析出した固体をろ取した。減圧下、室温にて乾燥し標記化合物660mgを黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 194(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(t,3H,J=7.6Hz),2.86(q,2H,J=7.6Hz),4.55(br,2H),7.32(br,1H),8.30(s,1H),9.00(br,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物261mgおよび2−チオフェンカルボキシアルデヒド125mgの無水ベンゼン溶液7mlに脱水剤として適量の無水硫酸ナトリウムを加え100℃に加温し2.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜クロロホルム:アセトン=5:1(v/v)]に付し、目的画分を濃縮、酢酸エチルおよびエーテルにて固化することにより、標記化合物201mgを淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例2]
5−メチル−1H−インドール−2,3−ジオン3−[N−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン]
実施例1工程4で得た化合物と5−メチルイサチンを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例3]
4−メトキシベンズアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物と4−メトキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例4]
2,2−ジメチルプロパナールN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物とトリメチルアセトアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例5]
シクロプロパンカルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物とシクロプロパンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例6]
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物とチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例7]
チアゾール−5−カルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物とチアゾール−5−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例8]
2−フルアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン実施例1工程4で得た化合物と2−フルアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例9]
1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物と1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例10]
5−ブロモ−2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物と5−ブロモ−2−チオフェンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例11]
ベンズアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物とベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例12]
2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物と2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例13]
5−メチル−2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物と5−メチル−2−チオフェンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例14]
3−メチル−2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物と3−メチル−2−チオフェンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例15]
工程1
2−アミノ−5−イソプロピル−3−チオフェンカルボン酸メチル
3−メチルブチルアルデヒドを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(d,6H,J=6.8Hz),2.89(m,1H),3.79(s,3H),5.78(br,2H),6.62(s,1H).
工程2
6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄緑色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.39(d,6H,J=6.8Hz),3.20(q,1H,J=6.8Hz),7.19(d,1H,J=1.0Hz),8.00(d,1H,J=1.5Hz),8.23(d,1H,J=6.7Hz).
工程3
4−クロロ−6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.43(d,6H,J=6.8Hz),3.29(q,1H,J=6.8Hz),7.11(s,1H),8.77(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.31(d,6H,J=6.8Hz),3.18(q,1H,J=6.8Hz),4.55(br,2H),7.35(br,1H),8.30(s,1H),9.00(br,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例16]
2−フルアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と2−フルアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例17]
チアゾール−5−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物とチアゾール−5−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例18]
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物とチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例19]
1−(2−チエニル)−1−エタノンN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と1−(2−チエニル)−1−エタノンを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例20]
ベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物とベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例21]
2−クロロベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と2−クロロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例22]
3−クロロベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と3−クロロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例23]
4−クロロベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と4−クロロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例24]
2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例25]
2−フルオロベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と2−フルオロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例26]
3−フルオロベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と3−フルオロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例27]
3−ピリジンカルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と3−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例28]
4−ピリジンカルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と4−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例29]
3−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と参考例1工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例30]
工程1
2−アミノ−5−(t−ブチル)−3−チオフェンカルボン酸メチル
3,3−ジメチルブチルアルデヒドを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(s,9H),3.79(s,3H),5.76(br,2H),6.62(s,1H).
工程2
6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.43(s,9H),7.21(s,1H),8.01(s,1H),12.15(br,1H).
工程3
6−(t−ブチル)−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,9H),7.11(s,1H),8.77(s,1H).
工程4
6−(t−ブチル)−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.43(s,9H),6.89(s,1H),8.49(s,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例31]
2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例32]
3−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と3−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例33]
4−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と4−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例34]
5−メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と5−メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(分析化学 1994,43,1175)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例35]
3−フルオロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と3−フルオロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(Tetrahedron 1998,54,6311)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例36]
5−メトキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と5−メトキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(分析化学1994,43,1175)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例37]
3−ベンジルオキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例61工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例38]
3−ニトロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と3−ニトロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(Tetrahedron 1998,54,6311)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例39]
2−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−3−ピリジニルカルバミン酸t−ブチル
実施例30工程4で得た化合物と3−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(Tetrahedron 1998,54,6311)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例40]
6,7−ジヒドロ−8(5H)−キノリノンN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6,7−ジヒドロ−8(5H)−キノリノン(J.Org.Chem.1984,49,2208)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例41]
3−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例54工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例42]
3−メトキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例53工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例43]
6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(特願平4−1021159)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例44]
6−メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6−メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例45]
5−フルオロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と5−フルオロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(J.Med.Chem.1970,13,1124)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例46]
4−クロロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と4−クロロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(分析化学 1994,43,1175)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例47]
6−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(特願平4−1021159)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例48]
4−{[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル](N’−メチル)アミノ}−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例55で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例49]
4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例56で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例50]
6−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例57工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行った後、実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例51]
6−ピペリジノメチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6−ピペリジノメチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(特願平4−1021159)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例52]
6−モルホリノメチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6−モルホリノメチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(特願平4−1021159)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例53]
6−(4−メチルピペラジニル)メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6−(4−メチルピペラジニル)メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(特願平4−1021159)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例54]
5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(tブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例32で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例55]
t−ブチル2−({[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート
実施例30工程4で得た化合物と参考例31で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例56]
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例29で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例57]
5−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例30工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例58]
ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物とベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例59]
2−ニトロベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と2−ニトロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例60]
3−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例1工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例61]
2,6−ジフルオロベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と2,6−ジフルオロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例62]
1H−インドール−2,3−ジオン−3−{N−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン}
実施例30工程4で得た化合物とイサチンを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例63]
4−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例3工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例64]
2−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例2工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例65]
3−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
実施例30工程4で得た化合物と参考例4工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例66]
4−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
実施例30工程4で得た化合物と参考例6工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例67]
N−(t−ブチル)−3−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例30工程4で得た化合物と参考例5工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例68]
4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例7工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例69]
4−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)安息香酸
実施例30工程4で得た化合物とp−フタルアルデヒド酸を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例70]
3−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)安息香酸
実施例30工程4で得た化合物とm−フタルアルデヒド酸を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例71]
4−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)安息香酸メチル
実施例30工程4で得た化合物とp−フタルアルデヒド酸メチルを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例72]
t−ブチル5−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシレート
実施例30工程4で得た化合物と参考例14で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例73]
4−[(4−メチルピペラジノ)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例10工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例74]
4−({[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例12で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例75]
2−[5−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]酢酸t−ブチル
実施例30工程4で得た化合物と参考例15工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例76]
3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物60mgと参考例15工程2で得た化合物124mgを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行った後、得られた縮合体をエタノール8mlに溶解させ、酢酸0.4mlを加えて40℃にて1.5時間、70℃にて3.5時間加熱した。室温に戻し、減圧下に溶媒を留去して、酢酸エチル−ヘキサンより固化し、標記化合物95mgを黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例77]
4−{[(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]メチル}ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例9工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例78]
4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例8工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例79]
4−(メチルスルファニル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と4−メチルチオベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例80]
t−ブチル7−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
実施例30工程4で得た化合物と7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチル(特願2000−16984)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例81]
4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノ]メチル}ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例11工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例82]
4−(4−メチルピペラジノ)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例18で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例83]
2−メチル−5−イソインドリンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例16で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例84]
3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例85]
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−3−フルオロベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例19工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例86]
2−イソプロピル−5−イソインドリンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例17で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例87]
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ヒドロキシベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例21工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例88]
4−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)ベンジルメチルカルバミン酸t−ブチル
実施例30工程4で得た化合物と参考例22で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例89]
3−クロロ−4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン実施例30工程4で得た化合物と参考例20工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例90]
t−ブチル3−[4−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)フェニル]−1−アゼチジンカルボキシレート
実施例30工程4で得た化合物と参考例25工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例91]
4−(1−メチル−3−アゼチジニル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例26で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例92]
4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例23で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例93]
工程1
2,2−ジメチル−1−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4−ペンテン2,2−ジメチル−4−ペンテノール(Tetrahedron 1987,43,5637)2.28gおよびt−ブチルクロロジフェニルシラン5.7mlをテトラヒドロフラン50mlに溶解しイミダゾール1.50gを加え20時間攪拌した。反応液を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:50(v/v)]に付し標記化合物5.05gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.85(s,6H),1.05(s,9H),2.05(d,2H,J=8.0Hz),3.32(s,2H),4.95−5.02(m,2H),5.71−5.82(m,1H),7.35−7.77(m,10H).
工程2
2,2−ジメチル−3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタナール
上記工程1で得た化合物5.00gおよび四酸化オスミニウム180mgをテトラヒドロフラン:水[2:1(v/v)]225mlに溶解し50℃に加温した。次いで、過よう素酸ナトリウム6.10gを1時間かけて少しずつ加え、さらに1時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え1時間攪拌した後、エーテルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:20(v/v)]に付し、標記化合物2.50gを無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 355(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.04(s,6H),1.07(s,9H),2.37(d,2H,J=3.0Hz),3.39(s,2H),7.37−7.64(m,10H),9.86(t,1H,J=3.0Hz).
工程3
2−アミノ−5−[2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1,1−ジメチルエチル]−3−チオフェンカルボン酸メチル
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 468(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.29(s,6H),3.48(s,2H),3.78(s,3H),5.77(br,2H),6.68(s,1H),7.33−7.61(m,10H).
工程4
6−[2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1,1−ジメチルエチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 463(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.04(s,9H),1.42(s,6H),3.61(s,2H),7.26(s,1H),7.32−7.59(m,10H),8.01(br,1H).
工程5
6−[2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1,1−ジメチルエチル]−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、得られたクロル体に対し実施例1工程4と同様の操作を行なうことで標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 477(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.02(s,9H),1.42(s,6H),3.63(s,2H),6.35(br,1H),6.90(s,1H),7.32−7.55(m,10H),8.51(s,1H).
工程6
2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−[2−(t−ブチル)ジフェニルシリルオキシ−1,1−ジメチルエチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例94]
2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記実施例93工程6で得た化合物116mgをテトラヒドロフラン3.5mlに溶解し、1Mテトラブチルアンモニウムフロリド(テトラヒドロフラン溶液)0.82mlを加え60℃にて一晩攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをメタノールから固化することにより標記化合物38mgを淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例95]
2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記実施例94で得た化合物100mgをジクロロメタン5mlに溶解し、−78℃に冷却した。次いで、ジエチルアミノサルファートリフロリド0.081mlを加え4時間かけて室温まで昇温した。反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=19:1(v/v)]に付し、メタノールおよびエーテルから固化することにより標記化合物62mgを淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例96]
4−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記実施例93工程5で得た化合物および参考例3工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例97]
3−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記実施例93工程5で得た化合物および参考例1工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例98]
4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]ベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記実施例93工程5で得た化合物および参考例8工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例99]
4−{[(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]メチル}ベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記実施例93工程5で得た化合物および参考例9工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例100]
t−ブチル5−({2−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−2イソインドリンカルボキシレート
上記実施例93工程5で得た化合物および参考例14で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例101]
4−(ヒドロキシメチル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例74で得た化合物を原料とし、実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表4に示す。
[実施例102]
3−アミノ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例39で得た化合物47mgに4規定塩酸/ジオキサン0.2mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧留去し、ジエチルエーテルで3回共沸した。得られた橙色固体を減圧下40℃で乾燥させ標記化合物38mgを黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表3に示す。
[実施例103]
6−[(N−メチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2.5塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例58工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行なった後、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例104]
6−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2.5塩酸塩
実施例30工程4で得ら化合物および参考例59工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行なった後、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例105]
6−[(シクロブチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得ら化合物および参考例60工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行なった後、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例106]
4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得ら化合物および参考例31で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行なった後、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例107]
5−イソインドリンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例72で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例108]
1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例80で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例109]
5−イソインドリンカルボキシアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例100で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例110]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例88で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例111]
4−(3−アゼチジニル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例90で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例112]
6−アミノメチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例47で得た化合物305mgをエタノール6mlに懸濁し、ヒドラジン・1水和物3mlを加え、60℃にて3時間攪拌した。放冷し不溶物をろ去後、濃縮し得られた残さにクロロホルムを加え、再び不溶物をろ去、0.5規定塩酸/エタノール12mlを加え濃縮乾固させた。得られた残さをメタノールから固化することにより標記化合物155mgを淡黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例113]
2−(5−{2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノメチル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)酢酸
実施例75で得た化合物100mgテトラヒドロフラン2mlに溶解し、濃塩酸6mlを加え60℃にて一晩攪拌した。濃縮後、水15mlを加え飽和重曹水にてpH5に調製し再び濃縮した。得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール:水=7:3:1(v/v/v)(下層)]にて展開、精製しクロロホルムおよびヘキサンより固化し、標記化合物35mgを黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例114]
ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
4−ヒドラジノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジンと2−チオフェンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 274(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.61(s,3H),6.80(s,1H),7.08(dt,1H,J=3.7,1.7Hz),7.29(d,1H,J=3.4Hz),7.36(d,1H,J=4.6Hz),7.72(s,1H),8.16(s,1H),10.29(br,1H).
[実施例115]
工程1
2−アミノ−5−ベンジル−3−チオフェンカルボン酸メチル
3−フェニルプロピルアルデヒドを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.83(s,3H),5.80(br,2H),6.66(s,1H),7.19−7.32(m,5H).
工程2
6−ベンジルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:4.18(s,2H),7.16(t,1H,J=1.2Hz),7.23−7.36(m,5H),7.96(s,1H),8.23(d,1H,J=13.4Hz).
工程3
6−ベンジル−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:4.27(s,2H),7.11(t,1H,J=1.2Hz),7.28−7.39(m,5H),8.77(s,1H).
工程4
6−ベンジル−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.20(s,2H),4.56(br,2H),7.24−7.37(m,6H),8.29(s,1H),9.06(br,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−ベンジルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 350(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:4.26(s,2H),7.06(d,1H,J=4.6,3.7Hz),7.19(d,1H,J=2.1Hz),7.27−7.40(m,6H),7.74(br,1H),8.00(br,1H),8.44(br,1H).
[実施例116]
工程1
2−アミノ−5−(1,3,3−トリメチルブチル)−3−チオフェンカルボン酸メチル
3,5,5−トリメチルヘキサナールを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.88(s,9H),1.22(d,3H,J=6.9Hz),2.28(q,1H,J=6.9Hz),3.78(s,3H),5.76(br,2H),6.61(s,1H).
工程2
6−(1,3,3−トリメチルブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.89(s,9H),1.36(d,3H,J=6.8Hz),1.62(dd,1H,J=14.2,4.4Hz),1.77(dd,1H,J=14.2,7.6Hz),3.17(ddq,1H,J=7.6,6.8,4.4Hz),7.20(s,1H),7.99(s,1H),11.70(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−(1,3,3−トリメチルブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.91(s,9H),1.40(d,3H,J=7.1Hz),1.60(dd,1H,J=13.6,4.6Hz),1.81(dd,1H,J=13.6,7.3Hz),3.27(m,1H),7.11(s,1H),8.77(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−6−(1,3,3−トリメチルブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.89(s,9H),1.36(d,3H,J=6.8Hz),1.56(dd,1H,J=14.1,4.4Hz),1.78(dd,1H,J=14.1,7.6Hz),3.19(dd,1H,J=7.6,4.4Hz),6.38(br,1H),6.88(s,1H),8.49(s,1H).
工程5
2−チエノカルボキシアルデヒドN−[6−(1,3,3−トリメチルブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 358(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.94(s,9H),1.42(d,3H,J=6.8Hz),1.62(m,1H),1.89(dd,1H,J=14.5,7.6Hz),3.26(m,1H),7.08(dd,1H,J=4.9,3.7Hz),7.39(d,1H,J=5.1Hz),7.84(s,1H),8.03(s,1H),8.44(s,1H).
[実施例117]
工程1
6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
プロピオンアルデヒドを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、ついで実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.56(s,3H,J=1.0Hz),7.14(d,1H,J=1.3Hz),7.95(br,1H).
工程2
4−クロロ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.66(d,3H,J=1.2Hz),7.09(d,1H,J=1.2Hz),8.77(s,1H).
工程3
4−ヒドラジノ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.58(d,3H,J=1.3Hz),6.35(br,1H),6.86(s,1H),8.49(s,1H).
工程4
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−[6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 274(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.64(s,3H),7.09(dd,1H,J=5.1,3.7Hz),7.26(br,1H),7.40(d,1H,J=5.1Hz),7.77(br,1H),8.04(br,1H),8.45(br,1H).
[実施例118]
工程1
6−ペンチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
ヘプタナールを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、ついで実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.91(dt,3H,J=7.1,2.7Hz),1.37(m,4H),1.73(m,2H),2.86(dt,2H,J=8.1,1.0Hz),7.17(t,1H,J=1.0Hz),7.97(s,1H),11.33(br,1H).
工程2
4−クロロ−6−ペンチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を茶色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.92(dt,3H,J=7.1,1.2Hz),1.39(m,4H),1.78(m,2H),2.95(dt,2H,J=8.0,1.0Hz),7.09(d,1H,J=1.2Hz),8.77(s,1H).
工程3
4−ヒドラジノ−6−ペンチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.91(d,3H,J=7.1Hz),1.37(m,4H),1.73(m,2H),2.87(t,2H,J=7.6Hz),4.16(br,2H),6.44(br,1H),6.87(s,1H),8.49(s,1H)
工程4
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−[6−ペンチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 330(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.93(t,3H,J=7.1Hz),1.43(m,4H),1.82(m,2H),2.95(t,2H,J=7.3Hz),7.09(dd,1H,J=5.1,1.5Hz),7.25(br,1H),7.40(d,1H,J=4.9Hz),7.81(br,1H),8.05(br,1H),8.46(br,1H).
[実施例119]
工程1
2−アミノ−5−イソブチル−3−チオフェンカルボン酸メチル
ピリジウムクロロクロメート10gのジクロロメタン溶液60mlに4−メチル−1−ペンタノール4.0mlを一度に添加し1.5時間激しく攪拌した。エーテル80mlを加え約30分攪拌した後、フロリジルカラム(ジエチルエーテル)に通導し濃縮することにより、アルデヒドを無色油状物質として得た。次いで、窒素雰囲気下、室温にてトリエチルアミン2.65mlとN,N−ジメチルホルムアミド3.0mlの混溶液に、シアノ酢酸メチル1.68mlおよび得られたアルデヒド2.15gを加え3分間攪拌し、硫黄610mgを加えさらに60時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて希釈抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:ヘキサン=1:9(v/v)]に付し標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 254(M+MeCN+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.91(s,3H),0.93(s,3H),1.73−1.81(m,1H),2.43(dd,2H,J=7.0,1.5Hz),3.79(s,3H),5.77(br,2H),6.60(s,1H).
工程2
6−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.91(s,3H),0.93(s,3H),1.82−1.92(m,1H),2.71(d,2H,J=7.0Hz),7.09(d,1H,J=0.5Hz),8.05(s,1H),12.42(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 227(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.00(s,3H),1.03(s,3H),2.00−2.09(m,1H),2.82(dd,2H,J=7.0,1.0Hz),7.09(d,1H,J=1.0Hz),8.78(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−6−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 223(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.97(s,3H),0.99(s,3H),1.94−2.00(m,1H),2.74(d,2H,J=7.0Hz),6.48(br,1H),6.86(s,1H),8.51(s,1H).
工程5
6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物および6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 369(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.03(s,3H),1.05(s,3H),2.02−2.09(m,1H),2.32(s,6H),2.83(d,2H,J=7.0Hz),3.62(s,2H),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.75(s,1H),7.78(d,1H,J=7.5Hz),7.85(d,1H,J=7.5Hz),8.03(s,1H),8.58(s,1H),9.16(br,1H).
[実施例120]
工程1
2−アミノ−5−sec−ブチル−3−チオフェンカルボン酸メチル
3−メチル−1−ペンタノールを原料とし、実施例119工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 254(M+MeCN+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.88(t,3H,J=7.0Hz),1.22(d,3H,J=7.0Hz),1.50−1.60(m,2H),2.62−2.69(m,1H),3.79(s,3H),5.79(br,2H),6.62(s,1H).
工程2
6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.93(t,3H,J=7.0Hz),1.37(d,3H,J=7.0Hz),1.67−1.74(m,2H),2.93−3.02(m,1H),7.19(d,1H,J=0.5Hz),8.04(s,1H),12.53(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 267(M+MeCN+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.95(t,3H,J=7.0Hz),1.41(d,3H,J=7.0Hz),1.69−1.79(m,2H),3.01−3.09(m,1H),7.11(d,1H,J=1.0Hz),8.78(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 223(M+H+).
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(t,3H,J=7.0Hz),1.36(d,3H,J=7.0Hz),1.64−1.72(m,2H),2.91−2.99(m,1H),6.57(br,1H),6.89(s,1H),8.50(s,1H).
工程5
6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物および6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例43と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 369(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ0.98(t,3H,J=7.0Hz),1.43(d,3H,J=7.0Hz),1.73−1.82(m,2H),2.33(s,6H),3.04−3.09(m,1H),3.62(s,2H),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.76(s,1H),7.80(d,1H,J=7.5Hz),7.85(d,1H,J=7.5Hz),8.03(s,1H),8.53(s,1H),9.22(br,1H).
[実施例121]
工程1
2−アミノ−5−(n−プロピル)−3−チオフェンカルボン酸メチル
ペンタナールを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 199(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.94(t,3H,J=7.0Hz),1.55−1.64(m,2H),2.54(t,2H,J=7.0Hz),3.78(s,3H),5.77(br,2H),6.61(s,1H).
工程2
6−(n−プロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 194(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.81−2.01(m,2H),2.10−2.19(m,2H),2.34−2.41(m,2H),7.11(s,1H),8.06(s,1H),12.43(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−(n−プロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.04(t,3H,J=7.0Hz),1.77−1.86(m,2H),2.93(t,2H,J=7.0Hz),7.10(s,1H),8.77(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−6−(n−プロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 208(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.00(t,3H,J=7.0Hz),1.71−1.80(m,2H),2.83−2.88(m,2H),6.51(br,1H),6.87(s,1H),8.50(s,1H).
工程5
6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(n−プロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物および6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 355(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.07(t,3H,J=7.0Hz),1.81−1.88(m,2H),2.33(s,6H),2.94(t,2H,J=7.0Hz),3.62(s,2H),7.39(d,1H,J=7.5Hz),7.75−7.79(m,2H),7.85(d,1H,J=7.5Hz),8.03(s,1H),8.52(s,1H),9.33(br,1H).
[実施例122]
工程1
2−アミノ−5−(1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−チオフェンカルボン酸メチル
シトロネラールを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 268(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.22(d,3H,J=6.9Hz),1.48−1.60(m,1H),1.57(s,3H),1.68(d,3H,J=1.0Hz),1.96(dd,2H,J=14.9,7.3Hz),2.75(m,1H),3.79(s,3H),5.06−5.10(m,1H),6.61(d,1H,J=0.7Hz).
工程2
4−クロロ−6−(1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行なった後、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 281(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(d,3H,J=6.9Hz),1.56(s,3H),1.69(s,3H),1.70−1.98(m,2H),2.01(q,2H,J=7.3Hz),3.14(dd,1H,J=13.7,6,8Hz),5.09(t,1H,J=7.3Hz),7.09(s,1H),8.77(s,1H).
工程3
6−(1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 277(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.36(d,3H,J=6.9Hz),1.55(s,3H),1.68(s,3H),1.58−1.77(m,2H),1.98(dt,2H,J=14.7,7.3Hz),3.02−3.09(m,1H),5.07−5.11(m,1H),6.50(br s,1H),6.89(s,1H),8.49(s,1H).
工程4
3−[N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物および参考例1工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 422(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.88(dd,3H,J=6.6,2.2Hz),1.34−1.39(m,3H),1.44(dd,3H,J=6.8,1.0Hz),1.67(s,3H),1.70−1.85(m,2H),2.05(m,1H),2.29(s,6H),3.10−3.17(m,1H),3.49(s,2H),5.11−5.15(m,1H),7.36(d,1H,J=7.6Hz),7.41(t,1H,J=7.6Hz),7.66(s,1H),7.84(d,1H,J=1.0Hz),7.88(s,1H),8.49(s,1H),9.02(br s,1H).
[実施例123]
工程1
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸メチル
シクロヘキサノンを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.75(m,4H),2.49(m,2H),2.68(m,2H),3.78(s,3H),5.92(br,2H).
工程2
5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.87(m,4H),2.79(m,2H),3.03(m,2H),7.93(s,1H),8.22(br,1H).
工程3
4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.56(m,4H),1.93(m,4H),2.90(m,2H),3.11(m,2H),8.72(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.90(m,4H),2.81(m,2H),2.89(m,2H),4.15(br,2H),6.50(br,1H),8.46(s,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 314(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.91(br,4H),2.82(br,2H),3.05(br,H),3.33(br,2H),7.08(m,1H),7.40(d,1H,J=3.7Hz),7.58(d,1H,J=4.7Hz),7.71(s,1H),7.95(s,1H).
[実施例124]
工程1
5−エチル−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−ペンタノンを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行なった後、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.19(t,3H,J=7.3Hz),2.44(s,3H),2.96(q,2H,J=7.3Hz),7.96(s,1H),12.06(br,1H).
工程2
4−クロロ−5−エチル−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(t,3H,J=7.6Hz),2.55(s,3H),3.05(q,2H,J=7.6Hz),8.73(s,1H).
工程3
5−エチル−4−ヒドラジノ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(t,3H,J=7.8Hz),2.61(s,3H),2.78(q,2H,J=7.8Hz),4.22(br,2H),6.55(br,1H),8.48(s,1H).
工程4
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(5−エチル−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 303(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(t,3H,J=7.3Hz),2.46(s,3H),3.31(q,2H,J=7.3Hz),7.10(dd,1H,J=5.1,3.9Hz),7.42(dd,1H,J=3.7,0.7Hz),7.57(d,,1H J=5.1Hz),7.74(s,1H),7.95(s,1H).
[実施例125]
工程1
2−アミノ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボン酸メチル
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.82(m,2H),3.80(s,3H),3.91(dt,2H,J=5.6,0.7Hz),4.56(d,2H,J=1.2Hz),5.99(br,2H).
工程2
3,5,6,8−テトラヒドロ−4H−ピラノ[4’,3’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリジン−4−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.12(m,2H),4.03(m,2H),4.82(s,2H),7.89(s,1H).
工程3
4−クロロ−5,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[4’,3’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.21(m,2H),4.08(m,2H),4.90(t,2H,J=2.0Hz),8.76(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−5,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[4’,3’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.00(m,2H),4.07(t,2H,J=5.6Hz),4.19(br,2H),4.85(t,2H,J=2.0Hz),6.42(br,1H),8.49(s,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(5,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[4’,3’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 317(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.44(br,2H),4.08(t,2H,J=5.6Hz),4.86(s,2H),7.10(t,1H,J=3.9Hz),7.40(d,1H,J=3.4Hz),7.58(d,1H,J=4.6Hz),7.46(s,1H),7.96(s,1H).
[実施例126]
工程1
チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−アミノ−2−チオフェンカルボン酸メチルを原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:7.42(d,1H,J=5.4Hz),7.88(d,1H,J=5.4Hz),8.16(s,1H).
工程2
4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:7.61(d,1H,J=5.6Hz),8.06(d,1H,J=5.4Hz),8.99(s,1H).
工程3
4−ヒドラジノチエノ[3,2−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:4.83(br,2H),7.27(d,1H,J=5.4Hz),8.05(d,1H,J=5.4Hz),8.25(s,1H),8.91(br,1H).
工程4
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルヒドラゾン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 260(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:7.10(dd,1H,J=5.1,3.7Hz),7.30(dd,1H,J=3.7,0.5Hz),7.44(d,1H,J=5.1Hz),7.47(d,1H,J=5.4Hz),7.97(d,1H,J=5.6Hz),8.09(s,1H),8.64(s,1H).
[実施例127]
工程1
2−(ベンゾイルアミド)−5−エチル−3−チオフェンカルボキサミド
2−アミノ−5−エチル−3−チオフェンカルボキサミド(Chem.Ber.1996,99,94)1.82gをベンゼン55mlに溶解し、室温にてトリエチルアミン5.5mlおよびベンゾイルクロリド1.7mlを加え、100℃にて3時間加熱還流した。室温まで放冷し析出した固体をろ取し、標記化合物2.78gを淡褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.33(t,3H,J=7.6Hz),2.80(q,2H,J=7.6Hz),6.71(t,1H,J=1.0Hz),7.36(s,1H),7.50−7.57(m,3H),8.02(dd,2H,J=7.1,1.4Hz).
工程2
6−エチル−2−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得たアミド2.78gに2規定水酸化ナトリウム水溶液50mlを加え100℃にて2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、1規定塩酸を加え析出した粗体をシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2(v/v)]に付し、標記化合物700mgを淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.39(t,3H,J=7.6Hz),2.91(q,2H,J=7.6Hz),7.25(s,1H),7.55(m,3H),8.11(m,2H),11.09(br,1H).
工程3
6−エチル−4−ヒドラジノ−2−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行なった後、実施例1工程4と同様の操作を行い標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.38(t,3H,J=7.6Hz),2.92(q,2H,J=7.6Hz),4.28(br,2H),6.36(br,1H),6.85(s,1H),7.45(m,3H),8.47(m,2H).
工程4
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−エチル−2−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 364(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(t,3H,J=7.6Hz),3.00(q,2H,J=7.6Hz),7.07(dd,1H,J=5.1,4.1Hz),7.24(br,1H),7.37(d,1H,J=4.9Hz),7.46(m,3H),7.82(s,1H),7.93(br,1H),8.41(d,2H,J=6.8Hz),9.10(br,1H).
[実施例128]
工程1
N−アセチル−2−(アセチルアミノ)−5−エチル−3−チオフェンカルボキサミド
2−アミノ−5−エチル−3−チオフェンカルボキサミド(Chem.Ber.1996,99,94)1.57gを無水酢酸32mlに溶解し、140℃にて3.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて溶媒を一部留去、析出した固体をろ取し、標記化合物550mgを淡褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(t,3H,J=7.6Hz),2.29(s,3H),2.57(s,3H),2.75(q,2H,J=7.6Hz),6.64(s,1H),8.22(br,1H),11.37(br,1H).
工程2
6−エチル−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物3.35gのエタノール溶液70mlに、室温にてナトリウムエトキシド2.69gを加え100℃にて3.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下にて溶媒を留去、酢酸エチルおよび水にて希釈後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物1.45gを褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.35(t,3H,J=7.6Hz),2.55(s,3H),2.87(q,2H,J=7.6Hz),7.13(d,1H,J=1.1Hz).
工程3
4−クロロ−6−エチル−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.40(t,3H,J=7.3Hz),2.78(s,3H),2.96(q,2H,J=7.3Hz),7.04(s,1H).
工程4
6−エチル−4−ヒドラジノ−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.35(t,3H,J=7.6Hz),1.74(br,2H),2.63(s,3H),2.89(q,2H,J=7.6Hz),6.44(br,1H),6.84(s,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−エチル−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
MS(EI)m/z 302(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.43(t,3H,J=7.6Hz),2.59(d,3H,J=1.7Hz),2.95(q,2H,J=7.6Hz),7.08(dd,1H,J=4.9,3.4Hz),7.24(d,1H,J=3.4Hz),7.37(dd,1H,J=4.9,0.7Hz),7.75(br,1H),8.01(br,1H).
[実施例129]
工程1
6−(t−ブチル)−4−(1−メチルヒドラジノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例30工程3より得た化合物およびメチルヒドラジンを原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(s,9H),3.51(s,3H),4.17(br,2H),7.77(s,1H),8.38(s,1H).
工程2
ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−メチルヒドラゾン
上記工程1で得た化合物およびベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 325(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.49(s,9H),3.82(s,3H),7.39−7.47(m,3H),7.77(d,2H,J=7.0Hz),7.88(s,1H),8.08(s,1H),8.56(s,1H).
[実施例130]
工程
6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−メチルヒドラゾン
実施例129工程1で得た化合物および6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 383(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.49(s,9H),2.33(s,6H),3.63(s,2H),3.83(s,3H),7.37(d,1H,J=7.5Hz),7.73(t,1H,J=7.5Hz),7.91(d,1H,J=7.5Hz),8.03(s,1H),8.59(s,1H).
[実施例131]
工程1
2−アミノ−5−シクロプロピル−3−チオフェンカルボン酸メチル
2−シクロプロピル−1−エタノールを原料とし、実施例119工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 197(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.60−0.67(m,2H),0.80−0.86(m,2H),1.77−1.83(m,1H),3.78(s,3H),5.78(br,2H),6.59(s,1H).
工程2
6−シクロプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 192(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.76−0.80(m,2H),1.03−1.07(m,2H),2.16−2.22(m,1H),7.06(s,1H),8.04(s,1H),12.41(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−シクロプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.92−1.00(m,2H),1.14−1.22(m,2H),2.19−2.25(m,1H),7.04(d,1H,J=1.0Hz),8.75(s,1H).
工程4
6−シクロプロピル−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 206(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.81−0.86(m,2H),1.08−1.12(m,2H),2.11−2.18(m,1H),6.39(br,1H),6.85(d,1H,J=1.0Hz),8.48(s,1H).
工程5
6−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−(6−シクロプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物および6−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 352(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.90−0.96(m,2H),1.12−1.23(m,2H),2.22−2.26(m,1H),2.33(s,6H),3.62(s,2H),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.76(s,1H),7.79(d,1H,J=7.5Hz),7.86(d,1H,J=7.5Hz),8.02(s,1H),8.51(s,1H),9.17(br,1H).
[実施例132]
工程1
2−アミノ−5−シクロブチル−3−チオフェンカルボン酸メチル
2−シクロブチル−1−エタノールを原料とし、実施例119工程1と同様に操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.79−2.34(m,6H),3.40−3.49(m,1H),3.79(s,3H),5.79(br,2H),6.62(s,1H).
工程2
6−シクロブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 206(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.81−2.01(m,2H),2.10−2.19(m,2H),2.34−2.41(m,2H),7.11(s,1H),8.06(s,1H),12.43(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−シクロブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.94−2.17(m,2H),2.25−2.34(m,2H),2.47−2.55(m,2H),3.78−3.87(m,1H),7.08(d,1H,J=1.0Hz),8.77(s,1H).
工程4
6−シクロブチル−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ET)m/z 220(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.90−2.12(m,2H),2.19−2.29(m,2H),2.42−2.50(m,2H),3.71−3.80(m,1H),6.43(br,1H),6.86(d,1H,J=1.0Hz),8.50(s,1H).
工程5
6−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−(6−シクロブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物および6−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 367(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.98−2.16(m,2H),2.39−2.37(m,2H),2.48−2.55(m,2H),2.33(s,6H),3.63(s,2H),3.82−3.89(m,1H),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.76(d,1H,J=7.5Hz),7.79(s,1H),7.86(d,1H,J=7.5Hz),8.03(s,1H),8.52(s,1H),9.19(br,1H).
[実施例133]
工程1
4−ヒドラジノ−2−メチルフロ[2,3−b]ピリジン
4−クロロ−2−メチルフロ[2,3−b]ピリジン(J.Heterocyclic.Chem.1998,35,1237)を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 163(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.35(s,3H),4.36(br,2H),6.62−6.63(m,2H),7.75(d,1H,J=5.5Hz),7.94(br,1H).
工程2
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(2−メチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 258(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.45(s,3H),6.76(d,1H,J=5.0Hz),6.83(d,1H,J=1.0Hz),7.37(dd,1H,J=3.5,1.0Hz),7.58(dd,1H,J=5.0,1.0Hz),7.89(d,1H,J=5.0Hz),8.26(s,1H),11.07(br,1H).
[実施例134]
工程1
4−ヒドラジノ−2−メチルフロ[3,2−c]ピリジン
4−クロロ−2−メチルフロ[3,2−c]ピリジン(J.Heterocyclic.Chem.1998,35,1237)を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 163(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.44(s,3H),5.90(br,1H),6.85(dd,1H,J=5.5,0.5Hz),7.95(d,1H,J=5.5Hz).
工程2
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(2−メチルフロ[3,2−c]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 257(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.50(s,3H),6.91(d,1H,J=5.5Hz),7.04−7.06(m,2H),7.15−7.16(m,1H),7.30(d,1H,J=5.0Hz),7.90(br d,1H,J=5.0Hz),7.97(s,1H).
[実施例135]
工程1
4−ヒドラジノ−2−メチルチエノ[3,2−c]ピリジン
4−クロロ−2−メチルチエノ[3,2−c]ピリジン(J.Med.Chem.1989,32,1147)を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 179(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.59(s,3H),6.04(br,1H),6.89(d,1H,J=0.5Hz),7.12(d,1H,J=5.5Hz),7.96(d,1H,J=5.5Hz).
工程2
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(2−メチルチエノ[3,2−c]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 273(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.63(s,3H),7.04−7.06(m,2H),7.24(d,1H,J=2.5Hz),7.26(br,1H),7.30(d,1H,J=5.0Hz),7.96(m,2H).
[実施例136]
工程1
2−{4−[2−({4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチリデン)ヒドラジノ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メチルプロピルカルバミン酸
実施例96で得た化合物50mgを酢酸エチル1.0mlに溶解し、氷冷下にトリクロロアセチルイソシアネート0.016mlを加え、同温度で1時間攪拌した。n−ヘキサンを加え析出した固体をろ取し、乾燥させた。得られた粗カルバミン酸体をメタノール1.5mlに溶解させ、ぎ酸ナトリウム10.6mgおよび水0.2mlを加えて、室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧下に溶媒を留去し、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去したのち、シリカゲル薄層クロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=5:1(v/v)]により展開、精製し、標記化合物2.9mgを黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 427(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.44(s,6H),2.16(s,6H),3.30(s,2H),3.42(s,2H),4.09(s,2H),7.39(d,2H,J=8.0Hz),7.67(d,2H,J=8.0Hz),7.90(br s,2H),8.23(s,1H),8.43(s,1H).
[実施例137]
工程1
(3R)−4−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−メチルブチルアルデヒド
(2S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸メチル5.00g、t−ブチルジフェニルシリルクロリド11.5ml、イミダゾール3.46gをジクロロメタン100mlに溶解し、室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残さをエタノール100mlに溶解し、塩化カルシウム・2水和物24.9gおよび水素化ホウ素ナトリウム6.4gを加えたエタノール溶液200mlへ−25℃にて徐々に加えた。室温にて19時間攪拌し、氷冷下に1規定塩酸水溶液169mlを加え、炭酸水素ナトリウムにて中和し、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残さに水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた水酸化体をジクロロメタン90mlに溶解し、氷冷下に4−ジメチルアミノピリジン260mg、トリエチルアミン7.0ml、p−トルエンスルホニルクロリド12.4gを加え室温にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた無色油状物質15.5gをジメチルスルホキシド30mlに溶解し、シアン化ナトリウム3.08gを加えて、50℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1(v/v)]に付し、シアノ体12.2gを無色油状物質として得た。得られたシアノ体をジクロロメタン200mlに溶解し、−78℃に冷却し、1M水素化ジイソブチルアルミニウム35ml(トルエン溶液)を滴下した。同温度で2.5時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液および飽和ロッシェル塩水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1(v/v)]に付し、標記化合物5.67gを淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.94(d,3H,J=15.7Hz),1.05(s,9H),2.25−2.33(m,2H),2.57−2.60(m,1H),3.44(dd,1H,J=10.0,7.1Hz),3.58(dd,1H,J=10.0,4.9Hz),7.36−7.45(m,6H),7.62−7.73(m,4H),9.78(t,1H,J=2.2Hz).
工程2
2−アミノ−5−((1S)−2−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−3−チオフェンカルボン酸メチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 454(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.27(3H,d,J=7.1Hz),2.95(1H,m),3.60(dd,1H,J=9.8,6.1Hz),3.66(dd,1H,J=9.8,6.1Hz),3.78(s,3H),5.78(br s,2H),6.65(s,1H),7.34−7.44(m,6H),7.61−7.64(m,4H).
工程3
6−((1S)−2−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 449(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.39(d,3H,J=7.1Hz),3.23−3.26(m,1H),3.75(d,2H,J=6.1Hz),7.21(s,1H),7.34−7.44(m,6H),7.59−7.63(m,4H),7.97(s,1H).
工程4
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−{6−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物および参考例3工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、ついで実施例1工程4と同様の操作を行なった。得られたヒドラゾンおよび参考例3工程2で得たアルデヒド体を原料とし実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 370(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(d,3H,J=6.8Hz),2.28(s,6H),3.37−3.39(m,1H),3.48(s,2H),3.81−3.90(m,2H),7.40(d,2H,J=8.0Hz),7.64(d,2H,J=8.0Hz),7.85(s,1H),7.94(s,1H),8.45(s,1H).
[実施例138]
工程1
(3S)−4−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−メチルブタナール
(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸メチルを原料とし実施例137工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 341(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:0.96(d,3H,J=15.7Hz),1.05(s,9H),2.25−2.33(m,2H),2.56−2.65(m,1H),3.44(dd,1H,J=9.8,6.8Hz),3.58(dd,1H,J=9.8,5.1Hz),7.34−7.45(m,6H),7.65(dd,1H,J=7.8,1.7Hz),9.78(s,1H).
工程2
2−アミノ−5−((1R)−2−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−3−チオフェンカルボン酸メチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 454(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.27(d,3H,J=6.8Hz),2.95(m,1H),3.59(dd,1H,J=9.8,6.4Hz),3.63(dd,1H,J=9.8,6.4Hz),3.78(s,3H),5.77(br s,2H),6.65(s,1H),7.34−7.43(m,6H),7.61−7.64(m,4H).
工程3
6−((1R)−2−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 449(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.43(d,3H,J=6.9Hz),3.29−3.35(m,1H),3.79−3.82(m,2H),7.19(s,1H),7.31−7.43(m,6H),7.57−7.62(m,4H),8.32(s,1H).
工程4
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−{6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、ついで実施例1工程4と同様の操作を行なった。得られたヒドラゾンおよび参考例3工程2で得られたアルデヒド体を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 370(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.36(d,3H,J=6.8Hz),2.29(s,6H),3.14−3.32(m,3H),3.61(m,2H),7.44(d,2H,J=7.3Hz),7.71(d,2H,J=7.3Hz),7.87(s,1H),8.24(s,1H),8.42(s,1H).
[実施例139]
4−ヒドロキシベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物および4−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例140]
2−ヒドロキシベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物および2−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例141]
4−(1−メチル−3−アゼチジニル)ベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例93工程5で得た化合物および参考例26で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例142]
t−Butyl 4−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)ベンジルカルバメート
実施例30工程4で得た化合物および参考例24工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例143]
4−(アミノメチル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例142で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例144]
4−(アミノメチル)ベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例93工程5で得た化合物および参考例24工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ヒドラゾンを得た。ついで実施例94と同様の操作を行い、さらに実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡緑色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例145]
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例27工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例146]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例93工程5で得た化合物および参考例22で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ヒドラゾンを得た。ついで実施例94と同様の操作を行い、さらに実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例147]
2−{4−[2−({4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチリデン)ヒドラジノ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メチルプロピルアセテート
実施例96で得た化合物50mgをピリジン1.0mlに溶解し、氷冷下に無水酢酸0.014mlを加え、15時間攪拌した。さらに無水酢酸0.027mlを加え室温にて3日間攪拌した。反応液を減圧留去し、クロロホルムを加え、1規定塩酸水溶液で抽出した。水層を1規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH12とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール:水=7:3:1(v/v/v)(下層)]にて精製し、標記化合物19mgを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 426(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,6H),1.99(s,3H),2.18(s,6H),3.45(s,2H),4.17(s,2H),7.40(d,2H,J=8.1Hz),7.68(d,2H,J=8.1Hz),7.93(br s,1H),8.24(s,1H),8.44(s,1H).
[実施例148]
1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリンカルボキシアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例93工程5で得た化合物および参考例27工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ヒドラゾンを得た。ついで実施例94と同様の操作を行い、さらに実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例149]
1−フェニル−1−エタノンN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物およびアセトフェノンを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例150]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例15工程4で得た化合物および参考例22で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例151]
ベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例93工程5で得た化合物およびベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例152]
1−{4−[(N−メチルアミノ)メチル]フェニル}−1−エタノンN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例28工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例153]
3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノンN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物およびテトラロンを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例154]
4−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−(2−メチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例133工程1および参考例3工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 309(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.19(s,6H),2.45(s,3H),3.47(s,2H),6.86(s,1H),6.88(m,1H),7.37(d,2H,J=8.0Hz),7.69(d,2H,J=8.0Hz),7.89(d,1H,J=5.6Hz),8.08(s,1H),11.07(s,1H).
[実施例155]
4−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−(2−メチルフロ[3,2−c]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例134工程1および参考例3工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 309(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.17(s,6H),2.49(s,3H),3.42(s,2H),6.98(d,1H,J=5.2Hz),7.04(s,1H),7.35(d,2H,J=8.1Hz),7.63(d,2H,J=8.1Hz),7.89(d,1H,J=5.6Hz),8.06(s,1H),11.12(s,1H).
[実施例156]
4−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−(2−メチルチエノ[3,2−c]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例135工程1および参考例3工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MI(EI)m/z 324(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.26(s,6H),2.64(s,3H),3.45(s,2H),7.23(br,1H),7.36(d,2H,J=8.0Hz),7.64(d,2H,J=8.0Hz),7.80(br,1H),7.92(br,1H),7.96(br,1H),8.79(br,1H).
[実施例157]
4−(N−メチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−(2−メチルフロ[3,2−c]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例134工程1および参考例22で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 294(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.27(s,3H),2.49(s,3H),3.67(s,2H),6.98(d,1H,J=5.8Hz),7.05(s,1H),7.39(d,1H,J=8.0Hz),7.62(d,1H,J=8.0Hz),7.90(d,1H,J=5.6Hz),8.07(s,1H),11.11(s,1H).
[実施例158]
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例159]
チアゾール−5−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物およびチアゾール−5−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例160]
チアゾール−4−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物および参考例34工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例161]
ピラゾール−3−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物とピラゾール−3−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例162]
4−メチルチアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例35工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例163]
4−シクロプロピルチアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例36工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例164]
2−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾールカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例33工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例165]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例166]
4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例40工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例167]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例15工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例168]
5−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例39工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例169]
5−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例15工程4で得た化合物および参考例39工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例170]
4−メチル−5−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例37工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例171]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例1工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例172]
5−(2−アミノ)エチル−4−メチルチアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・3塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例41工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例173]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・1.5塩酸塩
実施例93工程5で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ヒドラゾンを得た。ついで実施例94と同様の操作を行い、さらに実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例174]
5−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−4−メチルチアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例42工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例175]
5−[(N−メチルアミノ)メチル]−4−トリフルオロメチルチアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例43工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例176]
4−(アミノメチル)オキサゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・1.75塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例44工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例177]
4−(アミノメチル)オキサゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例15工程4で得た化合物および参考例44工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例178]
4−(アミノメチル)チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例46工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例179]
4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例15工程4で得た化合物および参考例31で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例180]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]オキサゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例15工程4で得た化合物および参考例45工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例181]
2−{[2−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾノ]メチル}−N−メチル−チアゾール−4−カルボキサミド
参考例49で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行いアルデヒド体を得た。ついで、得られたアルデヒド体と実施例15工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例182]
3−[2−(N−メチルアミノ)エトキシ]−5−イソオキサゾールカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・1.75塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例47工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例183]
3−(4−ピペリジニルオキシ)−5−イソオキサゾールカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・1.75塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例48工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例184]
5−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例50工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例185]
5−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例51工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例186]
4−(1−アミノエチル)チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例52工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例187]
工程1
3,3−ジメチルグルタル酸モノメチル
氷冷下、メタノール100mlに塩化チオニル27.3mlを加え同温で30分間攪拌し、さらに3,3−ジメチルグルタル酸10gを加えて室温で13時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さに酢酸エチルと飽和重曹水を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをメタノール55mlに溶解した。この溶液に氷冷下、水酸化カリウム3.4gの水55mlを加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物8.5gを無色油状物質として得た。1H NMR(CDCl3)δ:1.14(s,6H),2.45(s,2H),2.48(s,2H),3.68(s,3H).
工程2
3,3−ジメチル−5−モルホリノ−5−オキソペンタン酸メチル
上記工程1で得た化合物2.0g、モルホリン1.0gのジクロロメタン40ml溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.6g、トリエチルアミン1.9mlを加え室温で18.5時間攪拌した。反応液を1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物2.5gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.14(s,6H),2.46(s,2H),2.52(s,2H),3.52(br s,2H),3.61(br s,2H),3.65(s,3H),3.66(br s,4H).
工程3
3,3−ジメチル−5−モルホリノ−1−ペンタノール
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム0.78gのテトラヒドロフラン20ml懸濁液に上記工程2で得た化合物2.5gのテトラヒドロフラン10ml溶液を加え、2時間加熱還流した。氷冷下反応液に水0.78ml、15%水酸化ナトリウム水溶液0.78ml、水2.3mlを順次加え室温で30分間攪拌した。析出物をろ去後、ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物1.9gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.93(s,6H),1.46(t,2H,J=7.3Hz),1.54(t,2H,J=6.8Hz),2.34(t,2H,J=7.3Hz),2.46(br s,4H),3.69−3.72(m,6H).
工程4
2−アミノ−5−(1,1−ジメチル−3−モルホリノプロピル)チオフェン−3−カルボン酸メチル
上記工程3で得た化合物1.0gのジクロロメタン20ml溶液に、氷冷下N−メチルモルホリン−N−オキシド0.87g、モレキュラーシーブス4A2.5gおよびテトラ−n−プロピルアンモニウムパールテネート87mgを加え室温で20時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られたアルデヒド体を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物0.8gを褐色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 313(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(s,6H),1.72−1.74(m,2H),2.22−2.26(m,2H),2.42(br s,4H),3.70−3.71(m,4H),3.80(s,3H),5.79(br s,2H),6.60(s,1H).
工程5
6−(1,1−ジメチル−3−モルホリノプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−(3H)−オン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を灰白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 308(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,6H),1.86−1.90(m,2H),2.22−2.26(m,2H),2.38(br s,4H),3.66−3.69(m,4H),7.20(s,1H),7.98(s,1H).
工程6
4−クロロ−6−(1,1−ジメチル−3−モルホリノプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 326(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,6H),1.91−1.95(m,2H),2.24−2.27(m,2H),2.39(br s,4H),3.66−3.68(m,4H),7.09(s,1H),8.78(s,1H).
工程7
6−(1,1−ジメチル−3−モルホリノプロピル)−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程6で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を橙色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(s,6H),1.88−1.93(m,2H),2.25−2.29(m,2H),2.40(br s,4H),3.68(t,4H,J=4.4Hz),7.69(s,1H),8.18(brs,1H),8.43(s,1H).
工程8
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(1,1−ジメチル−3−モルホリノプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程7で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 417(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.53(s,6H),1.95(t,2H,J=7.5Hz),2.30(t,2H,J=7.5Hz),2.40(m,4H),3.67(t,4H,J=4.4Hz),7.42(d,1H,J=3.4Hz),7.82(s,1H),7.90(d,1H,J=3.4Hz),8.15(s,1H),8.54(s,1H).
[実施例188]
工程1
5−メトキシ−4−メトキシメチル−ペント−1−エン
水素化リチウムアルミニウム5.7gをエーテル160mlに懸濁し、窒素雰囲気下、氷冷した。ついで、アリルマロン酸ジエチル12gをエーテル40mlに溶かした溶液を滴下後、室温に戻し20時間撹拌した。反応液を氷冷後、メタノール12ml、水5.7ml、15%水酸化ナトリウム水溶液5.7ml、水17.1mlの順に発泡に注意しながら加え、室温に戻し2時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下、留去した。得られた残さをテトラヒドロフラン70mlに溶解し、水素化ナトリウム5.04g(60%オイル)をテトラヒドロフラン80mlに懸濁させた溶液へ氷冷下、滴下し同温にて30分撹拌した。ついで、ヨウ化メチル7.8mlをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶かした溶液を滴下し、室温に戻し一晩撹拌した。濃縮後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9(v/v)]に付し、標記化合物6.67gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.91−1.96(m,1H),2.13(t,2H,J=7.1Hz),3.32(s,6H),3.30−3.36(m,4H),4.99−5.06(m,2H).
工程2
4−メトキシ−3−メトキシメチル−ブチルアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例93工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.47−2.55(m,3H),3.31(s,6H),3.29−3.33(m,2H),3.40−3.49(m,2H),9.75(t,1H,J=2.0Hz).
工程3
2−アミノ−5−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)チオフェン−3−カルボン酸メチル
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 260(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.14−3.19(m,1H),3.35(s,6H),3.54−3.56(m,4H),3.78(s,3H),5.82(br,2H),6.74(s,1H).
工程4
6−(2−メトキシ−1−メトキシメチル)エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 254(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.38(s,6H),3.41−3.47(m,1H),3.67−3.71(s,1H),7.31(s,1H),8.08(s,1H),12.18(br,1H).
工程5
6−(2−メトキシ−1−メトキシメチル)エチル−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 273(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.39(s,6H),3.51−3.54(m,1H),3.71(d,4H,J=5.8Hz),7.24(s,1H),8.79(s,1H).
工程6
6−(2−メトキシ−1−メトキシメチル)エチル−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 268(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.37(s,6H),3.43−3.48(m,1H),3.64−3.69(m,4H),6.51(br,1H),7.05(s,1H),8.49(s,1H).
工程7
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−{6−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ヒドラゾン
上記工程6で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 363(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.30(s,6H),3.51−3.56(m,1H),3.66−3.68(m,4H),7.84(s,1H),7.86(s,1H),7.95(s,1H),8.43(s,1H),8.50(s,1H),12.17(br,1H).
[実施例189]
工程1
アリルメチルマロン酸ジエチル
水素化ナトリウム4.4g(60%オイル)をテトラヒドロフラン120mlに懸濁させた溶液へ氷冷下、メチルマロン酸ジエチル17mlをテトラヒドロフラン50mlに溶かした溶液を滴下し同温にて30分撹拌した。ついで、臭化ブロマイド9.3mlを滴下し、室温に戻し2時間撹拌した。濃縮後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さを減圧蒸留にて精製し、標記化合物18gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(t,6H,J=7.0Hz),1.39(s,3H),2.61(d,2H,J=7.3Hz),4.17(q,4H,J=7.0Hz),5.08−5.13(m,2H),5.64−5.75(m,1H).
沸点 76−77℃(4mmHg)
工程2
4−メチル−5−メトキシ−4−メトキシメチル−ペント−1−エン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例188工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.86(s,3H),2.05(d,2H,J=7.3Hz),3.15(AB type d,each 2H,J=9.0Hz),3.32(s,6H),5.01−5.02(m,1H),5.05(s,1H),5.01−5.05(m,1H).
工程3
3−メチル−4−メトキシ−3−メトキシメチル−ブチルアルデヒド
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例93工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,3H),2.35(s,2H),3.22−3.25(m,4H),3.31(s,6H),9.76−9.79(m,1H).
工程4
2−アミノ−5−(1−メチル−2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−チオフェン−3−カルボン酸メチル
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 274(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(s,3H),3.34(s,6H),3.40(s,4H),3.78(s,3H),5.81(br,2H),6.74(s,1H).
工程5
6−(1−メチル−2−メトキシ−1−メトキシメチル)エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 269(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(s,3H),3.25(AB type d,each 2H,J=9.0Hz),3.37(s,6H),7.33(s,1H),8.02(s,1H),12.15(br,1H).
工程6
6−(1−メチル−2−メトキシ−1−メトキシメチル)エチル−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 287(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,3H),3.38(s,6H),3.57(AB type d,each 2H,J=9.0Hz),7.22(s,1H),8.78(s,1H).
工程7
6−(1−メチル−2−メトキシ−1−メトキシメチル)エチル−4−ヒドラジノチエノ「2,3−d]ピリミジン
上記工程6で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 282(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(s,3H),3.37(s,6H),3.54(m,4H),6.50(br,1H),7.03(s,1H),8.50(s,1H).
工程8
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−{6−[1−メチル−2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ヒドラゾン
上記工程7で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 377(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.45(s,3H),3.29(s,6H),3.54(AB type d,each 2H,J=9.0Hz),7.88(s,1H),7.89(s,1H),7.96(s,1H),8.43(s,1H),8.50(s,1H),12.19(br,1H).
[実施例190]
工程1
2,2−ジメチル−1,4−ブタンジオール
2,2−ジメチルコハク酸6.1gのテトラヒドロフラン30ml溶液に氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン溶液(1.0モル溶液)100mlを加え、14時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸カリウムで飽和させ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=30:1(v/v)]に付し、標記化合物4.6gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.92(s,6H),1.56(t,2H,J=5.8Hz),2.90(br s,1H),3.36(s,2H),3.73(t,2H,J=5.8Hz).
工程2
4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2,2−ジメチル−1−ブタノール
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例93工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.89(s,6H),1.05(s,9H),1.54(t,2H,J=5.9Hz),3.18(br s,1H),3.37(d,2H,J=6.9Hz),3.71(t,2H,J=5.9Hz),7.38−7.44(m,6H),7.67(d,4H,J=7.8Hz).
工程3
4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2,2−ジメチル−1−メトキシブタン
上記工程2で得た化合物8.0gのアセトニトリル40ml溶液に酸化銀24gおよびヨウ化メチル80mlを加え、16時間加熱還流した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1(v/v)]に付し、標記化合物7.4gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.86(s,6H),1.04(s,9H),1.60(t,2H,J=7.3Hz),3.01(s,2H),3.26(s,3H),3.72(t,2H,J=7.3Hz),7.36−7.42(m,6H),7.67(d,4H,J=7.6Hz).
工程4
3,3−ジメチル−4−メトキシ−1−ブタノール
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例94と同様の操作を行い、標記化合物0.32gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.93(s,6H),1.56(t,2H,J=5.8Hz),3.12(s,2H),3.36(s,3H),3.64(t,2H,J=5.8Hz).
工程5
2−アミノ−5−(1,1−ジメチル−2−メトキシエチル)チオフェン−3−カルボン酸メチル
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例187工程4と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 244(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(s,6H),3.28(s,2H),3.34(s,3H),3.79(s,3H),5.78(br s,2H),6.68(s,1H).
工程6
6−(1,1−ジメチル−2−メトキシエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を灰白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 239(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(s,6H),3.36(s,3H),3.41(s,2H),7.28(s,1H),8.01(s,1H),11.91(br s,1H).
工程7
4−クロロ−6−(1,1−ジメチル−2−メトキシエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程6で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 257(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,6H),3.37(s,3H),3.45(s,2H),7.16(s,1H),8.77(s,1H).
工程8
6−(1,1−ジメチル−2−メトキシエチル)−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程7で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 253(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(s,6H),3.35(s,3H),3.42(s,2H),6.38(br s,1H),6.95(s,1H),8.50(s,1H).
工程9
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(1,1−ジメチル−2−メトキシエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程8で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 348(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.52(s,6H),3.39(s,3H),3.50(s,2H),7.28(d,1H,J=3.2Hz),7.41(d,1H,J=3.2Hz),7.90(s,1H),8.14(s,1H),8.53(s,1H),9.22(br s,1H).
[実施例191]
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例93工程5で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例192]
5−イソインドリンカルボキシアルデヒドN−[6−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例190工程8で得た化合物および参考例14で得た化合物を原料とし実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 382(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.42(s,6H),3.30(d,3H,J=0.7Hz),3.44(s,2H),4.56(s,4H),7.55(d,1H,J=8.1Hz),7.93(br s,1H),8.06(br s,1H),8.55(s,1H),10.01(s,1H),10.50(br s,1H).
[実施例193]
工程1
4−メトキシ−3−メチルブタン酸エチル
氷冷下、水素化ナトリウム2.4gのテトラヒドロフラン48ml懸濁液にジエチルフォスフォノ酢酸エチル11.2gのテトラヒドロフラン20ml溶液を加え、同温で30分間攪拌した。反応液にメトキシアセトン4.4gのテトラヒドロフラン20ml溶液を加え、室温で10分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをメタノール100mlに溶解後、5%パラジウム炭素1.6gを加え、水素雰囲気下14時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1(v/v)]に付し、標記化合物5.6gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.96(d,3H,J=6.8Hz),1.26(t,3H,J=7.3Hz),2.09−2.26(m,2H),2.43(dd,1H,J=14.9,5.9Hz),3.19−3.28(m,2H),3.32(s,3H),4.13(q,2H,J=7.3Hz).
工程2
6−(2−メトキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物2.9gのn−ヘキサン100ml溶液に窒素雰囲気下、−78℃で0.95M水素化ジイソブチルアルミニウム(n−ヘキサン溶液)21mlを加え、同温で30分攪拌した。反応液にメタノール3mlを加え室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られたアルデヒド体を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、ついで実施例1の工程2と同様の操作を行い、標記化合物0.5gを無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 225(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.40(d,3H,J=7.1Hz),3.30−3.36(m,1H),3.39(s,3H),3.53(d,2H,J=6.4Hz),7.26(s,1H),8.00(s,1H),11.65(br s,1H).
工程3
4−クロロ−6−(2−メトキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1の工程3と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 243(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(d,3H,J=6.9Hz),3.39(s,3H),3.40−3.44(m,1H),3.54−3.60(m,2H),7.18(s,1H),8.79(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−6−(2−メトキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1の工程4と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(d,3H,J=6.8Hz),3.36−3.38(m,1H),3.38(s,3H),3.51−3.60(m,2H),7.75(s,1H),8.21(br s,1H),8.43(s,1H).
工程5
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(2−メトキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1の工程5と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 334(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.50(d,3H,J=6.8Hz),3.39−3.42(m,1H),3.41(s,3H),3.58−3.66(m,2H),7.41(d,1H,J=2.6Hz),7.87(s,1H),7.90(d,1H,J=2.6Hz),8.15(s,1H),8.54(s,1H).
[実施例194]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(2−メトキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例193工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1の工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 377(M+H+)
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.39(d,3H,J=6.9Hz),2.60−2.62(m,4H),3.30(s,3H),3.39−3.41(m,2H),4.29−4.30(m,2H),7.82(s,1H),7.92(s,1H),8.53(s,2H),9.17(br s,2H).
[実施例195]
工程1
4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メチルブタン酸エチル
t−ブチルジフェニルシリルオキシアセトンを原料とし、実施例193工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.96(d,3H,J=6.6Hz),1.05(s,9H),1.24(t,3H,J=7.1Hz),2.12−2.17(m,1H),2.56(dd,1H,J=14.7,5.1Hz),3.46(dd,1H,J=10.0,6.3Hz),3.55(dd,1H,J=10.0,5.4Hz),4.10(q,2H,J=7.1Hz),7.35−7.42(m,6H),7.63−7.66(m,4H).
工程2
4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メチルブタナール
上記工程1で得た化合物7.68gのn−ヘキサン100ml溶液に窒素雰囲気下、−78℃で0.95M水素化ジイソブチルアルミニウム(n−ヘキサン溶液)23.2mlを加え、同温で30分攪拌した。反応液にメタノール3mlを加え室温に戻し、ジクロロメタン20mlおよび飽和塩化アンモニウム水20mlを加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1(v/v)]に付し、標記化合物5.6gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.95(d,3H,J=6.6Hz),1.04(s,9H),2.22−2.32(m,2H),2.59−2.62(m,1H),3.43(dd,1H,J=10.0,7.1Hz),3.57(dd,1H,J=10.0,5.1Hz),7.36−7.43(m,6H),7.62−7.70(m,4H),9.78(t,1H,J=2.0Hz).
工程3
2−アミノ−5−[2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−メチルエチル]チオフェン−3−カルボン酸メチル
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を橙色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.27(d,3H,J=7.1Hz),2.96(m,1H),3.58−3.68(m,2H),3.78(s,3H),5.78(br s,2H),6.66(s,1H),7.34−7.44(m,6H),7.61−7.64(m,4H).
工程4
6−[2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 449(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.46(d,3H,J=7.1Hz),3.23−3.25(m,1H),3.76(d,2H,J=5.8Hz),7.21(s,1H),7.34−7.42(m,6H),7.59−7.63(m,4H),8.00(s,1H).
工程5
[2−({6−[2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−メチルエチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ヒドラゾノメチル)チアゾール−4−イルメチル]−N−メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、ついで実施例1工程4と同様の操作を行った。得られたヒドラゾンおよび参考例38工程2で得たアルデヒド体を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.03(s,9H),1.48(s,9H),1.49(d,3H,J=6.9Hz),2.97(br s,3H),3.35(m,1H),3.84−3.87(m,2H),4.55(br s,2H),7.29−7.39(m,6H),7.59−7.62(m,4H),7.80(s,1H),8.07(s,1H),8.53(s,1H).
工程6
(2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノメチル}チアゾール−4−イルメチル)−N−メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.34−1.37(m,3H),1.48(s,9H),2.97(br s,3H),3.34(m,1H),3.85−3,92(m,2H),4.54(br s,2H),7.10(br s,1H),7.82(s,1H),8.01(s,1H),8.44(s,1H).
工程7
4−(N−メチルアミノメチル)−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程6で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 363(M+H+)
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.26(d,3H,J=6.9Hz),2.63−2.64(m,4H),3.06−3.09(m,2H),4.12−4.18(m,2H),7.68(s,1H),7.79(s,1H),8.38(s,1H),8.39(s,1H),9.01(br s,2H).
[実施例196]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例119工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 361(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.99(d,6H,J=6.8Hz),1.93−2.01(m,1H),2.58−2.61(m,3H),2.83(d,2H,J=6.8Hz),4.29(m,2H),7.78(s,1H),7.95(s,1H),8.54(s,1H),8.60(br,1H),9.31(br,2H).
[実施例197]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−シクロブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例132工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 359(M++H).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.89−1.97(m,1H),2.01−2.12(m,1H),2.19−2.29(m,2H),2.45−2.49(m,2H),2.58−2.61(t,3H,J=5.8Hz),3.86(td,3H,J=8.5,16.8Hz),4.29(m,2H),7.83(s,1H),7.96(s,1H),8.54(s,1H),8.61(br,1H),9.33(br,2H).
[実施例198]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例120工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 361(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.92(t,3H,J=7.3Hz),1.38(d,3H,J=6.8Hz),1.68−1.76(m,2H),2.58−2.61(m,3H),3.06−3.13(m,1H),4.29(m,2H),7.83(s,1H),7.95(s,1H),8.53(s,1H),8.59(br,1H),9.29(br,2H).
[実施例199]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−シクロプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例131工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 345(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.84−0.88(m,2H),1.15−1.23(m,2H),4.29(t,2H,J=5.4Hz),7.77(br,1H),7.98(s,1H),8.53(s,1H),8.66(br,1H),9.83(br,2H).
[実施例200]
4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例120工程4で得た化合物および参考例31で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を赤色固体として得た。
MS(FAB)m/z 373(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.91(t,3H,J=7.3Hz),1.38(d,3H,J=6.8Hz),1.71(m,2H),3.04−3.11(m,3H),3.49(s,2H),4.48(s,2H),7.78(s,1H),8.49(br,1H),8.53(s,1H),9.76(s,1H),9.80(br,1H).
[実施例201]
5−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例120工程4で得た化合物および参考例39工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体として得た。
MS(FAB)m/z 361(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.92(t,3H,J=7.6Hz),1.38(d,3H,J=7.1Hz),1.71(dt,2H,J=14.4,7.3Hz),2.57(m,3H),3.13(dt,1H,J=13.9,7.1Hz),4.48(m,2H),7.77(s,1H),8.05(s,1H),8.47(br s,1H),8.54(s,1H),9.39(m,2H).
[実施例202]
工程1
4−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)スルファニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸メチル
4,6−ジクロロ−5−ピリミジンカルボキシアルデヒド(Monatsh.Chem.1965,96,1567)2.35gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、炭酸セシウム9.09gおよびチオグリコール酸メチル2.43mlを加えて60℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去し、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残さを酢酸エチルおよびn−ヘキサンより再沈殿し、標記化合物2.6gを橙色固体として得た。
MS(FAB)m/z 299(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.78(s,3H),3.98(s,3H),4.18(s,2H),8.07(s,1H),8.55(s,1H).
工程2
4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
上記工程1で得た化合物750mgをメタノール15mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、一晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、酢酸にてpH4とし室温にて攪拌した。析出した固体をろ取・乾燥し、標記化合物477mgを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 197(M+H+).
1H NMR(CD3OD)δ:7.88(s,1H),8.25(s,1H).
工程3
4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニルクロリド
上記工程2で得た化合物475mgをオキシ塩化リン1.19mlに懸濁させ、105℃にて攪拌した。五塩化二リンを加え、110℃にて30分間、140℃にて4時間攪拌した。室温に冷却した後、氷水に注ぎ入れ、析出した固体をろ取、標記化合物474mgを淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:8.34(s,1H),9.02(s,1H).
工程4
4−クロロ−N,N−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
上記工程3で得た化合物200mgをテトラヒドロフラン4mlに溶解させ、氷冷下にトリエチルアミン0.125ml、2Mジメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液)0.450mlを加え、30分間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1(v/v)]に付し、目的画分を濃縮し、標記化合物131mgを黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 242(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.22(s,3H),3.29(s,3H),7.59(s,1H),8.91(s,1H).
工程5
4−ヒドラジノ−N,N−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
上記工程4にて得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z 238(M+H+).
1H NMR(CD3OD)δ:1.89(s,6H),7.87(br,1H),8.41(s,1H).
工程6
N,N−ジメチル−4−[2−({5−[(メチルアミノ)メチル]−チアゾール 2−イル}メチリデン)ヒドラジノ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシアミド・2塩酸塩
上記工程5で得た化合物および参考例39工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 376(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.57(m,3H),3.11(br,3H),3.43(br,3H),4.48(m,2H),8.08(s,1H),8.64(s,1H),9.65(br s,2H).
[実施例203]
工程1
4−ヒドラジノ−N−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
実施例202工程3で得た化合物を原料とし、2Mメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液)を用い、実施例202工程4と同様の操作を行い、ついで実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 224(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.78(d,3H,J=4.4Hz),4.73(br s,1H),8.37(br s,1H),8.57(br s,1H),9.40(br s,1H).
工程2
N−メチル−4−[2−({5−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール2−イル}メチリデン)ヒドラジノ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシアミド・2塩酸塩
上記工程1で得た化合物と参考例39工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体として得た。
MS(FAB)m/z 362(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.58(m,3H),2.83(d,3H,J=4.2Hz),4.48(t,2H,J=4.2Hz),8.07(s,1H),8.41(s,1H),8.52(s,1H),8.59(s,1H),8.66(br,1H),9.44(br,1H).
[実施例204]
工程1
3−アミノ−5−(t−ブチル)−2−チオフェンカルボン酸エチル
ナトリウムエトキシド2.05gをエタノール15mlに加え、室温にてチオグリコール酸1.5mlを加えた。ついで、3−クロロ−4,4,−ジメチル−ペント−2−エンニトリル(J.Heterocyclic Chem.1989,26,1575)2.15gをエタノール2mlに溶かした溶液を滴下し3日間撹拌した。反応液を濃縮、水を加えエーテルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9(v/v)]に付し、標記化合物2.38gを黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 227(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.34(s,9H),1.36(t,3H,J=7.0Hz),4.27(q,2H,J=7.0Hz),5.36(br,1H),6.32(s,1H).
工程2
6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 209(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.40(s,9H),7.20(s,1H),8.11(s,1H),12.38(br,1H).
工程3
6−(t−ブチル)−4−クロロチエノ「3,2−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 227(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.50(s,9H),7.31(s,1H),8.91(s,1H).
工程4
6−(t−ブチル)−4−ヒドラジノチエノ[3,2−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 223(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.40(s,9H),4.76(br,2H),7.04(s,1H),8.21(s,1H),8.77(s,1H).
工程5
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 317(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.48(s,9H),7.28(s,1H),7.87(d,1H,J=3.2Hz),7.96(dd,1H,J=3.2,1.0Hz),8.39(s,1H),8.58(s,1H),12.40(s,1H).
[実施例205]
工程1
t−ブチル[2−({(E)−2−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−チアゾール−4−イル]メチル(メチル)カルバメート
実施例204工程1で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,9H),1.53(s,9H),2.98(s,3H),4.57(s,2H),7.23(br,1H),7.25(s,1H),8.21(s,1H),8.68(s,1H),11.20(br,1H).
工程2
4−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 360(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.51(s,9H),2.60(t,3H,J=3.2Hz),4.31(t,2H,J=4.9Hz),7.39(s,1H),8.05(s,1H),8.65(s,1H),8.85(s,1H),9.36(br,1H).
[実施例206]
工程1
t−ブチル2−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート
実施例204工程4で得た化合物および参考例31で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.51(s,9H),1.54(s,9H),2.92(s,2H),3.79(br s,2H),4.74(s,2H),7.24(s,1H),8.08(s,1H),8.64(s,1H).
工程2
4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程1で得た化合物を利用し、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 373(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.49(s,9H),3.06(s,2H),3.55(br s,2H),4.51(br s,2H),7.36(s,1H),8.50(s,1H),9.70(br s,2H).
[実施例207]
工程1
t−ブチル[2−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−チアゾール5−イル]メチル(メチル)カルバメート
実施例204工程4で得た化合物および参考例39工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 461(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.51(s,9H),2.91(br s,3H),4.63(s,2H),7.24(s,1H),7.70(s,1H),8.13(s,1H),8.66(s,1H).
工程2
5−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程1で得た化合物を利用し、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 361(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.52(s,9H),2.59(m,3H),4.51(m,2H),7.38(s,1H),8.11(s,1H),8.53(s,1H),8.83(s,1H),9.47(br,1H),9.55(br,1H).
[実施例208]
4−(2−ピロリジノ)チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例62工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例209]
工程1
t−ブチル1−[2−({(E)−2−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)チアゾール−4−イル]エチルカルバメート
実施例204工程4で得た化合物および参考例52工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(s,9H),1.52(s,9H),1.55(d,3H,J=7.1Hz),4.96(br s,1H),5.18(br s,1H),7.18(s,1H),7.24(s,1H),8.16(s,1H),8.67(s,1H).
工程2
4−(1−アミノエチル)−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 361(M+H+)
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.49(s,9H),1.58(d,3H,J=6.8Hz),4.60−4.63(m,1H),7.37(s,1H),7.94(s,1H),8.54(br s,2H),8.61(s,1H),8.81(s,1H).
[実施例210]
工程1
3,3−ジメチル−4−メトキシブタノン
3,3−ジメチル−4−ヒドロキシブタノン(J.Am.Chem.Soc.1998,120,4534)7.60gをジエチルエーテル500mlに溶解し、ヨウ化メチル41.4ml、酸化銀151gを加え、3日間加熱還流した。反応液をろ過したのち、ろ液を常圧下で濃縮し標記化合物6.83gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.13(s,6H),2.16(s,3H),3.32(s,3H),3.37(s,2H).
工程2
3−クロロ−4,4−ジメチル−5−メトキシペンテンニトリル
上記工程1で得た化合物を原料とし、文献記載(J.Heterocyclic Chem.1989,26,1575)の方法に準じ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,6H),3.33(s,3H),3.34(s,2H),5.61(s,1H).
工程3
2−アミノ−5−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]−1−メトキシカルボニルチオフェン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例204工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 257(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.30−1.35(m,9H),3.33(s,2H),3.34(s,3H),4.27(q,2H,J=7.1Hz),6.38(s,1H).
工程4
6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 239(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(s,6H),3.37(s,3H),3.44(s,2H),7.20(s,1H),8.13(s,1H),12.46(br s,1H).
工程5
4−クロロ−6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物資として得た。
MS(FAB)m/z 257(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,6H),3.38(s,3H),3.47(s,2H),7.37(s,1H),8.91(s,1H).
工程6
{6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}ヒドラジン
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 253(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.36(s,6H),3.26(s,3H),3.41(s,2H),4.77(br s,2H),7.06(s,1H),8.21(s,1H),8.78(s,1H).
工程7
4−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程6で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 491(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,9H),1.51(s,6H),2.97(s,3H),3.40(s,3H),3.52(s,2H),4.56(s,2H),8.13(s,1H),8.66(s,1H).
工程8
4−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程7で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 391(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.46(s,6H),2.59(s,3H),3.33(s,3H),3.51(s,2H),4.31(s,2H),7.43(s,1H),8.10(s,1H),8.73(s,1H),8.90(s,1H),8.47(s,1H),9.47(br s,2H).
[実施例211]
工程1
5−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例210工程6で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 491(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.51(s,15H),2.90(br s,3H),3.39(s,3H),3.51(s,2H),4.64(s,2H),7.30(s,1H),7.70(s,1H),8.16(s,1H),8.66(s,1H).
工程2
5−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 391(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.48(s,6H),2.58(s,3H),3.32(s,3H),3.54(s,2H),4.50(s,2H),7.43(s,1H),8.16(s,1H),8.63(s,1H),8.91(s,1H),9.73(br s,2H).
実施例中の化合物の物理化学的データを表1〜5に示す。表中、Exは実施例番号を示し、NMRは400MHz核磁気共鳴スペクトルのデータを示し、Massは質量分析値を示す。
[実験例1;セルフリーCdk4活性阻害試験]
方法
1−1)Cdk活性測定方法
本発明化合物をジメチルスルホキシド(以下、DMSOと略す。)に溶解し、サイクリンD1とCdk4の複合体またはサイクリンEとCdk2の複合体、GST融合Rbタンパク質および33P−ATPと混合して、30℃で30分反応させ、Rbに取り込まれた放射活性を測定した。
1−2)阻害能の計算方法
DMSO添加時のCdk4またはCdk2活性を50%抑制する薬剤濃度をIC50値(μg/ml)として示した。
結果
結果を表6に示す。本発明化杏物はCdk4によるRbリン酸化を抑制し、Cdk2と比較して、6.4〜43.7倍強い活性を示した。
[実験例2;抗腫瘍活性の測定]
方法
ヒト大腸癌株HCT116細胞を1×103〜5×103個/90μl/ウェルになるように96ウエルマイクロタイタープレートに播種し、翌日、検体を10μl/ウェル添加した。3日間培養後、5mg/mlのMTT[3−(4,5−Dimeth−ylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyl−2H−tetrazolium bromide]溶液を10μl/ウェル添加し、さらに4時間培養した。培養液を除去後、DMSOを150μl/ウェル添加して生成したフォルマザンを溶解し、吸光度を540nmで測定した。抗腫瘍効果は、薬剤添加群の細胞増殖を対照群の50%にする薬剤濃度をGI50値(ng/ml)として示した。
結果
結果を表7に示した。本発明化合物は、HCT116細胞株に対し、低濃度で細胞増殖を抑制した。
[実験例3;細胞周期分布測定試験]
方法
ヒト大腸癌株HCT116細胞を2.5×105個/直径60mm dishになるように播種し、翌日、本発明化合物をDMSOに溶解し、所定の濃度に調製した液を添加した。16時間後培養後、細胞を回収し、サイクルテストキット(ベクトンディッキンソン社製)を用いてフローサイトメトリー法により細胞周期の分布を測定した。
結果
結果を表8に示す。本発明化合物は、コントロールと比較しG1期の割合を増加させた。
産業上の利用可能性
本発明化合物は強いCdk4阻害作用を示し、かつCdk2との阻害活性において6.4〜43.7倍の乖離が得られている。さらに、本発明化合物は細胞周期分布をG1に誘導しており、細胞調節作用を有する。従って、本発明の化合物は悪性腫瘍を含む腫瘍の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
本発明は、細胞周期調節作用による抗腫瘍効果を有する新規化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物に関するものである。また、本発明は、上記の物質を有効成分として含有する抗腫瘍剤、及びこの抗腫瘍剤を用いる腫瘍の予防および/または治療方法に関する。
背景技術
現在、抗腫瘍剤として多くの化学療法剤が使用されている。しかし、従来の化学療法剤は細胞周期の中でも増殖期であるS期およびM期における遺伝子複製や細胞分裂時の機構に作用するため、増殖期の細胞を非特異的に死滅させる。このため骨髄造血細胞などに代表される正常細胞の増殖にも影響を与える。これらが、主に化学療法剤による副作用の原因となっている。このなかでも重篤な副作用は、血液細胞の減少による免疫力低下やそれに伴う感染、さらに消化管粘膜細胞の減少による下痢などである。その他にも肝機能障害、吐き気、脱毛および手足のしびれなどの副作用が知られている。
これらの副作用を有する従来の化学療法剤は患者への負担が大きく、化学療法治療後または手術後に長期間投与して癌の再発を防止することは困難であった。
現在、今までとは異なる作用機作を有する抗腫瘍剤による副作用の軽減が望まれてきている。副作用が軽減されうるならば、患者への負担が小さくなり、QOL(Quality of Life、生活の質)の向上が期待できる。また、副作用の軽減によって抗癌剤治療後や手術後の再発防止を目的とした長期間投与が可能となる。
例えば、サイクリン依存性カイネース(以下、Cdkと称す)活性を阻害する化合物の細胞周期における調節作用に重点を置いた新しい抗腫瘍剤の開発が進められている。
悪性の腫瘍である癌の発生には癌遺伝子や癌抑制遺伝子の機能が関わっており、これらの遺伝子機能の障害が引いては細胞の増殖制御機構の破綻を起こしてしまうとされている。特に、癌抑制遺伝子は増殖制御機構に密接に関わっているが、癌ではそれらの機能欠損が頻繁に認められることから、増殖制御機構の破綻が癌化への原因となっている(Trends in Genetics,15,M53−M56,1999.)。癌抑制遺伝子(Rb、p16、PTENおよびBRCA1など)を癌細胞に過剰発現させた場合、細胞のポピュレーション(population)のほとんどが細胞周期のG0/G1期に集積する場合が多いことから(Exp.Gerontol.,35,317−329,2000.)、癌抑制遺伝子は、主に細胞分裂開始の前段階であるG1期において細胞周期を調節していると本発明者は考えている。したがって、細胞のポピュレーションを細胞周期のG1期に集積させる化合物は、癌抑制遺伝子の機能が損なわれていることによって増殖制御機構が破綻している癌細胞の増殖を抑制することができ、これによって特異性の高い抗腫瘍作用を示す可能性があると本発明者らは考えている。
細胞周期のG1期からS期への移行は、主に転写因子E2F−1と、サイクリンとCdkとのコンプレックスの働きにより、調節されている(Cell,79,573−582,1994)。転写因子E2F−1はG1期においては癌抑制遺伝子Rbの産物であるRb蛋白質により不活化されている。細胞周期がG1期からDNA複製期にあたるS期へ移行するときには、まず、増殖因子の作用によりサイクリンのサブタイプであるサイクリンDの細胞内濃度が上昇し、引き続いてサイクリンEの濃度が上昇する。次に、サイクリンDとCdkのサブタイプであるCdk4またはCdk6とのコンプレックス、およびサイクリンEとCdk2とのコンプレックスが形成され、さらに、これらのサイクリンとCdkのコンプレックスは活性化されてE2F−1に結合しているRb蛋白質をリン酸化する。リン酸化されたRb蛋白質はE2F−1から脱離し、E2F−1は様々な遺伝子の転写を誘導して、細胞周期がG1期からS期へと移行する(Cancer Detect Prev.,24,107−118,2000.)。癌細胞のうちの、乳癌、大腸癌および皮膚癌などのある種の癌細胞ではサイクリンDおよびEの発現増加が認められる(Breast Cancer Res.Treat.,52,1−15,1998.)。
サイクリンとCdkとのコンプレックスのリン酸化能を抑制する内因性の蛋白質として、p16蛋白質、p27蛋白質およびp21蛋白質などが存在する(癌と化学療法.、24、1407−1413,1997)。p16蛋白質は癌抑制遺伝子p16の産物であり、Cdk4に特異的に結合してサイクリンDとCdk4のコンプレックスによるRb蛋白質のリン酸化を阻害する(蛋白質・核酸・酵素,42,Suppl.,1554−1561,1997.)。また、p16蛋白質のCdk4への結合により、p27蛋白質がCdk4から解離してCdk2とサイクリンEのコンプレックスに結合し、Cdk2とサイクリンEのコンプレックスによるRb蛋白質のリン酸化を阻害する(Cancer Res.,60,3689−3695,2000.)。p21蛋白質は癌抑制遺伝子p53の産物によって発現が誘導されるもので、Cdk2とサイクリンEのコンプレックスに結合してCdk2とサイクリンEのコンプレックスによるRb蛋白質のリン酸化を阻害し、細胞周期のS期への移行を抑制し、さらに遺伝子の修復などに関与する(Pathol.Biol.,48,190−202,2000.)。
以上のように遺伝子p16、遺伝子p27および遺伝子p21の欠損等により、Cdkのリン酸化能を抑制する内因性の蛋白質であるp16蛋白質、p27蛋白質およびp21蛋白質の細胞内濃度が低くなると細胞のG1期からS期への移行を抑制できなくなり、増殖制御機構が破綻する。実際、肺癌および皮膚癌などではp16遺伝子の変異および/または欠損が広く認められる(蛋白質・核酸・酵素,42,Suppl.,1554−1561,1997.)。また、p27蛋白質の細胞内濃度が低い癌では術後の予後が悪い傾向を示す(Annu.Rev.Med.,50,401−423,1999.)。
Cdk4活性阻害化合物はサイクリンDとCdk4のコンプレックスによるRb蛋白質のリン酸化能を抑制することにより細胞のG1期からS期への移行を抑制して細胞のポピュレーションをG1期に集積させると考えられる。
本発明者は、Cdk4活性阻害化合物がCdk4と結合し、サイクリンDとCdk4のコンプレックスによるRb蛋白質のリン酸化が阻害されれば転写因子E2F−1の活性化が抑制されてG1期からS期への移行が抑制され、その結果、Cdk4活性阻害化合物は、増殖制御機構が破綻した癌細胞の増殖を抑制すると考えている。したがって、Cdk4活性阻害化合物は引いては副作用の軽減された抗腫瘍剤としての可能性を有していると考えている。
また、既に述べたようにCdkにはサブタイプが存在する。その一つであるCdk4は、サイクリンDとのコンプレックスとしてG1期において細胞周期のS期への移行の準備段階において特異的に活性化される。これに対して、Cdk2はG1期においてはサイクリンEとのコンプレックスとして細胞周期がS期に移行する最終段階に活性化される他に、S期においてサイクリンAとのコンプレックスとしてS期からG2期への移行に際して活性化される。さらに、Cdk1のようにサイクリンBとコンプレックスを形成してG2期からM期への移行に関与するサブタイプも知られている。
本発明者らは、Cdkの上記の各サブタイプの活性を量的に差別化することなく阻害しても細胞のポピュレーションにおいて主にG1期を増加させることはできず、細胞をG1期に集積させるためにはG1期のみで細胞周期の調節に関与しているCdk4の活性を特異的に阻害する必要があると考えている。
つまり、本発明者らは、G1期において癌抑制遺伝子が欠損等により機能を果たさなくなったために増殖機構が破綻している癌細胞をG1期に誘導し(G1期誘導作用)、増殖を抑制することが癌そのものの抑制に有効であり(増殖抑制効果)、副作用も軽減できると考えている。したがって、この新しい作用機作により抗腫瘍剤となりうる化合物としては、細胞のポピュレーションにおいてG1期を特異的に増加させる化合物が望ましく、Cdk4活性を特異的に阻害する化合物はその有力な候補となると考えている。
現在、低分子化合物のCdk活性阻害剤としてはフラボピリドール、オロモイシン、ロスコビチンなどが開発されているが、これらの化合物はCdk4に対する阻害特異性はない(Curr.Pharm.Des.,6,379−392,2000.)。また、これらの化合物によっては細胞のポピュレーションにおいてG1期のみを増加させることはできない。
発明の開示
本発明の課題は、従来知られていない新規な化学構造を有し、従来の重篤な副作用を有する化学療法剤のように細胞の増殖期(S期ないしM期)に作用するのではなく、細胞の分裂開始の前段階であるG1期において細胞周期に関与するCdk4の活性を特異的に阻害する化合物であって、癌細胞のG1期誘導作用による増殖抑制効果を有し、引いては副作用が軽減された抗腫瘍化合物を提供することである。
本発明者は、鋭意研究した結果、一般式(I)(本明細書において「一般式(I)」という場合には下記一般式(IA)又は(IB)のいずれかを意味する)で表される新規な構造の化合物が、サイクリン依存性カイネースのサブタイプであるCdk4を特異的に阻害し、細胞周期をG1期誘導作用による抗腫瘍効果を有することを見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記の一般式(I)で表される化合物又はその塩、あるいはそれらの水和物又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
式中、Xは硫黄原子、酸素原子、またはN−R5(R5は水素原子または置換基を有することもあるアルキル基を示す)を示し;
Yは窒素原子またはCHを示し;
Zは窒素原子またはC−R6(R6は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、またはCO2R61(R61はアルキル基を示す)を示す)を示し;
R1およびR2は各々独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、モノアルキルアミノカルボニル基、またはジアルキルアミノカルボニル基を示し、これらの基は置換基を有していてもよく、あるいはR1とR2とは互いに結合して3〜7員の炭化水素環または3〜7員の複素環を形成してもよく、形成された該炭化水素環または該複素環は置換基を有していてもよく;
R3は水素原子、アルキル基、またはアリール基を示し、該アルキル基または該アリール基は置換基を有していてもよく;
R4は水素原子または置換基を有することもあるアルキル基を示し;
Aは式(II):
(式中、R7は水素原子または置換基を有することもあるアルキル基を示し;R8はアルキル基、アリール基、または複素環基を示し、これらの基は置換基を有していてもよい)で表される基;
式(III):
(式中、R9は水素原子または置換基を有することもあるアルキル基を示す)で表される基;または
式(IV):
(式中、Bは上記シクロヘキサン環に縮合したアリール環またはヘテロアリール環を示す)で表される基を示す(上記の式(II)、式(III)、及び式(IV)で表される基において、波線で表される結合は、式(I)で表される化合物がsynまたはantiのいずれかの異性体、あるいは両異性体の混合物であることを示す)。
別の観点からは、本発明により、上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。上記の医薬は腫瘍の予防及び/又は治療、とりわけ悪性腫瘍の予防及び/又は治療に有用である。
また、本発明により、上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むサイクリン依存性カイネース4活性阻害剤;上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む細胞周期調節剤;上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む細胞周期G1期集積剤が提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用;腫瘍の予防及び/又は治療方法、好ましくは悪性腫瘍の予防及び/又は治療方法であって、上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;および細胞周期の調節方法であって、上記一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量を細胞に接触させる工程を含む方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において用いられる用語の定義は以下の通りである。
「アルキル基」またはアルキル部分を含む置換基(例えばアルコキシ基など)におけるアルキル部分は、特に言及しない場合には、直鎖状、分枝鎖状、環状、またはそれらの組み合わせのいずれでもよい。環状以外の場合は、炭素数は1から15で、このなかでも好ましくは炭素数が1から10であり、さらに炭素数は1から6がより好ましい。また、環状の場合は、炭素数は3から18で、このなかでも好ましくは炭素数が3から15であり、さらに炭素数は3から10がより好ましい。具体的には、アルキル基として、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基などを挙げることができる。
「アルケニル基」は、特に言及しない場合には、直鎖状、分枝鎖状、環状、またはそれらの組み合わせのいずれでもよく、炭素炭素二重結合を1個または2個以上有する。2個以上の二重結合を有する場合にはそれらは共役又は非共役のいずれであってもよい。環状以外の場合は、炭素数は2から15で、このなかでも好ましくは炭素数が2から10であり、さらに炭素数は2から6がより好ましい。また、環状の場合は、炭素数は4から18で、このなかでも好ましくは炭素数が4から15であり、さらに炭素数は4から10がより好ましい。具体的には、ビニル基、プロペニル基、ブテン−1−イル基、イソブテニル基、ペンテン−1−イル基、2−シクロペンテン−1−イル基、2,4−シクロペンタジエン−1−イル基、2−メチルブテン−1−イル基、3−メチルブテン−1−イル基、ヘキセン−1−イル基、ヘプテン−1−イル基、オクテン−1−イル基などを挙げることができる。
「アルキニル基」は、特に言及しない場合には、直鎖状、分枝鎖状、環状、またはそれらの組み合わせのいずれでもよく、炭素炭素三重結合を1個または2個以上有する。環状以外の場合は、炭素数は2から15で、このなかでも好ましくは炭素数が2から10であり、さらに炭素数は2から6がより好ましい。また、環状の場合は、炭素数は6から18で、このなかでも好ましくは炭素数が6から15であり、さらに炭素数は6から10がより好ましい。具体的には、エチニル基、プロピニル基などを挙げることができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子のいずれかを意味する。
「アリール基」とは、芳香族炭化水素の芳香環から水素原子1個を除いた1価基を意味する。アリール基を構成する芳香環は単環または縮合環のいずれでもよい。炭素数は6から25で、このなかでも好ましくは炭素数が6から20であり、さらに炭素数は6から15がより好ましい。例えば、フェニル基、トリル基、ビフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。「アリール環」とは、芳香族炭化水素の環構造を意味しており、好ましくはベンゼン環である。
「アラルキル基」とは、アルキル基の水素原子が1個または2個以上前記のアリール基で置換されている基を意味する。炭素数は7から26で、このなかでも好ましくは炭素数が7から21であり、さらに炭素数は7から16がより好ましい。例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等を挙げることができる。
「アシル基」とは、カルボニル基に水素原子、アルキル基、またはアリール基が結合したものを意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。
「複素環基」とは、単環性あるいは二環性の飽和もしくは不飽和の複素環化合物から導かれる基を意味し、環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子の中から選ばれるヘテロ原子の1種以上を1個または複数個含む。炭素原子数は単環性の複素環基を構成する複素環としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、ピラジン、ピペラジン、ジオキサン、ピラン、またはモルホリン等が挙げられる。二環性の複素環基を構成する複素環としては、ベンゾフラン、インドリジン、ベンゾチオフェン、インドール、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、またはクロマン等が挙げられる。
「ヘテロアリール環」とは、芳香族複素環化合物の環構造を意味しており、該芳香族複素環化合物は単環性または多環性のいずれであてもよい。該ヘテロアリール環は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子の中から選ばれるヘテロ原子の1種以上を1個または複数個含む。例えばピリジン環などが好適である。
本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、置換基の種類、個数、または置換位置は特に限定されない。
一般式(I)において、Xとしては硫黄原子が好ましく、YおよびZとしては各々窒素原子が好ましい。R3が水素原子であることが好ましい。一般式(I)で表される化合物中、(IA)で表される化合物が好ましい。
一般式(I)で表される化合物において、R2としてはアルキル基が好ましく、該アルキル基としては無置換のアルキル基のほか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ジアルキルグリシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基およびカルバモイルオキシ基からなる群から選ばれる1個または2個以上の置換基を有するアルキル基も好ましい。上記の置換基のうち好ましいのはヒドロキシル基である。R2が示すアルキル基としては、炭素数3〜6程度の分枝鎖アルキル基が好ましい。
R2として、1個または2個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよいt−ブチル基がより好ましい。
一般式(I)で表される化合物において、Aとしては、式(II)で表される基が好ましい。
式(II)において、R8としてはフェニル基を好適に用いることができる。該フェニル基としては、無置換のフェニル基のほか、下記の群:
フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換シリルオキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、スルホンアミド基、ベンジルオキシ基、N−アルキルスルファモイル基、N,N−ジアルキルスルファモイル基、
式(V):
(式中、R10は水素原子またはアルキル基を示す)で表される基、
式(VI):
(式中、m1は0から6の整数を示し;R11は水素原子、アルキル基またはヒドロキシアルキル基を示す)で表される基、および
式(VII):
(式中、m2は0から6の整数を示し;R12およびR13は各々独立して水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはヒドロキシアルキル基を示す)で表される基
から選ばれる置換基を1個または2個以上有するフェニル基も好ましい。
また、一般式(I)で表される化合物において、
Aで表される基が式(II)で表される基であり、R7が水素原子またはアルキル基であり、R8が式(VII)で表される基であり、m2が0から6の整数であり、R12およびR13が各々独立して水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはヒドロキシアルキル基である場合;および
Aで表される基が式(VIII):
(式中、R7は前記と同義であり、ベンゼン環に縮合している含窒素環は5〜7員環であり、R14は水素原子、アルコキシカルボニル基、アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基またはカルボキシルアルキル基を示す)で表される基であることが好ましい。
また、一般式(I)で表される化合物において、
Aで表される基が式(II)で表される基であり、R7が前記と同義であり、R8が5または6員の複素環基(該複素環基は置換基を有していてもよく、環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含む)である場合、好ましくは5員環の複素環基(該複素環基は置換基を有していてもよく、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含む)である場合;
Aで表される基が式(II)で表される基であり、R7が前記と同義であり、R8がチアゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、またはフリル基(上記の基はフルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アルキル基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、およびジアルキルアミノアルキル基からなる群から選ばれる1個または2個以上の置換基を有していてもよい)である場合;およびAで表される基が式(II)で表される基であり、R7が前記と同義であり、R8がピリジル基である場合(該ピリジル基は、下記の群:
フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、式(IX):
(式中、m3は0から6の整数を示し;R15およびR16は各々独立して水素原子、アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基またはシクロアルキル基を示す)で表される基、
式(X):
(式中、m4は0から6の整数を示し;Gは酸素原子、硫黄原子、SO、SO2、CH2またはN−R17を意味し、R17は水素原子またはアルキル基を示す)で表される基、および
式(XI):
(式中、m5は0から6の整数を示す)で表される基から選ばれる置換基を1個または2個以上有していてもよい)
も好ましい。
さらに、一般式(I)で表される化合物において、
Aで表される基が式(XII):
(式中、R7は前記と同義であり、チアゾリル環と縮合している含窒素環は5〜7員環であり、R18は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシルアルキル基、またはアルコキシカルボニル基を示す)で表される基である場合、または
Aで表される基が式(XIII):
(式中、R7は前記と同義であり、R19およびR20は各々独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、または含窒素複素環基を示し、上記アルキル基はアミノ基、モノアルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換されていてもよい)で表される基である場合も好ましい。
さらに、一般式(I)で表される化合物においてAで表される基が式(IV)で表される基である場合、シクロヘキサン環に縮合したBで表されるアリール環またはヘテロアリール環としてはベンゼン環またはピリジン環が好ましい。より具体的にはAで表される基が下記の式(XIV)または式(XV)で表される基である場合が好ましい。
一般式(I)で表される化合物において、R4が水素原子であり、Aで表される基が上記の式(XIII)である場合が好ましく、この化合物群において、R19またはR20のいすれか一方が水素原子であり、もう一方がアミノ基、モノアルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基であることがさらに好ましい。この場合、アミノ基、モノアルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基の炭素数(アミノ基上のアルキル基の炭素原子数を含む)は1〜4、より好ましくは2〜3、特に好ましくは2個である。
また、一般式(IA)で表される化合物において、Xが硫黄原子であり、R1が水素原子であり、R2がアルキル基であることが好ましく、この場合、R2が示すアルキル基の炭素原子数は3〜6個程度が好ましく、より好ましくは4個であり、該アルキル基は分枝鎖を有するアルキル基であることが好ましい。一般式(IB)で表される化合物において、Xが硫黄原子であり、R2がアルキル基でり、R1が水素原子であることが好ましく、この場合、R2が示すアルキル基の炭素原子数は3〜6個程度が好ましく、より好ましくは4個であり、該アルキル基は分枝鎖を有するアルキル基であることが好ましい。
一般式(I)で表される化合物のうち、好ましい化合物群は、
▲1▼一般式(I)においてZ及びYが窒素原子である化合物;
▲2▼上記▲1▼においてR3が水素原子である化合物;および
▲3▼上記▲1▼または▲2▼においてXが硫黄原子である化合物
である。
また、上記▲1▼〜▲3▼の化合物群において、
▲4▼R4が水素原子である化合物;
▲5▼上記▲4▼において、Aが上記の式(II)で表される化合物;および
▲6▼上記▲5▼において、R7が水素原子である化合物
がさらに好ましい。
さらに、上記▲6▼の化合物群において、
▲7▼R8がアリール基又は複素環基(該アリール基または複素環基は置換基を有していてもよい)である化合物;
▲8▼上記▲7▼において該アリール基が置換基を有していてもよいフェニル基である化合物;
▲9▼上記▲8▼において該フェニル基が少なくとも1個の窒素原子を含む置換基を有するフェニル基である化合物;
基、飽和複素環が縮合したフェニル基からなる複素環基、または飽和の複素環が縮合した5員環ヘテロアリール基である化合物;
が好ましい。
より具体的には、
程度の分枝鎖アルキル基であり、R3が水素原子であり、R4が水素原子であり、Aで表される基が上記の式(XIII)であり、R7が水素原子であり、R19またはR20のいすれか一方が水素原子であり、もう一方がアミノ基、モノアルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換された炭素原子数2〜3個のアルキル基である化合物;および
であり、R2が水素原子であり、R3が水素原子であり、R4が水素原子であり、Aで表される基が上記の式(XIII)であり、R7が水素原子であり、R19またはR20のいすれか一方が水素原子であり、もう一方がアミノ基、モノアルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換された炭素原子数2〜3個のアルキル基である化合物
が特に好ましい化合物である。
もっとも、本発明の範囲は上記に説明した好ましい化合物群のいずれかに限定されることはない。
一般式(I)で表される本発明の化合物は、置換基の種類に応じて1又は2以上の不斉炭素を有する場合があるが、1又は2以上の不斉炭素に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、またはラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物がオレフィン性の二重結合を有する場合には、二重結合の配置はZまたはEのいずれであてもよく、Z体又はE体の混合物も本発明の範囲に包含される。さらに、式(II)、式(III)、及び式(IV)において、波線で表される結合は式(I)で表される化合物がsynまたはantiのいずれかの異性体、あるいは両異性体の混合物であることを示し、純粋な形態の上記異性体のほか、上記異性体を任意の割合で含む混合物も本発明の範囲に包含される。
本発明化合物は、種々の方法により製造することができるが、製造方法の一例を以下に示す。
なお、反応に際しては必要に応じて置換基を保護基で保護して行なうことができるが、各置換基の変換順序は、特に限定されない。
本発明化合物(5)は、式(3)に示されるヒドラジン化合物に、小過剰量の式(4)で示されるアルデヒド化合物またはケトン化合物とを反応させ、次いで必要により保護基の除去や官能基変換をすることにより製造される。
通常、反応は溶媒中において室温ないし加温下にて行うが、アルデヒドおよびケトンの種類により、加熱還流下に実施することで反応が円滑に進行し、さらに脱水装置を用いて反応させるのがより有利である。
溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限されない。例えばエタノール、メタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、およびこれらの混合溶媒を用いることができる。好ましくは、エタノール、メタノール、ベンゼンまたはトルエンである。
保護基の除去は、常法にしたがって行なえばよい。官能基変換の例として、上記製造方法で得られた化合物のうちアルコール体に対し、通常の有機化学的方法でカルボン酸または酸クロリドを用いてアシル化することによりエステル化合物を得ることができる。また、アルコール体にアルキルハライドを反応させる方法などでエーテル化合物を得ることができる。さらに、アルコール体にイソシアネートを反応させる方法などでカルバメートを得ることができる。さらに、アルコール体に一般的に使用されるハロゲン化剤を作用させてハロゲン体を得ることができる。
上記製造方法により製造された本発明化合物(5)は、遊離体あるいはその塩として単離し、精製することができる。単離および精製は、抽出、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行うことができる。
こうして得られた遊離化合物またはその塩は通常の造塩反応に付すことによりさらに別の塩に導くことができる。
本発明化合物の中間体(3)は、式(2)に示されるクロル化合物より製造できる。通常の方法により、原料化合物(2)をアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールまたは、反応に関与しない有機溶媒に溶解し、冷却下、室温、加熱下、または還流下に、ヒドラジン化合物と作用させることで化合物(3)が製造できる。
本発明化合物の中間体(2)は、置換基R3が水素原子かつXが硫黄原子、Z、Yが共に窒素原子の場合、式(1)に示されるアルデヒド化合物またはケトン化合物より、文献(Synth.Commun.1996,26,3733)記載の方法を用い、製造することができる。R3が水素原子以外かつXが硫黄原子、Z、Yが共に窒素原子の場合は、文献(Chem.Ber.1966,99,94)に報告されている方法を用いて製造することができる。
なお、R2が、アシル基などの場合は、特許(SU−725433)記載の方法に準じ化合物(2)を製造することもできる。
また、Xが硫黄あるいは酸素原子、Z、Yのどちらか一方が窒素原子の場合、文献(J.Heterocyclic Chem.1998,35,1237、J.Med.Chem.1989,32,1147)記載の方法に準じ化合物(2)を製造することができる。
一方、硫黄原子の位置が異なる化合物(9)は、文献(J.Heterocyclic Chem.1989,26,1575)記載の方法に準じ、式(6)に示される化合物より得た原料化合物(7)から製造することができる。
本発明の化合物は、所望により、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸、または蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸を用いて塩、好ましくは生理学的に許容される塩に変換することもできる。本発明の範囲には、任意の塩の形態の物質が包含される。
また、本発明化合物の遊離体や塩は水和物などの溶媒和物として存在することもある。これらの物質も本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。
本発明の医薬は抗腫瘍剤として有用である。本発明の医薬の有効成分としては、上記一般式(I)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬としては、有効成分である上記の物質をそのまま投与してもよいが、通常は薬学的に許容される1又は2以上の製剤用添加物を用いて医薬組成物を調製して投与することが望ましい。本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種の注射による非経口投与、または経口投与のいずれかを選択できる。これらの投与法のうち、水性製剤による静脈内投与および経口投与が好ましい。
医薬組成物の形態は投与経路により適宜選択可能であるが、例えば、非経口投与用の水性製剤は一般的に水溶性に優れた生理学的に許容される塩を用いて調製することができ、経口投与用の医薬組成物の場合には遊離形態の物質又は生理学的に許容される塩のいずれかを用いて調製できる。
経口投与に適する医薬組成物として、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示することができ、非経口投与に適する医薬組成物として、例えば、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤などを例示することができる。これらの医薬組成物は通常用いられている調製法で製造することができる。
注射剤には、一般的に安定剤、防腐剤、溶解補助剤、または無痛化剤等を添加してもよい。有効成分である上記の物質と必要に応じてこれらの製剤用添加物とを含む溶液を調製して容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製用の医薬組成物を製造してもよい。また、一投与量を容器に収納してもよいし、複数回の投与量を同一の容器に収納してもよい。
経口投与用の液体製剤としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤等を挙げることができるが、これらの製剤の調製には、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を使用することもできる。
本発明の医薬を抗腫瘍剤として用いる場合には、成人1日あたり一回を投与し、適当な間隔をおいて投与を繰り返すことが望ましい。また、投与量は有効成分である上記物質の重量として成人1日あたり10mgから3gの範囲、好ましくは50mgから2gの範囲である。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、核磁気共鳴スペクトルは400MHz−1H−NMR(TMS内部標準)の結果を示す。
[参考例1]
工程1
3−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]安息香酸メチル
3−(ブロモメチル)安息香酸メチル2.30gをテトラヒドロフラン13mlに溶解し、2Mジメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液)を10ml加え室温にて18時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え分液後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下、留去することにより標記化合物1.89gを淡黄色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 193(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.24(s,3H),3.46(s,2H),3.91(s,6H),7.38−7.54(m,2H),7.93−7.97(m,2H).
工程2
3−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド
水素化リチウムアルミニウム360mgを無水エーテル20mlに懸濁し、窒素雰囲気下、氷冷した。次いで、上記工程1で得た化合物1.85gの無水テトラヒドロフラン溶液20mlを滴下し同温にて1時間攪拌した。メタノール0.8ml、水0.36ml、15%水酸化ナトリウム水溶液0.36ml、水1.08mlの順に発泡に注意しながら加え、室温に戻し30分攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下、留去した。得られた残さをクロロホルム40mlに溶解し、室温にて活性二酸化マンガン6.85gを加え1時間、さらに同量のマンガン試薬を追加し1時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、母液を濃縮、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=9:1(v/v)]に付し、標記化合物1.05gを淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 164(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.26(s,6H),3.49(s,2H),7.47−7.83(m,4H),10.01(s,1H).
[参考例2]
工程1
2−(ブロモメチル)安息香酸メチル
o−トルイル酸メチル2.0g、N−ブロモコハク酸イミド2.6gおよびアゾビスイソブチロニトリル22mgを四塩化炭素20mlに溶解し50℃で5時間攪拌した。反応液を放冷しセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1−5:1(v/v)]に付し、標記化合物3.3gを無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 230(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.95(s,3H),4.96(s,2H),7.37(dt,2H,J=7.1,1.7Hz),7.45−7.50(m,2H),7.97(d,2H,J=7.8Hz).
工程2
2−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程1と同様の操作を行い、ついで参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 164(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.24(s,6H),3.74(s,2H),7.38(d,1H,J=7.6Hz),7.42(t,1H,J=7.3Hz),7.51(dt,1H,J=7.3,1.5Hz),7.87(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),10.40(s,1H).
[参考例3]
工程1
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチルを原料とし、参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 194(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.25(s,6H),3.47(s,2H),3.91(s,3H),7.38(d,2H,J=8.3Hz),7.99(d,2H,J=8.3Hz).
工程2
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 164(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.26(s,6H),3.50(s,2H),7.49(d,2H,J=8.1Hz),7.84(d,2H,J=8.1Hz),10.00(s,1H).
[参考例4]
工程1
3−[(N,N−ジメチルアミノ)スルホニル]安息香酸
3−クロロスルホニル安息香酸(Synlett 1997,4,315、J.Med.Chem.1999,42,515)1.0gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、氷冷下に2Mジメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液)4.76mlを加え、室温にて6時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム水溶液で希釈、酢酸エチルで洗浄、水層を1規定塩酸水溶液で酸性にし、析出した固体をろ取、標記化合物747mgを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 230(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.63(s,6H),7.80(t,1H,J=7.8Hz),7.99(d,1H,J=8.0Hz),8.19(s,1H),8.25(d,1H,J=7.8Hz).
工程2
N1,N1−ジメチル−3−ホルミル−1−ベンゼンスルホンアミド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 214(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.76(s,6H),7.75(t,1H,J=7.3Hz),8.04(dt,1H,J=7.8,1.0Hz),8.13(dt,1H,J=7.8,1.0Hz),8.27(t,1H,J=1.5Hz),10.10(s,1H).
[参考例5]
工程1
3−[(t−ブチルアミノ)スルホニル]安息香酸
3−クロロスルホニル安息香酸およびt−ブチルアミンを原料とし、参考例4工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 258(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.09(s,9H),7.70(t,1H,J=7.8Hz),7.72(s,1H),8.05(d,1H,J=8.8Hz),8.12(d,1H,J=7.8Hz),8.37(s,1H).
工程2
N1−(t−ブチル)−3−ホルミル−1−ベンゼンスルホンアミド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例4工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 242(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(s,9H),4.53(s,1H),7.69(t,1H,J=7.8Hz),8.07(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),8.15(dd,1H,J=7.8,1.2Hz),8.39(d,1H,J=1.7Hz),10.08(s,1H).
[参考例6]
工程1
4−[(N,N−ジメチルアミノ)スルホニル]安息香酸
4−クロロスルホニル安息香酸およびジメチルアミンを原料とし、参考例4工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 230(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.63(s,6H),7.86(d,2H,J=6.9Hz),8.16(d,2H,J=7.3Hz).
工程2
N1,N1−ジメチル−4−ホルミル−1−ベンゼンスルホンアミド
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例4工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 214(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.76(s,6H),7.95(d,2H,J=8.0Hz),8.06(d,2H,J=8.0Hz),10.12(s,1H).
[参考例7]
工程1
4−[(4−メチルピペラジノ)スルホニル]安息香酸
4−クロロスルホニル安息香酸およびメチルピペラジンを原料とし、参考例4工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 285(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.73(s,9H),3.16(br s,2H),3.34(br s,4H),3.79(br s,2H),7.90(d,2H,J=8.3Hz),8.20(d,2H,J=8.3Hz).
工程2
4−[(4−メチルピペラジノ)スルホニル]ベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例4工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 269(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.56(br s,2H),1.56(s,3H),2.17(br s,2H),2,53(br s,2H),3.12(br s,2H),7.92(d,2H,J=8.3Hz),8.04(d,2H,J=8.3Hz),10.11(s,1H).
[参考例8]
工程1
4−[N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチルおよびジエタノールアミンを原料とし、参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 254(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.71−2.74(m,4H),3.62−3.65(m,4H),3.77(s,2H),3.91(s,3H),7.40(d,2H,J=8.5Hz),7.99(d,2H,J=8.2Hz).
工程2
4−[N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチルベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 224(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.74(t,4H,J=5.4Hz),3.65(t,4H,J=5.4Hz),3.80(s,2H),7.51(d,2H,J=8.1Hz),7.85(d,2H,J=8.1Hz),9.99(s,1H).
[参考例9]
工程1
4−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ]メチル安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチルおよびN−メチルエタノールアミンを原料とし、参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 224(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.24(s,3H),2.62(t,2H,J=5.4Hz),3.63(s,2H),3.64(t,2H,J=5.4Hz),3.92(s,3H),7.38(d,2H,J=8.1Hz),8.00(d,2H,J=8.1Hz).
工程2
4−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ]メチルベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 194(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.26(s,3H),2.63(t,2H,J=5.4Hz),3.65(s,4H),7.49(d,2H,J=8.1Hz),7.85(dd,2H,J=8.1,1.7Hz),10.00(s,1H).
[参考例10]
工程1
4−[(4−メチルピペラジノ)メチル]安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチルおよびN−メチルピペラジンを原料とし、参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 249(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(s,3H),2.47(br s,8H),3.55(s,2H),3.91(s,3H),7.40(d,2H,J=8.6Hz),7.98(dd,2H,J=8.6,1.7Hz).
工程2
4−[(4−メチルピペラジノ)メチル]ベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 219(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(s,3H),2.49(br s,8H),3.58(s,2H),7.51(d,2H,J=8.1Hz),7.83(d,2H,J=8.1Hz),9.99(s,1H).
[参考例11]
工程1
4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノ]メチル安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチルおよびN−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを原料とし、参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 279(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.50(br s,8H),2.56(t,2H,J=5.4Hz),3.56(s,2H),3.61(t,2H,J=5.4Hz),3.91(s,3H),7.39(d,2H,J=8.1Hz),7.98(d,2H,J=8.1Hz).
工程2
4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノ]メチルベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB):m/z 249(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.58(m,10H),3.59(s,2H),3.63(t,2H,J=5.1Hz),7.50(d,2H,J=8.3Hz),7.84(d,2H,J=8.3Hz),10.00(s,1H).
[参考例12]
4−[(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]ベンズアルデヒド
4−(ブロモメチル)安息香酸メチル1.0g、イミダゾール860mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、t−ブチルジフェニルシリルクロリド1.64mlを加え、室温にて7時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1(v/v)]に付し、シリル体を得た。得られたシリル体を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物1.86gを黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 375(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.12(s,9H),4.84(s,2H),7.39−7.44(m,5H),7.51(d,2H,J=8.3Hz),7.68(dd,4H,J=7.8,1.7Hz),7.85(d,2H,J=8.3Hz),10.00(s,1H).
[参考例13]
5−[3−(t−ブチルジフェニルシリル)オキシ]フェニル−1H−テトラゾール
3−シアノベンジルアルコール500mg、イミダゾール614mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、t−ブチルジフェニルシリルクロリド1.17mlを加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1(v/v)]に付し、シリル体1.32gを得た。得られたシリル体をN,N−ジメチルホルムアミド6mlに溶解させ、アジ化ナトリウム208mgおよび塩化アンモニウム172mgを加え、100℃にて18時間攪拌した。反応液を室温に戻し1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮し、標記化合物519mgを淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 415(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.07(s,9H),4.83(s,2H),7.35−7.43(m,10H),7.69−7.73(m,4H).
工程2
3−(1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物549mgをN,N−ジメチルホルムアミド5.5mlに溶解し、トリチルクロリド738mgおよびトリエチルアミン0.37mlを加え、室温にて18時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧下留去し、トリチル体を得た。得られたトリチル体をテトラヒドロフラン30mlに溶解させ、1Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド(テトラヒドロフラン溶液)2.7mlを加え、60℃にて21時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1(v/v)]に付し、アルコール体253mgを淡黄色油状物質として得た。得られたアルコール体をクロロホルム6mlに溶解し、活性二酸化マンガン0.5gを加え3時間加熱還流した。放冷後、セライトろ過、溶媒を濃縮し、標記化合物247mgを黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 417(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:7.17(dd,4H,J=8.3,2.0Hz),7.33−7.40(m,11H),7.63(t,1H,J=7.6Hz),7.97(dd,4H,J=7.8,1.2Hz),8.42(dd,4H,J=7.8,1.2Hz),8.62(s,1H),10.08(s,1H).
[参考例14]
5−ホルミル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸t−ブチル
5−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸t−ブチル(特願2000−16984)500mgを四塩化炭素15mlに溶かし、活性二酸化マンガン2.0gを加え30分加熱還流した。不溶物をセライトろ過後、母液を濃縮、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4(v/v)]に付し、標記化合物325mgを無色固体として得た。
MS(EI)m/z 247(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.53(s,9H),4.72(br s,2H),4.76(br s,2H),7.38−7.45(m,1H),7.75−7.81(m,2H),10.00(s,1H).
[参考例15]
工程1
5−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール酢酸t−ブチル
参考例14で得た化合物1.50gをジオキサン2mlに溶解し、4規定塩酸ジオキサン15mlを加え室温にて45分攪拌した。濃縮後、エタノールにより3回共沸し粉末を得た。次いで、得られた塩酸塩をN,N−ジメチルホルムアミド45mlに溶解し、炭酸カリウム3.30gおよびブロム酢酸t−ブチル1.05mlを加え室温にて18時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1(v/v)]に付し、標記化合物720mgを黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,9H),3.50(s,2H),4.11(s,4H),4.65(s,2H),7.14−7.17(m,3H).
工程2
5−ホルミル−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール酢酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,9H),3.55(s,2H),4.15(s,4H),7.14−7.17(m,3H),10.05(s,1H).
[参考例16]
2−メチル−5−イソインドリンカルボキシアルデヒド
5−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸t−ブチル200mgをジクロロメタン0.4mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを加え、室温にて2分間撹拌し、反応液を減圧下濃縮した。得られたトリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン2.4mlに溶解し、トリエチルアミン0.223mlを加え、室温で15分間攪拌した。さらに酢酸0.115mlおよび35%ホルムアルデヒド水溶液0.138mlを加え5分間攪拌した。最後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド272mgを加え1.5時間攪拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮し、アルコール体110mgを得た。得られたアルコール体を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物100mgを淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 162(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.60(s,3H),3.91(d,4H,J=2.9Hz),7.16(d,2H,J=1.7Hz),7.71(s,1H),9.97(s,1H).
[参考例17]
2−イソプロピル−5−イソインドリンカルボキシアルデヒド
5−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸t−ブチルを原料とし、参考例16と同様の操作をホルムアルデヒドに換えてアセトンを用いて行い、ついで参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 190(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.21(d,6H,J=6.3Hz),2.75−2.80(m,1H),3.95(d,2H,J=8.1Hz),4.02(s,2H),7.16(s,1H),7.36(d,1H,J=8.1Hz),7.72(d,1H,J=3.4Hz),9.98(s,1H).
[参考例18]
4−(4−メチルピペラジノ)ベンズアルデヒド
4−(4−メチルピペラジノ)ベンゾニトリル(Bioorg.Med.Chem.Lett.1995,5,1909)750mgをジクロロメタン14mlに溶解し、−76℃において1M水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン溶液)3.72mlを滴下し、同温で1.5時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=10:1(v/v)]に付し、標記化合物546mgを黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 205(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.35(d,3H,J=2.4Hz),2.54(d,2H,J=4.4Hz),2.56(d,2H,J=4.4Hz),3.34(t,2H,J=5.1Hz),3.42(t,2H,J=5.1Hz),6.86(dd,1H,J=9.0,2.0Hz),6.92(d,1H,J=9.0Hz),7.49(d,1H,J=8.8Hz),7.75(d,1H,J=8.8Hz),9.78(s,1H).
[参考例19]
工程1
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−3−フルオロ安息香酸メチル
3−フルオロ−4−メチル安息香酸メチルを原料とし、参考例2工程1と同様の操作を行い、ついで参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡赤色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 212(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.28(s,6H),3.54(s,2H),3.92(s,3H),7.46(t,1H,J=7.6Hz),7.69(dd,1H,J=10.3,1.5Hz),7.80(dd,1H,J=8.1,1.5Hz).
工程2
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−3−フルオロベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 182(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(s,6H),3.56(s,2H),7.54−7.67(m,3H),9.96(s,1H).
[参考例20]
工程1
3−クロロ−4−メチル安息香酸メチル
4−メチル−3−ニトロ安息香酸5.0gをメタノール50mlおよびベンゼン150mlに溶解し、氷冷下に2Mトリメチルシリルジアゾメタン(n−ヘキサン溶液)17.9mlを加え、室温にて19時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮し、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、エステル体を得た。得られたエステル体をエタノール100mlに溶解し、10%パラジウム炭素10.8gを加え、水素雰囲気下に3時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、アミノ体3.8gを得た。得られたアミノ体2.0gを水4mlに懸濁させ、濃塩酸12mlを加えた。氷冷下に水2mlに溶解した亜硝酸ナトリウム0.85gを滴下しジアゾニウム塩を調製した。塩化第一銅1.39gを濃塩酸3mlに溶解した溶液に、氷冷下ジアゾニウム塩の溶液を滴下し、室温にて30分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1(v/v)]に付し、標記化合物1.33gを無色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 184(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.43(s,3H),3.91(s,3H),7.29(d,1H,J=7.8Hz),7.82(dd,1H,J=7.8,1.7Hz),8.00(d,1H,J=1.7Hz).
工程2
3−クロロ−4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例2工程1と同様の操作を行い、ついで参考例1工程1、さらに参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 198(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.32(s,6H),3.60(s,2H),7.66(d,1H,J=8.1Hz),7.76(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),7.87(d,1H,J=1.5Hz),9.96(s,1H).
[参考例21]
工程1
2−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−4−メチル安息香酸メチル
2−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸2.0gをメタノール25ml、ベンゼン90mlの混合溶媒に溶解させ、2Mトリメチルシリルジアゾメタン(n−ヘキサン溶液)8.5mlを加え、室温にて15時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られたエステル体500mgおよびイミダゾール287mgをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、t−ブチルジメチルシリルクロリド544mgを加え、室温にて13時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を減圧濃縮し、標記化合物770mgを淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 281(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.20(d,6H,J=0.7Hz),1.01(d,9H,J=0.7Hz),2.32(s,3H),3.84(d,3H,J=0.7Hz),6.67(s,1H),6.79(dt,1H,J=8.1,0.7Hz),7.67(d,1H,J=8.1Hz).
工程2
2−(t−ブチルジメチルシリル)オキシ−4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]安息香酸メチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例2工程1と同様の操作を行い、ついで参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 324(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.21(s,6H),1.01(s,9H),2.22(s,6H),3.39(s,2H),6.83(s,1H),6.94(dd,1H,J=8.1,1.0Hz),7.72(d,1H,J=8.1Hz).
工程3
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ヒドロキシベンズアルデヒド
上記工程2で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 180(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.25(s,6H),3.43(s,2H),6.95(s,1H),7.00(d,1H,J=7.8Hz),7.50(d,1H,J=7.8Hz),9.86(s,1H),11.03(br s,1H).
[参考例22]
(4−ホルミルベンジル)メチルカルバミン酸t−ブチル
4−ホルミル安息香酸メチル2.0gをトルエン200mlに溶解し、2Mメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液)6.1mlを加え、溶媒を減圧下に濃縮した。トルエンにて共沸した後、メタノール200mlを加え、水素化ホウ素ナトリウム510mgを加えて室温にて2時間攪拌した。1規定塩酸水溶液にてpH2以下にし、溶媒を減圧濃縮した。反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にし、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残さをジクロロメタン50mlに溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル2.8mlおよび触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジンを加え、室温にて4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1(v/v)]に付し、ついで参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物290mgを無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 250(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.45−1.50(br,9H),2.83−2.89(br,3H),4.50(br s,2H),7.38(d,2H,J=8.1Hz),7.86(d,2H,J=8.1Hz),10.01(s,1H).
[参考例23]
4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]ベンズアルデヒド
p−キシレングリコール5.0gをトルエン50mlに溶解し、48%臭化水素水溶液5.6mlを加え、90℃にて1時間攪拌した。1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。ベンゼンにて共沸し、モノブロム体を無色油状物質として得た。得られたモノブロム体をN,N−ジメチルホルムアミド35mlに溶解し、フタルイミドカリウム塩6.33gを加え、室温にて20時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをn−ヘキサンおよび酢酸エチルにて再沈殿し、モノアルコール体3.64gを無色固体として得た。ついで、得られたアルコール体を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物2.87gを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 266(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:4.91(s,2H),7.57(d,2H,J=8.1Hz),7.73(dd,2H,J=5.4,2.9Hz),7.82−7.87(m,4H),9.97(s,1H).
[参考例24]
工程1
[4−(アゾメチル)フェニル]メタノール
p−キシレングリコール5.0gをトルエン50mlに溶解し、48%臭化水素水溶液5.6mlを加え、90℃にて1時間攪拌した。1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。ベンゼンにて共沸し、モノブロム体を無色油状物質として得た。得られたモノブロム体をN,N−ジメチルホルムアミド70mlに溶解し、アジ化ナトリウム7.06gを加え、120℃にて20時間攪拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過後、溶液を減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチルおよびジエチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1(v/v)]に付し、標記化合物3.64gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.75(br s,1H),4.34(s,2H),4.71(s,2H),7.33(d,2H,J=8.3Hz),7.39(d,2H,J=8.3Hz).
工程2
(4−ホルミルベンジル)カルバミン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物3.64gを酢酸エチル36mlに溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル6.1mlおよび10%パラジウム炭素0.36gを加え、水素雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さを酢酸エチルおよびn−ヘキサンにて再沈殿し、アルコール体2.89gを無色固体として得た。得られたアルコール体を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物2.32gを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 236(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),4.39(d,2H,J=5.6Hz),4.98(br s,1H),7.45(d,2H,J=8.1Hz),7.85(d,2H,J=8.1Hz),10.00(s,1H).
[参考例25]
工程1
4−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]−1−アゼチジンカルボン酸t−ブチル
活性亜鉛末1.19gのN,N−ジメチルホルムアミド25ml懸濁液へ窒素下、1,2−ジブロモエタン0.10mlを加え、70℃にて3分、室温にて30分攪拌した。次いで、クロロトリメチルシラン0.19mlを加え15分、3−ヨード−1−アゼチジンカルボン酸t−ブチル(Synlett 1998,379)4.88gのN,N−ジメチルホルムアミド溶液25mlをゆっくり加え60分攪拌した。さらに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム162mg、トリス−2−フリルホスフィン164mgのN,N−ジメチルホルムアミド4ml溶液を加え10分攪拌した後、4−ヨード安息香酸エチル4.75gのN,N−ジメチルホルムアミド25ml溶液を加え65℃にて4時間、室温にて40分攪拌した。反応液をエーテルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9−1:4(v/v)]に付し標記化合物3.80gを黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 347(M+MeCN+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.40(t,3H,J=7.0Hz),1.47(s,9H),3.74−3.82(m,1H),3.98(dd,2H,J=8.5,6.0Hz),4.33−4.41(m,4H),7.38(d,2H,J=8.5Hz),8.03(d,2H,J=8.5Hz).
工程2
3−(4−ホルミルフェニル)−1−アゼチジンカルボン酸t−ブチル
上記工程1で得られた化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 262(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),3.77−3.85(m,1H),3.99(dd,2H,J=8.5,5.9Hz),4.38(dd,2H,J=8.8,8.5Hz),7.49(d,2H,J=8.1Hz),7.88(d,2H,J=8.1Hz),10.01(s,1H).
[参考例26]
4−(1−メチル−3−アゼチジニル)ベンズアルデヒド
参考例25工程1で得た化合物を原料とし、参考例16と同様の操作を行い、ついで、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡掲色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 176(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.38(s,3H),3.21(s,2H),3.76(br s,3H),7.46(d,2H,J=7.1Hz),7.84(d,2H,J=7.1Hz),9.99(s,1H).
[参考例27]
工程1
6−[(E)−3−エトキシ−3−オキソ−1−プロペニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸t−ブチル
6−{[(トリフルオロメタン)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸t−ブチル(WO9916747)2.0g、アクリル酸エチル0.72ml、トリエチルアミン1.45mlをアセトニトリル20mlに溶解した。さらに酢酸パラジウム118mgおよびトリス(o−トルイル)ホスフィン319mgを加え窒素雰囲気下、90℃にて45時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチルにて抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(v/v)]に付し、標記化合物310mgを黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 332(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.34(t,3H,J=7.3Hz),1.49(s,9H),2.85(m,2H),3.65(m,2H),4.26(q,2H,J=7.3Hz),4.58(s,2H),6.41(d,1H,J=16.1Hz),7.12(d,1H,J=8.1Hz),7.29(s,1H),7.35(d,1H,J=8.IHz),7.64(d,1H,J=16.1Hz).
工程2
6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物309mgをテトラヒドロフラン4.0mlに溶解し、水2.0mlを加えた。四酸化オスミウム2.4mgを加え、50℃にて攪拌した。反応液に過ヨウ素酸ナトリウム398mgを少量ずつ加え、同温度にて3.5時間攪拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(v/v)]に付し、標記化合物112mgを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 262(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.50(s,9H),2.92(t,2H,J=5.8Hz),3.68(t,2H,J=5.8Hz),4.65(s,2H),7.28(d,1H,J=7.3Hz),7.66(s,1H),7.69(d,1H,J=7.3Hz),9.96(s,1H).
[参考例28]
工程1
4−(1−ヒドロキシエチルベンジル)メチルカルバミン酸t−ブチル
0.93Mメチルマグネシウムブロミド0.862ml(テトラヒドロフラン溶液)をテトラヒドロフラン2mlに加え、−78℃にて参考例22で得た化合物200mgのテトラヒドロフラン2mlを滴下、室温へ昇温して一晩攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、ジエチルエーテルにて3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1(v/v)]に付し、標記化合物113mgを黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 266(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,9H),1.56(s,3H),1.78(s,1H),2.81(s,3H),4.41(s,2H),4.90(m,1H),7.20(d,2H,J=8.1Hz),7.33(d,2H,J=8.1Hz).
工程2
(4−アセチルベンジル)メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,9H),2.59(s,3H),2.85(br s,3H),4.47(s,2H),7.30(d,2H,J=8.3Hz),7.92(d,2H,J=8.3Hz).
[参考例29]
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒド
1.59M n−ブチルリチウム(n−ヘキサン溶液)0.93mlをジエチルエーテル2mlに溶解し、N,N−ジメチル−N−(チアゾール−4−イルメチル)アミン(WO9916747)200mgのジエチルエーテル溶液2mlを−78℃にて滴下した。同温にて1時間攪拌した後、n−ホルミルモルホリン0.15mlを加え−20℃にて18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1(v/v)]に付し、標記化合物106mgを褐色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 171(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.32(s,6H),3.69(s,2H),7.58(s,1H),10.00(s,1H).
[参考例30]
工程1
N,N−ジメチル−N−(チアゾール−5−イルメチル)アミン
5−メチル−チアゾールを原料とし、参考例2工程1と同様の操作を行い、ついで参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 143(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.27(s,6H),3.69(s,2H),7.70(s,1H),8.76(s,1H).
工程2
5−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 170(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(s,6H),3.73(s,2H),7.90(s,1H),9.94(s,1H).
[参考例31]
2−ホルミル−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸t−ブチル
2−ブロモ−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸t−ブチル(WO9916747)を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 269(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.50(s,1H),3.00(br s,2H),3.80(br s,2H),4.76(br s,2H),9.93(s,1H).
[参考例32]
2−ホルミル−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン
2−ブロモ−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン(WO9916747)を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.53(s,3H),2.85−2.88(m,2H),3.02−3.05(m,2H),3.77(s,2H),9.92(s,1H).
[参考例33]
工程1
2−メチルチアゾール−4−カルボン酸エチル
チオアセタミド1.0gおよびブロモピルビン酸エチル2.7gをアセトニトリル30mlに溶解し、この溶液を5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残さに酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v)]に付し、目的画分を濃縮し橙色固体として標記化合物1.65gを得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(t,3H,J=7.1Hz),2.77(s,3H),4.42(q,2H,J=7.1Hz),8.03(s,1H).
工程2
2−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]チアゾール−4−カルボン酸エチル 上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例2工程1と同様の操作を行い、ついで参考例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(t,3H,J=7.1Hz),2.37(s,6H),3.82(s,2H),4.42(q,2H,J=7.1Hz),8.15(s,1H).
工程3
2−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]チアゾール−4−カルボキシアルデヒド
上記工程2で得た化合物を原料とし、参考例18と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.39(s,6H),3.82(s,2H),8.16(s,1H),9.99(s,1H).
[参考例34]
工程1
チアゾール−4−カルボン酸エチル
氷冷下に、ホルムアミド50.0mlへ五硫化ニリン20.2gを加え、室温にて17時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテル100mlにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。得られたチオホルムアミド体7.44gを原料とし、参考例33工程1と同様の操作を行い、標記化合物11.2gを褐色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 157(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.43(t,3H,J=7.1Hz),4.44(q,2H,J=7.1Hz),8.25(d,1H,J=2.2Hz),8.86(d,1H,J=2.2Hz).
工程2
チアゾール−4−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 114(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:8.26(d,1H,J=2.0Hz),8.92(d,1H,J=2.0Hz),10.1(s,1H).
[参考例35]
工程1
4−メチルチアゾール−2−カルボン酸エチル
アミノチオキソ酢酸エチルおよびクロロアセトンを原料とし、参考例33工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.44(t,3H,J=7.0Hz),2.55(s,3H),4.48(q,2H,J=7.0Hz),7.19(s,1H).
工程2
4−メチルチアゾール−2−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.58(s,3H),7.33(s,1H),9.95(s,1H).
[参考例36]
工程1
4−シクロプロピルチアゾール−2−カルボン酸エチル
アミノチオキソ酢酸エチルおよび2−ブロモ−1−シクロプロピルエタノンを原料とし、参考例33工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 198(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.92−1.00(m,4H),1.42(t,3H,J=7.0Hz),2.12−2.20(m,1H),4.46(q,2H,J=7.0Hz),7.09(s,1H).
工程2
4−シクロプロピルチアゾール−2−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.81−0.99(m,4H),2.10−2.17(m,1H),7.28(s,1H),10.13(s,1H).
[参考例37]
工程1
4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチル
ホルムアミドおよび2−クロロアセト酢酸エチルを原料とし、参考例34工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.38(t,3H,J=7.1Hz),2.78(s,3H),4.35(q,2H,J=7.1Hz),8.77(s,1H).
工程2
4−メチルチアゾール−5−カルボン酸
上記工程1で得た化合物2.90gをエタノール30mlに懸濁し、室温にて1規定水酸化ナトリウム水溶液を滴下、3時間撹拌した。反応液を氷冷し、1規定塩酸水溶液20mlを加え析出物をろ取、乾燥することにより標記化合物1.90gを無色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.64(s,3H),9.14(s,1H),13.33(br,1H).
工程3
4−メチルチアゾール−5−カルボン酸メチルアミド
上記工程2で得た化合物1.50gのジクロロメタン30ml溶液に、室温で2Mメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン溶液)12.5ml、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.28g、および1−エチル−3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩2.60gを順次加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=50:1(v/v)]に付し、標記化合物1.45gを無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 157(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.73(s,3H),2.99−3.01(m,3H),5.87(br,1H),8.69(s,1H).
工程4
メチル(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)カルバミン酸t−ブチル
水素化リチウムアルミニウム1.0gをテトラヒドロフラン20mlに懸濁、氷冷した。ついで、上記工程3で得た化合物1.42gをテトラヒドロフラン5mlに溶かした溶液を滴下後、室温に戻し1.5時間さらに0.5時間加熱還流させた。放冷後、反応液を氷冷、水1ml、15%水酸化ナトリウム水溶液1ml、水3mlの順に発泡に注意しながら加え、室温に戻し30分攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下、留去した。得られた残さをテトラヒドロフラン30mlに溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル2.3mlを加え室温にて1時間撹拌した。濃縮後、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4(v/v)]に付し、標記化合物1.08gを淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 243(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,9H),2.46(s,3H),2.83(s,3H),4.53(s,2H),8.63(s,1H),
工程5
メチル(2−ホルミル−4−メチルチアゾール−5−イルメチル)カルバミン酸t−ブチル
上記工程4で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 271(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,9H),2.52(s,3H),2.88(s,3H),4.58(s,2H),9.88(s,1H).
[参考例38]
工程1
メチル(チアゾール−4−イルメチル)カルバミン酸t−ブチル
4−メチルチアゾール3.0gを四塩化炭素60mlに溶解し、N−ブロモコハク酸イミド5.6g、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル250mgを加え、90℃にて30分間加熱還流した。反応液を室温に放冷し、セライトろ過した。ろ液を溶媒量が約1/3量となるまで減圧濃縮し、得られたブロム体をテトラヒドロフラン15mlに溶解、氷冷下に2Mメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液)45mlへ滴下し、室温にて18時間攪拌した。反応終了後、析出固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをテトラヒドロフラン60mlに溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル6.9ml、トリエチルアミン4.6mlを加え、室温にて5時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1(v/v)]に付し、標記化合物2.41gを黄色油状物質として得た。
Ms(FAB)m/z 229(M++H).
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(s,9H),2.96(s,3H),4.59(s,2H),7.09−7.17(br,1H),8.77(d,1H,J=1.7Hz).
工程2
[(2−ホルミル−チアゾール−4−イル)メチル]メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 256(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),2.98(s,3H),4.62(s,2H),7.48−7.58(br,1H),9.97(s,1H).
[参考例39]
工程1
メチル(チアゾール−5−イルメチル)カルバミン酸t−ブチル
5−メチルチアゾールを原料とし、参考例38工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 229(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.50(s,9H),2.85(s,3H),4.58(s,2H),7.73(s,1H),8.73(s,1H).
工程2
[(2−ホルミル−チアゾール−5−イル)メチル]メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 256(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.50(s,9H),2.90(s,3H),4.63(s,2H),7.93(s,1H),9.94(s,1H).
[参考例40]
工程1
2−ベンジルオキシメチル−5−(p−トルエンスルフォニル)−4,5,6,6a−テトラヒドロピロロ[4,3−d]チアゾール−3a−オール
1−(p−トルエンスルフォニル)ピロリジン−3−オン(Heterocylces 41,1995,1389)1.4gの酢酸15ml溶液に臭素0.33mlの酢酸15ml溶液を加え、50℃で10分間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをN,N−ジメチルホルムアミド15mlに溶解した。この溶液に2−ベンジルオキシチオアセタミド1.2gを加え50℃で7時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム0.5gを加え減圧下濃縮後、残さに酢酸エチルおよび水を加えた。二層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、褐色油状物質として標記化合物を粗体として得、精製することなく次工程に使用した。
MS(ESI)m/z 419(M+H+)
工程2
2−ベンジルオキシメチル−5−(p−トルエンスルフォニル)−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール
上記工程1で得た化合物のジクロロメタン50ml溶液に氷冷下、トリエチルアミン4.1mlおよび塩化メタンスルホニル0.91mlを加え、室温で22時間攪拌した。反応液に水を加え、二層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=100:1(v/v)]に付し、褐色固体として標記化合物1.0gを得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.41(s,3H),4.52−4.54(m,2H),4.63(s,2H),4,63−4.65(m,2H),4.72(s,2H),7.31−7.36(m,7H),7.76(d,2H,J=8.3Hz).
工程3
2−ヒドロキシメチル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5−カルボン酸t−ブチル
上記工程2で得た化合物1.0gおよびフェノール2.0gに47%臭化水素水溶液3mlを加え、1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水およびジエチルエーテルを加え1時間攪拌した。二層を分離し、有機層を1規定塩酸水溶液で抽出した。抽出液を氷冷下、10規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、二炭酸ジ−t−ブチル0.55gのテトラヒドロフラン20ml溶液を加え、室温で23時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=50:1(v/v)]に付し、褐色固体として標記化合物0.13gを得た。
MS(ESI)m/z 257(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.52(s,9H),2.48(br s,1H),4,52−4.53(m,1H),4.58(br s,1H),4.66−4.67(m,2H),4.94(s,2H).
工程4
2−ホルミル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−5−カルボン酸t−ブチル
上記工程3で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.53(s,9H),4.64−4.66(m,1H),4.69(br s,1H),4.77−4.88(m,2H),9.93(s,1H).
[参考例41]
工程1
[2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エチル]カルバミン酸t−ブチル
5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチアゾール5.0g、フタルイミド5.14g、トリフェニルホスフィン9.15gをテトラヒドロフラン100mlに加え室温にて、アゾ−ジカルボン酸ジエチル5.5mlを滴下し、3日間撹拌した。濃縮後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2(v/v)]に付し、得られた目的画分を再び濃縮、エタノール150mlに溶解し、ヒドラジン・1水和物4.0mlを加え一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水溶液150mlおよびジクロロメタン150mlを加えた後、二炭酸ジ−t−ブチル27mlを滴下、室温にて2時間撹拌した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4(v/v)]に付し、標記化合物6.37gを淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 243(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H),2.40(s,3H),2.97(t,2H,J=6.6Hz),3.31−3.36(m,2H),4.69(br,1H),8.58(s,1H).
工程2
[2−(2−ホルミル−4−メチルチアゾール−5−イル)エチル]カルバミン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 271(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H),2.48(s,3H),3.06(t,2H,J=6.6Hz),3.35−3.40(m,2H),4.70(br,1H),9.86(s,1H).
[参考例42]
工程1
ジメチル−[2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エチル]アミン
参考例41工程1で得た化合物を原料とし、参考例16と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.30(s,6H),2.40(s,3H),2.51(t,2H,J=7.1Hz),2.90(t,2H,J=7.1Hz),8.55(s,1H).
工程2
ジメチル[2−(2−ホルミル−4−メチルチアゾール−5−イル)エチル]アミン
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 199(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(s,6H),2.47(s,3H),2.56(t,2H,J=7.1Hz),2.95(t,2H,J=7.1Hz),9.87(s,1H).
[参考例43]
工程1
4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボン酸エチル
2−アミノ−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−カルボン酸エチル(J.Heterocyclic.Chem.1991,28,907)2.40gおよび第二塩化銅2.02gをアセトニトリル50mlに加え窒素雰囲気下、室温にて亜硝酸t−ブチル1.80mlを滴下、同温にて2時間撹拌した。反応液に水、クロロホルムを加え氷冷、濃塩酸水にて酸性にし、クロロホルムにて水層を2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9(v/v)]に付し、標記化合物2.27gを淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 259(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.39(t,3H,J=7.3Hz),4.40(q,2H,J=7.3Hz).
工程2
4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 181(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:9.08(s,1H),10.28(s,1H).
工程3
メチル(4−トリフルオロメチルチアゾール−5−イルメチル)カルバミン酸t−ブチル
上記工程2で得た化合物1.00g、酢酸0.95mlおよび2Mメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン溶液)8.3mlをエタノール10mlに加え室温にて、水素化シアノホウ素ナトリウム350mgを少しずつ加え、20時間撹拌した。濃縮後、クロロホルムにて希釈、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル1.30mlを加え室温にて2時間撹拌した。濃縮後、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4(v/v)]に付し、標記化合物1.01gを無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 338(M+MeCN+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,9H),2.90(s,3H),4.75(s,2H),8.74(s,1H).
工程4
メチル(2−ホルミル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イルメチル)カルバミン酸t−ブチル
上記工程3で得た化合物を原料とし、参考例29と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,9H),2.94(s,3H),4.78(s,2H),9.91(s,1H).
[参考例44]
工程1
4−ヒドロキシメチル−2−(trans−β−スチリル)オキサゾール
4−エトキシカルボニル−2−(trans−β−スチリル)オキサゾール(J.Org.Chem.1996,61,6496)8.57gのジクロロメタン80ml溶液に、−78℃にて1M水素化ジイソブチルアルミニウム(n−ヘキサン溶液)66.0mlを滴下した。15分攪拌後、メタノール11mlを滴下し1時間で室温まで昇温した。反応液をセライトろ過し、ろ液に酢酸エチル200mlおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン:酢酸エチル=5:1(v/v)−ジクロロメタン:メタノール=10:1(v/v)]に付し、標記化合物650mgを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 202(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.65(s,1H),4.65(s,2H),6.92(d,1H,J=16.1Hz),7.20−7.70(m,6H).
工程2
N−{[2−(trans−β−スチリル)オキサゾール−4−イル]メチル}フタルイミド
上記工程1で得た化合物5.70gのテトラヒドロフラン300ml溶液にフタルイミド4.17g、トリフェニルホスフィン7.43gおよびアゾジカルボン酸ジエチル4.46mlを室温にて加え、12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタン200mlを加え、生じた無色固体をろ去した。ろ液を濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン:メタノール=20:1(v/v)]に付し、標記化合物7.0gを無色固体として得た。
MS(EI)m/z 330(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:4.84(s,2H),6.90(d,1H,J=16.6Hz),7.29−7.40(m,3H),7.43−7.53(m,3H),7.62(s,1H),7.70−7.80(m,2H),7.85−7.91(m,2H).
工程3
{2−[(E)−2−フェニルエテニル]オキサゾール−4−イル}メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程2で得た化合物6.62gをエタノール150mlに溶解し、ヒドラジン・1水和物1.46mlを加え、室温にて6時間攪拌後、再びヒドラジン・1水和物1.46mlを室温にて加え、12時間攪拌した。生じた沈殿物をろ去し、ろ液を濃縮後、ジクロロメタン、飽和重曹水溶液および二炭酸ジ−t−ブチル13.0gを室温にて加えた。1時間攪拌した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1−1:1(v/v)]に付し、標記化合物5.2gを無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 301(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(s,9H),4.25(d,2H,J=5.9Hz),5.06(br s,1H),6.90(d,1H,J=16.4Hz),7.29−7.42(m,3H),7.42−7.57(m,4H).
工程4
(2−ホルミルオキサゾール−4−イル)メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程3で得た化合物を原料とし、参考例27工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(s,9H),4.32(d,2H,J=6.1Hz),5.08(br,1H),7.81(s,1H),9.74(s,1H).
[参考例45]
工程1
[(2−ホルミルオキサゾール−4−イル)メチル]メチルカルバミン酸t−ブチル
参考例44工程3で得た化合物460mgをテトラヒドロフラン9.2mlに溶解し、氷冷下に水素化ナトリウム67.4mg(60%オイル)を加えた。室温にて30分間攪拌し、0℃に冷却してヨウ化メチル0.10mlを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v)]に付し、標記化合物490mgを無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 315(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,9H),2.97(s,3H),4.35(s,2H),6.92(d,1H,J=16.4Hz),7.34−7.47(m,3H),7.52(s,1H),7.53(s,2H),7.54(s,1H).
工程2
[(2−ホルミルオキサゾール−4−イル)メチル]メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例27工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 240(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),2.97(s,3H),4.41(s,2H),7.73−7.80(m,1H),9.74(s,1H).
[参考例46]
工程1
2−({[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チアゾール−4−カルボン酸エチル
2−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}アセトアミドを原料とし、参考例34工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 426(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.13(s,9H),1.39(t,3H,J=7.1Hz),4.40(q,2H,J=7.1Hz),5.01(s,2H),7.37−7.47(m,6H),7.67−7.71(m,4H),8.12(s,1H).
工程2
[2−({[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チアゾール−4−イル]メタノール
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例44工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 384(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.12(s,9H),4.70(s,2H),4.95(s,2H),7.14(s,1H),7.36−7.44(m,6H),7.67−7.70(m,4H).
工程3
[2−({[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チアゾール−4−イル]メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程2で得た化合物を原料とし、参考例41工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 483(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.12(s,9H),1.44(s,9H),4.35(d,2H,J=5.6Hz),4.94(s,2H),5.04(br,1H),7.08(br,1H),7.36−7.46(m,6H),7.67−7.69(m,4H).
工程4
(2−ホルミルチアゾール−4−イル)メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程3で得た化合物181mgをテトラヒドロフラン1.8mlに溶解し、氷冷下に1Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド(テトラヒドロフラン溶液)0.41mlを加え、室温にて16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1(v/v]に付し、アルコール体を得た。得られたアルコール体を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物41mgを黄色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 242(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(s,9H),4.52(d,2H,J=6.1Hz),5.19(br s,1H),7.59(s,1H),9.96(s,1H).
[参考例47]
工程1
3−[2−(t−ブトキシカルボニル−メチルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール−5−カルボン酸メチル
3−ヒドロキシ−5−イソオキサゾールカルボン酸メチル1.43g、2−(t−ブトキシカルボニル−メチルアミノ)エタノール1.76g、トリフェニルホスフィン2.63gをテトラヒドロフラン30mlに加え室温にて、アゾ−ジカルボン酸ジエチル1.6mlを滴下し、3日間撹拌した。濃縮後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2(v/v)]に付し、標記化合物0.44gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(s,9H),2.93(s,3H),3.62(br,2H),3.95(s,3H),4.40(br,2H),6.53(s,1H).
工程2
3−[2−(t−ブトキシカルボニル−メチルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール−5−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例18と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(s,9H),2.95(s,3H),3.64(br,2H),4.44(br,2H),6.57(s,1H),9.84(s,1H).
[参考例48]
工程1
4−(5−メトキシカルボニルイソオキサゾール−3−イルオキソ)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルを原料とし、参考例47工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),1.73−182(m,2H),2.01−2.06(m,2H),3.23−3.30(m,2H),3.73−3.76(m,2H),3.95(s,3H),4.85−4.90(m,1H),6.53(s,1H).
工程2
4−(5−ホルミルイソオキサゾール−3−イルオキソ)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例18と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),1.77−182(m,2H),2.02−2.08(m,2H),3.25−3.31(m,2H),3.73−3.77(m,2H),4.88−4.93(m,1H),6.56(s,1H),9.84(s,1H).
[参考例49]
2−(ヒドロキシメチル)−N−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
参考例46工程1で得た化合物450mgを40%メチルアミン水溶液9.0mlに溶解し、封管にて50℃で15時間加熱した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。飽和重曹水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1(v/v)]に付し、標記化合物18.5mgを黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 173(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.98(d,3H,J=4.9Hz),4.92(s,2H),7.32(br s,1H),8.02(s,2H).
[参考例50]
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシアルデヒド
5−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒド1.0g、N−メチルピペラジン0.64mlおよびトリエチルアミン1.46mlを水30mlに加え、24時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1(v/v)]に付し、標記化合物0.22gを黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.35(s,3H),2.53−2.56(m,4H),3.36−3.39(m,4H),6.09(d,1H,J=4.4Hz),7.49(d,1H,J=4.4Hz),9.54(s,1H).
[参考例51]
工程1
(5−[1,3]ジオキソラン−2−イルチオフェン−2−イルメチル)ジメチルアミン
5−[1,3]ジオキソラン−2−イルチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(J.C.S.Perkin I.1974,37)0.55g、酢酸0.52mlおよび2Mジメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン溶液)4.5mlをエタノール10mlに加え室温にて、水素化シアノホウ素ナトリウム190mgを少しずつ加え、20時間撹拌した。濃縮後、クロロホルムにて希釈、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール:20:1(v/v)]に付し、標記化合物0.25gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.27(s,6H),3.60(s,2H),3.99−4.05(m,2H),4.11−4.15(m,2H),6.06(s,1H),6.78(d,1H,J=3.4Hz),7.00(d,1H,J=3.4Hz).
工程2
5−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]チオフェン−2−カルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物0.15gをメタノール4mlに溶解し、1規定塩酸水溶液1mlを加え、室温にて18時間撹拌した。濃縮後、クロロホルムにて希釈、飽和重曹水溶液にて中和、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去することにより、標記化合物0.12gを茶色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.30(s,6H),3.67(s,2H),7.02(dd,1H,J=3.4,0.8Hz),7.64(d,1H,J=3.4Hz),9.86(d,1H,J=0.8Hz).
[参考例52]
工程1
1−ジアゾ−3−フタルイミドブタン−2−オン
DL−フタロイルアラニン2.19gに触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドおよび塩化チオニル1.09mlを加え、30分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残さをテトラヒドロフラン10mlに溶解した。この溶液を氷冷下、2Mトリメチルシリルジアゾメタン(n−ヘキサン溶液)12.5mlのテトラヒドロフラン25ml溶液に加え0℃で18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さにジエチルエーテルおよび飽和重曹水を加えた。二層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v)]に付し、標記化合物2.35gを橙色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.68(d,3H,J=7.3Hz),4.91(q,1H,J=7.3Hz),5.40(s,1H),7.75−7.79(m,2H),7.87−7.89(m,2H).
工程2
1−ブロモ−3−フタルイミドブタン−2−オン
上記工程1で得た化合物0.49gのジエチルエーテル10ml溶液に氷冷下、47%臭化水素水溶液0.28mlを加え、室温で50分間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和後、二層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物質として標記化合物0.6gを得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.67(d,3H,J=7.1Hz),3.99(ABq,2H,J=12.7Hz),5.23(q,1H,J=7.1Hz),7.77−7.79(m,2H),7.88−7.91(m,2H).
工程3
2−ヒドロキシメチル−4−(1−フタルイミドエチル)チアゾール
上記工程2で得た化合物および2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)チオアセタミドを原料とし、参考例33工程1と同様の操作を行い、標記化合物を橙色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.92(d,3H,J=7.3Hz),2.60(br s,1H),4.85(s,2H),5.66(q,1H,J=7.3Hz),7.24(s,1H),7.69−7.72(m,2H),7.81−7.84(m,2H).
工程4
1−(2−ヒドロキシメチルチアゾール−4−イルメチル)エチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程3で得た化合物を原料とし、参考例44工程3と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H),1.48(d,3H,J=6.9Hz),2.90(br s,1H),4.92(m,3H),5.09(br s,1H),7.05(s,1H).
工程5
1−(2−ホルミルチアゾール−4−イルメチル)エチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程4で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H),1.56(d,3H,J=6.8Hz),5.01(br s,1H),5.09(br s,1H),7.53(s,1H),9.95(d,1H,J=1.3Hz).
[参考例53]
工程1
(3−メトキシ−2−ピリジル)メタノール
水素化ナトリウム2.16g(60%オイル)をテトラヒドロフラン75mlに溶解し、氷冷下N,N−ジメチルホルムアミド25mlに溶解した2−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジノール5.00gを加え、0℃にて30分撹拌した。さらにヨウ化メチル1.80mlを加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加え、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=10:1(v/v)]に付し、標記化合物1.79gを無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 140(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.88(s,3H),2.96(s,3H),3.86(s,3H),4.74(s,2H),7.12−7.22(m,2H),8.01(s,1H),8.15(d,1H,J=4.9Hz).
工程2
3−メトキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.98(s,3H),7.42(d,1H,J=8.5Hz),7.49(dd,1H,J=8.5,4.1Hz),8.41(dd,1H,J=4.1,1.2Hz),10.35(s,1H).
[参考例54]
工程1
2−[(E)−2−フェニル−1−エテニル]−3−ピリジノール
2−クロロ−3−ヒドロキシピリジンおよびスチレンを原料とし、参考例27工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体物質として得た。
MS(FAB)m/z 198(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.10(dd,1H,J=8.1,4.4Hz),7.21(dd,1H,J=8.1,1.5Hz),7.29(d,1H,J=7.3Hz),7.37(d,1H,J=7.8Hz),7.50(d,1H,J=15.9Hz),7.59(s,1H),7.61(s,1H),7.64(d,1H,J=15.9Hz),8.05(dd,1H,J=4.4,1.2Hz).
工程2
3−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例27工程2と同様の操作を行い、標記化合物17mgを黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:7.37(dt,1H,J=8.8,0.7Hz),7.45(dd,1H,J=8.8,4.4Hz),8.36(dd,1H,J=4.4,1.2Hz),10.08(s,1H),10.73(s,1H).
[参考例55]
4−{[2−N,N−ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}−ピリジン−2−カルボキシアルデヒド
4−クロロ−2−ヒドロキシメチルピリジン(分析化学 1994,43,1175)500mgをN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン1.80mlに加え、封管し150℃にて4時間加熱攪拌した。反応液をクロロホルム希釈、2規定水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さを原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物320mgを黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.29(s,6H),2.46−2.50(m,2H),3.06(s,3H),3.50−3.54(m,2H),6.67(dd,1H,J=5.5,1.5Hz),7.26(d,1H,J=1.5Hz),8.36(d,1H,J=5.5Hz),9.98(s,1H).
[参考例56]
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキシアルデヒド
N−メチルピペラジンを原料とし、参考例55と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.35(s,3H),2.54(t,4H,J=5.0Hz),3.43(t,4H,J=5.0Hz),6.81(dd,1H,J=6.0,2.0Hz),7.35(d,1H,J=2.0Hz),8.42(d,1H,J=6.0Hz),9.99(s,1H).
[参考例57]
工程1
2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−4−ヒドロキシメチルピリジン
2,6−ピリジンメタノールを1.39gおよびt−ブチルクロロジメチルシラン1.58gをN,N−ジメチルホルムアミド14mlに溶解し、イミダゾール715mgを加え3時間攪拌した。反応液を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4−1:1(v/v)]に付し、標記化合物1.15gを無色液体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.14(s,6H),0.99(s,9H),4.93(s,2H),5.05(s,2H),7.77−7.93(m,3H).
工程2
2−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル−4−ホルミルピリジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.15(s,6H),0.97(s,9H),4.93(s,2H),7.75−7.91(m,3H),10.05(s,1H).
[参考例58]
工程1
2−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)アミノ]メチル−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチルピリジン
参考例57工程2で得た化合物を原料とし、参考例43工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.12(s,6H),0.96(s,9H),1.50(br s,9H),2.95(br s,3H),4.80(br s,2H),4.85(s,2H),7.06(br,1H),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.68(t,1H,J=7.5Hz).
工程2
2−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル)アミノ]メチル−4−ホルミルピリジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例46工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 251(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(br s,9H),2.99(br s,3H),4.98(br s,2H),7.45(br,1H),7.85−7.87(m,2H),10.04(s,1H).
[参考例59]
工程1
2−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−シクロプロピル)アミノ]メチル−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチルピリジン
参考例57工程2で得た化合物を原料とし、メチルアミンの換わりにシクロプロピルアミンを用い、参考例43工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 393(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.12(s,6H),0.64(br,4H),0.96(s,9H),1.47(br s,9H),1.66(br,1H),4.52(br s,2H),4.80(s,2H),6.99(d,1H,J=8.0Hz),7.36(d,1H,J=8.0Hz),7.66(t,1H,J=8.0Hz).
工程2
2−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−シクロプロピル)アミノ]メチル−4−ホルミルピリジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例46工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.71−0.76(m,4H),1.43(br s,9H),2.70(br,1H),4.64(s,2H),7.39(t,1H,J=5.0Hz),7.80−7.85(m,2H),10.03(s,1H).
[参考例60]
工程1
2−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−シクロブチル)アミノ]メチル−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチルピリジン
参考例57工程2で得た化合物を原料とし、メチルアミンの換わりにシクロブチルアミンを用い、参考例43工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 407(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.12(s,6H),0.96(s,9H),1.36(br s,9H),1.38−1.44(m,4H),1.95−2.03(m,3H),4.64(br s,2H),4.81(s,2H),6.99(d,1H,J=8.0Hz),7.37(d,1H,J=8.0Hz),7.67(t,1H,J=8.0Hz).
工程2
2−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−シクロブチル)アミノ]メチル−4−ホルミルピリジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例46工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 323(M+Na+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.38(br s,9H),1.56−1.63(m,4H),1.99−2.10(m,3H),4.67(s,2H),7.40(br,1H),7.82−7.85(m,2H),10.07(s,1H).
[参考例61]
工程1
3−ベンジルオキシ−2−ヒドロキソメチルピリジン
3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルピリジン塩酸塩を原料とし、ヨウ化メチルの換わりに臭化ベンジルを用い、参考例53工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:4.34(br,1H),4.81(s,2H),5.11(s,2H),7.16−7.23(m,2H),7.32−7.42(m,5H),8.16(t,1H,J=2.5Hz).
工程2
3−ベンジルオキシ−2−ホルミルピリジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:5.26(s,2H),7.34−7.47(m,7H),8.41(t,1H,J=2.5Hz),10.4(s,1H).
[参考例62]
工程1
2−(2−ジアゾアセチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル
N−カルボベンジルオキシ−L−プロリンを原料とし、参考例52工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.88−2.23(m,4H),3.48−3.56(m,2H),4.29−4.35(m,1H),5.00−5.25(m,3H),7.33−7.36(m,5H).
工程2
2−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル
上記工程1で得た化合物を原料とし、参考例52工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.90−2.07(m,3H),2.20−2.27(m,1H),3.54−3.63(m,2H),4.03(d,1H,J=13.0Hz),4.15(d,1H,J=13.0Hz),4.61−4.65(m,1H),5.03−5.18(m,2H),7.28−7.36(m,5H).
工程3
2−(2−ヒドロキシメチル−4−チアゾリル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル
上記工程2で得た化合物を原料とし、参考例52工程3と同様の操作を行い、標記化合物を橙色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.92−2.17(m,4H),2.63(br s,1H),3.55−3.65(m,2H),4.88(s,2H),4.99−5.15(m,3H),7.13(s,1H),7.37(br s,5H).
工程4
2−(2−ヒドロキシメチル−4−チアゾリル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチル
上記工程3で得た化合物0.36gのジクロロメタン20ml溶液に氷冷下、1M三塩化ホウ素(ジクロロメタン溶液)2.26mlを加え、同温で20分間、室温で6時間攪拌した。反応液に、1M三塩化ホウ素(ジクロロメタン溶液)2.26mlを追加し、さらに室温で17時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和後、減圧下溶媒を留去した。得られた残さに、二炭酸ジ−t−ブチル0.28gのテトラヒドロフラン10ml溶液を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=40:1(v/v)]に付し、標記化合物0.16gを淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(s,9H),1.86−1.92(m,2H),2.09(br s,1H),2.17−2.21(m,1H),2.63−2.69(m,1H),3.58(br s,2H),4.90(s,2H),4.97−5.08(m,1H),6.96(s,1H).
工程5
2−(2−ホルミル−4−チアゾリル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチル
上記工程4で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行い、標記化合物褐色油状物質としてを得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(s,9H),1.94−2.17(m,4H),3.49−3.57(m,3H),5.06−5.14(m,1H),7.40(s,1H),9.95(s,1H).
[実施例1]
工程1
2−アミノ−5−エチル−3−チオフェンカルボン酸メチル
窒素雰囲気下、室温にてトリエチルアミン4.18mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド4.65mlの混合溶液に、シアノ酢酸メチル2.65mlおよびn−ブチルアルデヒド2.70mlを加え45分間攪拌し、さらに硫黄962mgを加え18時間攪拌した。反応液に水を加えた後、エーテルにて希釈抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(v/v)]に付し、標記化合物2.41gを黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.22(t,3H,J=7.6Hz),2.60(q,2H,J=7.6Hz),3.79(s,3H),5.78(br,2H),6.62(d,1H,J=1.3Hz).
工程2
6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物2.0gのホルムアミド溶液10mlを210℃にて14時間加熱還流した。反応液をメタノールに希釈し、n−ヘキサンにて固化し、標記化合物1.12gを茶色固体として得た。
MS(FAB)m/z 181(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.26(t,3H,J=7.6Hz),2.85(q,2H,J=7.6Hz),7.11(s,1H),8.05(s,1H),12.41(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物3.0gのオキシ塩化リン溶液60mlを110℃にて40分間加熱した。反応液を室温に戻した後、0℃に冷却し飽和重曹水を少量づつ加え中和し、酢酸エチルにて希釈抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残さにn−ヘキサンおよびエーテルを加え析出した固体をろ去し、母液を減圧下にて濃縮し標記化合物1.56gを褐色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 199(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(t,3H,J=7.6Hz),3.00(q,2H,J=7.6Hz),7.11(t,1H,J=1.3Hz),8.77(s,1H).
工程4
6−エチル−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物970mgのエタノール溶液30mlに、室温にてヒドラジン・1水和物30mlを加え80℃に加温にして50分間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下にて溶媒を留去し、エーテルを加え析出した固体をろ取した。減圧下、室温にて乾燥し標記化合物660mgを黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 194(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(t,3H,J=7.6Hz),2.86(q,2H,J=7.6Hz),4.55(br,2H),7.32(br,1H),8.30(s,1H),9.00(br,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物261mgおよび2−チオフェンカルボキシアルデヒド125mgの無水ベンゼン溶液7mlに脱水剤として適量の無水硫酸ナトリウムを加え100℃に加温し2.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜クロロホルム:アセトン=5:1(v/v)]に付し、目的画分を濃縮、酢酸エチルおよびエーテルにて固化することにより、標記化合物201mgを淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例2]
5−メチル−1H−インドール−2,3−ジオン3−[N−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン]
実施例1工程4で得た化合物と5−メチルイサチンを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例3]
4−メトキシベンズアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物と4−メトキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例4]
2,2−ジメチルプロパナールN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物とトリメチルアセトアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例5]
シクロプロパンカルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物とシクロプロパンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例6]
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物とチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例7]
チアゾール−5−カルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物とチアゾール−5−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例8]
2−フルアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン実施例1工程4で得た化合物と2−フルアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例9]
1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物と1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例10]
5−ブロモ−2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物と5−ブロモ−2−チオフェンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例11]
ベンズアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物とベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例12]
2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物と2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例13]
5−メチル−2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物と5−メチル−2−チオフェンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例14]
3−メチル−2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例1工程4で得た化合物と3−メチル−2−チオフェンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例15]
工程1
2−アミノ−5−イソプロピル−3−チオフェンカルボン酸メチル
3−メチルブチルアルデヒドを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(d,6H,J=6.8Hz),2.89(m,1H),3.79(s,3H),5.78(br,2H),6.62(s,1H).
工程2
6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄緑色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.39(d,6H,J=6.8Hz),3.20(q,1H,J=6.8Hz),7.19(d,1H,J=1.0Hz),8.00(d,1H,J=1.5Hz),8.23(d,1H,J=6.7Hz).
工程3
4−クロロ−6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.43(d,6H,J=6.8Hz),3.29(q,1H,J=6.8Hz),7.11(s,1H),8.77(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.31(d,6H,J=6.8Hz),3.18(q,1H,J=6.8Hz),4.55(br,2H),7.35(br,1H),8.30(s,1H),9.00(br,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例16]
2−フルアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と2−フルアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例17]
チアゾール−5−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物とチアゾール−5−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例18]
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物とチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例19]
1−(2−チエニル)−1−エタノンN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と1−(2−チエニル)−1−エタノンを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例20]
ベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物とベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例21]
2−クロロベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と2−クロロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例22]
3−クロロベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と3−クロロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例23]
4−クロロベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と4−クロロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例24]
2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例25]
2−フルオロベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と2−フルオロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例26]
3−フルオロベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と3−フルオロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例27]
3−ピリジンカルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と3−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例28]
4−ピリジンカルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と4−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例29]
3−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例15工程4で得た化合物と参考例1工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例30]
工程1
2−アミノ−5−(t−ブチル)−3−チオフェンカルボン酸メチル
3,3−ジメチルブチルアルデヒドを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(s,9H),3.79(s,3H),5.76(br,2H),6.62(s,1H).
工程2
6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.43(s,9H),7.21(s,1H),8.01(s,1H),12.15(br,1H).
工程3
6−(t−ブチル)−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,9H),7.11(s,1H),8.77(s,1H).
工程4
6−(t−ブチル)−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.43(s,9H),6.89(s,1H),8.49(s,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例31]
2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例32]
3−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と3−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例33]
4−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と4−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例34]
5−メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と5−メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(分析化学 1994,43,1175)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例35]
3−フルオロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と3−フルオロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(Tetrahedron 1998,54,6311)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例36]
5−メトキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と5−メトキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(分析化学1994,43,1175)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例37]
3−ベンジルオキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例61工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例38]
3−ニトロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と3−ニトロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(Tetrahedron 1998,54,6311)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例39]
2−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−3−ピリジニルカルバミン酸t−ブチル
実施例30工程4で得た化合物と3−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(Tetrahedron 1998,54,6311)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例40]
6,7−ジヒドロ−8(5H)−キノリノンN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6,7−ジヒドロ−8(5H)−キノリノン(J.Org.Chem.1984,49,2208)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例41]
3−ヒドロキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例54工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例42]
3−メトキシ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例53工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例43]
6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(特願平4−1021159)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例44]
6−メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6−メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例45]
5−フルオロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と5−フルオロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(J.Med.Chem.1970,13,1124)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例46]
4−クロロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と4−クロロ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(分析化学 1994,43,1175)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例47]
6−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(特願平4−1021159)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例48]
4−{[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル](N’−メチル)アミノ}−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例55で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例49]
4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例56で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例50]
6−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例57工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行った後、実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例51]
6−ピペリジノメチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6−ピペリジノメチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(特願平4−1021159)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例52]
6−モルホリノメチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6−モルホリノメチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(特願平4−1021159)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例53]
6−(4−メチルピペラジニル)メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と6−(4−メチルピペラジニル)メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(特願平4−1021159)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例54]
5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(tブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例32で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例55]
t−ブチル2−({[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート
実施例30工程4で得た化合物と参考例31で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例56]
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例29で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例57]
5−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例30工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例58]
ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物とベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例59]
2−ニトロベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と2−ニトロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例60]
3−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例1工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例61]
2,6−ジフルオロベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と2,6−ジフルオロベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例62]
1H−インドール−2,3−ジオン−3−{N−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン}
実施例30工程4で得た化合物とイサチンを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例63]
4−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例3工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例64]
2−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例2工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例65]
3−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
実施例30工程4で得た化合物と参考例4工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例66]
4−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
実施例30工程4で得た化合物と参考例6工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例67]
N−(t−ブチル)−3−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例30工程4で得た化合物と参考例5工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例68]
4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例7工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例69]
4−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)安息香酸
実施例30工程4で得た化合物とp−フタルアルデヒド酸を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例70]
3−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)安息香酸
実施例30工程4で得た化合物とm−フタルアルデヒド酸を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例71]
4−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)安息香酸メチル
実施例30工程4で得た化合物とp−フタルアルデヒド酸メチルを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例72]
t−ブチル5−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシレート
実施例30工程4で得た化合物と参考例14で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例73]
4−[(4−メチルピペラジノ)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例10工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例74]
4−({[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例12で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例75]
2−[5−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]酢酸t−ブチル
実施例30工程4で得た化合物と参考例15工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例76]
3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物60mgと参考例15工程2で得た化合物124mgを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行った後、得られた縮合体をエタノール8mlに溶解させ、酢酸0.4mlを加えて40℃にて1.5時間、70℃にて3.5時間加熱した。室温に戻し、減圧下に溶媒を留去して、酢酸エチル−ヘキサンより固化し、標記化合物95mgを黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例77]
4−{[(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]メチル}ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例9工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例78]
4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例8工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例79]
4−(メチルスルファニル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と4−メチルチオベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例80]
t−ブチル7−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
実施例30工程4で得た化合物と7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチル(特願2000−16984)を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例81]
4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノ]メチル}ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例11工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例82]
4−(4−メチルピペラジノ)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例18で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例83]
2−メチル−5−イソインドリンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例16で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例84]
3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例85]
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−3−フルオロベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例19工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例86]
2−イソプロピル−5−イソインドリンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例17で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例87]
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ヒドロキシベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例21工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例88]
4−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)ベンジルメチルカルバミン酸t−ブチル
実施例30工程4で得た化合物と参考例22で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例89]
3−クロロ−4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン実施例30工程4で得た化合物と参考例20工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例90]
t−ブチル3−[4−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)フェニル]−1−アゼチジンカルボキシレート
実施例30工程4で得た化合物と参考例25工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例91]
4−(1−メチル−3−アゼチジニル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例26で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例92]
4−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例23で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例93]
工程1
2,2−ジメチル−1−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−4−ペンテン2,2−ジメチル−4−ペンテノール(Tetrahedron 1987,43,5637)2.28gおよびt−ブチルクロロジフェニルシラン5.7mlをテトラヒドロフラン50mlに溶解しイミダゾール1.50gを加え20時間攪拌した。反応液を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:50(v/v)]に付し標記化合物5.05gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.85(s,6H),1.05(s,9H),2.05(d,2H,J=8.0Hz),3.32(s,2H),4.95−5.02(m,2H),5.71−5.82(m,1H),7.35−7.77(m,10H).
工程2
2,2−ジメチル−3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタナール
上記工程1で得た化合物5.00gおよび四酸化オスミニウム180mgをテトラヒドロフラン:水[2:1(v/v)]225mlに溶解し50℃に加温した。次いで、過よう素酸ナトリウム6.10gを1時間かけて少しずつ加え、さらに1時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え1時間攪拌した後、エーテルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:20(v/v)]に付し、標記化合物2.50gを無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 355(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.04(s,6H),1.07(s,9H),2.37(d,2H,J=3.0Hz),3.39(s,2H),7.37−7.64(m,10H),9.86(t,1H,J=3.0Hz).
工程3
2−アミノ−5−[2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1,1−ジメチルエチル]−3−チオフェンカルボン酸メチル
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 468(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.29(s,6H),3.48(s,2H),3.78(s,3H),5.77(br,2H),6.68(s,1H),7.33−7.61(m,10H).
工程4
6−[2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1,1−ジメチルエチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 463(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.04(s,9H),1.42(s,6H),3.61(s,2H),7.26(s,1H),7.32−7.59(m,10H),8.01(br,1H).
工程5
6−[2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1,1−ジメチルエチル]−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、得られたクロル体に対し実施例1工程4と同様の操作を行なうことで標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 477(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.02(s,9H),1.42(s,6H),3.63(s,2H),6.35(br,1H),6.90(s,1H),7.32−7.55(m,10H),8.51(s,1H).
工程6
2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−[2−(t−ブチル)ジフェニルシリルオキシ−1,1−ジメチルエチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例94]
2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記実施例93工程6で得た化合物116mgをテトラヒドロフラン3.5mlに溶解し、1Mテトラブチルアンモニウムフロリド(テトラヒドロフラン溶液)0.82mlを加え60℃にて一晩攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをメタノールから固化することにより標記化合物38mgを淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例95]
2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記実施例94で得た化合物100mgをジクロロメタン5mlに溶解し、−78℃に冷却した。次いで、ジエチルアミノサルファートリフロリド0.081mlを加え4時間かけて室温まで昇温した。反応液に飽和重曹水および酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=19:1(v/v)]に付し、メタノールおよびエーテルから固化することにより標記化合物62mgを淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例96]
4−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記実施例93工程5で得た化合物および参考例3工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例97]
3−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記実施例93工程5で得た化合物および参考例1工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例98]
4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]ベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記実施例93工程5で得た化合物および参考例8工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例99]
4−{[(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]メチル}ベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記実施例93工程5で得た化合物および参考例9工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例100]
t−ブチル5−({2−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−2イソインドリンカルボキシレート
上記実施例93工程5で得た化合物および参考例14で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表5に示す。
[実施例101]
4−(ヒドロキシメチル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例74で得た化合物を原料とし、実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表4に示す。
[実施例102]
3−アミノ−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例39で得た化合物47mgに4規定塩酸/ジオキサン0.2mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧留去し、ジエチルエーテルで3回共沸した。得られた橙色固体を減圧下40℃で乾燥させ標記化合物38mgを黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状は表3に示す。
[実施例103]
6−[(N−メチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2.5塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例58工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行なった後、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例104]
6−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2.5塩酸塩
実施例30工程4で得ら化合物および参考例59工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行なった後、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例105]
6−[(シクロブチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得ら化合物および参考例60工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行なった後、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例106]
4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得ら化合物および参考例31で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行なった後、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例107]
5−イソインドリンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例72で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例108]
1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例80で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例109]
5−イソインドリンカルボキシアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例100で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例110]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例88で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例111]
4−(3−アゼチジニル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例90で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例112]
6−アミノメチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例47で得た化合物305mgをエタノール6mlに懸濁し、ヒドラジン・1水和物3mlを加え、60℃にて3時間攪拌した。放冷し不溶物をろ去後、濃縮し得られた残さにクロロホルムを加え、再び不溶物をろ去、0.5規定塩酸/エタノール12mlを加え濃縮乾固させた。得られた残さをメタノールから固化することにより標記化合物155mgを淡黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例113]
2−(5−{2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノメチル}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)酢酸
実施例75で得た化合物100mgテトラヒドロフラン2mlに溶解し、濃塩酸6mlを加え60℃にて一晩攪拌した。濃縮後、水15mlを加え飽和重曹水にてpH5に調製し再び濃縮した。得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール:水=7:3:1(v/v/v)(下層)]にて展開、精製しクロロホルムおよびヘキサンより固化し、標記化合物35mgを黄色固体として得た。本化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例114]
ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
4−ヒドラジノ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジンと2−チオフェンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 274(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.61(s,3H),6.80(s,1H),7.08(dt,1H,J=3.7,1.7Hz),7.29(d,1H,J=3.4Hz),7.36(d,1H,J=4.6Hz),7.72(s,1H),8.16(s,1H),10.29(br,1H).
[実施例115]
工程1
2−アミノ−5−ベンジル−3−チオフェンカルボン酸メチル
3−フェニルプロピルアルデヒドを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.83(s,3H),5.80(br,2H),6.66(s,1H),7.19−7.32(m,5H).
工程2
6−ベンジルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:4.18(s,2H),7.16(t,1H,J=1.2Hz),7.23−7.36(m,5H),7.96(s,1H),8.23(d,1H,J=13.4Hz).
工程3
6−ベンジル−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:4.27(s,2H),7.11(t,1H,J=1.2Hz),7.28−7.39(m,5H),8.77(s,1H).
工程4
6−ベンジル−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.20(s,2H),4.56(br,2H),7.24−7.37(m,6H),8.29(s,1H),9.06(br,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−ベンジルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 350(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:4.26(s,2H),7.06(d,1H,J=4.6,3.7Hz),7.19(d,1H,J=2.1Hz),7.27−7.40(m,6H),7.74(br,1H),8.00(br,1H),8.44(br,1H).
[実施例116]
工程1
2−アミノ−5−(1,3,3−トリメチルブチル)−3−チオフェンカルボン酸メチル
3,5,5−トリメチルヘキサナールを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.88(s,9H),1.22(d,3H,J=6.9Hz),2.28(q,1H,J=6.9Hz),3.78(s,3H),5.76(br,2H),6.61(s,1H).
工程2
6−(1,3,3−トリメチルブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.89(s,9H),1.36(d,3H,J=6.8Hz),1.62(dd,1H,J=14.2,4.4Hz),1.77(dd,1H,J=14.2,7.6Hz),3.17(ddq,1H,J=7.6,6.8,4.4Hz),7.20(s,1H),7.99(s,1H),11.70(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−(1,3,3−トリメチルブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.91(s,9H),1.40(d,3H,J=7.1Hz),1.60(dd,1H,J=13.6,4.6Hz),1.81(dd,1H,J=13.6,7.3Hz),3.27(m,1H),7.11(s,1H),8.77(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−6−(1,3,3−トリメチルブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.89(s,9H),1.36(d,3H,J=6.8Hz),1.56(dd,1H,J=14.1,4.4Hz),1.78(dd,1H,J=14.1,7.6Hz),3.19(dd,1H,J=7.6,4.4Hz),6.38(br,1H),6.88(s,1H),8.49(s,1H).
工程5
2−チエノカルボキシアルデヒドN−[6−(1,3,3−トリメチルブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 358(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.94(s,9H),1.42(d,3H,J=6.8Hz),1.62(m,1H),1.89(dd,1H,J=14.5,7.6Hz),3.26(m,1H),7.08(dd,1H,J=4.9,3.7Hz),7.39(d,1H,J=5.1Hz),7.84(s,1H),8.03(s,1H),8.44(s,1H).
[実施例117]
工程1
6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
プロピオンアルデヒドを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、ついで実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.56(s,3H,J=1.0Hz),7.14(d,1H,J=1.3Hz),7.95(br,1H).
工程2
4−クロロ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.66(d,3H,J=1.2Hz),7.09(d,1H,J=1.2Hz),8.77(s,1H).
工程3
4−ヒドラジノ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.58(d,3H,J=1.3Hz),6.35(br,1H),6.86(s,1H),8.49(s,1H).
工程4
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−[6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 274(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.64(s,3H),7.09(dd,1H,J=5.1,3.7Hz),7.26(br,1H),7.40(d,1H,J=5.1Hz),7.77(br,1H),8.04(br,1H),8.45(br,1H).
[実施例118]
工程1
6−ペンチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
ヘプタナールを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、ついで実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.91(dt,3H,J=7.1,2.7Hz),1.37(m,4H),1.73(m,2H),2.86(dt,2H,J=8.1,1.0Hz),7.17(t,1H,J=1.0Hz),7.97(s,1H),11.33(br,1H).
工程2
4−クロロ−6−ペンチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を茶色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.92(dt,3H,J=7.1,1.2Hz),1.39(m,4H),1.78(m,2H),2.95(dt,2H,J=8.0,1.0Hz),7.09(d,1H,J=1.2Hz),8.77(s,1H).
工程3
4−ヒドラジノ−6−ペンチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.91(d,3H,J=7.1Hz),1.37(m,4H),1.73(m,2H),2.87(t,2H,J=7.6Hz),4.16(br,2H),6.44(br,1H),6.87(s,1H),8.49(s,1H)
工程4
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−[6−ペンチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 330(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.93(t,3H,J=7.1Hz),1.43(m,4H),1.82(m,2H),2.95(t,2H,J=7.3Hz),7.09(dd,1H,J=5.1,1.5Hz),7.25(br,1H),7.40(d,1H,J=4.9Hz),7.81(br,1H),8.05(br,1H),8.46(br,1H).
[実施例119]
工程1
2−アミノ−5−イソブチル−3−チオフェンカルボン酸メチル
ピリジウムクロロクロメート10gのジクロロメタン溶液60mlに4−メチル−1−ペンタノール4.0mlを一度に添加し1.5時間激しく攪拌した。エーテル80mlを加え約30分攪拌した後、フロリジルカラム(ジエチルエーテル)に通導し濃縮することにより、アルデヒドを無色油状物質として得た。次いで、窒素雰囲気下、室温にてトリエチルアミン2.65mlとN,N−ジメチルホルムアミド3.0mlの混溶液に、シアノ酢酸メチル1.68mlおよび得られたアルデヒド2.15gを加え3分間攪拌し、硫黄610mgを加えさらに60時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて希釈抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:ヘキサン=1:9(v/v)]に付し標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 254(M+MeCN+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.91(s,3H),0.93(s,3H),1.73−1.81(m,1H),2.43(dd,2H,J=7.0,1.5Hz),3.79(s,3H),5.77(br,2H),6.60(s,1H).
工程2
6−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.91(s,3H),0.93(s,3H),1.82−1.92(m,1H),2.71(d,2H,J=7.0Hz),7.09(d,1H,J=0.5Hz),8.05(s,1H),12.42(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 227(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.00(s,3H),1.03(s,3H),2.00−2.09(m,1H),2.82(dd,2H,J=7.0,1.0Hz),7.09(d,1H,J=1.0Hz),8.78(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−6−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 223(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.97(s,3H),0.99(s,3H),1.94−2.00(m,1H),2.74(d,2H,J=7.0Hz),6.48(br,1H),6.86(s,1H),8.51(s,1H).
工程5
6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物および6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 369(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.03(s,3H),1.05(s,3H),2.02−2.09(m,1H),2.32(s,6H),2.83(d,2H,J=7.0Hz),3.62(s,2H),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.75(s,1H),7.78(d,1H,J=7.5Hz),7.85(d,1H,J=7.5Hz),8.03(s,1H),8.58(s,1H),9.16(br,1H).
[実施例120]
工程1
2−アミノ−5−sec−ブチル−3−チオフェンカルボン酸メチル
3−メチル−1−ペンタノールを原料とし、実施例119工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 254(M+MeCN+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.88(t,3H,J=7.0Hz),1.22(d,3H,J=7.0Hz),1.50−1.60(m,2H),2.62−2.69(m,1H),3.79(s,3H),5.79(br,2H),6.62(s,1H).
工程2
6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.93(t,3H,J=7.0Hz),1.37(d,3H,J=7.0Hz),1.67−1.74(m,2H),2.93−3.02(m,1H),7.19(d,1H,J=0.5Hz),8.04(s,1H),12.53(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 267(M+MeCN+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.95(t,3H,J=7.0Hz),1.41(d,3H,J=7.0Hz),1.69−1.79(m,2H),3.01−3.09(m,1H),7.11(d,1H,J=1.0Hz),8.78(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 223(M+H+).
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(t,3H,J=7.0Hz),1.36(d,3H,J=7.0Hz),1.64−1.72(m,2H),2.91−2.99(m,1H),6.57(br,1H),6.89(s,1H),8.50(s,1H).
工程5
6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物および6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例43と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 369(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ0.98(t,3H,J=7.0Hz),1.43(d,3H,J=7.0Hz),1.73−1.82(m,2H),2.33(s,6H),3.04−3.09(m,1H),3.62(s,2H),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.76(s,1H),7.80(d,1H,J=7.5Hz),7.85(d,1H,J=7.5Hz),8.03(s,1H),8.53(s,1H),9.22(br,1H).
[実施例121]
工程1
2−アミノ−5−(n−プロピル)−3−チオフェンカルボン酸メチル
ペンタナールを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 199(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.94(t,3H,J=7.0Hz),1.55−1.64(m,2H),2.54(t,2H,J=7.0Hz),3.78(s,3H),5.77(br,2H),6.61(s,1H).
工程2
6−(n−プロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 194(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.81−2.01(m,2H),2.10−2.19(m,2H),2.34−2.41(m,2H),7.11(s,1H),8.06(s,1H),12.43(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−(n−プロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.04(t,3H,J=7.0Hz),1.77−1.86(m,2H),2.93(t,2H,J=7.0Hz),7.10(s,1H),8.77(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−6−(n−プロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 208(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.00(t,3H,J=7.0Hz),1.71−1.80(m,2H),2.83−2.88(m,2H),6.51(br,1H),6.87(s,1H),8.50(s,1H).
工程5
6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(n−プロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物および6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 355(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.07(t,3H,J=7.0Hz),1.81−1.88(m,2H),2.33(s,6H),2.94(t,2H,J=7.0Hz),3.62(s,2H),7.39(d,1H,J=7.5Hz),7.75−7.79(m,2H),7.85(d,1H,J=7.5Hz),8.03(s,1H),8.52(s,1H),9.33(br,1H).
[実施例122]
工程1
2−アミノ−5−(1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−チオフェンカルボン酸メチル
シトロネラールを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 268(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.22(d,3H,J=6.9Hz),1.48−1.60(m,1H),1.57(s,3H),1.68(d,3H,J=1.0Hz),1.96(dd,2H,J=14.9,7.3Hz),2.75(m,1H),3.79(s,3H),5.06−5.10(m,1H),6.61(d,1H,J=0.7Hz).
工程2
4−クロロ−6−(1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行なった後、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 281(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(d,3H,J=6.9Hz),1.56(s,3H),1.69(s,3H),1.70−1.98(m,2H),2.01(q,2H,J=7.3Hz),3.14(dd,1H,J=13.7,6,8Hz),5.09(t,1H,J=7.3Hz),7.09(s,1H),8.77(s,1H).
工程3
6−(1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 277(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.36(d,3H,J=6.9Hz),1.55(s,3H),1.68(s,3H),1.58−1.77(m,2H),1.98(dt,2H,J=14.7,7.3Hz),3.02−3.09(m,1H),5.07−5.11(m,1H),6.50(br s,1H),6.89(s,1H),8.49(s,1H).
工程4
3−[N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物および参考例1工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 422(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.88(dd,3H,J=6.6,2.2Hz),1.34−1.39(m,3H),1.44(dd,3H,J=6.8,1.0Hz),1.67(s,3H),1.70−1.85(m,2H),2.05(m,1H),2.29(s,6H),3.10−3.17(m,1H),3.49(s,2H),5.11−5.15(m,1H),7.36(d,1H,J=7.6Hz),7.41(t,1H,J=7.6Hz),7.66(s,1H),7.84(d,1H,J=1.0Hz),7.88(s,1H),8.49(s,1H),9.02(br s,1H).
[実施例123]
工程1
2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸メチル
シクロヘキサノンを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.75(m,4H),2.49(m,2H),2.68(m,2H),3.78(s,3H),5.92(br,2H).
工程2
5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.87(m,4H),2.79(m,2H),3.03(m,2H),7.93(s,1H),8.22(br,1H).
工程3
4−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.56(m,4H),1.93(m,4H),2.90(m,2H),3.11(m,2H),8.72(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.90(m,4H),2.81(m,2H),2.89(m,2H),4.15(br,2H),6.50(br,1H),8.46(s,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 314(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.91(br,4H),2.82(br,2H),3.05(br,H),3.33(br,2H),7.08(m,1H),7.40(d,1H,J=3.7Hz),7.58(d,1H,J=4.7Hz),7.71(s,1H),7.95(s,1H).
[実施例124]
工程1
5−エチル−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−ペンタノンを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行なった後、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.19(t,3H,J=7.3Hz),2.44(s,3H),2.96(q,2H,J=7.3Hz),7.96(s,1H),12.06(br,1H).
工程2
4−クロロ−5−エチル−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(t,3H,J=7.6Hz),2.55(s,3H),3.05(q,2H,J=7.6Hz),8.73(s,1H).
工程3
5−エチル−4−ヒドラジノ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(t,3H,J=7.8Hz),2.61(s,3H),2.78(q,2H,J=7.8Hz),4.22(br,2H),6.55(br,1H),8.48(s,1H).
工程4
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(5−エチル−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 303(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(t,3H,J=7.3Hz),2.46(s,3H),3.31(q,2H,J=7.3Hz),7.10(dd,1H,J=5.1,3.9Hz),7.42(dd,1H,J=3.7,0.7Hz),7.57(d,,1H J=5.1Hz),7.74(s,1H),7.95(s,1H).
[実施例125]
工程1
2−アミノ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボン酸メチル
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.82(m,2H),3.80(s,3H),3.91(dt,2H,J=5.6,0.7Hz),4.56(d,2H,J=1.2Hz),5.99(br,2H).
工程2
3,5,6,8−テトラヒドロ−4H−ピラノ[4’,3’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリジン−4−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.12(m,2H),4.03(m,2H),4.82(s,2H),7.89(s,1H).
工程3
4−クロロ−5,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[4’,3’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.21(m,2H),4.08(m,2H),4.90(t,2H,J=2.0Hz),8.76(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−5,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[4’,3’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.00(m,2H),4.07(t,2H,J=5.6Hz),4.19(br,2H),4.85(t,2H,J=2.0Hz),6.42(br,1H),8.49(s,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(5,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[4’,3’:4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 317(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.44(br,2H),4.08(t,2H,J=5.6Hz),4.86(s,2H),7.10(t,1H,J=3.9Hz),7.40(d,1H,J=3.4Hz),7.58(d,1H,J=4.6Hz),7.46(s,1H),7.96(s,1H).
[実施例126]
工程1
チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン
3−アミノ−2−チオフェンカルボン酸メチルを原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:7.42(d,1H,J=5.4Hz),7.88(d,1H,J=5.4Hz),8.16(s,1H).
工程2
4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:7.61(d,1H,J=5.6Hz),8.06(d,1H,J=5.4Hz),8.99(s,1H).
工程3
4−ヒドラジノチエノ[3,2−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:4.83(br,2H),7.27(d,1H,J=5.4Hz),8.05(d,1H,J=5.4Hz),8.25(s,1H),8.91(br,1H).
工程4
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルヒドラゾン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 260(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:7.10(dd,1H,J=5.1,3.7Hz),7.30(dd,1H,J=3.7,0.5Hz),7.44(d,1H,J=5.1Hz),7.47(d,1H,J=5.4Hz),7.97(d,1H,J=5.6Hz),8.09(s,1H),8.64(s,1H).
[実施例127]
工程1
2−(ベンゾイルアミド)−5−エチル−3−チオフェンカルボキサミド
2−アミノ−5−エチル−3−チオフェンカルボキサミド(Chem.Ber.1996,99,94)1.82gをベンゼン55mlに溶解し、室温にてトリエチルアミン5.5mlおよびベンゾイルクロリド1.7mlを加え、100℃にて3時間加熱還流した。室温まで放冷し析出した固体をろ取し、標記化合物2.78gを淡褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.33(t,3H,J=7.6Hz),2.80(q,2H,J=7.6Hz),6.71(t,1H,J=1.0Hz),7.36(s,1H),7.50−7.57(m,3H),8.02(dd,2H,J=7.1,1.4Hz).
工程2
6−エチル−2−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得たアミド2.78gに2規定水酸化ナトリウム水溶液50mlを加え100℃にて2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、1規定塩酸を加え析出した粗体をシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:2(v/v)]に付し、標記化合物700mgを淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.39(t,3H,J=7.6Hz),2.91(q,2H,J=7.6Hz),7.25(s,1H),7.55(m,3H),8.11(m,2H),11.09(br,1H).
工程3
6−エチル−4−ヒドラジノ−2−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行なった後、実施例1工程4と同様の操作を行い標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.38(t,3H,J=7.6Hz),2.92(q,2H,J=7.6Hz),4.28(br,2H),6.36(br,1H),6.85(s,1H),7.45(m,3H),8.47(m,2H).
工程4
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−エチル−2−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 364(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(t,3H,J=7.6Hz),3.00(q,2H,J=7.6Hz),7.07(dd,1H,J=5.1,4.1Hz),7.24(br,1H),7.37(d,1H,J=4.9Hz),7.46(m,3H),7.82(s,1H),7.93(br,1H),8.41(d,2H,J=6.8Hz),9.10(br,1H).
[実施例128]
工程1
N−アセチル−2−(アセチルアミノ)−5−エチル−3−チオフェンカルボキサミド
2−アミノ−5−エチル−3−チオフェンカルボキサミド(Chem.Ber.1996,99,94)1.57gを無水酢酸32mlに溶解し、140℃にて3.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて溶媒を一部留去、析出した固体をろ取し、標記化合物550mgを淡褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(t,3H,J=7.6Hz),2.29(s,3H),2.57(s,3H),2.75(q,2H,J=7.6Hz),6.64(s,1H),8.22(br,1H),11.37(br,1H).
工程2
6−エチル−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物3.35gのエタノール溶液70mlに、室温にてナトリウムエトキシド2.69gを加え100℃にて3.5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下にて溶媒を留去、酢酸エチルおよび水にて希釈後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物1.45gを褐色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.35(t,3H,J=7.6Hz),2.55(s,3H),2.87(q,2H,J=7.6Hz),7.13(d,1H,J=1.1Hz).
工程3
4−クロロ−6−エチル−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.40(t,3H,J=7.3Hz),2.78(s,3H),2.96(q,2H,J=7.3Hz),7.04(s,1H).
工程4
6−エチル−4−ヒドラジノ−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.35(t,3H,J=7.6Hz),1.74(br,2H),2.63(s,3H),2.89(q,2H,J=7.6Hz),6.44(br,1H),6.84(s,1H).
工程5
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(6−エチル−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
MS(EI)m/z 302(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.43(t,3H,J=7.6Hz),2.59(d,3H,J=1.7Hz),2.95(q,2H,J=7.6Hz),7.08(dd,1H,J=4.9,3.4Hz),7.24(d,1H,J=3.4Hz),7.37(dd,1H,J=4.9,0.7Hz),7.75(br,1H),8.01(br,1H).
[実施例129]
工程1
6−(t−ブチル)−4−(1−メチルヒドラジノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例30工程3より得た化合物およびメチルヒドラジンを原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(s,9H),3.51(s,3H),4.17(br,2H),7.77(s,1H),8.38(s,1H).
工程2
ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−メチルヒドラゾン
上記工程1で得た化合物およびベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 325(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.49(s,9H),3.82(s,3H),7.39−7.47(m,3H),7.77(d,2H,J=7.0Hz),7.88(s,1H),8.08(s,1H),8.56(s,1H).
[実施例130]
工程
6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N−メチルヒドラゾン
実施例129工程1で得た化合物および6−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 383(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.49(s,9H),2.33(s,6H),3.63(s,2H),3.83(s,3H),7.37(d,1H,J=7.5Hz),7.73(t,1H,J=7.5Hz),7.91(d,1H,J=7.5Hz),8.03(s,1H),8.59(s,1H).
[実施例131]
工程1
2−アミノ−5−シクロプロピル−3−チオフェンカルボン酸メチル
2−シクロプロピル−1−エタノールを原料とし、実施例119工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 197(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.60−0.67(m,2H),0.80−0.86(m,2H),1.77−1.83(m,1H),3.78(s,3H),5.78(br,2H),6.59(s,1H).
工程2
6−シクロプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 192(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.76−0.80(m,2H),1.03−1.07(m,2H),2.16−2.22(m,1H),7.06(s,1H),8.04(s,1H),12.41(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−シクロプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.92−1.00(m,2H),1.14−1.22(m,2H),2.19−2.25(m,1H),7.04(d,1H,J=1.0Hz),8.75(s,1H).
工程4
6−シクロプロピル−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 206(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:0.81−0.86(m,2H),1.08−1.12(m,2H),2.11−2.18(m,1H),6.39(br,1H),6.85(d,1H,J=1.0Hz),8.48(s,1H).
工程5
6−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−(6−シクロプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物および6−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 352(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.90−0.96(m,2H),1.12−1.23(m,2H),2.22−2.26(m,1H),2.33(s,6H),3.62(s,2H),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.76(s,1H),7.79(d,1H,J=7.5Hz),7.86(d,1H,J=7.5Hz),8.02(s,1H),8.51(s,1H),9.17(br,1H).
[実施例132]
工程1
2−アミノ−5−シクロブチル−3−チオフェンカルボン酸メチル
2−シクロブチル−1−エタノールを原料とし、実施例119工程1と同様に操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.79−2.34(m,6H),3.40−3.49(m,1H),3.79(s,3H),5.79(br,2H),6.62(s,1H).
工程2
6−シクロブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 206(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.81−2.01(m,2H),2.10−2.19(m,2H),2.34−2.41(m,2H),7.11(s,1H),8.06(s,1H),12.43(br,1H).
工程3
4−クロロ−6−シクロブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.94−2.17(m,2H),2.25−2.34(m,2H),2.47−2.55(m,2H),3.78−3.87(m,1H),7.08(d,1H,J=1.0Hz),8.77(s,1H).
工程4
6−シクロブチル−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ET)m/z 220(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.90−2.12(m,2H),2.19−2.29(m,2H),2.42−2.50(m,2H),3.71−3.80(m,1H),6.43(br,1H),6.86(d,1H,J=1.0Hz),8.50(s,1H).
工程5
6−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドN−(6−シクロブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物および6−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 367(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.98−2.16(m,2H),2.39−2.37(m,2H),2.48−2.55(m,2H),2.33(s,6H),3.63(s,2H),3.82−3.89(m,1H),7.40(d,1H,J=7.5Hz),7.76(d,1H,J=7.5Hz),7.79(s,1H),7.86(d,1H,J=7.5Hz),8.03(s,1H),8.52(s,1H),9.19(br,1H).
[実施例133]
工程1
4−ヒドラジノ−2−メチルフロ[2,3−b]ピリジン
4−クロロ−2−メチルフロ[2,3−b]ピリジン(J.Heterocyclic.Chem.1998,35,1237)を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 163(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.35(s,3H),4.36(br,2H),6.62−6.63(m,2H),7.75(d,1H,J=5.5Hz),7.94(br,1H).
工程2
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(2−メチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 258(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.45(s,3H),6.76(d,1H,J=5.0Hz),6.83(d,1H,J=1.0Hz),7.37(dd,1H,J=3.5,1.0Hz),7.58(dd,1H,J=5.0,1.0Hz),7.89(d,1H,J=5.0Hz),8.26(s,1H),11.07(br,1H).
[実施例134]
工程1
4−ヒドラジノ−2−メチルフロ[3,2−c]ピリジン
4−クロロ−2−メチルフロ[3,2−c]ピリジン(J.Heterocyclic.Chem.1998,35,1237)を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 163(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.44(s,3H),5.90(br,1H),6.85(dd,1H,J=5.5,0.5Hz),7.95(d,1H,J=5.5Hz).
工程2
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(2−メチルフロ[3,2−c]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 257(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.50(s,3H),6.91(d,1H,J=5.5Hz),7.04−7.06(m,2H),7.15−7.16(m,1H),7.30(d,1H,J=5.0Hz),7.90(br d,1H,J=5.0Hz),7.97(s,1H).
[実施例135]
工程1
4−ヒドラジノ−2−メチルチエノ[3,2−c]ピリジン
4−クロロ−2−メチルチエノ[3,2−c]ピリジン(J.Med.Chem.1989,32,1147)を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 179(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.59(s,3H),6.04(br,1H),6.89(d,1H,J=0.5Hz),7.12(d,1H,J=5.5Hz),7.96(d,1H,J=5.5Hz).
工程2
2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−(2−メチルチエノ[3,2−c]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 273(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.63(s,3H),7.04−7.06(m,2H),7.24(d,1H,J=2.5Hz),7.26(br,1H),7.30(d,1H,J=5.0Hz),7.96(m,2H).
[実施例136]
工程1
2−{4−[2−({4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチリデン)ヒドラジノ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メチルプロピルカルバミン酸
実施例96で得た化合物50mgを酢酸エチル1.0mlに溶解し、氷冷下にトリクロロアセチルイソシアネート0.016mlを加え、同温度で1時間攪拌した。n−ヘキサンを加え析出した固体をろ取し、乾燥させた。得られた粗カルバミン酸体をメタノール1.5mlに溶解させ、ぎ酸ナトリウム10.6mgおよび水0.2mlを加えて、室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧下に溶媒を留去し、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去したのち、シリカゲル薄層クロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=5:1(v/v)]により展開、精製し、標記化合物2.9mgを黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 427(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.44(s,6H),2.16(s,6H),3.30(s,2H),3.42(s,2H),4.09(s,2H),7.39(d,2H,J=8.0Hz),7.67(d,2H,J=8.0Hz),7.90(br s,2H),8.23(s,1H),8.43(s,1H).
[実施例137]
工程1
(3R)−4−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−メチルブチルアルデヒド
(2S)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸メチル5.00g、t−ブチルジフェニルシリルクロリド11.5ml、イミダゾール3.46gをジクロロメタン100mlに溶解し、室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残さをエタノール100mlに溶解し、塩化カルシウム・2水和物24.9gおよび水素化ホウ素ナトリウム6.4gを加えたエタノール溶液200mlへ−25℃にて徐々に加えた。室温にて19時間攪拌し、氷冷下に1規定塩酸水溶液169mlを加え、炭酸水素ナトリウムにて中和し、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残さに水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた水酸化体をジクロロメタン90mlに溶解し、氷冷下に4−ジメチルアミノピリジン260mg、トリエチルアミン7.0ml、p−トルエンスルホニルクロリド12.4gを加え室温にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた無色油状物質15.5gをジメチルスルホキシド30mlに溶解し、シアン化ナトリウム3.08gを加えて、50℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1(v/v)]に付し、シアノ体12.2gを無色油状物質として得た。得られたシアノ体をジクロロメタン200mlに溶解し、−78℃に冷却し、1M水素化ジイソブチルアルミニウム35ml(トルエン溶液)を滴下した。同温度で2.5時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液および飽和ロッシェル塩水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1(v/v)]に付し、標記化合物5.67gを淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.94(d,3H,J=15.7Hz),1.05(s,9H),2.25−2.33(m,2H),2.57−2.60(m,1H),3.44(dd,1H,J=10.0,7.1Hz),3.58(dd,1H,J=10.0,4.9Hz),7.36−7.45(m,6H),7.62−7.73(m,4H),9.78(t,1H,J=2.2Hz).
工程2
2−アミノ−5−((1S)−2−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−3−チオフェンカルボン酸メチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 454(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.27(3H,d,J=7.1Hz),2.95(1H,m),3.60(dd,1H,J=9.8,6.1Hz),3.66(dd,1H,J=9.8,6.1Hz),3.78(s,3H),5.78(br s,2H),6.65(s,1H),7.34−7.44(m,6H),7.61−7.64(m,4H).
工程3
6−((1S)−2−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 449(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.39(d,3H,J=7.1Hz),3.23−3.26(m,1H),3.75(d,2H,J=6.1Hz),7.21(s,1H),7.34−7.44(m,6H),7.59−7.63(m,4H),7.97(s,1H).
工程4
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−{6−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物および参考例3工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、ついで実施例1工程4と同様の操作を行なった。得られたヒドラゾンおよび参考例3工程2で得たアルデヒド体を原料とし実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 370(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(d,3H,J=6.8Hz),2.28(s,6H),3.37−3.39(m,1H),3.48(s,2H),3.81−3.90(m,2H),7.40(d,2H,J=8.0Hz),7.64(d,2H,J=8.0Hz),7.85(s,1H),7.94(s,1H),8.45(s,1H).
[実施例138]
工程1
(3S)−4−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−メチルブタナール
(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸メチルを原料とし実施例137工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 341(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:0.96(d,3H,J=15.7Hz),1.05(s,9H),2.25−2.33(m,2H),2.56−2.65(m,1H),3.44(dd,1H,J=9.8,6.8Hz),3.58(dd,1H,J=9.8,5.1Hz),7.34−7.45(m,6H),7.65(dd,1H,J=7.8,1.7Hz),9.78(s,1H).
工程2
2−アミノ−5−((1R)−2−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−3−チオフェンカルボン酸メチル
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 454(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.27(d,3H,J=6.8Hz),2.95(m,1H),3.59(dd,1H,J=9.8,6.4Hz),3.63(dd,1H,J=9.8,6.4Hz),3.78(s,3H),5.77(br s,2H),6.65(s,1H),7.34−7.43(m,6H),7.61−7.64(m,4H).
工程3
6−((1R)−2−{[t−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 449(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.43(d,3H,J=6.9Hz),3.29−3.35(m,1H),3.79−3.82(m,2H),7.19(s,1H),7.31−7.43(m,6H),7.57−7.62(m,4H),8.32(s,1H).
工程4
4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−{6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ヒドラゾン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、ついで実施例1工程4と同様の操作を行なった。得られたヒドラゾンおよび参考例3工程2で得られたアルデヒド体を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 370(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.36(d,3H,J=6.8Hz),2.29(s,6H),3.14−3.32(m,3H),3.61(m,2H),7.44(d,2H,J=7.3Hz),7.71(d,2H,J=7.3Hz),7.87(s,1H),8.24(s,1H),8.42(s,1H).
[実施例139]
4−ヒドロキシベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物および4−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例140]
2−ヒドロキシベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物および2−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例141]
4−(1−メチル−3−アゼチジニル)ベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例93工程5で得た化合物および参考例26で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例142]
t−Butyl 4−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)ベンジルカルバメート
実施例30工程4で得た化合物および参考例24工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例143]
4−(アミノメチル)ベンズアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例142で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例144]
4−(アミノメチル)ベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例93工程5で得た化合物および参考例24工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ヒドラゾンを得た。ついで実施例94と同様の操作を行い、さらに実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡緑色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例145]
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例27工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例146]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例93工程5で得た化合物および参考例22で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ヒドラゾンを得た。ついで実施例94と同様の操作を行い、さらに実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例147]
2−{4−[2−({4−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチリデン)ヒドラジノ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−2−メチルプロピルアセテート
実施例96で得た化合物50mgをピリジン1.0mlに溶解し、氷冷下に無水酢酸0.014mlを加え、15時間攪拌した。さらに無水酢酸0.027mlを加え室温にて3日間攪拌した。反応液を減圧留去し、クロロホルムを加え、1規定塩酸水溶液で抽出した。水層を1規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH12とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール:水=7:3:1(v/v/v)(下層)]にて精製し、標記化合物19mgを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 426(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,6H),1.99(s,3H),2.18(s,6H),3.45(s,2H),4.17(s,2H),7.40(d,2H,J=8.1Hz),7.68(d,2H,J=8.1Hz),7.93(br s,1H),8.24(s,1H),8.44(s,1H).
[実施例148]
1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリンカルボキシアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例93工程5で得た化合物および参考例27工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ヒドラゾンを得た。ついで実施例94と同様の操作を行い、さらに実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例149]
1−フェニル−1−エタノンN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物およびアセトフェノンを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例150]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例15工程4で得た化合物および参考例22で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例151]
ベンズアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例93工程5で得た化合物およびベンズアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例152]
1−{4−[(N−メチルアミノ)メチル]フェニル}−1−エタノンN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例28工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例153]
3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノンN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物およびテトラロンを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表4に示す。
[実施例154]
4−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−(2−メチルフロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例133工程1および参考例3工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 309(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.19(s,6H),2.45(s,3H),3.47(s,2H),6.86(s,1H),6.88(m,1H),7.37(d,2H,J=8.0Hz),7.69(d,2H,J=8.0Hz),7.89(d,1H,J=5.6Hz),8.08(s,1H),11.07(s,1H).
[実施例155]
4−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−(2−メチルフロ[3,2−c]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例134工程1および参考例3工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 309(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.17(s,6H),2.49(s,3H),3.42(s,2H),6.98(d,1H,J=5.2Hz),7.04(s,1H),7.35(d,2H,J=8.1Hz),7.63(d,2H,J=8.1Hz),7.89(d,1H,J=5.6Hz),8.06(s,1H),11.12(s,1H).
[実施例156]
4−(N,N−ジメチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−(2−メチルチエノ[3,2−c]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例135工程1および参考例3工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MI(EI)m/z 324(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:2.26(s,6H),2.64(s,3H),3.45(s,2H),7.23(br,1H),7.36(d,2H,J=8.0Hz),7.64(d,2H,J=8.0Hz),7.80(br,1H),7.92(br,1H),7.96(br,1H),8.79(br,1H).
[実施例157]
4−(N−メチルアミノ)メチルベンズアルデヒドN−(2−メチルフロ[3,2−c]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン
実施例134工程1および参考例22で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 294(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.27(s,3H),2.49(s,3H),3.67(s,2H),6.98(d,1H,J=5.8Hz),7.05(s,1H),7.39(d,1H,J=8.0Hz),7.62(d,1H,J=8.0Hz),7.90(d,1H,J=5.6Hz),8.07(s,1H),11.11(s,1H).
[実施例158]
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例159]
チアゾール−5−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物およびチアゾール−5−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例160]
チアゾール−4−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物および参考例34工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例161]
ピラゾール−3−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物とピラゾール−3−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例162]
4−メチルチアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例35工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例163]
4−シクロプロピルチアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例36工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例164]
2−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−4−チアゾールカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例33工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例165]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例166]
4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例40工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例167]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例15工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例168]
5−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例39工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例169]
5−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例15工程4で得た化合物および参考例39工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例170]
4−メチル−5−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例37工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例171]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例1工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表1に示す。
[実施例172]
5−(2−アミノ)エチル−4−メチルチアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・3塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例41工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例173]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・1.5塩酸塩
実施例93工程5で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ヒドラゾンを得た。ついで実施例94と同様の操作を行い、さらに実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例174]
5−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−4−メチルチアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例42工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例175]
5−[(N−メチルアミノ)メチル]−4−トリフルオロメチルチアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例43工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例176]
4−(アミノメチル)オキサゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・1.75塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例44工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例177]
4−(アミノメチル)オキサゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例15工程4で得た化合物および参考例44工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例178]
4−(アミノメチル)チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物および参考例46工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例179]
4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例15工程4で得た化合物および参考例31で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例180]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]オキサゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例15工程4で得た化合物および参考例45工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例181]
2−{[2−(6−イソプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾノ]メチル}−N−メチル−チアゾール−4−カルボキサミド
参考例49で得た化合物を原料とし、参考例14と同様の操作を行いアルデヒド体を得た。ついで、得られたアルデヒド体と実施例15工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表2に示す。
[実施例182]
3−[2−(N−メチルアミノ)エトキシ]−5−イソオキサゾールカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・1.75塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例47工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例183]
3−(4−ピペリジニルオキシ)−5−イソオキサゾールカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・1.75塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例48工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例184]
5−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例50工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例185]
5−[(N,N−ジメチルアミノ)メチル]−2−チオフェンカルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例30工程4で得た化合物と参考例51工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例186]
4−(1−アミノエチル)チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例52工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例187]
工程1
3,3−ジメチルグルタル酸モノメチル
氷冷下、メタノール100mlに塩化チオニル27.3mlを加え同温で30分間攪拌し、さらに3,3−ジメチルグルタル酸10gを加えて室温で13時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さに酢酸エチルと飽和重曹水を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをメタノール55mlに溶解した。この溶液に氷冷下、水酸化カリウム3.4gの水55mlを加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物8.5gを無色油状物質として得た。1H NMR(CDCl3)δ:1.14(s,6H),2.45(s,2H),2.48(s,2H),3.68(s,3H).
工程2
3,3−ジメチル−5−モルホリノ−5−オキソペンタン酸メチル
上記工程1で得た化合物2.0g、モルホリン1.0gのジクロロメタン40ml溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.6g、トリエチルアミン1.9mlを加え室温で18.5時間攪拌した。反応液を1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物2.5gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.14(s,6H),2.46(s,2H),2.52(s,2H),3.52(br s,2H),3.61(br s,2H),3.65(s,3H),3.66(br s,4H).
工程3
3,3−ジメチル−5−モルホリノ−1−ペンタノール
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム0.78gのテトラヒドロフラン20ml懸濁液に上記工程2で得た化合物2.5gのテトラヒドロフラン10ml溶液を加え、2時間加熱還流した。氷冷下反応液に水0.78ml、15%水酸化ナトリウム水溶液0.78ml、水2.3mlを順次加え室温で30分間攪拌した。析出物をろ去後、ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物1.9gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.93(s,6H),1.46(t,2H,J=7.3Hz),1.54(t,2H,J=6.8Hz),2.34(t,2H,J=7.3Hz),2.46(br s,4H),3.69−3.72(m,6H).
工程4
2−アミノ−5−(1,1−ジメチル−3−モルホリノプロピル)チオフェン−3−カルボン酸メチル
上記工程3で得た化合物1.0gのジクロロメタン20ml溶液に、氷冷下N−メチルモルホリン−N−オキシド0.87g、モレキュラーシーブス4A2.5gおよびテトラ−n−プロピルアンモニウムパールテネート87mgを加え室温で20時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られたアルデヒド体を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物0.8gを褐色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 313(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(s,6H),1.72−1.74(m,2H),2.22−2.26(m,2H),2.42(br s,4H),3.70−3.71(m,4H),3.80(s,3H),5.79(br s,2H),6.60(s,1H).
工程5
6−(1,1−ジメチル−3−モルホリノプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−(3H)−オン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を灰白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 308(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,6H),1.86−1.90(m,2H),2.22−2.26(m,2H),2.38(br s,4H),3.66−3.69(m,4H),7.20(s,1H),7.98(s,1H).
工程6
4−クロロ−6−(1,1−ジメチル−3−モルホリノプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 326(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(s,6H),1.91−1.95(m,2H),2.24−2.27(m,2H),2.39(br s,4H),3.66−3.68(m,4H),7.09(s,1H),8.78(s,1H).
工程7
6−(1,1−ジメチル−3−モルホリノプロピル)−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程6で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を橙色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(s,6H),1.88−1.93(m,2H),2.25−2.29(m,2H),2.40(br s,4H),3.68(t,4H,J=4.4Hz),7.69(s,1H),8.18(brs,1H),8.43(s,1H).
工程8
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(1,1−ジメチル−3−モルホリノプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程7で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 417(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.53(s,6H),1.95(t,2H,J=7.5Hz),2.30(t,2H,J=7.5Hz),2.40(m,4H),3.67(t,4H,J=4.4Hz),7.42(d,1H,J=3.4Hz),7.82(s,1H),7.90(d,1H,J=3.4Hz),8.15(s,1H),8.54(s,1H).
[実施例188]
工程1
5−メトキシ−4−メトキシメチル−ペント−1−エン
水素化リチウムアルミニウム5.7gをエーテル160mlに懸濁し、窒素雰囲気下、氷冷した。ついで、アリルマロン酸ジエチル12gをエーテル40mlに溶かした溶液を滴下後、室温に戻し20時間撹拌した。反応液を氷冷後、メタノール12ml、水5.7ml、15%水酸化ナトリウム水溶液5.7ml、水17.1mlの順に発泡に注意しながら加え、室温に戻し2時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下、留去した。得られた残さをテトラヒドロフラン70mlに溶解し、水素化ナトリウム5.04g(60%オイル)をテトラヒドロフラン80mlに懸濁させた溶液へ氷冷下、滴下し同温にて30分撹拌した。ついで、ヨウ化メチル7.8mlをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶かした溶液を滴下し、室温に戻し一晩撹拌した。濃縮後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9(v/v)]に付し、標記化合物6.67gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.91−1.96(m,1H),2.13(t,2H,J=7.1Hz),3.32(s,6H),3.30−3.36(m,4H),4.99−5.06(m,2H).
工程2
4−メトキシ−3−メトキシメチル−ブチルアルデヒド
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例93工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.47−2.55(m,3H),3.31(s,6H),3.29−3.33(m,2H),3.40−3.49(m,2H),9.75(t,1H,J=2.0Hz).
工程3
2−アミノ−5−(2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)チオフェン−3−カルボン酸メチル
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 260(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.14−3.19(m,1H),3.35(s,6H),3.54−3.56(m,4H),3.78(s,3H),5.82(br,2H),6.74(s,1H).
工程4
6−(2−メトキシ−1−メトキシメチル)エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 254(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.38(s,6H),3.41−3.47(m,1H),3.67−3.71(s,1H),7.31(s,1H),8.08(s,1H),12.18(br,1H).
工程5
6−(2−メトキシ−1−メトキシメチル)エチル−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 273(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.39(s,6H),3.51−3.54(m,1H),3.71(d,4H,J=5.8Hz),7.24(s,1H),8.79(s,1H).
工程6
6−(2−メトキシ−1−メトキシメチル)エチル−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 268(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.37(s,6H),3.43−3.48(m,1H),3.64−3.69(m,4H),6.51(br,1H),7.05(s,1H),8.49(s,1H).
工程7
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−{6−[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ヒドラゾン
上記工程6で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 363(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.30(s,6H),3.51−3.56(m,1H),3.66−3.68(m,4H),7.84(s,1H),7.86(s,1H),7.95(s,1H),8.43(s,1H),8.50(s,1H),12.17(br,1H).
[実施例189]
工程1
アリルメチルマロン酸ジエチル
水素化ナトリウム4.4g(60%オイル)をテトラヒドロフラン120mlに懸濁させた溶液へ氷冷下、メチルマロン酸ジエチル17mlをテトラヒドロフラン50mlに溶かした溶液を滴下し同温にて30分撹拌した。ついで、臭化ブロマイド9.3mlを滴下し、室温に戻し2時間撹拌した。濃縮後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さを減圧蒸留にて精製し、標記化合物18gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(t,6H,J=7.0Hz),1.39(s,3H),2.61(d,2H,J=7.3Hz),4.17(q,4H,J=7.0Hz),5.08−5.13(m,2H),5.64−5.75(m,1H).
沸点 76−77℃(4mmHg)
工程2
4−メチル−5−メトキシ−4−メトキシメチル−ペント−1−エン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例188工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.86(s,3H),2.05(d,2H,J=7.3Hz),3.15(AB type d,each 2H,J=9.0Hz),3.32(s,6H),5.01−5.02(m,1H),5.05(s,1H),5.01−5.05(m,1H).
工程3
3−メチル−4−メトキシ−3−メトキシメチル−ブチルアルデヒド
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例93工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,3H),2.35(s,2H),3.22−3.25(m,4H),3.31(s,6H),9.76−9.79(m,1H).
工程4
2−アミノ−5−(1−メチル−2−メトキシ−1−メトキシメチル−エチル)−チオフェン−3−カルボン酸メチル
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 274(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(s,3H),3.34(s,6H),3.40(s,4H),3.78(s,3H),5.81(br,2H),6.74(s,1H).
工程5
6−(1−メチル−2−メトキシ−1−メトキシメチル)エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 269(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(s,3H),3.25(AB type d,each 2H,J=9.0Hz),3.37(s,6H),7.33(s,1H),8.02(s,1H),12.15(br,1H).
工程6
6−(1−メチル−2−メトキシ−1−メトキシメチル)エチル−4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 287(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,3H),3.38(s,6H),3.57(AB type d,each 2H,J=9.0Hz),7.22(s,1H),8.78(s,1H).
工程7
6−(1−メチル−2−メトキシ−1−メトキシメチル)エチル−4−ヒドラジノチエノ「2,3−d]ピリミジン
上記工程6で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(EI)m/z 282(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(s,3H),3.37(s,6H),3.54(m,4H),6.50(br,1H),7.03(s,1H),8.50(s,1H).
工程8
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−{6−[1−メチル−2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ヒドラゾン
上記工程7で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 377(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.45(s,3H),3.29(s,6H),3.54(AB type d,each 2H,J=9.0Hz),7.88(s,1H),7.89(s,1H),7.96(s,1H),8.43(s,1H),8.50(s,1H),12.19(br,1H).
[実施例190]
工程1
2,2−ジメチル−1,4−ブタンジオール
2,2−ジメチルコハク酸6.1gのテトラヒドロフラン30ml溶液に氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン溶液(1.0モル溶液)100mlを加え、14時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸カリウムで飽和させ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=30:1(v/v)]に付し、標記化合物4.6gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.92(s,6H),1.56(t,2H,J=5.8Hz),2.90(br s,1H),3.36(s,2H),3.73(t,2H,J=5.8Hz).
工程2
4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2,2−ジメチル−1−ブタノール
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例93工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.89(s,6H),1.05(s,9H),1.54(t,2H,J=5.9Hz),3.18(br s,1H),3.37(d,2H,J=6.9Hz),3.71(t,2H,J=5.9Hz),7.38−7.44(m,6H),7.67(d,4H,J=7.8Hz).
工程3
4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2,2−ジメチル−1−メトキシブタン
上記工程2で得た化合物8.0gのアセトニトリル40ml溶液に酸化銀24gおよびヨウ化メチル80mlを加え、16時間加熱還流した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1(v/v)]に付し、標記化合物7.4gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.86(s,6H),1.04(s,9H),1.60(t,2H,J=7.3Hz),3.01(s,2H),3.26(s,3H),3.72(t,2H,J=7.3Hz),7.36−7.42(m,6H),7.67(d,4H,J=7.6Hz).
工程4
3,3−ジメチル−4−メトキシ−1−ブタノール
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例94と同様の操作を行い、標記化合物0.32gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.93(s,6H),1.56(t,2H,J=5.8Hz),3.12(s,2H),3.36(s,3H),3.64(t,2H,J=5.8Hz).
工程5
2−アミノ−5−(1,1−ジメチル−2−メトキシエチル)チオフェン−3−カルボン酸メチル
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例187工程4と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 244(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(s,6H),3.28(s,2H),3.34(s,3H),3.79(s,3H),5.78(br s,2H),6.68(s,1H).
工程6
6−(1,1−ジメチル−2−メトキシエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を灰白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 239(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(s,6H),3.36(s,3H),3.41(s,2H),7.28(s,1H),8.01(s,1H),11.91(br s,1H).
工程7
4−クロロ−6−(1,1−ジメチル−2−メトキシエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程6で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 257(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,6H),3.37(s,3H),3.45(s,2H),7.16(s,1H),8.77(s,1H).
工程8
6−(1,1−ジメチル−2−メトキシエチル)−4−ヒドラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程7で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 253(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.42(s,6H),3.35(s,3H),3.42(s,2H),6.38(br s,1H),6.95(s,1H),8.50(s,1H).
工程9
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(1,1−ジメチル−2−メトキシエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程8で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 348(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.52(s,6H),3.39(s,3H),3.50(s,2H),7.28(d,1H,J=3.2Hz),7.41(d,1H,J=3.2Hz),7.90(s,1H),8.14(s,1H),8.53(s,1H),9.22(br s,1H).
[実施例191]
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例93工程5で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表5に示す。
[実施例192]
5−イソインドリンカルボキシアルデヒドN−[6−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例190工程8で得た化合物および参考例14で得た化合物を原料とし実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 382(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.42(s,6H),3.30(d,3H,J=0.7Hz),3.44(s,2H),4.56(s,4H),7.55(d,1H,J=8.1Hz),7.93(br s,1H),8.06(br s,1H),8.55(s,1H),10.01(s,1H),10.50(br s,1H).
[実施例193]
工程1
4−メトキシ−3−メチルブタン酸エチル
氷冷下、水素化ナトリウム2.4gのテトラヒドロフラン48ml懸濁液にジエチルフォスフォノ酢酸エチル11.2gのテトラヒドロフラン20ml溶液を加え、同温で30分間攪拌した。反応液にメトキシアセトン4.4gのテトラヒドロフラン20ml溶液を加え、室温で10分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをメタノール100mlに溶解後、5%パラジウム炭素1.6gを加え、水素雰囲気下14時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1(v/v)]に付し、標記化合物5.6gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.96(d,3H,J=6.8Hz),1.26(t,3H,J=7.3Hz),2.09−2.26(m,2H),2.43(dd,1H,J=14.9,5.9Hz),3.19−3.28(m,2H),3.32(s,3H),4.13(q,2H,J=7.3Hz).
工程2
6−(2−メトキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物2.9gのn−ヘキサン100ml溶液に窒素雰囲気下、−78℃で0.95M水素化ジイソブチルアルミニウム(n−ヘキサン溶液)21mlを加え、同温で30分攪拌した。反応液にメタノール3mlを加え室温に戻し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られたアルデヒド体を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、ついで実施例1の工程2と同様の操作を行い、標記化合物0.5gを無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 225(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.40(d,3H,J=7.1Hz),3.30−3.36(m,1H),3.39(s,3H),3.53(d,2H,J=6.4Hz),7.26(s,1H),8.00(s,1H),11.65(br s,1H).
工程3
4−クロロ−6−(2−メトキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1の工程3と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 243(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(d,3H,J=6.9Hz),3.39(s,3H),3.40−3.44(m,1H),3.54−3.60(m,2H),7.18(s,1H),8.79(s,1H).
工程4
4−ヒドラジノ−6−(2−メトキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1の工程4と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(d,3H,J=6.8Hz),3.36−3.38(m,1H),3.38(s,3H),3.51−3.60(m,2H),7.75(s,1H),8.21(br s,1H),8.43(s,1H).
工程5
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(2−メトキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1の工程5と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 334(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.50(d,3H,J=6.8Hz),3.39−3.42(m,1H),3.41(s,3H),3.58−3.66(m,2H),7.41(d,1H,J=2.6Hz),7.87(s,1H),7.90(d,1H,J=2.6Hz),8.15(s,1H),8.54(s,1H).
[実施例194]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(2−メトキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例193工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1の工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 377(M+H+)
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.39(d,3H,J=6.9Hz),2.60−2.62(m,4H),3.30(s,3H),3.39−3.41(m,2H),4.29−4.30(m,2H),7.82(s,1H),7.92(s,1H),8.53(s,2H),9.17(br s,2H).
[実施例195]
工程1
4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メチルブタン酸エチル
t−ブチルジフェニルシリルオキシアセトンを原料とし、実施例193工程1と同様の操作を行い、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.96(d,3H,J=6.6Hz),1.05(s,9H),1.24(t,3H,J=7.1Hz),2.12−2.17(m,1H),2.56(dd,1H,J=14.7,5.1Hz),3.46(dd,1H,J=10.0,6.3Hz),3.55(dd,1H,J=10.0,5.4Hz),4.10(q,2H,J=7.1Hz),7.35−7.42(m,6H),7.63−7.66(m,4H).
工程2
4−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3−メチルブタナール
上記工程1で得た化合物7.68gのn−ヘキサン100ml溶液に窒素雰囲気下、−78℃で0.95M水素化ジイソブチルアルミニウム(n−ヘキサン溶液)23.2mlを加え、同温で30分攪拌した。反応液にメタノール3mlを加え室温に戻し、ジクロロメタン20mlおよび飽和塩化アンモニウム水20mlを加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1(v/v)]に付し、標記化合物5.6gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.95(d,3H,J=6.6Hz),1.04(s,9H),2.22−2.32(m,2H),2.59−2.62(m,1H),3.43(dd,1H,J=10.0,7.1Hz),3.57(dd,1H,J=10.0,5.1Hz),7.36−7.43(m,6H),7.62−7.70(m,4H),9.78(t,1H,J=2.0Hz).
工程3
2−アミノ−5−[2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−メチルエチル]チオフェン−3−カルボン酸メチル
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を橙色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.27(d,3H,J=7.1Hz),2.96(m,1H),3.58−3.68(m,2H),3.78(s,3H),5.78(br s,2H),6.66(s,1H),7.34−7.44(m,6H),7.61−7.64(m,4H).
工程4
6−[2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程1と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 449(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.46(d,3H,J=7.1Hz),3.23−3.25(m,1H),3.76(d,2H,J=5.8Hz),7.21(s,1H),7.34−7.42(m,6H),7.59−7.63(m,4H),8.00(s,1H).
工程5
[2−({6−[2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−メチルエチル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ヒドラゾノメチル)チアゾール−4−イルメチル]−N−メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、ついで実施例1工程4と同様の操作を行った。得られたヒドラゾンおよび参考例38工程2で得たアルデヒド体を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.03(s,9H),1.48(s,9H),1.49(d,3H,J=6.9Hz),2.97(br s,3H),3.35(m,1H),3.84−3.87(m,2H),4.55(br s,2H),7.29−7.39(m,6H),7.59−7.62(m,4H),7.80(s,1H),8.07(s,1H),8.53(s,1H).
工程6
(2−{[6−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノメチル}チアゾール−4−イルメチル)−N−メチルカルバミン酸t−ブチル
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例94と同様の操作を行い、標記化合物を褐色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.34−1.37(m,3H),1.48(s,9H),2.97(br s,3H),3.34(m,1H),3.85−3,92(m,2H),4.54(br s,2H),7.10(br s,1H),7.82(s,1H),8.01(s,1H),8.44(s,1H).
工程7
4−(N−メチルアミノメチル)−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程6で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 363(M+H+)
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.26(d,3H,J=6.9Hz),2.63−2.64(m,4H),3.06−3.09(m,2H),4.12−4.18(m,2H),7.68(s,1H),7.79(s,1H),8.38(s,1H),8.39(s,1H),9.01(br s,2H).
[実施例196]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例119工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 361(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.99(d,6H,J=6.8Hz),1.93−2.01(m,1H),2.58−2.61(m,3H),2.83(d,2H,J=6.8Hz),4.29(m,2H),7.78(s,1H),7.95(s,1H),8.54(s,1H),8.60(br,1H),9.31(br,2H).
[実施例197]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−シクロブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例132工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 359(M++H).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.89−1.97(m,1H),2.01−2.12(m,1H),2.19−2.29(m,2H),2.45−2.49(m,2H),2.58−2.61(t,3H,J=5.8Hz),3.86(td,3H,J=8.5,16.8Hz),4.29(m,2H),7.83(s,1H),7.96(s,1H),8.54(s,1H),8.61(br,1H),9.33(br,2H).
[実施例198]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例120工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 361(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.92(t,3H,J=7.3Hz),1.38(d,3H,J=6.8Hz),1.68−1.76(m,2H),2.58−2.61(m,3H),3.06−3.13(m,1H),4.29(m,2H),7.83(s,1H),7.95(s,1H),8.53(s,1H),8.59(br,1H),9.29(br,2H).
[実施例199]
4−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−(6−シクロプロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例131工程4で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 345(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.84−0.88(m,2H),1.15−1.23(m,2H),4.29(t,2H,J=5.4Hz),7.77(br,1H),7.98(s,1H),8.53(s,1H),8.66(br,1H),9.83(br,2H).
[実施例200]
4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例120工程4で得た化合物および参考例31で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を赤色固体として得た。
MS(FAB)m/z 373(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.91(t,3H,J=7.3Hz),1.38(d,3H,J=6.8Hz),1.71(m,2H),3.04−3.11(m,3H),3.49(s,2H),4.48(s,2H),7.78(s,1H),8.49(br,1H),8.53(s,1H),9.76(s,1H),9.80(br,1H).
[実施例201]
5−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(sec−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例120工程4で得た化合物および参考例39工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体として得た。
MS(FAB)m/z 361(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.92(t,3H,J=7.6Hz),1.38(d,3H,J=7.1Hz),1.71(dt,2H,J=14.4,7.3Hz),2.57(m,3H),3.13(dt,1H,J=13.9,7.1Hz),4.48(m,2H),7.77(s,1H),8.05(s,1H),8.47(br s,1H),8.54(s,1H),9.39(m,2H).
[実施例202]
工程1
4−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)スルファニル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸メチル
4,6−ジクロロ−5−ピリミジンカルボキシアルデヒド(Monatsh.Chem.1965,96,1567)2.35gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、炭酸セシウム9.09gおよびチオグリコール酸メチル2.43mlを加えて60℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去し、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残さを酢酸エチルおよびn−ヘキサンより再沈殿し、標記化合物2.6gを橙色固体として得た。
MS(FAB)m/z 299(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.78(s,3H),3.98(s,3H),4.18(s,2H),8.07(s,1H),8.55(s,1H).
工程2
4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸
上記工程1で得た化合物750mgをメタノール15mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、一晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、酢酸にてpH4とし室温にて攪拌した。析出した固体をろ取・乾燥し、標記化合物477mgを無色固体として得た。
MS(FAB)m/z 197(M+H+).
1H NMR(CD3OD)δ:7.88(s,1H),8.25(s,1H).
工程3
4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニルクロリド
上記工程2で得た化合物475mgをオキシ塩化リン1.19mlに懸濁させ、105℃にて攪拌した。五塩化二リンを加え、110℃にて30分間、140℃にて4時間攪拌した。室温に冷却した後、氷水に注ぎ入れ、析出した固体をろ取、標記化合物474mgを淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:8.34(s,1H),9.02(s,1H).
工程4
4−クロロ−N,N−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
上記工程3で得た化合物200mgをテトラヒドロフラン4mlに溶解させ、氷冷下にトリエチルアミン0.125ml、2Mジメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液)0.450mlを加え、30分間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1(v/v)]に付し、目的画分を濃縮し、標記化合物131mgを黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z 242(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:3.22(s,3H),3.29(s,3H),7.59(s,1H),8.91(s,1H).
工程5
4−ヒドラジノ−N,N−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
上記工程4にて得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z 238(M+H+).
1H NMR(CD3OD)δ:1.89(s,6H),7.87(br,1H),8.41(s,1H).
工程6
N,N−ジメチル−4−[2−({5−[(メチルアミノ)メチル]−チアゾール 2−イル}メチリデン)ヒドラジノ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシアミド・2塩酸塩
上記工程5で得た化合物および参考例39工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 376(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.57(m,3H),3.11(br,3H),3.43(br,3H),4.48(m,2H),8.08(s,1H),8.64(s,1H),9.65(br s,2H).
[実施例203]
工程1
4−ヒドラジノ−N−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
実施例202工程3で得た化合物を原料とし、2Mメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液)を用い、実施例202工程4と同様の操作を行い、ついで実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 224(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.78(d,3H,J=4.4Hz),4.73(br s,1H),8.37(br s,1H),8.57(br s,1H),9.40(br s,1H).
工程2
N−メチル−4−[2−({5−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール2−イル}メチリデン)ヒドラジノ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシアミド・2塩酸塩
上記工程1で得た化合物と参考例39工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を橙色固体として得た。
MS(FAB)m/z 362(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.58(m,3H),2.83(d,3H,J=4.2Hz),4.48(t,2H,J=4.2Hz),8.07(s,1H),8.41(s,1H),8.52(s,1H),8.59(s,1H),8.66(br,1H),9.44(br,1H).
[実施例204]
工程1
3−アミノ−5−(t−ブチル)−2−チオフェンカルボン酸エチル
ナトリウムエトキシド2.05gをエタノール15mlに加え、室温にてチオグリコール酸1.5mlを加えた。ついで、3−クロロ−4,4,−ジメチル−ペント−2−エンニトリル(J.Heterocyclic Chem.1989,26,1575)2.15gをエタノール2mlに溶かした溶液を滴下し3日間撹拌した。反応液を濃縮、水を加えエーテルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:9(v/v)]に付し、標記化合物2.38gを黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 227(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.34(s,9H),1.36(t,3H,J=7.0Hz),4.27(q,2H,J=7.0Hz),5.36(br,1H),6.32(s,1H).
工程2
6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 209(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.40(s,9H),7.20(s,1H),8.11(s,1H),12.38(br,1H).
工程3
6−(t−ブチル)−4−クロロチエノ「3,2−d]ピリミジン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 227(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.50(s,9H),7.31(s,1H),8.91(s,1H).
工程4
6−(t−ブチル)−4−ヒドラジノチエノ[3,2−d]ピリミジン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 223(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.40(s,9H),4.76(br,2H),7.04(s,1H),8.21(s,1H),8.77(s,1H).
工程5
チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程4で得た化合物およびチアゾール−2−カルボキシアルデヒドを原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 317(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.48(s,9H),7.28(s,1H),7.87(d,1H,J=3.2Hz),7.96(dd,1H,J=3.2,1.0Hz),8.39(s,1H),8.58(s,1H),12.40(s,1H).
[実施例205]
工程1
t−ブチル[2−({(E)−2−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−チアゾール−4−イル]メチル(メチル)カルバメート
実施例204工程1で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,9H),1.53(s,9H),2.98(s,3H),4.57(s,2H),7.23(br,1H),7.25(s,1H),8.21(s,1H),8.68(s,1H),11.20(br,1H).
工程2
4−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(EI)m/z 360(M+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.51(s,9H),2.60(t,3H,J=3.2Hz),4.31(t,2H,J=4.9Hz),7.39(s,1H),8.05(s,1H),8.65(s,1H),8.85(s,1H),9.36(br,1H).
[実施例206]
工程1
t−ブチル2−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート
実施例204工程4で得た化合物および参考例31で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.51(s,9H),1.54(s,9H),2.92(s,2H),3.79(br s,2H),4.74(s,2H),7.24(s,1H),8.08(s,1H),8.64(s,1H).
工程2
4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程1で得た化合物を利用し、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 373(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.49(s,9H),3.06(s,2H),3.55(br s,2H),4.51(br s,2H),7.36(s,1H),8.50(s,1H),9.70(br s,2H).
[実施例207]
工程1
t−ブチル[2−({2−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)−チアゾール5−イル]メチル(メチル)カルバメート
実施例204工程4で得た化合物および参考例39工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(FAB)m/z 461(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.51(s,9H),2.91(br s,3H),4.63(s,2H),7.24(s,1H),7.70(s,1H),8.13(s,1H),8.66(s,1H).
工程2
5−[(N−メチルアミノ)メチル]−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程1で得た化合物を利用し、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 361(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.52(s,9H),2.59(m,3H),4.51(m,2H),7.38(s,1H),8.11(s,1H),8.53(s,1H),8.83(s,1H),9.47(br,1H),9.55(br,1H).
[実施例208]
4−(2−ピロリジノ)チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
実施例30工程4で得た化合物と参考例62工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、ついで実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。本実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表3に示す。
[実施例209]
工程1
t−ブチル1−[2−({(E)−2−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾノ}メチル)チアゾール−4−イル]エチルカルバメート
実施例204工程4で得た化合物および参考例52工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.46(s,9H),1.52(s,9H),1.55(d,3H,J=7.1Hz),4.96(br s,1H),5.18(br s,1H),7.18(s,1H),7.24(s,1H),8.16(s,1H),8.67(s,1H).
工程2
4−(1−アミノエチル)−チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−(t−ブチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 361(M+H+)
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.49(s,9H),1.58(d,3H,J=6.8Hz),4.60−4.63(m,1H),7.37(s,1H),7.94(s,1H),8.54(br s,2H),8.61(s,1H),8.81(s,1H).
[実施例210]
工程1
3,3−ジメチル−4−メトキシブタノン
3,3−ジメチル−4−ヒドロキシブタノン(J.Am.Chem.Soc.1998,120,4534)7.60gをジエチルエーテル500mlに溶解し、ヨウ化メチル41.4ml、酸化銀151gを加え、3日間加熱還流した。反応液をろ過したのち、ろ液を常圧下で濃縮し標記化合物6.83gを無色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.13(s,6H),2.16(s,3H),3.32(s,3H),3.37(s,2H).
工程2
3−クロロ−4,4−ジメチル−5−メトキシペンテンニトリル
上記工程1で得た化合物を原料とし、文献記載(J.Heterocyclic Chem.1989,26,1575)の方法に準じ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,6H),3.33(s,3H),3.34(s,2H),5.61(s,1H).
工程3
2−アミノ−5−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]−1−メトキシカルボニルチオフェン
上記工程2で得た化合物を原料とし、実施例204工程1と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(EI)m/z 257(M+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.30−1.35(m,9H),3.33(s,2H),3.34(s,3H),4.27(q,2H,J=7.1Hz),6.38(s,1H).
工程4
6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
上記工程3で得た化合物を原料とし、実施例1工程2と同様の操作を行い、標記化合物を淡褐色固体として得た。
MS(FAB)m/z 239(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.45(s,6H),3.37(s,3H),3.44(s,2H),7.20(s,1H),8.13(s,1H),12.46(br s,1H).
工程5
4−クロロ−6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン
上記工程4で得た化合物を原料とし、実施例1工程3と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色油状物資として得た。
MS(FAB)m/z 257(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,6H),3.38(s,3H),3.47(s,2H),7.37(s,1H),8.91(s,1H).
工程6
{6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}ヒドラジン
上記工程5で得た化合物を原料とし、実施例1工程4と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 253(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.36(s,6H),3.26(s,3H),3.41(s,2H),4.77(br s,2H),7.06(s,1H),8.21(s,1H),8.78(s,1H).
工程7
4−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
上記工程6で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 491(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,9H),1.51(s,6H),2.97(s,3H),3.40(s,3H),3.52(s,2H),4.56(s,2H),8.13(s,1H),8.66(s,1H).
工程8
4−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程7で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 391(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.46(s,6H),2.59(s,3H),3.33(s,3H),3.51(s,2H),4.31(s,2H),7.43(s,1H),8.10(s,1H),8.73(s,1H),8.90(s,1H),8.47(s,1H),9.47(br s,2H).
[実施例211]
工程1
5−[(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン
実施例210工程6で得た化合物および参考例38工程2で得た化合物を原料とし、実施例1工程5と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 491(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ:1.51(s,15H),2.90(br s,3H),3.39(s,3H),3.51(s,2H),4.64(s,2H),7.30(s,1H),7.70(s,1H),8.16(s,1H),8.66(s,1H).
工程2
5−[(N−メチルアミノ)メチル]チアゾール−2−カルボキシアルデヒドN−[6−[(1,1−ジメチル−2−メトキシ)エチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]ヒドラゾン・2塩酸塩
上記工程1で得た化合物を原料とし、実施例102と同様の操作を行い、標記化合物を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z 391(M+H+).
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.48(s,6H),2.58(s,3H),3.32(s,3H),3.54(s,2H),4.50(s,2H),7.43(s,1H),8.16(s,1H),8.63(s,1H),8.91(s,1H),9.73(br s,2H).
実施例中の化合物の物理化学的データを表1〜5に示す。表中、Exは実施例番号を示し、NMRは400MHz核磁気共鳴スペクトルのデータを示し、Massは質量分析値を示す。
[実験例1;セルフリーCdk4活性阻害試験]
方法
1−1)Cdk活性測定方法
本発明化合物をジメチルスルホキシド(以下、DMSOと略す。)に溶解し、サイクリンD1とCdk4の複合体またはサイクリンEとCdk2の複合体、GST融合Rbタンパク質および33P−ATPと混合して、30℃で30分反応させ、Rbに取り込まれた放射活性を測定した。
1−2)阻害能の計算方法
DMSO添加時のCdk4またはCdk2活性を50%抑制する薬剤濃度をIC50値(μg/ml)として示した。
結果
結果を表6に示す。本発明化杏物はCdk4によるRbリン酸化を抑制し、Cdk2と比較して、6.4〜43.7倍強い活性を示した。
[実験例2;抗腫瘍活性の測定]
方法
ヒト大腸癌株HCT116細胞を1×103〜5×103個/90μl/ウェルになるように96ウエルマイクロタイタープレートに播種し、翌日、検体を10μl/ウェル添加した。3日間培養後、5mg/mlのMTT[3−(4,5−Dimeth−ylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyl−2H−tetrazolium bromide]溶液を10μl/ウェル添加し、さらに4時間培養した。培養液を除去後、DMSOを150μl/ウェル添加して生成したフォルマザンを溶解し、吸光度を540nmで測定した。抗腫瘍効果は、薬剤添加群の細胞増殖を対照群の50%にする薬剤濃度をGI50値(ng/ml)として示した。
結果
結果を表7に示した。本発明化合物は、HCT116細胞株に対し、低濃度で細胞増殖を抑制した。
[実験例3;細胞周期分布測定試験]
方法
ヒト大腸癌株HCT116細胞を2.5×105個/直径60mm dishになるように播種し、翌日、本発明化合物をDMSOに溶解し、所定の濃度に調製した液を添加した。16時間後培養後、細胞を回収し、サイクルテストキット(ベクトンディッキンソン社製)を用いてフローサイトメトリー法により細胞周期の分布を測定した。
結果
結果を表8に示す。本発明化合物は、コントロールと比較しG1期の割合を増加させた。
産業上の利用可能性
本発明化合物は強いCdk4阻害作用を示し、かつCdk2との阻害活性において6.4〜43.7倍の乖離が得られている。さらに、本発明化合物は細胞周期分布をG1に誘導しており、細胞調節作用を有する。従って、本発明の化合物は悪性腫瘍を含む腫瘍の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
Claims (18)
- 下記の一般式(IA)または一般式(IB)で表される化合物若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物:
〔式中、Xは硫黄原子、酸素原子、またはN−R5(R5は水素原子または置換基を有することもあるアルキル基を示す)を示し;
Yは窒素原子またはCHを示し;
Zは窒素原子またはC−R6(R6は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、またはCO2R61(R61はアルキル基を示す)を示す)を示し;
R1およびR2は各々独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、モノアルキルアミノカルボニル基、またはジアルキルアミノカルボニル基を示し、これらの基は置換基を有していてもよく、あるいはR1とR2とは互いに結合して3〜7員の炭化水素環または3〜7員の複素環を形成してもよく、形成された該炭化水素環または該複素環は置換基を有していてもよく;
R3は水素原子、アルキル基、またはアリール基を示し、該アルキル基または該アリール基は置換基を有していてもよく;
R4は水素原子または置換基を有することもあるアルキル基を示し;
Aは式(II):
(式中、R7は水素原子または置換基を有することもあるアルキル基を示し;R8はアルキル基、アリール基、または複素環基を示し、これらの基は置換基を有していてもよい)で表される基;
式(III):
(式中、R9は水素原子または置換基を有することもあるアルキル基を示す)で表される基;または
式(IV):
(式中、Bは上記シクロヘキサン環に縮合したアリール環またはヘテロアリール環を示す)で表される基を示す(上記の式(II)、式(III)、及び式(IV)で表される基において、波線で表される結合は、式(I)で表される化合物がsynまたはantiのいずれかの異性体、あるいは両異性体の混合物であることを示す)〕。 - Xが硫黄原子であり、YおよびZが各々窒素原子である請求の範囲第1項に記載の化合物若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
- R2がアルキル基(該アルキル基はフルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ジアルキルグリシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基およびカルバモイルオキシ基からなる群から選ばれる1個または2個以上の置換基を有していてもよい)である請求の範囲第1項または第2項に記載の化合物若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
- R2がt−ブチル基(該t−ブチル基は1個または2個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい)である請求の範囲第3項に記載の化合物若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
- Aが上記の式(II)で表される基であり、R7が前記と同義であり、R8がフェニル基〔該フェニル基は、下記の群:
フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換シリルオキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、スルホンアミド基、ベンジルオキシ基、N−アルキルスルファモイル基、N,N−ジアルキルスルファモイル基、
式(V):
(式中、R10は水素原子またはアルキル基を示す)で表される基、
式(VI):
(式中、m1は0から6の整数を示し;R11は水素原子、アルキル基またはヒドロキシアルキル基を示す)で表される基、および
式(VII):
(式中、m2は0から6の整数を示し;R12およびR13は各々独立して水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、またはヒドロキシアルキル基を示す)で表される基
からなる群から選ばれる置換基を1個または2個以上有していてもよい〕である請求の範囲第1項ないし第4項に記載の化合物若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。 - R3が上記式(VII)で表される基を1個又は2個以上有するフェニル基である請求の範囲第5項に記載の化合物若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
- Aが上記の式(II)で表される基であり、R7が前記と同義であり、R8が5または6員の複素環基(該複素環基は置換基を有していてもよく、環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含む)である請求の範囲第1項ないし第4項に記載の化合物若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
- Aが上記の式(II)で表される基であり、R7が前記と同義であり、R8が5員の複素環基(該複素環基は置換基を有していてもよく、環構成原子として窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含む)である請求の範囲第8項に記載の化合物若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
- Aが上記の式(II)で表される基であり、R7が前記と同義であり、R8がチアゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、またはフリル基(上記の基はフルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アルキル基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、およびジアルキルアミノアルキル基からなる群から選ばれる1個または2個以上の置換基を有していてもよい)である請求の範囲第1項ないし第4項に記載の化合物若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
- Aが上記の式(II)で表される基であり、R7が前記と同義であり、R8がピリジル基〔該ピリジル基は、下記の群:
フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、式(IX):
(式中、m3は0から6の整数を示し;R15およびR16は各々独立して水素原子、アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基またはシクロアルキル基を示す)で表される基、
式(X):
(式中、m4は0から6の整数を示し;Gは酸素原子、硫黄原子、SO、SO2、CH2またはN−R17を意味し、R17は水素原子またはアルキル基を示す)で表される基、および
式(XI):
(式中、m5は0から6の整数を示す)で表される基から選ばれる置換基を1個または2個以上有していてもよい〕である請求の範囲第1項ないし第4項に記載の化合物若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。 - 請求の範囲第1項ないし第13項のいずれか1項に記載の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬。
- 抗腫瘍剤である請求の範囲第14項に記載の医薬。
- 請求の範囲第1項ないし第13項のいずれか1項に記載の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むサイクリン依存性カイネース4活性阻害剤。
- 請求の範囲第1項ないし第13項のいずれか1項に記載の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む細胞周期調節剤。
- 請求の範囲第1項ないし第13項のいずれか1項に記載の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む細胞周期G1期集積剤。
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