RS61653B1 - Kristalni polimorfni oblik slobodne baze 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoksi)benzaldehid - Google Patents

Description

[0001] 2-Hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoksi)benzaldehid je jedinjenje imajući formulu:

[0002] Srpasta anemija je poremećaj crvenih krvnih zrnaca, naročito među onima afričkog i mediteranskog porekla. Osnova za srpastu anemiju nalazi se u srpastom hemoglobinu (HbS), koji sadrži tačkastu mutaciju u odnosu na rasprostranjeni peptidni niz hemoglobina (Hb).

[0003] Hemoglobin (Hb) prenosi molekule kiseonika iz pluća u različita tkiva i organe u celom telu. Hemoglobin se vezuje i oslobađa kiseonik kroz konformacione promene. Srpasti hemoglobin (HbS) sadrži tačkastu mutaciju gde se glutaminska kiselina zamenjuje valinom, omogućavajući HbS-u da postane podložan polimerizaciji dajući HbS-u koji sadrži crvene krvne ćelije svoj karakteristični srpasti oblik. Srpaste ćelije su takođe kruće od normalnih crvenih krvnih zrnaca, a njihov nedostatak fleksibilnosti može dovesti do blokade krvnih sudova. Postoji potreba za terapeuticima koji mogu lečiti poremećaje koji su posredovani Hb ili abnormalnim Hb kao što je HbS, kao što je 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)-metoksi)-benzaldehid.

[0004] Kada se koristi za lečenje ljudi, važno je da kristalni oblik terapijskog sredstva, poput 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)-metoksi)-benzaldehid, ili njegova so, zadrži polimorfnu i hemijsku stabilnost, rastvorljivost i druga fizičkohemijska svojstva tokom vremena i među različitim proizvedenim šaržama agensa. Ako fizičkohemijska svojstva variraju tokom vremenom i među šaržama, primena terapijski efikasne doze postaje problematična i može dovesti do toksičnih neželjenih efekata ili do neefikasne terapije, posebno ako se dati polimorf razgradi pre upotrebe, na manje aktivano, neaktivano ili toksično jedinjenje. Zbog toga je važno odabrati oblik kristalnog agensa koji je stabilan, koji je proizveden je reproduktivno i koji ima fizičkohemijska svojstva povoljna za upotrebu kao terapijsko sredstvo.

[0005] Međutim, struka još uvek nije u stanju da predvidi koji će kristalni oblik agensa imati kombinaciju željenih svojstava i koji će biti pogodan za ljudsku upotrebu, i kako napraviti sredstvo u takvom kristalnom obliku. VO 2013/102142 i US 2013/190315 odnose se na „supstituisane benzaldehide i njihove derivate koji deluju kao alosterični modulatori hemoglobina, metode i međuprodukti za njihovu pripremu, farmaceutske kompozicije koje sadrže modulatore i metode za njihovu upotrebu u lečenju poremećaja posredovanih hemoglobinom i poremećaji koji bi imali koristi od povećanja oksigenacije tkiva.

Rezime

[0006] Ovaj pronalazak delimično proizilazi iz otkrića da se HCl so Jedinjenja 1 disproporcioniše ili gubi HCl, a disproporcionacija HCl soli Jedinjenja 1 u vodi stvara slobodnu bazu i disproporcionacija postaje jednostavna nakon izlaganja povišenoj vlažnosti, pomoću mokre prerade i u direktnom kontaktu sa vodom (npr. suspenzija). Sulfatna so Jedinjenja 1 takođe se disproporcioniše određenim rastvaračima kao što su dimetil sulfoksid i metanol kada se istaloži vodom. Isparavanje HCl je bilo očigledno u roku od nekoliko sati nakon izlaganja uslovima sušenja. Na primer, primećeno je delimično prevođenje u slobodnu bazu u roku od 12 sati na 30 ° C. Shodno tome, slobodna baza Jedinjenja 1 obezbeđuje stabilniju hemijsku celinu u poređenju sa odgovarajućim HCl solima ili sulfatnim solima.

[0007] Sada je otkriveno da se 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)-metoksi)-benzaldehid (ili Jedinjenje 1), tj. Slobodna baza Jedinjenja 1, može dobiti u obliku jednog ili više kristalnih ansolvatnih oblika, od kojih se nekoliko ovde naziva kristalni Oblik I, Oblik II i Materijal N (Oblik I i Materijal N nisu prema pronalasku). U poželjnim rešenjima, slobodna baza Jedinjenja 1 je kristalni ansolvat, kao što je kristalni anhidrovani oblik. Slobodna baza Jedinjenja 1 može se dobiti iz odgovarajućeg oblika soli, kao što je HCl so Jedinjenja 1.

[0008] Identifikovana su tri anhidrovana kristalna oblika slobodne baze, nazvani slobodna baza Oblika I, II i Materijal N. Otkriveno je da nukleacija slobodne baze Oblika I uglavnom dolazi prvo iz suspenzije. Produženje vremena stajanja suspenzije može izazvati transformaciju slobodne baze Oblika I u slobodnu bazu Oblika II, termodinamički stabilniju fazu u odnosu na Oblik I. Dalje je otkriveno da slobodna baza Materijala N, na sobnoj temperaturi, može biti stabilnija u odnosu na Oblike I i II.

[0009] Otkriveno je da je sloboda baza Materijala N enantiotropno povezana sa oblikom II i da će se transformisati reverzibilno na određenoj temperaturi prelaza (ovde procenjena blizu 40-42°C). Čini se da je iznad temperature prelaza slobodna baza Oblika II, najstabilniji oblik u odnosu na Oblik I i Materijal N. Dakle, pri radnim temperaturama ispod 40 ° C, npr. Na 30 ° C, slobodna baza Jedinjenja 1 prvenstveno postoji kao materijal N, koji može imati neki rezidualni Oblik II. Prema tome, na radnim temperaturama iznad 40 ° C, npr. Na 50 ° C, slobodna baza Jedinjenja 1 postoji prvenstveno kao Oblik II, koji može imati nešto rezidualnog materijala N. Na 40 ° C se primećuje malo primetna konverzija između materijala N i Oblika II. Smatra se da je ovo tačno za susoenzije slobodne baze u određenim rastvaračima i u čvrstom stanju. U jednom izvođenju, jedan ili više kristalnih oblika slobodnih baza Jedinjenja 1 ne podležu polimorfnoj transformaciji pod uslovima pogodnim za proizvodnju i čuvanje kristalnih oblika.

Oblik I (nije prema pronalasku)

[0010] U jednom izvođenju, slobodna baza kristalnog Jedinjenja 1 sadrži kristalni oblik I, koji se karakteriše endotermnim pikom na (97±2)°C, mereno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom. U još jednom izvođenju, kristalni Oblik I slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakteriše značajno odsustvo termičkih procesa na temperaturama ispod endotermnog pika na (97±2)°C, mereno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom. U drugom izvođenju, kristalni Oblik I slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakteriše pik Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje na jednom ili više od 12,82 °, 15,74 °, 16,03 °, 16,63 °, 17,60 °, 25,14 °, 25,82 ° i 26,44 ° ± 0,2 ° 2θ. U još jednom izvođenju, kristalni Oblik I slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakteriše obrazac Rendgenske difrakcije na prahu (Cu K α zračenje) koji je u suštini sličan onome na sl. 3.

[0011] U jednom izvođenju, kristalni Oblik I slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakteriše najmanje jedan pik Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) odabran iz 12,82 °, 15,74 °, 16,03 °, 16,63 °, 17,60 °, 25,14 °, 25,82 ° i 26,44 ° (svaki ± 0,2 ° 2θ). U još jednom izvođenju, kristalni Oblik I slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakterišu najmanje dva pika Rendgenske difrakcije na prahu (Cu K α zračenje) izabraan iz 12,82 °, 15,74 °, 16,03 °, 16,63 °, 17,60 °, 25,14 °, 25,82 ° i 26,44 ° (svaki ± 0,2 ° 2θ). U još jednom izvođenju, kristalni Oblik I slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakterišu najmanje tri pika Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabran iz 12,82 °, 15,74 °, 16,03 °, 16,63 °, 17,60 °, 25,14 °, 25,82 ° i 26,44 ° (svaki ± 0,2 ° 2θ).

[0012] U još jednom izvođenju, Oblik I karakterišu 1, 2, 3, 4 ili više pikova kako je tabelarno prikazano u nastavku.

Posmatrani pikovi Oblika I, XRPD fajl 609973.

°2q d rastojanje (Å) Intezitet (%)

5. 52 ± 0.20 16.021 ± 0.602 68

12.82 ± 0.20 6.906 ± 0.109 74

15.03 ± 0.20 5.897 ± 0.079 38

15.74 ± 0.20 5.629 ± 0.072 46

16.03 ± 0.20 5.530 ± 0.069 46

16.63 ± 0.20 5.331 ± 0.064 61

17.60 ± 0.20 5.040 ± 0.057 100

18.74 ± 0.20 4.736 ± 0.051 24

19.07 ± 0.20 4.654 ± 0.049 17

19.35 ± 0.20 4.587 ± 0.047 23

20.32 ± 0.20 4.370 ± 0.043 18

21.64 ± 0.20 4.106 ± 0.038 23

22.80 ± 0.20 3.901 ± 0.034 26

23.28 ± 0.20 3.821 ± 0.033 34

25.14 ± 0.20 3.543 ± 0.028 52

25.82 ± 0.20 3.451 ± 0.026 81

26.44 ± 0.20 3.371 ± 0.025 51

27.91 ± 0.20 3.197 ± 0.023 17

28.19 ± 0.20 3.165 ± 0.022 26

Oblik II

[0013] Pronalazak obezbeđuje slobodnu bazu kristalnog Jedinjenja 1 nazvanu kristalni Oblik II, koji se karakteriše endotermnim pikom na (97±2)°C, mereno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom. U još jednom izvođenju, kristalni Oblik II slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakteriše značajno odsustvo termičkih procesa na temperaturama ispod endotermnog pika na (97±2)°C, mereno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom. U još jednom izvođenju, kristalni Oblik II slobodne baze kristalnog Jdinjenja 1 karakteriše se Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) na 13,37 °, 14,37 °, 19,95 ° i 23,92 ° 2θ. U drugom izvođenju, kristalni Oblik II slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakteriše obrazac Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) koji je u suštini sličan onome na slici 5.

[0014] U još jednom izvođenju, kristalni Oblik II slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakteriše najmanje jedan pik Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabran iz 13,37 °, 14,37 °, 19,95 ° i 23,92 ° 2 θ (svaka ± 0,2 ° 2θ). U još jednom izvođenju, kristalni Oblik II slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakterišu najmanje dva pika Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabran iz 13,37 °, 14,37 °, 19,95 ° i 23,92 ° 2 θ (svaki po ± 0,2 ° 2θ). U još jednom izvođenju, kristalni Oblik II slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakterišu najmanje tri pika Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabran iz 13.37 °, 14.37 °, 19.95 ° i 23.92 ° 2 θ (svaki po ± 0,2 ° 2θ).

[0015] U još jednom izvođenju, Oblik I karakteriše 1, 2, 3, 4 ili više pikova kako je tabelarno prikazano u nastavku

Posmatrani pikovi Oblika II, XRPD fajl 613881.

°2q d rastojanje (Å) Intezitet (%)

5.62 ± 0.20 15.735 ± 0.581 24

12.8560.20 6.888 ± 0.108 22

12.97 ± 0.20 6.826 ± 0.106 21

13.37 ± 0.20 6.622 ± 0.100 100

14.37 ± 0.20 6.162 ± 0.087 56

15.3160.20 5.788 ± 0.076 21

16.09 ± 0.20 5.507 ± 0.069 23

16.45 ± 0.20 5.390 ± 0.066 69

16.7560.20 5.294 ± 0.064 32

16.96 ± 0.20 5.227 ± 0.062 53

19.95 ± 0.20 4.450 ± 0.045 39

20.22 ± 0.20 4.391 ± 0.043 20

23.18 ± 0.20 3.837 ± 0.033 38

23.92 ± 0.20 3.721 ± 0.031 41

24.40 ± 0.20 3.648 ± 0.030 44

24.73 ± 0.20 3.600 ± 0.029 22

24.99 ± 0.20 3.564 ± 0.028 50

25.12 ± 0.20 3.545 ± 0.028 28

25.39 ± 0.20 3.509 ± 0.027 51

25.70 ± 0.20 3.466 ± 0.027 21

26.19 ± 0.20 3.403 ± 0.026 27

26.72 ± 0.20 3.336 ± 0.025 30

27.02 ± 0.20 3.300 ± 0.024 25

27.34 ± 0.20 3.262 ± 0.024 23

28.44 ± 0.20 3.138 ± 0.022 20

[0016] U nekim izvođenjima, slobodna baza kristalnog Jedinjenja 1 sadrži kristalni Oblik II. U nekim poželjnim izvođenjima, slobodna baza kristalnog Jedinjenja 1 sadrži kristalni Oblik II i manje od 25 , 10 ili 5 molarnih procenata kristalnog Oblika I, kristalnog Materijala N ili amorfnog oblika Jedinjenja 1.

[0017] U poželjnom izvođenju, kristalni Oblik II se priprema iz suspenzije koja sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1 u heptanu, od koje se kristalni Oblik II formira i filtrira. Prema tome, u nekim izvođenjima, kristalni Oblik II sadrži ostatak heptana (1-500 ppm). U još jednom poželjnom izvođenju, kristalni Oblik II se priprema od suspenzije koja sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1 u vodi, od koje se formira i filtrira kristalni Oblik II.

[0018] Postoji nekoliko prednosti kristalnog oblika II u odnosu na kristalni Oblik I ili Materijal N. Na primer, kristalni Oblik II se može pripremiti iz suspenzije koja sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1 u heptanu, što je pogodno za protokole dobre proizvodne prakse (GMP). Dalje, u najpoželjnijem izvođenju, kristalni Oblik II može se pripremiti iz suspenzije koja sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1 u vodi ili sadrži HCl so Jedinjenja 1 u vodi, čime se smanjuje ili eliminiše potreba za rastvaračem tokom rekristalizacije. Prema tome, u nekim izvođenjima, kristalni Oblik II Jedinjenja 1 sadrži manje od 500 ppm, 100 ppm, manje od 50 ppm ili manje od 10 ppm organskog rastvarača. Takođe, Oblik II u poređenju sa Materijalom N ima manju sklonost ka aglomeraciji nakon smanjenja veličine, npr. pri mlevenju. Kao takav, Oblik II ima veću protočnost od Materijala N. Određene ilustrativne i neograničavajuće prednosti Oblika II u odnosu na Materijal N (tj. Oblik N) prikazane su u donjoj tabeli.

Materijal N (ne prema pronalasku)

[0019] U još jednom izvođenju, kristalna baza Jedinjenja 1 sadrži kristalni materijal N, koji se karakteriše endotermnim pikom na (95±2)°C, mereno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom. Pojmovi "Materijal N", "Oblik N" i "polimorfni oblik N" se ovde koriste naizmenično. U još jednom izvođenju, kristalni Materijal N slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakteriše značajno odsustvo termičkih procesa na temperaturama ispod endotermnog pika na (95±2)°C, mereno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom. U još jednom izvođenju, kristalni materijal N slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakteriše pik Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenjem) na jednom ili više od 11,65 °, 11,85 °, 12,08 °, 16,70 °, 19,65 ° ili 23.48 °2θ. U još jednom izvođenju, kristalni materijal N slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakteriše se obrazac Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) koji je u suštini sličan onome na slici 7.

[0020] U još jednom izvođenju, kristalni materijal N slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakteriše najmanje jedan pik Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabran iz 11,65 °, 11,85 °, 12,08 °, 16,70 °, 19,65 ° i 23,48 °2θ (svaki ± 0.2°2θ). U još jednom izvođenju, kristalni Materijal N slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakterišu najmanje dva pika Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabrana iz 11,65 °, 11,85 °, 12,08 °, 16,70 °, 19,65 ° i 23,48 °2θ (svaki ± 0.2°2θ). U još jednom izvođenju, kristalni Materijal N slobodne baze kristalnog Jedinjenja 1 karakterišu najmanje tri pika Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabrana iz 11,65 °, 11,85 °, 12,08 °, 16,70 °, 19,65 ° i 23,48 °2θ (svaki ± 0.2°2θ).

[0021] U još jednom izvođenju, materijal N karakterišu 1, 2, 3, 4 ili više pikova kako je tabelarno prikazano u nastavku.

°2q d rastojanje(Å) Intezitet (%)

5.55 ± 0.20 15.924 ± 0.595 54

11.65 ± 0.20 7.597 ± 0.132 31

11.85 ± 0.20 7.468 ± 0.128 50

12.08 60.20 7.32460.123 31

12.67 ± 0.20 6.987 ± 0.112 29

13.12 ± 0.20 6.748 ± 0.104 83

14.94 ± 0.20 5.929 ± 0.080 34

15.19 ± 0.20 5.832 ± 0.077 56

15.76 ± 0.20 5.623 ± 0.072 20

16.70 ± 0.20 5.310 ± 0.064 100

17.3560.20 5.112 ± 0.059 52

19.65 ± 0.20 4.517 ± 0.046 60

23.48 ± 0.20 3.789 ± 0.032 72

23.68 ± 0.20 3.757 ± 0.032 29

25.25 ± 0.20 3.527 ± 0.028 20

25.47 ± 0.20 3.497 ± 0.027 20

25.70 ± 0.20 3.466 ± 0.027 85

26.04 ± 0.20 3.422 ± 0.026 35

26.37 ± 0.20 3.380 ± 0.025 55

[0022] U nekim izvođenjima, slobodna baza kristalnog Jedinjenja 1 sadrži kristalni Materijal N i manje od 25 , 10 ili 5 molarnih procenata kristalnih Oblika I ili II ili amorfnog oblika Jedinjenja 1.

[0023] U još jednom izvođenju, kristalni Materijal N se priprema iz suspenzije koja sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1 u Metil tert-butil etru (MTBE), od koje se formira i filtrira kristalni Materijal N. Prema tome, u nekim izvođenjima, kristalni Materijal N sadrži ostatke MTBE (1-500 ppm).

[0024] Postoji nekoliko prednosti kristalnog Materijala N u odnosu na kristalne Oblike I ili II. Na primer, kristalni Materijal N može se pripremiti iz suspenzije koja sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1 u MTBE, što je pogodno za protokole dobre proizvodne prakse (GMP).

[0025] U nekim realizacijama, kristalni ansolvatni oblici su stabilni u kontaktu sa vodom, heptanom, izopropil etrom (IPE), MTBE i toluenom i takvim rastvaračima.

[0026] U još jednom izvođenju kompozicije, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljivu pomoćnu supstancu i kristalnu slobodnu bazu Jedinjenja 1, koja sadrži Oblik II.

[0027] U još jednom od izvođenja metoda, ovaj pronalazak obezbeđuje metodu za pripremu čvrste kristalne slobodne baze Jedinjenja 1, koja sadrži, na primer, Oblik I, Oblik II i / ili Materijal N.

[0028] U još jednom od izvođenja metoda, omogućene su metode za povećanje afiniteta kiseonika za hemoglobin S kod subjekta, metoda podrazumeva davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasnu količinu kristalne slobodne baze Jedinjenja 1, koja sadrži npr. Oblik I, Oblik II i / ili Materijal N.

[0029] U još jednom izvođenju metode, obezbeđene su metode za lečenje nedostatka kiseonika povezanog sa srpastom anemijom kod subjekta, metoda uključuje davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasnu količinu kristalne slobodne baze Jedinjenja 1 , koji sadrži, na primer, Oblik I, Oblik II i / ili materijal N.

[0030] U svim takvim tretmanima lečenih pacijenata, efikasna količina slobodne baze Jedinjenja 1, koja sadrži Oblik II, već je poznata u struci.

Solvati

[0031] Ovaj pronalazak delimično proizilazi iz otkrića da ansolvatni polimorfni oblici slobodne baze Jedinjenja 1 formiraju solvatne polimorfne oblike sa različitim rastvaračima, poželjno osim određenih ugljovodoničnih rastvarača, vode i etara.

[0032] Takođe se planira da se koriste rastvarači kristalne slobodne baze Jedinjenja 1 (npr. aceton, acetonitril, dihlorometan, dioksan, etanol, etil acetat, izopropil alkohol, metil etil ketona(MEK) i tetrahidrofuran) kao intermedijeri za regeneraciju slobodne baze ansolavtnog kristalnog Jedinjenja 1. Takve metode mogu da uključuju, bez ograničenja, izlaganje rastvarača uslovima vakuuma; i / ili generisanje soli i njenu disproporcionaciju u vodi da bi se formirao ansolvat; i / ili stvaranje suspenzije ili ispiranje solvata rastvaračem manje sklonim solvataciji kao što su heptan, di-izopropil etar (IPE), terc-metil butil etar (MTBE) i toluen.

[0033] U još jednom izvođenju kompozicije, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljivu pomoćnu supsatncu i oblik II, kako je ovde dato.

[0034] U još jednom izvođenju metode, ovaj pronalzak obezbeđuje postupak za pripremu ovde navedenih rastvorenih kristalnih oblika.

[0035] U još jednom izvođenju metode, obezbeđene su metode za povećanje afiniteta kiseonika hemoglobina S kod subjekta, metoda podrazumeva davanje terapeutski efikasne količine jednog ili više kristalnih oblika solvata ovde predstavljenih subjektu kome je to potrebno.

[0036] U još jednom izvođenju metode, obezbeđene su metode za lečenje nedostatka kiseonika povezanog sa srpastom anemijom kod subjekta, metoda podrazumeva davanje terapeutski efikasne količine jednog ili više kristalnih oblika solvata ovde predstavljenih subjektu kome je to potrebno.

[0037] U svim takvim tretmanima lečenih pacijenata, efikasna količina slobodne baze Jedinjenja 1, već je poznata u struci.

Kratak opis crteža

[0038]

Slika 1. Predstavlja XRPD profil kristalne HCl soli pre (gore) i posle (dole) 5 minuta razmućene u vodi.

Slika 2. Predstavlja XRPD profil slobodne baze Oblika I (gore), Oblika II (sredina) i Materijal N (dole)

Slika 3. Predstavlja XRPD profil i posmatrano indeksiranje slobodne baze Oblika I.

Slika 4. Predstavlja termalnu karakterizaciju slobodne baze Oblika I.

Slika 5. Predstavlja XRPD profil posmatrano indeksiranje slobodne baze Oblika II.

Slika 6. Predstavlja termalnu karakterizaciju slobodne baze Oblika II.

Slika 7. Predstavlja XRPD profil slobodne baze Materijala N.

Slika 8. Predstavlja termalnu karakterizaciju slobodne baze Materijal N.

Slika 9. Predstavlja dijagram energije i temperature između slobodne baze Oblika I, II i Materijala N. Izobare entalpije (H) i slobodne energije (G) za svaki oblik prikazani su u funkciji temperature. ΔHfje toplota nastajanja; T je prelazna temperatura; m je temperatura topljenja; eksponenti I, II i N se odnose na polimorfe. *U ispitivanim uslovima nije bilo dostupno dovoljno podataka za grafički prikaz izobare slobodne energije oblika I ispod 6 ° C i iznad procenjene temperature prelaska T<N-II>; izobara verovatno preseca GLna temperaturi ispod m<II>, dopuštajući mogućnost da Oblik I bude enantiotropan sa Oblikom II (gde se T<I-II>javlja ispod 6 ° C) i / ili materijalom N (gde se ili T<I-N>javlja ispod T<I-II>ili se T<N-I>javlja iznad T<N-II>, ali se ne javljaju oba). Izobare slobodne energije mogu se međusobno presecati samo jednom.

Slika 10. Predstavlja<13>C NMR spektar čvrstog stanja slobodne baze Oblika I (dole), Oblika II (sredina) i Materijal N (gore). Oblik I sadrži jedan molekul po asimetričnoj jedinici. Materijal N sadrži četiri molekula po asimetričnoj jedinici. Kao što primećeno pomoću<13>C NMR spektra čvrstog stanja, oblici II i N nisu podvrgnuti prelazu sa 250 K na 340 K. Hemijski pomaci se blago menjaju sa temperaturom (nije ilustrovano grafički).

Slika 11. Predstavlja<15>N NMR spektar čvrstog stanja slobodne baze Oblika I (dole), Oblika II (sredina) i Materijal N (gore).

Slika 12. Predstavlja krivu diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za slobodnu bazu materijala N.

Slika 13. Predstavlja (DSC) krivu za slobodnu bazu Oblika II.

Slika 14. Predstavlja (DSC) krivu za slobodnu bazu Oblika I.

Slika 15. Predstavlja XRPD profil eksperimenata maturacije slobodne baze Jedinjenja 1 na više temperatura Slika 16. Predstavlja posmatrani XRPD profil za solvatirani materijal E.

Slika 17. Predstavlja posmatrani XRPD profil za solvatirani materijal F.

Slika 18. Predstavlja posmatrani XRPD profil za solvatirani materijal G.

Slika 19. Predstavlja posmatrani XRPD profil za solvatirani materijal H.

Slika 20. Predstavlja posmatrani XRPD profil za solvatirani materijal J.

Slika 21. Predstavlja posmatrani XRPD profil za solvatirani materijal K.

Slika 22. Predstavlja posmatrani XRPD profil za solvatirani materijal L.

Slika 23. Predstavlja posmatrani XRPD profil za solvatirani materijal M.

Slika 24. Predstavlja posmatrani XRPD profil za solvatirani materijal O.

Slika 25 Predstavlja poređenje posmatranih XRPD profila izostrukturnih solvata slobodne baze Jedinjenja 1. Sledećim redom: Materijal E iz acetona; Materijal F iz ACN; Materijal G iz DCM-a; Materijal H iz dioksana; Materijal J iz EtOH; Materijal K iz IPA / vode (takođe dobijen iz IPA); i materijal L iz THF, materijal M iz MEK.

Detaljan opis

[0039] Kao što je gore napomenuto, ovaj pronalazak je usmeren na stabilnu slobodnu bazu Oblika II Jedinjenja 1. Međutim, pre detaljnijeg razmatranja ovog pronalaska, biće definisani sledeći pojmovi:

Definicije

[0040] Sledeći izrazi u tekstu imaju sledeća značenja.

[0041] Oblici jednine "jedan" i "ovaj" i slično uključuju i reference u množini, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, referenca na „jedinjenje“ uključuje i jedno jedinjenje i mnoštvo različitih jedinjenja.

[0042] Izraz "otprilike" kada se koristi pre numeričke oznake, npr. Temperatura, vreme, količina i koncentracija, uključujući opseg, ukazuje na približne vrednosti koje mogu da variraju za ±10 %, ±5 % ili ±1 %.

[0043] "Davanje/primena" odnosi se na uvođenje agensa u pacijenta. Može se primeniti terapeutska količina, koju može odrediti lekar koji leči pacijenta i slično. Poželjan je oralni način primene. Povezani termini i fraze za “primenu” i “davanje”, kada se koriste u vezi sa jedinjenjem ili farmaceutskom kompozicijom (i gramatičkim ekvivalentima) odnose se i na direktnu primenu, koju pacijentu može davati medicinski stručno lice ili je može davati sam sebi, i / ili indirektnu primenu, što može biti čin propisivanja leka. Na primer, lekar koji pacijentu nalaže da sam primenjuje lek i / ili daje pacijentu recept za lek. U svakom slučaju, primena podrazumeva isporuku leka pacijentu.

[0044] "Kristalni ansolvat" Jedinjenja 1 je kristalni čvrsti oblik slobodne baze 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-piridin-3-il)-metoksi)-benzaldehid, kao što je, na primer, kristalni Oblik I, Oblik II ili Materijal N kao što je ovde opisano. Svaka od kristalnih rešetki Oblika I, Oblika II ili Materijala N u osnovi ne sadrži rastvarače za kristalizaciju. Međutim, bilo koji prisutni rastvarač nije inkorporiran u kristalnu rešetku i nasumično je raspoređen izvan kristalne rešetke. Prema tome, kristali Oblika I, Oblika II ili Materijala N mogu sadržati, van kristalne rešetke, male količine jednog ili više rastvarača, poput rastvarača koji se koriste u njegovoj sintezi ili kristalizaciji. Kao što je gore korišćeno, "u suštini bez" i "male količine", odnosi se na prisustvo rastvarača, poželjno manje od 10.000 milionitih delova (ppm), ili još poželjnije, manje od 500 ppm.

[0045] "Kristalni solvat" Jedinjenja 1 je kristalni čvrsti oblik slobodne baze 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-yl)piridin-3-yl)metoksi)benzaldehid, gde kristalne rešetke sadrže jedan ili više rastvarača kristalizacije.

[0046] "Karakterizacija" se odnosi na dobijanje podataka koji se mogu koristiti za identifikaciju čvrstog oblika jedinjenja, na primer, da bi se utvrdilo da li je čvrsti oblik amorfni ili kristalni i da li je nerastvorljiv ili rastvorljiv. Postupak kojim se karakterišu čvrsti oblici uključuje analizu podataka prikupljenih na polimorfnim oblicima kako bi se omogućilo prosečnom stručnjaku da razlikuje jedan čvrsti oblik od ostalih čvrstih oblika koji sadrže isti materijal. Hemijski identitet čvrstih oblika često se može odrediti tehnikama koje analiziraju rastvore kao što je<13>C NMR ili<1>H NMR. Iako one mogu pomoći u identifikaciji materijala i molekula rastvarača za solvat, same takve tehnike koje analiziraju rastvore možda neće pružiti informacije o čvrstom stanju. Postoje, međutim, analitičke tehnike čvrstog stanja koje se mogu koristiti za pružanje informacija o čvrstoj strukturi i za razlikovanje polimorfnih čvrstih oblika, kao što su Rendgenska difrakcija monokristala, Rendgenska difrakcija na prahu (XRPD), Nuklearna magnetna rezonanca čvrstog stanja (SS-NMR), i Infracrvena i Ramanova spektroskopija, i termalne tehnike kao što su diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC),<13>C-NMR čvrstog stanja, termogravimetrija (TG), tačka topljenja i mikroskopija na vrućoj ploči.

[0047] Da bi se "okarakterisao" čvrsti oblik jedinjenja, može se, na primer, prikupiti XRPD podaci o čvrstim oblicima jedinjenja i uporediti XRPD pikove oblika. Na primer, kada se uporede samo tri čvrsta oblika, npr. Oblici I i II i materijal N, a obrazac oblika I prikazuje pik pod uglom gde se ne pojavljuju pikovi u obrascu oblika II ili materijala N, tada taj pik, za to jedinjenje, razlikuje oblik I od oblika II i materijala N i dalje karakteriše oblik I. Kolekcija pikova koji razlikuju npr. oblik I od ostalih poznatih oblika je kolekcija pikova koji se mogu koristiti za karakterizaciju oblika I. Stručnjaci iz oblasti prepoznaće da često postoji više načina, uključujući više načina koji koriste istu analitičku tehniku, za karakterizaciju čvrstih oblika. Dodatni pikovi takođe mogu da se koriste, ali nisu neophodni, za karakterizaciju formiranja i uključuju čitav obrazac difrakcije. Iako se svi pikovi unutar čitavog XRPD obrasca mogu koristiti za karakterizaciju takvog oblika, podskup tih podataka može i obično se koristi za karakterizaciju oblika.

[0048] XRPD obrazac je x-z grafik sa uglom difrakcije (tipično °2θ) na x-osi i intenzitetom na y-osi. Pikovi unutar ovog obrasca mogu se koristiti za karakterizaciju kristalnog čvrstog oblika. Kao i kod bilo kog merenja podataka, i u podacima XRPD analiza postoji varijabilnost. Podaci su često predstavljeni samo uglom difrakcije pikova, umesto da uključuju intenzitet pikova, jer intenzitet pika može biti posebno osetljiv na pripremu uzorka (na primer, veličina čestica, sadržaj vlage, sadržaj rastvarača i poželjni efekti orijentacije utiču na osetljivost), pa uzorci istog materijala pripremljeni pod različitim uslovima mogu dati malo drugačije obrasce; ova varijabilnost je obično veća od varijabilnosti uglova difrakcije. Varijabilnost ugla difrakcije takođe može biti osetljiva na pripremu uzorka. Drugi izvori varijabilnosti potiču iz parametara instrumenta i obrade sirovih rendgenskih podataka: različiti rendgenski instrumenti rade sa različitim parametrima i oni mogu dovesti do nešto različitih XRPD obrazaca iz istog čvrstog oblika, a slično različiti softverski paketi ražličito obrađuju podatke rendgenskog zračenja, što takođe dovodi do varijabilnosti. Zbog takvih izvora varijabilnosti, uobičajeno je dodeliti varijabilnost od 60,2 ° 2θ uglovima difrakcije u XRPD obrascima.

[0049] „Sadrži“, “podrazumeva” ili „obuhvata“ podrazumeva da kompozicije i metode uključuju navedene elemente, ali ne i da isključuju druge. „U osnovi se sastoji od“ kada se koristi za definisanje kompozicija i metoda, podrazumevaće izuzimanje drugih elemenata od bilo kog suštinskog značaja za kombinaciju navedene svrhe. Prema tome, kompozicija koja se sastoji u osnovi od ovde definisanih elemenata ne bi isključivala druge materijale ili korake koji ne utiču na osnovne i nove karakteristike predmetnog pronalaska. „Sastoji se od“ znači isključivanje više od elemenata u tragovima drugih sastojaka i značajnih koraka u metodi.

[0050] Oblik II i materijal N su enantiotropni na temperaturi prelaza (od približno 42 ° C). Ispod ove temperature prelaza, materijal N slobodne baze Jedinjenja 1 je termodinamički stabilniji oblik u odnosu na oblike I i II. Iznad ove temperature prelaza, oblik II slobodne baze jedinjenja 1 je termodinamički stabilniji oblik u odnosu na oblik I i materijal N.

[0051] "Sobna temperatura" se odnosi na (22 ± 5)°C.

[0052] "Terapeutski efikasna količina" ili "terapeutska količina" odnosi se na količinu leka ili agensa koja će, kada se daje pacijentu koji pati od određenog stanja, dati predviđeni terapeutski efekat, npr. ublažavanje, poboljšanje, palijaciju ili eliminaciju jedne ili više manifestacija stanja kod pacijenta. Terapeutski efikasna količina varira u zavisnosti od subjekta i stanja koje se leči, težine i starosti subjekta, težine stanja, odabrane kompozicije ili pomoćne supstance, režima doziranja koji treba slediti, vremena primene, načina primene i slično, a sve to stručnjak u datoj oblasti može lako utvrditi. Potpuni terapeutski efekat ne mora nužno da se desi davanjem jedne doze i može se javiti tek nakon primene niza doza. Prema tome, terapeutski efikasna količina može se dati u jednoj ili više primena. Na primer, i bez ograničenja, terapeutski efikasna količina agensa, u kontekstu lečenja poremećaja povezanih sa hemoglobinom S, odnosi se na količinu sredstva koja ublažava, poboljšava, palijatira ili eliminiše jednu ili više manifestacija povezanih poremećaja sa hemoglobinom S kod pacijenta.

[0053] "Lečenje", "tretman" i "tretiranje" definisano je kao delovanje na bolest, poremećaj ili stanje sredstvom za smanjenje ili ublažavanje štetnih ili bilo kojih drugih neželjenih efekata bolesti, poremećaja ili stanja i / ili njihovih simptoma. Lečenje, kako se koristi u tekstu, obuhvata lečenje čoveka i uključuje: (a) smanjenje rizika od pojave stanja kod pacijenta za koga je utvrđeno da je predisponiran za bolest, ali mu još uvek nije dijagnostikovano da ima stanje, (b) koči razvoj stanja i / ili (c) ublažava stanje, odnosno izaziva nazadovanje stanja i / ili ublažavanje jednog ili više simptoma stanja. Za potrebe ovog pronalaska, korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na, višelinijsko hematološko poboljšanje, smanjenje broja potrebnih transfuzija krvi, smanjenje infekcija, smanjenje krvarenje i slično.

Indetifikovanje Oblika I, II i Materijala N

[0054] Kada je HCl so Jedinjenja 1 podvrgnuto različitim uslovima stresa, primećena je disproporcionacija HCl soli u vodi da bi se stvorila slobodna baza. Identifikovana su najmanje tri anhidrovana kristalna oblika slobodne baze, nazvana slobodni bazni Oblici I, II i Materijal N. Otkriveno je da se nukleacija slobodne baze Oblika I uglavnom dešava prvo i da produženje vremena kaše indukuje transformaciju slobodne baze Oblika I do slobodne baze oblika II, termodinamički stabilnije faze u odnosu na oblik I. Dalje je otkriveno da se čini da je materijal slobodne baze N najstabilniji oblik, u odnosu na forme I i II, na sobnoj temperaturi. Otkriveno je da je slobodni osnovni materijal N enantiotropno aktivan u odnosu na oblik II i da će se reverzibilno transformisati na određenoj temperaturi prelaza (ovde procenjena blizu 42°C). Iznad prelazne temperature čini se da je Slobodni bazni oblik II najstabilniji oblik u odnosu na oblik I i Materijal N.

[0055] Zasnovan delom na nuklearnoj magnetnoj rezonanci čvrstog stanja, sva tri oblika su kristalna i različiti su polimorfni oblici. Pogledati slike 10 i 11. Oblik I sadrži jedan molekul po asimetričnoj jedinici, Obrazac II sadrži dva molekula po asimetričnoj jedinici, a Obrazac N sadrži četiri molekula po asimetričnoj jedinici. Pogledajte spektre<15>N na sl. 11.

Ansolvati Oblika I, II i Materijala N

[0056] Ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni anhidrat slobodne baze Jedinjenja 1, pri čemu je kristalni anhidrat slobodne baze Oblik II. Kristalni anhidrat slobodne baze Jedinjenja 1 može da sadrži jedan ili više polimorfnih Oblika I, Oblika II i / ili Materijala N. Poželjno, kristalni anhidrat slobodne baze Jedinjenja 1 može da uključuje polimorfni Oblik II i / ili Materijal N. Još poželjnije, kristalni ansolvat slobodne baze Jedinjenja 1 može sadržati polimorfni Materijal N. Još poželjnije, kristalni ansolvat slobodne baze Jedinjenja 1 je u osnovi bez solvatiranog polimorfa slobodne baze Jedinjenja 1. Dalje, još poželjnije, kristalni ansolvat slobodne baze Jedinjenja 1 je u osnovi bez ostalih ansolvatiranih polimorfa slobodne baze Jedinjenja 1. "U osnovi bez" kod komponente, kako se ovde koristi, odnosi se na to da sadrži do oko 5%, poželjnije oko 3%, a još poželjnije oko 1% te komponente. Kako se ovde koristi, solvat takođe uključuje hidratni oblik.

Solvati Jedinjenja 1

[0057] U jednom aspektu, obezbeđen je kristalni solvat Jedinjenja 1:

[0058] U nekim izvođenjimama, kristalni solvat je u osnovi bez ansolviranog polimorfa Jedinjenja 1.

[0059] Mnogi eksperimenti rastvorljivosti i skrining eksperimenti sa slobodnom bazom Jedinjenja 1 rezultirali su taloženjem čvrstih materija, gde se ovaj proces karakteriše kao stvaranje solvata sa nekim rastvaračima. Pod ovim uslovima, nije primećeno stvaranje solvata iz slobodne baze Jedinjenja 1 sa četiri rastvarača, uključujući heptan, di-izopropil etar (IPE), terc-metil butil etar (MTBE) i toluen. Primećeno je stvaranje solvata i iz slobodne baze Jedinjenja 1 sa devet rastvarača, uključujući aceton (materijal E), acetonitril (materijal F), dihlorometan (materijal G), dioksan (materijal H), etanol (materijal J), izopropil alkohol ili smešu voda i izopropil alkohol (materijal K), tetrahidrofuran (materijal L), metil etil keton „MEK“ (materijal M), etil acetat (materijal O) i dimetil sulfoksid „DMSO“ (materijal P). Za većinu solvata (tj. za materijale E-H, J-M, O i P) se smatra da su izostrukturni. U nekim realizacijama, kristalni solvat uključuje jedan ili više materijala E, Materijal F, Materijal G, Materijal H, Materijal J, Materijal K, materijal L, materijal M, materijal O ili materijal P

[0060] Materijal E se može okarakterisati sa najmanje jednim pikom Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabran iz 8.69, 11.73, 12.10, 15.26, 16.11, 17.45, 22.39, 22.55 i 23.70 ± 0.20. Materijal F se može okarakterisati sa najmanje jednim pikom Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabran iz 8.47, 8.81, 12.75, 13.17, 14.92, 15.63, 17.01 23.73 i 24.07 ± 0.20 Materijal G se može okarakterisati sa najmanje jednim pikom Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabran iz 8.47, 11.45, 12.62, 14.66, 15.69, 17.01, 18.47, 20.32, 22.61, 23.08, 23.43 i 23.70 ± 0.20. Materijal H može se okarakterisati sa najmanje jednim pikom Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabran iz 8.61, 11.67, 15.33, 16.2817.28, 22.58, 23.51 i 25.77 ± 0.20. Materijal J se može okarakterisati sa najmanje jednim pikom Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabran iz 8.52, 8.88, 12.79, 15.04, 15.61, 17.11, 22.81, 23.87, 24.17, 24.62 i 26.44 ± 0.20. Materijal K se može okarakterisati najmanje jednim pikom Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabran iz 8.52, 8.83, 11.35, 15.04, 15.74, 17.11, 23.46, 23.58, 24.08 i 25.99 ± 0.20. Materijal L se može okarakterisati sa najmanje jednim pikom Rendgenske difrakcije na prahu (Cu Kα zračenje) izabran iz 8.61, 8.78, 11.67, 14.94, 15.28, 16.14, 17.30, 22.75, 23.71 i 26.05 ± 0.20; i Materijal M se može okarakterisati sa najmanje pikom rendgenske difrakcije zraka u prahu (Cu Kα zračenje) izabran iz 7.74, 10.05, 12.82, 15.33, 16.80, 20.82, 21.14, 25.80 i 26.97 ± 0.20.

[0061] Solvati (kao što su aceton, acetonitril, dihlorometan, dioksan, etanol, etil acetat, izopropil alkohol, MEK, tetrahidrofuran ili DMSO) mogu se koristiti, npr. kao međuprodukti za regeneraciju kristalnog ansolvata slobodne baze jedinjenja 1 pomoću nekoliko metoda, uključujući podvrgavanje solvata vakuumskim uslovima; i / ili regeneracija HCl soli i disproporcionicija HCl; i / ili ispiranje solvata rastvaračem manje sklonim solvataciji kao što su heptan, di-izopropil etar (IPE), metil tert-butil etar (MTBE) i toluen.

Tabela 1. Podaci vezani za solvate slobodne baze Jedinjenja 1

[0062] Određeni posmatrani pikovi različitih solvata dati su u tabeli u nastavku. Određeni pikovi, koji su poželjno pikovi sa niskim uglom koji se ne preklapaju, sa jakim intenzitetom, nisu identifikovani. Pikovi su određeni do te mere da stanje poželjne orijentacije u uzorcima nije bilo poznato.

Tabela 2. Posmatrani pikovi za materijal E.

°2q d rastojanje (Å) Intezitet (%)

8.41 ± 0.20 10.517 ± 0.256 13

8.69 ± 0.20 10.174 ± 0.239 100

11.73 ± 0.20 7.543 ± 0.130 17

12.10 ± 0.20 7.314 ± 0.122 20

13.00 ± 0.20 6.809 ± 0.106 15

14.02 ± 0.20 6.316 ± 0.091 5

1

14.77 ± 0.20 5.996 ± 0.082 16

15.26 ± 0.20 5.807 ± 0.077 34

15.81 ± 0.20 5.605 ± 0.071 7

16.11 ± 0.20 5.501 ± 0.069 20

16.48 ± 0.20 5.379 ± 0.066 11

16.65 ± 0.20 5.326 ± 0.064 11

16.88 ± 0.20 5.253 ± 0.063 3

17.26 ± 0.20 5.136 ± 0.060 9

17.45 ± 0.20 5.083 ± 0.058 32

20.02 ± 0.20 4.435 ± 0.044 2

20.92 ± 0.20 4.246 ± 0.041 13

21.91 ± 0.20 4.057 ± 0.037 20

22.39 ± 0.20 3.970 ± 0.035 49

22.55 ± 0.20 3.944 ± 0.035 37

22.81 ± 0.20 3.898 ± 0.034 16

23.36 ± 0.20 3.807 ± 0.032 12

23.70 ± 0.20 3.755 ± 0.032 61

24.37 ± 0.20 3.653 ± 0.030 12

24.85 ± 0.20 3.583 ± 0.029 5

25.42 ± 0.20 3.504 ± 0.027 2

25.89 ± 0.20 3.442 ± 0.026 8

26.19 ± 0.20 3.403 ± 0.026 40

26.97 ± 0.20 3.306 ± 0.024 3

27.61 ± 0.20 3.231 ± 0.023 16

28.24 ± 0.20 3.160 ± 0.022 2

28.48 ± 0.20 3.134 ± 0.022 5

28.69 ± 0.20 3.111 ± 0.021 7

29.83 ± 0.20 2.995 ± 0.020 4

Tabela 3. Posmatrani pikovi za materijal F.

°2q d rastojanje (Å) Intezitet (%)

8.47 ± 0.20 10.434 ± 0.252 100

8.81 ± 0.20 10.039 ± 0.233 49

11.42 ± 0.20 7.752 ± 0.138 15

12.75 ± 0.20 6.942 ± 0.110 27

13.17 ± 0.20 6.723 ± 0.103 21

13.87 ± 0.20 6.384 ± 0.093 7

14.61 ± 0.20 6.064 ± 0.084 13

14.92 ± 0.20 5.936 ± 0.080 43

15.51 ± 0.20 5.713 ± 0.074 24

15.63 ± 0.20 5.671 ± 0.073 43

15.96 ± 0.20 5.553 ± 0.070 15

17.01 ± 0.20 5.212 ± 0.062 31

17.26 ± 0.20 5.136 ± 0.060 4

17.70 ± 0.20 5.011 ± 0.057 9

18.17 ± 0.20 4.883 ± 0.054 4

18.79 ± 0.20 4.724 ± 0.050 10

19.35 ± 0.20 4.587 ± 0.047 4

19.49 ± 0.20 4.555 ± 0.047 3

20.02 ± 0.20 4.435 ± 0.044 4

20.29 ± 0.20 4.377 ± 0.043 9

21.06 ± 0.20 4.219 ± 0.040 11

21.33 ± 0.20 4.167 ± 0.039 4

22.71 ± 0.20 3.915 ± 0.034 27

23.11 ± 0.20 3.848 ± 0.033 15

23.73 ± 0.20 3.749 ± 0.031 42

24.07 ± 0.20 3.698 ± 0.031 59

24.65 ± 0.20 3.612 ± 0.029 87

24.95 ± 0.20 3.569 ± 0.028 6

25.20 ± 0.20 3.534 ± 0.028 5

25.69 ± 0.20 3.468 ± 0.027 15

26.52 ± 0.20 3.361 ± 0.025 61

26.79 ± 0.20 3.328 ± 0.025 10

27.02 ± 0.20 3.300 ± 0.024 9

Tabela 4. Posmatrani pikovi za materijal G.

°2q d rastojanje (Å) Intezitet (%)

8.47 ± 0.20 10.434 ± 0.252 45

8.76 ± 0.20 10.096 ± 0.235 12

11.45 ± 0.20 7.729 ± 0.137 76

12.62 ± 0.20 7.015 ± 0.113 36

13.09 ± 0.20 6.765 ± 0.105 10

13.87 ± 0.20 6.384 ± 0.093 5

14.66 ± 0.20 6.044 ± 0.083 39

14.92 ± 0.20 5.936 ± 0.080 26

15.33 ± 0.20 5.782 ± 0.076 7

15.69 ± 0.20 5.647 ± 0.072 88

16.01 ± 0.20 5.536 ± 0.070 8

16.76 ± 0.20 5.289 ± 0.063 15

17.01 ± 0.20 5.212 ± 0.062 29

17.50 ± 0.20 5.068 ± 0.058 5

17.60 ± 0.20 5.040 ± 0.057 4

18.13 ± 0.20 4.892 ± 0.054 5

18.47 ± 0.20 4.804 ± 0.052 21

19.55 ± 0.20 4.540 ± 0.046 4

20.01 ± 0.20 4.439 ± 0.044 5

20.32 ± 0.20 4.370 ± 0.043 20

21.11 ± 0.20 4.209 ± 0.040 15

22.61 ± 0.20 3.932 ± 0.035 42

22.88 ± 0.20 3.887 ± 0.034 9

23.08 ± 0.20 3.854 ± 0.033 28

23.43 ± 0.20 3.797 ± 0.032 56

23.70 ± 0.20 3.755 ± 0.032 48

24.12 ± 0.20 3.690 ± 0.030 13

24.42 ± 0.20 3.646 ± 0.030 100

25.05 ± 0.20 3.555 ± 0.028 7

25.40 ± 0.20 3.506 ± 0.027 26

26.36 ± 0.20 3.382 ± 0.025 50

26.57 ± 0.20 3.355 ± 0.025 7

26.82 ± 0.20 3.324 ± 0.025 27

27.07 ± 0.20 3.294 ± 0.024 10

Tabela 5. Posmatrani pikovi za materijal H.

°2q d rastojanje (Å) Intezitet (%)

8.61 ± 0.20 10.273 ± 0.244 48

8.81 ± 0.20 10.039 ± 0.233 20

11.67 ± 0.20 7.586 ± 0.132 32

12.10 ± 0.20 7.314 ± 0.122 11

12.79 ± 0.20 6.924 ± 0.110 9

14.56 ± 0.20 6.085 ± 0.084 4

14.87 ± 0.20 5.956 ± 0.081 22

15.33 ± 0.20 5.782 ± 0.076 42

15.76 ± 0.20 5.623 ± 0.072 18

16.28 ± 0.20 5.445 ± 0.067 51

16.73 ± 0.20 5.299 ± 0.064 9

17.28 ± 0.20 5.132 ± 0.060 61

17.68 ± 0.20 5.016 ± 0.057 3

20.47 ± 0.20 4.338 ± 0.042 12

21.38 ± 0.20 4.157 ± 0.039 7

21.83 ± 0.20 4.072 ± 0.037 4

22.23 ± 0.20 3.999 ± 0.036 9

22.58 ± 0.20 3.938 ± 0.035 100

22.95 ± 0.20 3.876 ± 0.034 6

23.11 ± 0.20 3.848 ± 0.033 14

23.51 ± 0.20 3.783 ± 0.032 88

24.37 ± 0.20 3.653 ± 0.030 13

24.65 ± 0.20 3.612 ± 0.029 10

25.77 ± 0.20 3.457 ± 0.027 41

26.67 ± 0.20 3.342 ± 0.025 7

26.97 ± 0.20 3.306 ± 0.024 5

27.66 ± 0.20 3.225 ± 0.023 3

28.11 ± 0.20 3.174 ± 0.022 4

28.61 ± 0.20 3.120 ± 0.022 6

28.96 ± 0.20 3.083 ± 0.021 4

29.23 ± 0.20 3.055 ± 0.021 3

29.63 ± 0.20 3.015 ± 0.020 3

Tabela 6. Posmatrani pikovi za materijal J.

°2q d rastojanje (Å) Intezitet (%)

8.52 ± 0.20 10.373 ± 0.249 100

8.88 ± 0.20 9.964 ± 0.229 39

11.33 ± 0.20 7.809 ± 0.140 22

12.79 ± 0.20 6.924 ± 0.110 25

13.12 ± 0.20 6.748 ± 0.104 24

13.94 ± 0.20 6.354 ± 0.092 4

14.47 ± 0.20 6.120 ± 0.085 14

15.04 ± 0.20 5.890 ± 0.079 42

15.6160.20 5.677 ± 0.073 56

15.84 ± 0.20 5.594 ± 0.071 16

17.11 ± 0.20 5.181 ± 0.061 33

17.40 ± 0.20 5.097 ± 0.059 4

17.82 ± 0.20 4.979 ± 0.056 8

18.12 ± 0.20 4.897 ± 0.054 3

18.90 ± 0.20 4.695 ± 0.050 11

19.39 ± 0.20 4.579 ± 0.047 5

19.62 ± 0.20 4.525 ± 0.046 4

20.16 ± 0.20 4.406 ± 0.044 8

20.96 ± 0.20 4.239 ± 0.040 12

22.8160.20 3.898 ± 0.034 27

23.15 ± 0.20 3.843 ± 0.033 9

23.28 ± 0.20 3.821 ± 0.033 7

23.87 ± 0.20 3.729 ± 0.031 34

24.17 ± 0.20 3.683 ± 0.030 52

1

24.62 ± 0.20 3.616 ± 0.029 95

25.20 ± 0.20 3.534 ± 0.028 5

25.77 ± 0.20 3.457 ± 0.027 13

26.44 ± 0.20 3.371 ± 0.025 70

26.7160.20 3.338 ± 0.025 10

27.2160.20 3.278 ± 0.024 7

Tabela 7. Posmatrani pikovi za GBT000440 materijal K.

°2q d rastojanje (Å) Intezitet (%)

8.52 ± 0.20 10.373 ± 0.249 75

8.83 ± 0.20 10.020 ± 0.232 33

11.35 ± 0.20 7.797 ± 0.139 29

12.52 ± 0.20 7.071 ± 0.114 21

12.90 ± 0.20 6.861 ± 0.108 24

13.92 ± 0.20 6.361 ± 0.092 4

14.49 ± 0.20 6.113 ± 0.085 18

15.04 ± 0.20 5.890 ± 0.079 41

15.34 ± 0.20 5.775 ± 0.076 17

15.74 ± 0.20 5.629 ± 0.072 57

15.93 ± 0.20 5.564 ± 0.070 13

16.61 ± 0.20 5.336 ± 0.065 7

17.11 ± 0.20 5.181 ± 0.061 33

17.70 ± 0.20 5.011 ± 0.057 7

18.00 ± 0.20 4.928 ± 0.055 4

18.38 ± 0.20 4.826 ± 0.053 13

19.04 ± 0.20 4.662 ± 0.049 4

19.74 ± 0.20 4.498 ± 0.046 5

20.21 ± 0.20 4.395 ± 0.043 11

20.99 ± 0.20 4.232 ± 0.040 12

22.70 ± 0.20 3.918 ± 0.034 22

22.90 ± 0.20 3.884 ± 0.034 17

23.46 ± 0.20 3.791 ± 0.032 45

23.58 ± 0.20 3.773 ± 0.032 70

24.08 ± 0.20 3.695 ± 0.030 100

24.75 ± 0.20 3.597 ± 0.029 6

25.19 ± 0.20 3.536 ± 0.028 21

25.99 ± 0.20 3.429 ± 0.026 71

26.71 ± 0.20 3.338 ± 0.025 11

27.36 ± 0.20 3.260 ± 0.024 9

28.11 ± 0.20 3.174 ± 0.022 4

28.69 ± 0.20 3.111 ± 0.021 9

Tabela 8. Posmatrani pikovi za materijal L.

°2q d rastojanje (Å) Intezitet (%)

8.61 ± 0.20 10.273 ± 0.244 79

8.78 ± 0.20 10.077 ± 0.235 38

11.67 ± 0.20 7.586 ± 0.132 35

12.1760.20 7.27460.121 19

12.94 ± 0.20 6.844 ± 0.107 14

14.07 ± 0.20 6.293 ± 0.090 3

14.62 ± 0.20 6.057 ± 0.084 5

14.94 ± 0.20 5.929 ± 0.080 25

15.28 ± 0.20 5.800 ± 0.076 50

15.93 ± 0.20 5.564 ± 0.070 18

16.14 ± 0.20 5.490 ± 0.068 49

16.33 ± 0.20 5.429 ± 0.067 9

16.70 ± 0.20 5.310 ± 0.064 9

16.85 ± 0.20 5.263 ± 0.063 6

17.30 ± 0.20 5.127 ± 0.060 52

17.63 ± 0.20 5.030 ± 0.057 6

18.37 ± 0.20 4.830 ± 0.053 3

20.14 ± 0.20 4.409 ± 0.044 5

20.59 ± 0.20 4.314 ± 0.042 14

21.53 ± 0.20 4.128 ± 0.038 11

22.01 ± 0.20 4.038 ± 0.037 3

22.44 ± 0.20 3.961 ± 0.035 27

22.75 ± 0.20 3.910 ± 0.034 72

23.10 ± 0.20 3.851 ± 0.033 20

23.31 ± 0.20 3.816 ± 0.033 19

23.48 ± 0.20 3.789 ± 0.032 12

23.71 ± 0.20 3.752 ± 0.031 100

24.48 ± 0.20 3.636 ± 0.029 20

24.70 ± 0.20 3.604 ± 0.029 4

24.93 ± 0.20 3.571 ± 0.028 3

25.59 ± 0.20 3.482 ± 0.027 5

25.72 ± 0.20 3.464 ± 0.027 5

26.05 ± 0.20 3.420 ± 0.026 62

26.59 ± 0.20 3.352 ± 0.025 6

27.14 ± 0.20 3.286 ± 0.024 8

27.83 ± 0.20 3.206 ± 0.023 8

28.38 ± 0.20 3.145 ± 0.022 3

28.78 ± 0.20 3.102 ± 0.021 8

29.05 ± 0.20 3.074 ± 0.021 4

29.36 ± 0.20 3.042 ± 0.020 3

Tabela 9. Posmatrani pikovi za materijal M.

°2q d rastojanje (Å) Intezitet (%)

7.74 ± 0.20 11.424 ± 0.303 100

8.34 ± 0.20 10.601 ± 0.260 4

10.0560.20 8.806 ± 0.178 17

12.82 ± 0.20 6.906 ± 0.109 46

13.05 ± 0.20 6.783 ± 0.105 4

14.17 ± 0.20 6.249 ± 0.089 2

14.54 ± 0.20 6.092 ± 0.085 6

14.99 ± 0.20 5.910 ± 0.079 16

15.3360.20 5.782 ± 0.076 47

15.53 ± 0.20 5.707 ± 0.074 21

16.80 ± 0.20 5.278 ± 0.063 27

18.33 ± 0.20 4.839 ± 0.053 3

19.17 ± 0.20 4.630 ± 0.048 22

20.19 ± 0.20 4.399 ± 0.044 23

20.82 ± 0.20 4.266 ± 0.041 32

21.14 ± 0.20 4.202 ± 0.040 27

21.29 ± 0.20 4.173 ± 0.039 14

1

22.0160.20 4.038 ± 0.037 13

22.28 ± 0.20 3.991 ± 0.036 23

22.93 ± 0.20 3.879 ± 0.034 6

23.35 ± 0.20 3.810 ± 0.032 11

24.00 ± 0.20 3.708 ± 0.031 14

24.25 ± 0.20 3.670 ± 0.030 3

24.88 ± 0.20 3.578 ± 0.029 11

25.54 ± 0.20 3.488 ± 0.027 9

25.80 ± 0.20 3.453 ± 0.027 94

26.97 ± 0.20 3.306 ± 0.024 27

27.63 ± 0.20 3.229 ± 0.023 2

28.4160.20 3.142 ± 0.022 7

28.54 ± 0.20 3.127 ± 0.022 8

29.03 ± 0.20 3.076 ± 0.021 3

29.30 ± 0.20 3.049 ± 0.020 7

29.63 ± 0.20 3.015 ± 0.020 15

Farmaceutske kompozicije

[0063] U još jednoj realizaciji kompozicije, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljivu pomoćnu supstancu i kristalni ansolvat slobodne baze Jedinjenja 1, uključujući polimorfni Oblik II.

[0064] Takve kompozicije se mogu formulisati za različite načine davanja. Iako će se kompozicije pogodne za oralnu primenu verovatno koristiti najčešće, drugi načini koji se mogu koristiti uključuju intravenske, intraarterijske, plućne, rektalne, nazalne, vaginalne, jezične, intramuskularne, intraperitonealne, intrakutane, intrakranijalne, potkožne i transdermalni načine. Pogodni oblici doziranja za primenu bilo kog ovde opisanog jedinjenja uključuju tablete, kapsule, pilule, praškaste materije, aerosoli, čepiće, parenterale, i oralne tečnosti, uključujući suspenzije, rastvore i emulzije. Oblici doziranja sa odloženim dejstvom mogu se takođe koristiti, na primer, u obliku transdermalnog flastera. Svi oblici doziranja mogu se pripremiti primenom metoda koje su uobičajene u struci (videti npr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo editor, Easton Pa. 1980).

[0065] Farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance su netoksične, pomažu u primeni i ne utiču negativno na terapijsko dejstvo jedinjenja prema pronalasku. Takve pomoćne supstance mogu biti bilo koji čvrste, tečne, polučvrste ili, u slučaju aerosolne kompozicije, gasovite pomoćne supstance koje su dostupne stručnjacima u ovoj oblasti. Farmaceutske kompozicije u skladu sa pronalaskom, pripremaju se na uobičajeni način, koristeći postupke poznate u struci.

[0066] Ovde opisane kompozicije mogu se koristiti zajedno sa bilo kojim od nosača i pomoćnih supstanci koji su uobičajeno korišćeni u farmaceutskim preparatima, npr. talk, arapska guma, laktoza, skrob, magnezijum stearat, kakao puter, vodeni ili ne-vodeni rastvarači, ulja, parafinski derivati, glikoli itd. Sredstva za bojenje i aromatizaciju takođe mogu biti dodati preparatima, posebno onima za oralnu primenu. Rastvori se mogu pripremiti pomoću vode ili fiziološki kompatibilnih organskih rastvarača kao što su etanol, 1,2-propilen glikol, poliglikoli, dimetilsulfoksidi, masni alkoholi, trigliceridi, delimični estri glicerina i slično.

[0067] Čvrste farmaceutske pomoćne supstance uključuju skrob, celulozu, hidroksipropil celulozu, talk, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silikagel, magnezijum stearat, natrijum stearat, glicerol monostearat, natrijum hlorid, sušeno obrano mleko i slično. Tečne i polučvrste pomoćne supstance mogu se pronaći među glicerolom, propilen glikolom, vodom, etanolom i raznim uljima, uključujući ona naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, npr. ulje kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje, itd. U određenim izvođenjima, ovde date kompozicije sadrže jedan ili više α-tokoferola, arapske gume i / ili hidroksipropil celuloze.

[0068] U jednom od izvođenja, ovaj pronalazak omogućava formulacije sa odloženim dejstvom kao što su depoi lekova ili flasteri koji sadržie efikasnu količinu ovde opisanog jedinjenja. U još jednoj realizaciji, flaster dalje sadrži arapsku gumu ili hidroksipropil celulozu odvojeno ili u kombinaciji, u prisustvu alfa-tokoferola. Po mogućstvu, hidroksipropil celuloza ima prosečnu molekulsku masu od 10.000 do 100.000. U poželjnijem izvođenju, hidroksipropil celuloza ima prosečnu molekulsku masu od 5.000 do 50.000.

[0069] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima. Kada se primenjuju sa drugim agensom, istovremena primena može se realizovatii na bilo koji način kojim se farmakološki efekti oba manifestuju kod pacijenta istovremeno. Prema tome, istovremena primena ne zahteva da se jedan farmaceutski preparat, isti oblik doziranja ili čak isti način primene koristi za primenu jedinjenja prema ovom pronalasku i drugog agensa ili da se dva agensa daju tačno

1

isto vreme. Međutim, najpogodnija istovremena primena će se postići istim oblikom doziranja i istim načinom primene, u isto vreme. Očigledno je da se takva primena najpovoljnije odvija davanjem oba aktivna sastojka istovremeno u novoj farmaceutskoj kompoziciji u skladu sa ovim pronalaskom.

Preparativne metode i metode lečenja

Ansolvati

[0070] Sa druge strane, obezbeđen je postupak pripreme kristalnog ansolvata slobodne baze Jedinjenja 1. U jednom ovde predstavljenom izvođenju je postupak za pripremu kristalne slobodne baze Jedinjenja 1, koja se sastoji od suspenzije ili kontakta HCl soli Jedinjenja 1 sa vodom i omogućavanja disocijacije HCl da bi se dobila slobodna baza Jedinjenja 1. U jednom izvođenju, pripremljeni kristalni ansolvat slobodne baze Jedinjenja 1 sadrži jedan ili više Oblika I, Oblika II i Materijala N.

[0071] U još jednom izvođenju, obezbeđeni su postupci za povećanje afiniteta kiseonika hemoglobina S kod subjekta, koji se sastoje od davanja terapeutski efikasne količine kristalne slobodne baze Jedinjenja 1 kod subjekta kome je to potrebno. U nekim izvođenjima, kristalna slobodna baza Jedinjenja 1 je ansolvat. U jednom izvođenju, kristalna slobodna baza Jedinjenja 1 sadrži jedan ili više Oblika I, Oblika II i Materijala N.

[0072] U još jednom izvođenju, obezbeđeni su postupci za lečenje nedostatka kiseonika povezanog sa anemijom srpastih ćelija kod subjekta, koji se sastoje od primene efikasne količine kristalne slobodne baze Jedinjenja 1 kod subjekta kome je to potrebno. U nekim izvođenjima, kristalna slobodna baza Jedinjenja 1 je ansolvat. U jednom izvođenju, kristalna slobodna baza Jedinjenja 1 sadrži jedan ili više Oblika I, Oblika II i Materijala N.

[0073] U daljim aspektima pronalaska, obezbeđena je kristalna slobodna baza Jedinjenja 1 za upotrebu u postupku lečenja bolesti srpastih ćelija, koji se sastoji od primene efikasne količine kristalne slobodne baze Jedinjenja 1 kod subjekta kome je to potrebno. Kristalna slobodna baza Jedinjenja 1 je ansolvat. Kristalno slobodna baza Jedinjenja 1 je Oblik II. U daljim aspektima pronalaska, kristalna slobodna baza Jedinjenja 1 je predviđena za upotrebu u metodi lečenja karcinoma, plućnih poremećaja, moždanog udara, visinske bolesti, čira, dekubitisa, Alchajmerove bolesti, sindroma akutne respiratorne bolesti, i rana, metoda koja uključuje primenu efikasne količine kristalne slobodne baze Jedinjenja 1 kod subjekta kome je to potrebno. Kristalna slobodna baza Jedinjenja 1 je ansolvat. Kristalna slobodna baza Jedinjenja 1 je Oblik II.

[0074] U takvim tretmanima, doziranje kristalne slobodne baze Jedinjenja 1 lečenom pacijentu je već opisano u struci.

Solvati

[0075] Sa druge strane, obezbeđen je postupak pripreme kristalnih solvata slobodne baze Jedinjenja 1. U nekim izvođenjima, slobodni bazni ansolvat, kao što je ovde opisano (npr., dobijen suspenzijom HCl soli jedinjenja 1 u vodi) Jedinjenje 1 stupa u kontakt sa rastvaračem, kako je ovde opisano, uključujući smešu rastvarača, radi pripreme solvata, rastvarača ili smeše rastvarača. Prema tome, rastvarač može biti jedan rastvarač ili smeša rastvarača. Kada se koristi smeša rastvarača, solvat se može dobiti koristeći jedan ili više njih pojedinačnih sastavnih rastvarača smeše rastvarača. U nekim izvođenjima, rastvarač uključuje alkoholne rastvarače kao što su mono di ili viši alkoholi ili alkanoli. U nekim izvođenjima, rastvarač uključuje takve hlorovane rastvarače kao što su dihlorometan hloroform, itd. U nekim izvođenjima, rastvarač uključuje ketonske rastvarače kao što su alkanoni i cikloalkanoni. Određeni rastvarači uključuju metanol, etanol, 2-propanol, 2-metil-1-propanol, 1-butanol, acetonitril, aceton, dihlorometan, dioksan ili tetrahidrofuran, ili njihove kombinacije, koje mogu uključivati i vodu.

[0076] Sa druge strane, obezbeđen je postupak za povećanje afiniteta kiseonika hemoglobina S kod subjekta, postupka koji se sastoji od primene terapeutski efikasne količine kristalnog solvata Jedinjenja 1 subjektu kome je to potrebno.

[0077] Sa druge strane, obezbeđen je postupak za lečenje nedostatka kiseonika povezanog sa anemijom srpastih ćelija, postupka koji se sastoji od primene terapeutski efikasne količine kristalnog solvata Jedinjenja 1 subjektu kome je to potrebno.

PRIMERI

[0078] Sledeći primeri opisuju pripremu, karakterizaciju i svojstva slobodne baze Jedinjenja 1 ansolvatnog oblika I. Ako nije drugačije naznačeno, sve temperature su u Celzijusovim stepenima (°C), a sledeće skraćenice imaju sledeće definicije:

DSC diferencijalna skenirajuća kalorimetrija

DVS Dinamička sorpcija pare

HPLC tečna hromatografija visokih performansi

NA Nije primenljivo

ND Nije određeno

Q Procenat rastvorenih supstanci u jedinici vremena

1

RH Relativna vlažnost

RSD Relativna standardna devijacija

RRT Relativno vreme zadržavanja

SS-NMR Nuklearna magnetna rezonanca čvrstog stanja

TGA termogravimetrijska analiza

TG-IR termogravimetrijska infracrvena analiza

XRDP Rendgenska difrakcija na prahu

VT- XRDP Rendgenska difrakcija na prahu sa promenljivom temperaturom

Putevi sinteze za pripremu Jedinjenja 1

[0079] Jedinjenje formule (I) je sintetizovano kao što je šematski opisano u daljem tekstu i razrađeno nakon toga.

Primer 1: Sinteza jedinjenja 15

[0080]

[0081] Rastvoru 2-bromobenzen-1,3-diola (5 g, 26.45 mmol) u DCM (50 ml) na 0°C dodani su DIPEA (11.54 ml, 66.13 mmol) i MOMCI (4.42 ml, 58.19 mmol). Smeša je mešana na 0 ° C tokom 1,5 sata, a zatim je zagrevana do sobne temperature. Rastvor se razblaži sa DCM, ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3, sušen i koncentrovan dajući sirovi proizvod, koji je prečišćen kolonom (heksan/ EtOAc = 4: 1) da bi se dobio željeni proizvod od 15,58 g (90%).

Primer 2: Sinteza jedinjenja 13 od 15

[0082]

1

[0083] Rastvoru 2-bromo-1,3-bis (metoksimetoksi) benzena (15) (19,9 g, 71,8 mmol) u THF (150 ml) na -78 ° C dodat je BuLi (2,5 M, 31,6 ml) , 79,0 mmol) u kapima. Rastvor je mešan na -78 ° C tokom 25 minuta (dobijena bela mutna smeša), zatim je zagrejan na 0 ° C i mešan tokom 25 minuta. Reakciona smeša polako postaje homogena. Rastvoru je dodat DMF na 0 ° C. Posle 25 minuta, HPLC je pokazala da je reakcija završena. Smeša je ugašena zas. NH4CI (150 ml), razblažen etrom (300 ml). Organski sloj je odvojen, vodeni sloj je dalje ekstrahovan etrom (2X200 ml), a organski sloj je spojen, ispran slanim rastvorom, osušen i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je triturisan da bi se dobilo 14,6 g željenog proizvoda. Zatim je filtrat koncentrovan i prečišćen na koloni da bi se dobilo dodatnih 0,7 g, ukupna masa je 15,3 g.

Primer 3: Sinteza jedinjenja 13 iz rezorcinola 11

[0084]

[0085] U erlenmajer sa okruglim dnom sa tri grla, opremljenu mehaničkom mešalicom, sipano je 0,22 mol NaH (50% suspenzija u mineralnom ulju) u atmosferi azota. NaH je ispran sa 2X100 ml n-heksana, a zatim sa 300 ml suvog dietil etra; zatim je dodato 80 ml anhidrovanog DMF-a. Zatim je u kapima dodato 0,09 mol rezorcinola 11, rastvorenog u 100 ml dietil etra, i smeša je ostavljena uz mešanje na sobnoj temperaturi 30 minuta. Zatim je polako dodato 0,18 mol MOMCI. Nakon 1. sata uz mešanje na sobnoj temperaturi, dodato je 250 ml vode i organski sloj je ekstrahovan dietil etrom. Ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), zatim koncentrovani dajući sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje 12 (prinos 93%).

[0086] U erlenmajer sa okruglim dnom sa tri grla sipano je 110 ml n-heksana, 0,79 mol BuLi i 9,4 ml tetrametiletilendiamina (TMEDA) u atmosferi azota. Smeša se hladi na -10 ° C i polako se dodaje 0,079 mol bisfenil etra 12. Dobijena smeša se meša na magnetnoj mešalici na -10 ° C tokom 2 sata. Zatim je temperatura povišena na 0 ° C i u kapima je dodato 0,067 mol DMF-a. Nakon 1. sata doda se vodeni rastvor HCl dok pH ne postane kiseo; smeša se zatim ekstrahuje etil etrom. Spojeni ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio aldehid 13 (84%).

[0087] 2,6-bis (metoksimetoksi) benzaldehid (13): t.t. 58-59 ° C (n-heksan); IR (KBr) n: 1685 (C = 0) cm<-1>;<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51 (s, 6H, 2 OCH3), 5.28 (s, 4H, 2 OCH2O), 6.84 (d, 2H, J = 8.40 Hz, H-3, H-5), 7.41 (t, IH, J = 8,40 Hz, H-4), 10.55 (s, IH, CHO); MS, m / e (relativni intenzitet) 226 (M , 3), 180 (4), 164 (14), 122 (2), 92 (2), 45 (100); Anal. Proračun za C11H14O5:C, 58,40; H, 6.24. Nađeno: C, 57.98; H, 6.20.

Primer 4: Sinteza jedinjenja 16

[0088]

1

[0089] Rastvoru 2,6-bis (metoksimetoksi) benzaldehida (13) (15.3 g, 67.6 mmol) u THF (105 ml) (rastvarač je prečišćen sa N2) dodat je konc. HCl (12N, 7 ml) u struji N2, zatim je dalje mešano pod N21,5 h. Rastvoru se dodaju slani rastvor (100 ml) i etar (150 ml). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je dalje ekstrahovan etrom (2k200 mL). Organski sloj je spojen, ispran slanim rastvorom, osušen i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen na koloni (300g, heksani / EtOAc = 85: 15), dajući željeni proizvod 16 (9,9 g) u obliku žute tečnosti.

Primer 5: Sinteza jedinjenja 17

[0090]

[0091] Rastvoru 2-hidroksi-6- (metoksimetoksi) benzaldehida (16) (10,88 g, 59,72 mmol) u DMF (120 ml) (rastvor DMF je prečišćen sa N2u trajanju od 10 minuta) dodat je K2CO3(32,05 g) , 231,92 mmol) i 3-(hlorometil)-2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin hidrohlorid (10) (15,78 g, 57,98 mmol). Smeša je zagrevana na 65 ° C tokom 1,5 h, ohlađena na sobnoj temperaturi, sipana u hladnu vodu (800 ml). Istaložene čvrste supstance su izolovane filtracijom, osušene i koncentrovane dajući željeni proizvod (17, 18 g).

Primer 6: Sinteza jedinjenja (I)

[0092]

[0093] U rastvor 2-((2-(1-izopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoksi)-6-(metoksimetoksi) benzaldehida (17) (18 g, 47,19 mmol ) u THF (135 ml, rastvor je prečišćen sa N2) dodata je konc. HCl (12N, 20 ml). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 sata kada je HPLC pokazala da je reakcija završena. Smeša je dodata rastvoru

2

NaHCO3(15 g) u vodi (1.2 L), a dobijeni talog je sakupljen filtracijom, osušen da bi se dobila sirova čvrsta supstanca, koja je dalje prečišćena na koloni (DCM / EtOAc = 60: 40) da bi se dobio čist proizvod (15,3 g).

Primer 7: Sinteza Jedinjenja I (slobodna baza) i njegovog oblika HCl soli

[0094] Slobodna baza Jedinjenja I(40g) je dobijena kuplovanjem alkoholnog intermedijera 7 i 2,6-dihidroksibenzaldehida 9 pod uslovima Mitsunobu-ove reakcije. Postupak je takođe dat u nastavku:

Primer 8: Sinteza jedinjenja (I) Mitsunobu kuplovanjem

[0095] U erlenmajer sa okruglim dnom sa tri grla od 2000 ml, sipan je rastvor [2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]-metanola (7 ) (70 g, 322,18 mmol, 1,00 ekv.) u tetrahidrofuranu koji je prečišćen i održavan u internoj atmosferi azota,

[0096] (1000 ml). 2,6-Dihidroksibenzaldehid (9) (49,2 g, 356,21 mmol, 1,10 ekv.) I PPh3 (101 g, 385,07 mmol, 1,20 ekv.) su dodati u reakcionu smešu. Nakon toga je u kapima dodavan rastvor DIAD (78,1 g, 386,23 mmol, 1,20 ekviv.) u tetrahidrofuranu (200 ml) uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 500 ml H20. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3X500 ml dihlorometana i spojeni organski slojevi su osušeni sa natrijum sulfatom i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak se nanosi na kolonu silika gela sa EA: PE (1: 50-1: 3) kao eluent za dobijanje sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je ponovo kristalisan iz i-propanola / H20 u odnosu 1 / 1,5. Ovo je rezultiralo sa 40 g (37%) 2-hidroksi-6 -([2-[1- (propan-2-il)-1H-pirazol-5-il] piridin-3-il]metoksi)benzaldehida kao svetložuta čvrsta supstanca. Jedinjenje je pokazalo tačku topljenja od 80-82 ° C. MS (ES, m / z): 338,1 [M l]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 811,72 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 6,55 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 4,65 (m, IH), 1,37 (d, J = 5,1 Hz, 6H). 1H NMR (400 MHz, CDC13) 511,96 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,49 - 7,34 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,2 Hz, IH), 5,10 (s, 2H), 4,67 (sep, J = 6,7 Hz, IH), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

[0097] U drugom pristupu, višestruke šarže slobodne baze Jedinjenja (I) se pripremaju u više grama (20 g). Prednost ove strategije je upotreba mono-zaštićenog 2,6-dihidroksibenzaldehida (16), koji efikasno eliminiše mogućnost sporednog proizvoda bis-alkilacije. Mono-MOM etar 2,6-dihidroksibenzaldehida (16) može se dobiti iz dve polazne tačke, bromorezorcinol (14) ili rezorcinol (11) [postupci opisani u Journal of Organic Chemistry, 74 (11), 4311-4317; 2009]. Svi koraci i postupci dati su u nastavku. Zbog prisustva fenolne aldehidne grupe, treba preduzeti mere predostrožnosti (tj. sprovoditi sve reakcije pod inertnim gasom, kao što je azot) da bi se izbegla oksidacija fenolne i / ili aldehidne grupe.

[0098] Priprema Jedinjenja I HCl soli: Rastvor Jedinjenja I (55,79 g, 165,55 mmol) u acetonitrilu (275 ml) ispiran je azotom 10 minuta, a zatim je ovom rastvoru dodat 3N vodeni rastvor HCl (62 ml) na sobna temperatura. Smeša je mešana dodatnih 10 minuta nakon dodavanja, većina acetonitrila (oko 200 ml) je zatim uklonjena isparavanjem na rotacionom uparivaču na oko 32 ° C, preostali rastvor je zamrznut hlađenjem u aceton-suvom ledenom kupatilu i liofilizovan da se dobije so Jedinjenja I HCl (59,4 g).

Primer 9: Karakterizacija HCl soli Jedinjenja 1

Primer 10: Fizička stabilnost HCl soli Jedinjenja 1 izloženog vodi

Primer 11: Fizička stabilnost HCl soli Jedinjenja 1 pri brušenju

Primer 12: Fizička stabilnost HCl soli Jedinjenja 1 izloženog povišenoj temperaturi i/ili vakuumu

Primer 13: Generisanje slobodne baze Jedinjenja 1 iz disproporcionacije HCl soli Jedinjenja 1 u vodi (početni materijal je HCl so Jedinjenja 1)

Primer 14: Karakterizacija Oblika I slobodne baze Jedinjenja 1

Primer 15: Karakterizacija Oblika II slobodne baze Jedinjenja 1

Primer 16: Karakterizacija Oblika II slobodne baze Jedinjenja 1

Pimer 17: Kompetativna interkonverzija suspenzije između slobodne baze Oblika I i II

2

Primer 18: Kompetativna interkonverzija suspenzije suspenzije između slobodne faze Oblika II i Materijala N

Primer 19: Odabrane eksperimentalne metode

[0099] Indeksiranje: XRPD obrasci se indeksiraju korišćenjem ovlašćenog SSCI softvera. Slaganje između dozvoljenih pozicija pikova, označenih crvenim trakama unutar slika, i uočenih pikova ukazuje na dosledno određivanje jedinične ćelije. Indeksiranje i prečišćavanje strukture su računske analize koje se izvode u okviru „Procedura za SSCI ne-cGMP aktivnosti“. Da bi se potvrdilo prethodno rešenje za indeksiranje, moraju se utvrditi motivi molekularnog pakovanja u kristalografskim jediničnim ćelijama. Nisu izvršeni pokušaji molekularnog pakovanja.

[0100] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC): DSC je izvedena korišćenjem diferencijalnog kalorimetra za skeniranje TA instrumenata K2000. Kalibracija temperature izvršena je korišćenjem standarda metala indijuma proizvođača NIST-traceable. Uzorak je stavljen u aluminijumsku DSC posudu, pokrivenu poklopcem i zabeležena je tačna masa. Odmerena aluminijumska posuda konfigurisana je kao posuda za uzorke postavljena je na referentnu stranu ćelije. Parametri akvizicije i konfiguracija posude za svaki termogram prikazani su na slici u odeljku Podaci ovog izveštaja. Oznaka metode na termogramu je skraćenica za početnu i krajnju temperaturu kao i brzinu grejanja; npr., -30-250-10 znači "od -30 ° C do 250 ° C, na 10 ° C / min". Sledeće skraćenice korišćene na svakoj slici za konfiguraciju posude: Tnula zatvorena posuda (T0C); i poklopac nije zatvoren (NC).

[0101] Dinamička sorpcija pare (DVS): Podaci dinamičke sorpcije pare (DVS) prikupljeni su na VTI SGA-100 analizatoru sorpcije pare. NaCl i PVP su korišćeni kao kalibracioni standardi. Uzorci nisu osušeni pre analize. Podaci o adsorpciji i desorpciji prikupljeni su u opsegu od 5 do 95% RH pri povećanjima od 10% RH u struji azota. Kriterijum za ravnotežu, koji je korišćen za analizu bio je da je promena težine manja od 0,0100% tokom 5 minuta, sa maksimalnim vremenom ravnoteže od 3 sata. Podaci nisu korigovani za početni sadržaj vlage u uzorcima.

Mikroskopija

[0102] Mikroskopija na vrućoj ploči: Mikroskopija na vrućoj ploči izvedena je pomoću Linkam Hot Stage (FTIR 600) postavljene na Leica DM LP mikroskopu opremljen digitalnom kamerom u boji SPOT Insight ™. Kalibracija temperature izvršena je korišćenjem USP standarda tačke topljenja. Uzorci su postavljeni na pokrivno staklo, a drugo pokrivno staklo na vrh uzorka. Kako se ploča zagrevala, svaki uzorak je vizuelno posmatran pomoću 203 0,40 N.A. objektiva dugog radnog rastojanja sa ukrštenim polarizatorima i crvenim kompenzatorom prvog reda. Slike su snimljene pomoću softvera SPOT (v. 4.5.9).

[0103] Mikroskopija sa polarizovanom svetlošću: Tokom eksperimenta generisani uzorci su pregledani koristeći mikroskop sa ukrštenom polarizovanom svetlošću za posmatranje morfologije i prelomnog zračenja. Uzorci su vizuelno posmatrani pri uvećanju od 40k. Nuklearna magnetna rezonanca sa 1H rastvorom (1H NMR).

[0104] SSCI: Uzorci su pripremljeni za NMR spektroskopiju u obliku rastvora od 5 do 50 mg u odgovarajućem deuterisanom rastvaraču. Određeni parametri akvizicije navedeni su na grafiku prvog punog spektra svakog uzorka u odeljku podataka za uzorke koji se rade na SSCI.

[0105] Spectral Data Solutions: Za uzorke snimane pomoću Spectral Data Solutions (podizvođač),<1>H NMR spektri dobijeni su na sobnoj temperaturi na spektrometru Varian UNITYINOVA-400 (<1>H Larmorova frekvencija = 399,8 MHz). Određeni parametri akvizicije navedeni su na spektralnom listu podataka i na svakom grafiku spektra uzorka.

Termogravimetrijska analiza (TGA)

[0106] TG analize su izvedene pomoću termogravimetrijskog analizatora TA instrumenata 2950. Kalibracija temperature izvršena je upotrebom nikla i Alumel™. Svaki uzorak je stavljen u aluminijumsku posudu i ubačen u TG peć. Peć je zagrevana pod strujom azota. Parametri akvizicije podataka prikazani su iznad svakog termograma u odeljku Podaci ovog izveštaja. Oznaka metode na termogramu je skraćenica za početnu i krajnju temperaturu kao i brzinu grejanja; npr. 25-350-10 znači "od 25 ° C do 350 ° C, na 10 ° C / min". Upotreba 0 kao početne temperature ukazuje na to da je uzorak pokrenut iz ambijentalne temperature.

[0107] INEL: XRPD obrasci su prikupljeni Inel KSRG-3000 difraktometrom. Upadni snop Cu Kα zračenja proizveden je pomoću cevi sa finim fokusom i paraboličnim stepenovanim višeslojnim ogledalom. Pre analize, analiziran je standard silicijuma (NIST SRM 640d) da bi se potvrdio položaj pika Si 111. Deo uzorka upakovan je u staklenu kapilaru sa tankim zidovima, a stoper zraka korišćen je kako bi se smanjilo pozadinsko zračenje iz vazduha. Obrasci difrakcije prikupljeni su u geometriji prenosa pomoću softvera Windif v. 6.6 i zakrivljenog Equinox detektora osetljivog na položaj sa opsegom 2θ od 120 °. Parametri akvizicije podataka za svaki obrazac prikazani su iznad slike u odeljku Podaci ovog izveštaja.

[0108] Panalitička transmisija: XRPD obrasci su prikupljeni pomoću panalitičkog X’Pert PRO MPD difraktometra koristeći upadni snop Cu zračenja proizvedenog korišćenjem Optix long izvora finog fokusa. Eliptično stepenovano višeslojno ogledalo je korišćeno za fokusiranje Cu Kα rendgenskih zraka kroz uzorak i na detektor. Pre analize, analiziran je uzorak silicijuma (NIST SRM 640d) da bi se potvrdio položaj pika Si 111. Uzorak uzorka je utisnut u filmove debljine 3 mm i analiziran u geometriji prenosa. Stoper zraka, kratko produženje protiv rasipanja i ivica noža protiv rasipanja korišćeni su da bi smanjili pozadinsko zračenje iz vazduha. Sollerski prorezi za upadne i difraktovane grede korišćeni su kako bi se smanjilo širenje od aksijalne divergencije. Uzorci difrakcije prikupljeni su pomoću detektora osetljivog na poziciju skeniranja (X’Celerator) koji se nalazi na 240 mm od uzorka i softvera tzv ”Data Collector” v. 2.2b. Akvizicioni paramteri za svaki obrazac prikazani su iznad slike u odeljku Podaci ovog izveštaja, uključujući prorez za divergenciju (DS) pre ogledala i prorez protiv rasipanja (SS).

[0109] Panalitička refleksija: XRPD obrasci su prikupljeni pomoću panalitičkog X’Pert PRO MPD difraktometra koristeći upadni snop Cu Kα zračenja proizvedenog korišćenjem dugačkog izvora sa finim fokusom i filtera od nikla. Difraktometar je konfigurisan pomoću simetrične Bragg-Brentano geometrije. Pre analize, uzorak silicijuma (NIST SRM 640d) je analiziran da bi se potvrdilo da je primećeni položaj pika Si 111 u skladu sa položajem iz NIST-sertifikata. Deo uzorka je pripremljen kao tanki kružni sloj posatavljen na silicijumsku podlogu bez pozadinskog zračenja. Prorezi protiv rasipanja (SS) korišćeni su da bi se smanjilo pozadinsko zračenje iz vazduha. Sollerski prorezi za upadne i difraktovane grede korišćeni su kako bi se smanjilo širenje od aksijalne divergencije. Uzorci difrakcije prikupljeni su pomoću detektora osetljivog na poziciju skeniranja (X’Celerator) koji se nalazi na 240 mm od uzorka i softvera tzv. ”Data Collector” v. 2.2b. Akvizicioni paramteri za svaki obrazac prikazani su iznad slike u odeljku Podaci ovog izveštaja, uključujući prorez za divergenciju (DS) i upadni snop SS.

[0110] Približna rastvorljivost: Izmereni uzorak je tretiran alikvotima ispitvanog rastvarača na sobnoj temperaturi. Smeša je ultrazvučno tretirana između dodavanja kako bi se olakšalo rastvaranje. Potpuno rastvaranje ispitivanog materijala utvrđeno je vizuelnim pregledom. Rastvorljivost je procenjena na osnovu ukupnog rastvarača koji je korišćen da obezbedi potpuno rastvaranje. Neki uzorci su zatim zagrejani i posmatrani vizuelno radi potpunog rastvaranja. Stvarna rastvorljivost može biti veća od vrednosti izračunate zbog zbog upotrebe prevelikih alikvota rastvarača ili zbog spore stope rastvaranja. Rastvorljivost se izražava kao „manja od“ ako se rastvaranje nije desilo tokom eksperimenta. Ako je postignuto potpuno rastvaranje kao rezultat samo jednog alikvotnog dodavanja, rastvorljivost se izražava kao „veća od“.

[0111] Rastvarači za isoljavanje – Jedinjenje 1/rastvori organskog rastvarača su u kontaktu sa rastvaračima za koje je utvrđeno da je Jedinjenje 1 slabo rastvorljivo ili nerastvorljivo. Ovi rastvarači za isoljavanje su dodati da bi se smanjila rastvorljivost.

[0112] Hlađenje i sporo hlađenje: Rastvori su pripremljeni u odabranom rastvaraču ili u sistemu rastvarač/ nerastvarač. Ovi rastvori hlađeni u frižideru ispod sobne temperature u različitim vremenskim intervalima, u pokušaju da indukuju nukleaciju. Primećeno je prisustvo ili odsustvo čvrstih supstanci. Posmatranjem čvrstih supstanci, ukoliko su količine dovoljne za analizu, sprovedena je izolacija materijala. Ako je bilo nedovoljnih količina, dalje hlađenje se vršilo u zamrzivaču. Uzorci izolovani za analizu su bili mokri ili u obliku suvog praha.

[0113] Kompresija: Odabrani uzorci su kompresovani korišćenjem KBr kalupa i Carver hidraulične prese. Opterećenje od 10000 lb je primenjeno na osovinu kalupa približno 20 minuta.

2

[0114] Kristalizacija iz rastvora: Zasićeni rastvori su pravljeni pri ambijentalnoj temperaturi, nakon toga je bočica zatvorena. Primećeno je da se nukleacija javlja iz ovih sistema tokom procene Slobodne baze Jedinjenja 1.

[0115] Brzo isparavanje: Rastvori su pripremljeni u odgovarajućim rastvaračima i mešani su između dodavanja alikvota da bi se potpomoglo rastvaranje. Jednom kada je smeša postigla potpuno rastvaranje, kako je procenjeno vizuelnim posmatranjem, rastvor je ostavljen da isparava na sobnoj temperaturi u otvorenoj bočici ili u sturji azota. Čvrste materije koje su nastale izolovane su za procenu.

[0116] Mlevenje: Odabrani materijal je mleven korišćenjem Reitch Mill Materijal je sipan u posudu za mlevenje obloženu ahatom, praćeno dodavanjem ahatne kuglice. Posuda je zatim postavljena na mlin i mlevena približno 30 minuta, sa frekvencijom od 1/30 sekundi. Mlevenje je zaustavljano na svakih 10 minuta otprilike i materijal je strugan sa zida pre daljeg mlevenja.

[0117] Suspenzija: Rastvori su pripremljeni dodavanjem onoliko čvrste supstance u dati rastvarač koliko je potrebno da se dobije supsanca u višku. Smeša je zatim mešana u zatvorenoj bočici bilo na sobnoj ili na povišenoj temperaturi. Posle datog vremena, čvrste materije su izolovane za analizu.

[0118] Temperaturni stres i stres relativne vlažnosti: Odabrani materijali su izloženi naprezanju pri povišenoj relativnoj vlažnosti i / ili temperaturi. Posude za podešavanje relativne vlažnosti (zasićeni rastvori soli koji se koriste za stvaranje željene relativne vlažnosti) su korišćene za čuvanje odabranih uzoraka. Tokom ispitivanja korišćene su sledeće posude sa relativnom vlažnošću: 75% RH (NaCl) i 60% (NaBr), kako bi se istražili efekti vlažnosti. Korišćene temperature su bile ambijentalne, 30, 40, 60 i 100-125°C.

[0119] Vakuum: Odabrani materijali su izloženi naprezanju pod smanjenim pritiskom tokom određenog vremenskog perioda. Početno naprezanje sprovedeno je u laboratorijskom sistemu vakuuma sa apsolutnim očitavanjem pritiska <67 Pa (500 mTorr), obično 4 do 6,7 Pa (30 do 50 mTorr (0,030 do 0,05 mmHg)). Dodatno naprezanje u vakuumu sprovedeno je na 48 mmHg korišćenjem prenosnog laboratorijskog vakuuma i ozračivanja kako bi se simulirali uslovi slični onima koji se očekuju tokom procesa.

Primer 20: Disproporcionacija HCI soli

[0120] Disproporcionacija HCI soli u vodi iskorišćena je za stvaranje slobodne baze. Nukleacija slobodne baze Oblika I se dešava prva. Produženje vremena suspenzije indukuje transformaciju u termodinamički stabilniju fazu u odnosu na Oblik I, slobodnu bazu Oblika II.

[0121] Identifikovana su tri anhidrovana materijala slobodne baze; slobodne baze Oblika I, II i Materijal N. Slobodne baze Materijala N deluju kao najstabilniji oblik, u odnosu na Oblike I i II, na sobnoj temperaturi. Slobodna baza Materijala N je enantiotropna u odnosu na Oblik II i transformisaće se reverzibilno na određenoj temperaturi prelaza (procenjenoj blizu 42 ° C). Iznad prelazne temperature, čini se da je slobodna baza Oblika II najstabilniji oblik u odnosu na Oblik I i Materijal N.

[0122] HCl so (nazvana "HCl Oblika I") bila je podvrgnuta različitim uslovima stresa i nadgledana uz pomoć XRPD radi procene fizičke stabilnosti. Kao što je već rečeno, došlo je do disproporcionacije tokom DVS eksperimenta sa HCl solju, što ukazuje nestabilnost pri izlaganju povišenoj vlažnosti. Disproporcionacija je dalje zabeležena pri mokroj preradi ili u direktnom kontaktu sa vodom (npr. pri suspenziji) što pokazuje prisustvo slobodnih baza Oblika I ili II, identifikovanih pomoću XRPD. Isparavanje i gubitak HCl pri zagrevanju i / ili vakuumu pokazuje prisustvo slobodne baze Oblika I, identifikovane pomoću XRPD, a takođe ukazuje na nestabilnost u ovim uslovima.

• Kontakt sa vodom rezultirao je vizuelnom promenom boje materijala od bledo žute do bele; fizičke promene su takođe bile posmatrane mikroskopski. Dolazi do trenutne disproporcionacije. XRPD analiza je identifikovala nastali materijal iz vodene suspenzije (~ 5 minuta) kao slobodnu bazu Oblika I. Slobodna baza Oblika II takođe postaje zabeležena ukoliko se količina vremena suspenzije produžava.

• Isparavanje HCl bilo je zabeleženo u roku od nekoliko sati nakon izlaganja uslovima sušenja. Konverzija u slobodnu bazu Oblika I posmatrana je pomoći XRPD na 30 ° C (nakon 12 sati), 40 ° C (nakon 6 sati) i na 40 ° C / 48 mmHg (nakon 6 sati).

• Slobodna baza Materijala C zabeležena je u ekstremnijim uslovima koji uključuju povišene temperature. Grejanje HCl Oblika I do 125 ° C izaziva gubitak kiselih isparljivih sastojaka (procenjeno je vizuelno upotrebom pH papira držanog iznad uzorka). XRPD analiza identifikuje nastali uzorak kao mešavinu HCl Oblika I, slobodne baze Oblika I i slobodne baze Materijala C. Izlaganje HCl soli na 60 ° C u vakuumu tokom 6 dana daje isti rezultat. Priroda Materijala C je nije uspostavljena.

[0123] Pokazano je da HCI so odmah disproporcioniše u vodi. Ovaj fenomen je korišćen za oslobađanje slobodne baze. Prvo se javlja nukleacija slobodne baze Oblika I. Produženje vremena suspenzije indukuje transformaciju u termodinamički stabilniju fazu u odnosu na Oblik I, slobodnu bazu Oblika II.

• Bočica od 20 ml napunjena je sa 266,4 mg HCl Oblika I i dovedena u kontakt sa 10 ml vode. Uzorak je postavljen na ultrazvučno kupatilo sve dok bledo žuti materijal nije promenio boju u belu. Dobijene čvrste supstance sakupljene su filtracijom (usisavanje vodom) i isprane sa 10 ml vode. Uzorak je prečišćen u struji azota približno 10 minuta pre izlaganja vakuumu na sobnoj temperaturi da se osuši preko noći. Dobijeni materijal je analiziran pomoću XRPD i utvrđeno je da je slobodna baza Oblika I.

2

• Erlenmajer od 250 ml napunjen je sa 6,0250 grama HCl Oblika I i doveden u kontakt sa 220 ml vode. Uzorak je postavljen na ultrazvučno kupatilo približno 5 minuta da bi se materijal raširio. Žuti materijal je promenio boju u belu tokom ultrazvučne obrade. Dodata je mešalica i uzorak je mešan na 700 RPM približno 10 minuta. Čvrste materije su sakupljene filtracijom i isprane sa 220 ml vode, što je praćeno pročišćavanjem uzorka u struji azota približno 10 minuta pre izlaganja vakuumu na sobnoj temperaturi. Uzorak je osušen pod ovim uslovima za približno 24 sata dajući 5.1834 grama materijala. Dobijeni materijal je analiziran pomoću XRPD i utvrđeno je da je mešavina slobodne baze Oblika I i slobodne baze Materijala D. (Priroda materijala D nije uspostavljena.)

[0124] Postupak koji se koristi za oslobađanje slobodne baze Oblika II opisan je u nastavku.

• Bočica od 20 ml napunjena je sa 477,5 mg HCl Oblika I, lot 20, i dovedena je u kontakt sa 20 ml vode. Uzorak je postavljen na ultrazvučno kupatilo sve dok bledo žuti materijal nije promenio boju u belu. Mala količina uzorka (smeša slobodne baze Oblika I i II) dodata je kao seme. Dodata je mešalica i uzorak je mešan na 200 RPM tokom 8 dana. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom (prikupljena voda) i isprane sa 15 ml vode. Uzorak je izložen vakuumu na sobnoj temperaturi da se osuši preko noći. Dobijeni materijal je analiziran pomoću XRPD i utvrđeno je da je slobodna baza Oblika II.

Primer 21: Dodatni postupci za pripremu slobodne baze Oblika I, Oblika II i Oblika N.

Konverzija slobodne baze Jedinjenja 1 u HCl so

[0125] Opšti postupak: Rastvor slobodne baze Jedinjenja 1 u MEK (5 vol) polako tretirati sa koncentrovanom HCl (1,5 ek). Dobijenu suspenziju ohladiti na 0-5 °C tokom 1 sata i filtrirati. Isprati čvrste supstance sa MEK (1 vol). Sušiti pod vakuumom na 30-35 °C.

[0126] Priprema A: Sledeći opšti postupak gore naveden, obrađeno je 35 g sirovog Jedinjenja 1 da bi se dobila HCl so kao bledo žuta čvrsta supstanca (32,4 g, 82% prinos, 99,8% čistoća pomoću HPLC).

Priprema slobodne baze oblika I iz HCl soli jedinjenja 1

[0127] Opšti postupak: Snažno mešati suspenziju HCl soli Jedinjenja 1 u dejonizovanoj vodi (10 vol) tokom 5 minuta do 2 sata. Filtrirati suspenziju, isprati pomoću DIW (2x1 vol), osušiti na levku, pa dalje sušiti pod vakuumom na 30-35 ° C.

[0128] Priprema A: Sledeći opšti postupak gore naveden, posle mešanja tokom 1 sata, 32 g HCl soli Jedinjenja 1 obrađeno je da bi se dobila slobodna baza u obliku bledo žute čvrste supstance (27,3 g, 95% prinos, 99,8% čistoće pomoću HPLC; DSC ukazuje na Oblik I).

[0129] Priprema B: Sledeći opšti postupak gore naveden, nakon mešanja u trajanju od 1 sata, 39 g HCl soli Jedinjenja 1 obrađeno je da bi se dobila slobodna baza u obliku bledo žute čvrste supstance (31,8 g, prinos 90%, čistoća> 99,9% pomoću HPLC)).

[0130] Priprema C: Tako, HCl so Jedinjenja 1 (134 g) snažno je mešana u vodi (10 vol) dok se materijal nije pretvorio u fino raspršenu belu suspenziju. Posle filtriranja i sušenja, izolovana je bela kristalna čvrsta supstanca (116 g, 96% tzv. ”recovery”, čistoća> 99,9% pomoću HPLC).

[0131] Priprema D: Svrha ovog eksperimenta je bila priprema slobodne baze iz Jedinjenja 1, HCl. Prema tome, HCl so Jedinjenja 1 (65,3 g) snažno je mešana u vodi (10 vol) dok se materijal nije pretvorio u fino raspršenu belu suspenziju. Posle filtriranja i sušenja, izolovana je bela kristalna čvrsta supstanca (57,5 g, 97,6% tzv. ”recovery” , čistoća > 99,9% pomoću HPLC).

Priprema GBT000440 slobodne baze Oblika II iz GBT000440 slobodne baze Oblika I

[0132] Opšti postupak: Mešati kašu slobodne baze Jedinjenja 1 Oblika I u rastvaraču (na primer heptanuili vodi) (10 vol) tokom 1-7 dana. Filtrirati suspenziju, isprati sa dejonizovanom vodom (2x1 vol), sušiti na levku, pa dalje sušiti pod vakuumom na 30-35 °C.

[0133] Priprema A: Tako je slobodna baza Jedinjenja 1 Oblika I (114 g) mešana u n-heptanu (10 vol) na 35 °C. Posle 4 dana, XRPD je pokazao da je materijal Oblik II. Suspenzija je filtrirana i osušena da bi se dobilo 110 g bele bele čvrste supstance.

[0134] Priprema B: Slobodna baza Jedinjenja 1 (5 g) je mešana u heptanima (10 vol. 50 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 4 dana, suspenzija je filtrirana da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca.

[0135] Priprema C: Slobodna baza Jedinjenja 1 (5.8 kg) je mešana u heptanima (10 vol) na sobnoj temperaturi. Posle 2 dana, suspenzija je filtrirana i isprana sa 2x2 vol n-heptana da bi se dobilo 4.745 kg Oblika II u obliku beličaste čvrste supstance.

[0136] Priprema D: Slobodna baza Jedinjenja 1 (5 g) je mešana u vodi. Posle 4 dana, suspenzija je filtrirana da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca.

Priprema GBT000440 slobodne baze Oblika N iz GBT000440 slobodne baze Oblika I ili Oblika II

[0137] Opšti postupak: Mešati suspenziju slobodne baze Jedinjenja 1, Oblika I u MTBE (4 vol) na sobnoj temperaturi najmanje 4 dana. Posle 4 dana, kaša se filtrira da se dobije beličasta čvrsta supstanca. Sprovesti XRPD da bi se potvrdio polimorf kao Materijal N.

[0138] Priprema A: Sledeći opšti postupak gore naveden, 27 g slobodne baze Jedinjenja 1, Oblik I (48TRS079) je mešan u MTBE na 18-23 °C tokom 4 dana. DSC ukazuje da to treba biti materijal N. Izolovano je 22,2 g čvrste supstance krem boje (82% tzv. ”recovery”, 99,9 čistoće pomoću HPLC). Planirana XRPD analiza.

2

[0139] Priprema B: Sledeći opšti postupak gore naveden, 31 g slobodne baze Jedinjenja 1, Oblika I je mešan u 3 vol MTBE na 18-23 °C tokom 4 dana.

[0140] Priprema C: Slobodna baza Jedinjenja 1, Oblika I (13KWB023, 1 g) je mešana u MTBE (5 vol)na sobnoj temperaturi. Materijal N je dodat kao seme u suspenziju (50 mg). Posle 4 dana, suspenzija je filtrirana da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca. DSC ukazuje da je tačka topljenja ista kao i kod Materijala N.

[0141] Priprema D: Svrha ovog eksperimenta bila je pretvaranje slobodne baze Jedinjenja 1, Oblik II, u Materijal N. Tako je slobodna baza Jedinjenja 1 (0,5 g) mešana u 5 vol di-n-propil etru na 18-23 °C. Posle 2 dana, DSC je odgovarao obrascu posmatranom za Materijal N. XRPD analiza je potvrdila da je formiran Materijal N.

[0142] Priprema E: U slobodnu bazu Jedinjenja 1, Oblik II (5 g), dodat je diizopropil etar (5 vol, 25 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 4 dana, suspenzija je filtrirana da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca. DSC ukazuje na Materijal N.

Primer 22: Preliminarni skrining ekperimenti na bazi rastvarača

[0143] Izvedeni su brzi skrining testovi na bazi rastvarača u pokušaju da se utvrdi najstabilniji oblik slobodne baze Jedinjenja 1. Studija takođe obezbeđuje preliminarnu procenu sklonosti ovih materijala na postojanost u različitim kristalnim oblicima. Generisane čvrste supstance su posmatrane mikroskopijom sa polarizovanom svetlošću (PLM) i / ili analizirane rendgenskom difrakcijom na prahu (XRPD), upoređujući dobijene XRPD obrasce sa poznatim obrascima jedinjenja 1.

[0144] Ako je moguće, XRPD obrasci su indeksirani. Indeksiranje je postupak određivanja veličine i oblika kristalografske jedinične ćelije s obzirom na položaje pikova u difrakcionom obrascu. Naziv dobija ime od dodeljivanja oznaka Milerovog indeksa pojedinačnim pikovima. XRPD indeksiranje služi u nekoliko svrha. Ako su svi pikovi u obrascu indeksirani jednom jedinicom ćelije, to je snažan dokaz da uzorak sadrži jednu kristalnu fazu. U zavisnosti od rastvora za indeksiranje, zapremina jedinične ćelije može se izračunati direktno i može biti korisna za određivanje njihovih stanja solvatacije. Indeksiranje je takođe robustan opis kristalnog oblika i pruža sažet pregled svih raspoloživih položaja pikova za tu fazu u određenoj tački termodinamičkog stanja.

[0145] Materijali koji pokazuju jedinstvene kristalne XRPD obrasce, zasnovani na vizuelnom pregledu pikova povezanih sa ovim materijalima, označeni su slovima. Oznaka slova je uslovno povezana sa rečju „Materijal“ ukoliko su dostupni nedovoljni podaci o karakterizaciji. Nomenklatura se koristi samo kao pomoć u identifikaciji jedinstvenih XRPD obrazaca i ne podrazumeva da su poznate stehiometrija, čistoća kristalne faze ili hemijska čistoća materijala. Materijali su dalje označeni rimskim brojevima (tj. slobodni osnovni materijal A = slobodni osnovni oblik I), kada su određena fazna čistoća (dobijena indeksiranjem XRPD uzorka ili razjašnjenjem monokristalne strukture) i hemijski identitet / čistoća (dobijena pomoću<1>H NMR spektroskopije) materijala.

[0146] Identifikovana su tri anhidrovana materijala: Oblici I, II i Materijal N. Materijal N je najstabilniji oblik , na sobnoj temperaturi, u odnosu na Oblike I i II. Materijal N je enantiotropan u odnosu na Oblik II i transformisaće se reverzibilno na određenoj temperaturi prelaza (procenjena blizu 42 ° C). Iznad temperature prelaza, oblik II je najstabilniji oblik u odnosu na oblik I i materijal N.

[0147] Materijali C i D se koriste za identifikovanje nekoliko dodatnih pikova niskog intenziteta uočenih u XRPD obrascima koji su pretežno sastavljeni od slobodne baze Oblika II Jedinjenja 1 ili smeša HCl Oblika I i slobodne baze Oblika I Jedinjenja 1.

Primer 23: Anhidrovani ansolvatni oblici

Oblik I

[0148] Slobodna baza Oblika I je metastabilna, anhidrovana faza slobodne baze koja se formira neposredno nakon disproporcionacije soli HCI u vodi. Reprezentativni XRPD obrazac Oblika I uspešno je indeksiran i zapremina jedinične ćelije je u skladu sa amhidrovanom slobodnom bazom. Vizuelno upoređivanje XRPD obrasca sa prethodnim obrascem slobodne baze ukazuje na to da materijal može biti sličan; međutim, čini se da prethodni obrazac pokazuje dodatne pikove potencijalne smeše.

[0149]<1>H NMR spektar je u skladu sa hemijskom strukturom Jedinjenja 1.

[0150] Hemijski pomak pri približno 2,5 ppm pripisan je DMSO (zbog zaostalih protona u NMR rastvaraču). Pikovi koji bi mogli biti povezani sa zaostalim rastvaračima nisu bili vidljivi, što je u skladu sa anhidrovanom zapreminom jedinične ćelije utvrđenom iz gornjeg rastvora za indeksiranje i zanemarljivim gubitkom masenih procenata uočenim od strane TGA o kojima se govori u nastavku.

[0151] Podaci termograma (TG) pokazuju zanemarljiv gubitak težine, 0,2%, do 100 ° C, u skladu sa anhidrovanim oblikom. DSC pokazuje pojedinačnu endotermu sa početkom blizu 97 ° C (slično onome što se primećuje kod oblika II). Endoterma je u skladu sa topljenjem pomoću mikroskopije na vrućoj ploči. Međutim, promene u veličini čestica i dvolomnom zračenju bile su očigledne pre topljenja; dogodila se moguća promena faze. Shodno tome, ako je došlo do promene faze i primećena je endoterma slična onoj u slobodnoj bazi Oblika

2

II, može se zaključiti da posmatrano topljenje zaista nije od Oblika I već rezultujuće faze, najverovatnije Oblika II.

[0152] DVS izoterma ukazuje da Oblik I nije higroskopan. Sorpcijom / desorpcijom je primećen zanemarljiv porast i gubitak težine, 0,2%. Pomoću XRPD je utvrđeno da je materijal dobijen iz DVS eksperimenta pretežno slobodna baza I sa nekoliko dodatnih pikova. Dodatni pikovi nazvani su slobodna baza materijala D. Priroda materijala D je nepoznata; međutim, pojava još jedne faze pokazuje da Oblik I verovatno nije fizički stabilan u uslovima povišene vlažnosti (na ambijentalnoj temperaturi).

Oblik II

[0153] Slobodne baze Oblika II je anhidrovana faza slobodne baze. Oblik II je enantiotropno povezan sa materijalom N, gde je termodinamički stabilan oblik iznad procenjene temperature prelaza od 42 ° C. Oblik II se može dobiti u rastvaračima koji ne formiraju poznate solvate; kao što su heptan, IPE, MTBE ili toluen; kroz kratkoročno pretvaranja suspenzije u oblik I (gde kinetika kristalizacije usporava nukleaciju stabilnijeg oblika) ili u suspenzijama povišene temperature (iznad 42 ° C). Reprezentativni XRPD obrazac oblika II je uspešno indeksiran i zapremina jedinične ćelije je u skladu sa anhidrovanom slobodnom bazom jedinjenja 1.

[0154]<1>H NMR spektar je u skladu sa hemijskom strukturom jedinjenja 1. Pikovi koji bi mogli biti povezani sa zaostalim rastvaračima nisu bili vidljivi, što je u skladu sa anhidrovanom zapreminom jedinične ćelije utvrđenom iz gornjeg rastvora za indeksiranje i zanemarljivim gubitkom masenih procenata uočenim od strane TGA o kojima se govori u nastavku.

[0155] Podaci termograma (TG) pokazuju zanemarljiv gubitak težine, 0,1%, do 100 ° C, u skladu sa anhidrovanim oblikom. DSC pokazuje pojedinačnu endotermu (80.1 J/g) sa početkom blizu 97 ° C.

[0156] Oblik II je ostao nepromenjen nakon 7 dana u ambijentalnim uslovima čuvanja, što je utvrđeno ponovnim analizama pomoću XRPD. Poznato je da je oblik II, u ovim uslovima, termodinamički metastabilan u odnosu na materijal N; međutim, kinetika konverzije polimorfa u čvrstom stanju može biti spora pri ambijentalnim uslovima .

Materijal N

[0157] Slobodna baza materijala N je anhidrovana faza slobodne baze. Materijal N je enantiotropno vezan za oblik II, gde je termodinamički stabilan oblik ispod procenjene temperature prelaza od 42 ° C. Ako se pruži prilika, materijal N može da se dobije pomoću suspenzije u rastvaračima koji ne formiraju poznate solvate; kao što su heptan, IPE, MTBE ili toluen; na temperaturama nižim od 42 ° C. Sledi primer laboratorijskog postupka koji se koristi za dobijanje slobodnog osnovnog materijala N.

• 53,0 mg slobodne baze oblika I u kontaktu sa 2 ml rastvora IPE / rastvora slobodne baze (koncentracija 13 mg / ml). Uzorak je mešan 7 dana na ambijentalnoj temperaturi. Rastvor se dekantuje iz uzorka, a preostale čvrste materije kratko osuše u struji azota. Podaci o karakterizaciji ukazuju da je materijal N jedinstvena kristalna faza.

[0158]<1>H NMR spektar je u skladu sa hemijskom strukturom jedinjenja 1. Pikovi koji bi mogli biti povezani sa zaostalim rastvaračima nisu bili vidljivi, što je u skladu sa anhidrovanom zapreminom jedinične ćelije utvrđenom iz gornjeg rastvora za indeksiranje i zanemarljivim gubitkom masenih procenata uočenim od strane TGA o kojima se govori u nastavku.

[0159] Podaci termograma (TG) pokazuju zanemarljiv gubitak težine, 0,2%, do 100 ° C, u skladu sa anhidrovanim oblikom. DSC pokazuje pojedinačnu endotermu (82.8 J/g) sa početkom blizu 94 ° C.

[0160] Okvirno određivanje termodinamičke veze između slobodne baze Oblika I, II i Materijala N.

[0161] Podaci o karakterizaciji ukazuju da su Oblici I, II i materijal N jedinstvene kristalne faze; međutim, samo su XRPD obrasci Oblika I i II uspešno indeksirani da bi se potvrdila čistoća faza. Stoga je svaki predloženi termodinamički odnos između ovih materijala radna hipoteza, gde se pretpostavlja čistoća faza Materijala N.

[0162] Fazni prelazi čvrstih supstanci mogu biti termodinamički reverzibilni ili ireverzibilni. Kristalni oblici koji se reverzibilno transformišu na određenoj temperaturi prelaza (Tp) nazivaju se enantiotropni polimorfi. Ako kristalni oblici nisu međusobno konvertibilni pod ovim uslovima, sistem je monotropan (jedan termodinamički stabilan oblik). Nekoliko pravila je razvijeno za predviđanje relativne termodinamičke stabilnosti polimorfa i da li je odnos između polimorfa enantiotropan ili monotropan. U okviru ove studije primenjuje se pravilo toplote nastajanja. Pravilo toplote nastajanja navodi da ako viši oblik topljenja ima nižu toplotu nastajanja, tada su ta dva oblika enantiotropna, inače su monotropna.

[0163] Čini se da je Materijal N najstabilniji oblik, u odnosu na Oblik I i II, na sobnoj temperaturi. Na osnovu toplote nastajanja i topljenja utvrđenih DSC-om, materijal N je enantiotropan u odnosu na oblik II i transformisaće se reverzibilno na određenoj temperaturi prelaza (T<N-II>). Zbog moguće fazne promene Oblika I u Oblik II koja se dogodila pre uočene endoterme u DSC-u, veza Oblika I sa Materijalom N ili Oblikom II ne može se definitivno utvrditi putem pravila toplote nastajanja. Međutim, kroz razne suspenzije za međusobno pretvaranje, pokazano je da je Oblik I najmanje termodinamički stabilan oblik između 6 ° C i T<N-II>. Pored toga, pod pretpostavkom da se Oblik I spontano pretvorio u Oblik II u DSC-u na povišenim temperaturama (pre posmatranog topljenja), mora se slediti da je Oblik II takođe stabilniji od Oblika I iznad T<N-II>.

2

Primer 24: Procenjena temperatura prelaska

[0164] Procenjena temperatura prelaza između dva enantiotropno povezana oblika može se izračunati na osnovu njihovih početnih temperatura topljenja i toplote nastajanja na osnovu dole prikazane jednačine.

Gde je,

[0165] Između Materijala N i Oblika II, jednačina procenjuje temperaturu prelaza od 42°C. Da rezimiramo, u nastavku je prikazana relativna stabilnost oblika od najviše do najmanje stabilne.

Primer 25: Dijagram energija-temperatura

[0166] Dijagram energije i temperature sa Sl. 17 je polukvantitativno grafičko rešenje Gibbs-Helmholtz-ove jednačine, gde su entalpija (H) i izobara slobodne energije (G) za svaki oblik prikazani u funkciji temperature. Primer 26: Eksperimenti kompetativne interkonverzije suspenzije

[0167] Izvedeni su eksperimenti interkonverzije da bi se podržala termodinamička veza između polimorfa ilustrovana gore predstavljenim dijagramom energije i temperature. Eksperimenti interkonverzije ili kompetitivne suspenzije su postupak posredovan rastvorom koji obezbeđuje putanju da manje rastvorljiv (stabilniji) kristal postane više rastvorljiv kristalni oblik. Pored stvaranja solvata ili razgradnje, rezultujući stabilniji polimorf iz eksperimenta interkonverzije smatra se nezavisnim od rastvarača koji se koristi jer termodinamički stabilni polimorf ima manju energiju i samim tim nižu rastvorljivost. Izbor rastvarača utiče na kinetiku konverzije polimorfa a ne termodinamički odnos između polimorfnih oblika

[0168] Rezultati studija interkonverzije su u skladu sa okvirnim dijagramom energije i temperature ovde prikazanim. Binarne suspenzije su pripremljene pri ambijentalnoj temeraturi, 6 i 57 ° C upotrebom Oblika I i II. Većina ovih eksperimenata potvrđuje da je Oblik II stabilniji u odnosu na Oblik I u ovom temperaturnom opsegu.

[0169] Nekoliko eksperimenata izvedenih pri ambijentalnoj temperaturi i na 6 ° C rezultiralo je Materijalom N. Iako to ne pruža posebno pojašnjenje između Oblika I i II, omogućava dokaze da je Materijal N najstabilniji oblik u odnosu na Oblike I i II na ovim temperaturama (koje su sprovedene ispod procenjene temperature prelaza od 42 ° C). Dodatne suspenzije za interkonverziju između Oblika II i Materijala N realizovane su na temperaturama koje podrazumevaju procenjenu temperaturu prelaza i potvrdile su da su Oblik II i Materijal N enantiotropno povezani.

Primer 27: Nuklearna magnetna rezonanca čvrstog stanja

[0170]<13>C i<15>N spektri dobijeni za tri polimorfa Oblike I, II i materijal N. Videti slike 10 i 11. Spektri su snimljeni pri 253K da bi se sprečili prelazi niskih temperatura koji se javljaju tokom merenja i prikupljanja optimizovanih parametara za svaki polimorfni oblik.

[0171] Na osnovu nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja, sva tri oblika su kristalna i različiti su polimorfnioblici. Oblik I sadrži jedan molekul po asimetričnoj jedinici, Oblik II sadrži dva molekula po asimetričnoj jedinici i OblikN sadrži četiri molekula po asimetričnoj jedinici. Pogledati spektre<15>N na slici 11.

Primer 28: Procena hemijske i fizičke stabilnosti slobodne baze Oblika I jedinjenja 1

[0172] Smeša pretežno sastavljena od slobodne baze Oblika I (sa slobodnom bazom Materijala D) bila je izložena uslovima stabilnosti radi procene fizičke i hemijske stabilnosti. Korišćena su tri uslova; otvorenost do 25 ° C / 60% RH, otvorenost do 40° C / 75% RH, i zatvorenost na 60 ° C. Fizička stabilnost je procenjena pomoću XRPD. Hemijska stabilnost je određena putem UPLC i 1H NMR, kada je bilo primenljivo. Materijali su testirani nakon 1, 7 i 14 dana izloženosti.

Hemijska stabilnost oblika slobodne baze I

[0173] Za uzorak stabilnosti slobodne baze, UPLC je pokazao vrlo nizak nivo prisutnih nečistoća. Nivo nečistoćanije značajno porastao nakon 14 dana. Čini se da ovo ukazuje na dobru hemijsku stabilnost u uslovima koji se koriste za procenu stabilnosti.<1>H NMR spektar uzoraka izloženih na 60 ° C (14 dana) takođe su u skladu sa ovim zaključkom.

Fizička stabilnost slobodne baze Oblika I

[0174] Slobodna baza Jedinjenja 1 je ostala nepromenjena, pomoću XRPD, na 25 ° C / 60% relativne vlažnosti. Međutim, razlike su bile uočene kod druga dva uslova. Nekoliko manjih pikova pripisanih slobodnoj bazi Materijala D više nisu primećeni, što ukazuje da je Materijal D metastabilan i da se ne održava na povišenim temperaturama. Pored toga, slobodna baza Oblika IIposmatrana je nakon 7 dana. Ovo je u skladu sa zaključcima koji su ovde pomenuti, gde je slobodna baza Oblika IIje stabilnija u odnosu na slobodnu bazu Oblika I na ovim temperaturama.

Primer 29: Procena fizičke stabilnosti slobodne baze Oblika II i Materijala N (Oblik N) Jedinjenja 1

[0175] DSC je modulisan sa niskom osnovnom brzinom zagrevanja, praćenom difrakcijom rendgenskog zraka u prahu. Korišćena je niska brzina zagrevanja od 0,02 ° C min-1. Temperatura je bila 80 ° C za Oblik N i 90 ° C za Oblik II. Izloženost je bilau osnovi izotermna, pokrivajući temperaturni opseg sa osetljivošću za otkrivanje promena u fizičkom obliku. Materijali koji su rezultirali su ispitivani difrakcijom rendgenskog zraka u prahu. Nisu primećene promene u fizičkom obliku ni za polimorfni Oblik II niti polimorfni Oblik N (tj. Materijal N).

[0176] Oblici II i N su bili izloženi na 9 ° C / 75% relativne vlažnosti (RH), 80 ° C, 80 ° C / 80% relativne vlažnosti tokom 9 dana uz Rendgensku difrakciju na prahu. Nisu primećene promene u fizičkom obliku ni za polimorfni Oblik II ni za polimorfni Oblik N.

[0177] Termodinamička barijera za interkonverziju između polimorfnog Oblika II i Oblika N je visoka, a fizička stabilnost je dobra kod oba oblika. Malo je verovatno da će doći do termički indukovane interkonverzije između Oblika II i Oblika N.

Primer 30: Relativna termodinamička stabilnost polimorfnih Oblika II i N.

[0178] Izvedene su studije sazrevanja posredovane rastvaračem sa 1:1 m/m smešama polimorfnog Oblika II i Oblika N. Heksan je omogućio dobru procenu rastvarača. Korišćene temperature bile su -20 ° C, -10 ° C, 0 ° C, 10 ° C, 20 ° C, 30 ° C, 40 ° C i 50 ° C. Značajno povećana rastvorljivost primećena je na 30 ° C, 40 ° C i 50 ° C. Čvrste supstance dobijene sazrevanjem na -20 ° C, -10 ° C, 0 ° C, 10 ° C, 20 ° C analizirane su Rendgenskom difrakcijom na prahu. U svakom slučaju, primećena je značajna konverzija kod Oblika N.

[0179] Oblik N je termodinamički stabilniji od Oblika II na temperaturama od 20 ° C i nižim. Enantiotropni odnos između ova dva oblika verovatno pokazuje ekvivalentnost u termodinamičkoj stabilnosti na oko 30-40 ° C.

Primer 31: Morfologija Oblika N.

[0180] Početno ispitivanje serije polimorfnog Oblika N ukazuje na igličastu morfologiju.

1

Claims (7)

1. Patentni zahtevi: 1. Kristalni oblik II slobodne baze Jedinjenja 1:

   Jedinjenje 1 pri čemu je oblik II naznačen time što su pikovi Rendgenske difrakcije na prahu sa Cu Kα zračenjem na 13.37°, 14.37°, 19.95° i 23.92° 2θ, svaki ± 0.2°2θ.
2. 2. Kristalni oblik II prema patentnom zahtevu 1, naznačen endotermnim pikom na 97 ± 0.2°C merenim diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom, upotrebom TA Instrumenta Q2000 Diferencijalni skenirajući kalorimetar brzinom zagrevanja od 10°C/min uz kalibraciju temperature izvedene upotrebom NIST-ovog tragača metala indijuma.
3. 3. Kompozicija koja sadrži kristalni oblik II prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva.
4. 4. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv eksipijent i kristalni oblik II prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 2.
5. 5. Kristalni oblik II prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 2 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti srpastih ćelija.
6. 6. Kristalni oblik II prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 2 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, za upotrebu u postupku lečenja karcinoma, plućnog poremećaja, moždanog udara, visinske bolesti, čira, dekubitisa, Alzheimerove bolesti, akutnog respiratornog distres sindroma ili rana.
7. 7. Kristalni oblik II prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 2 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, za upotrebu u postupku lečenja bolesti pluća. 2