JP5131689B2 - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus、以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Acquired immnodeficiency syndrome、以下エイズ(ＡＩＤＳ)と略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。
また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。
このような状況下、新規メカニズムの抗ＨＩＶ薬として、インテグラーゼ阻害剤が注目されている（参照：特許文献１、２）。また同作用を有する抗ＨＩＶ薬として、カルバモイル置換ヒドロキシピリミジノン誘導体（参照：特許文献３、４）、カルバモイル置換ヒドロキシピロリジオン誘導体（参照：特許文献５）が公知である。またカルバモイル置換ヒドロキシピリドン誘導体（参照：特許文献６、実施例８）が出願されている。
またその他のカルバモイルピリドン誘導体として、５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体やγ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体が公知であるが、植物成長抑制剤や除草剤である（参照：特許文献７〜９）。
またＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての含窒素縮合環化合物が公知である（参照：特許文献１０）。
また本出願人によって、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての２環性カルバモイルピリドン誘導体が出願されている（参照：特許文献１１）
WO０３／０１６６２７５ ＷＯ２００４／０２４６９３ ＷＯ０３／０３５０７６ ＷＯ０３／０３５０７６ ＷＯ２００４／００４６５７ 特願２００３−３２７７２ 特開平２−１０８６６８ 特開平２−１０８６８３ 特開平２−９６５０６ ＷＯ２００５／０１６９２７ ＷＯ２００６／０８８１７３
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
本発明者らは鋭意検討した結果、新規な多環性カルバモイルピリドン誘導体が強いＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Human T cell leukemia virus type 1：ヒトＴ細胞白血病ウイルス1型）薬、抗ＦＩＶ（Feline immunodeficiency virus : ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Simian immunodeficiency virus : サルエイズウイルス）薬）、特に抗ＨＩＶ薬、抗ＡＩＤＳ薬、またはその関連疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。

（１）式：
Figure 0005131689
（式中、
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ）；
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）

点線は結合の存在または非存在を示す；

Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２、この場合は点線は存在しない；
Ｂ２がＮＲ２２の場合、Ｒ４とＲ２２は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｂ２がＣＨＲ２１の場合、Ｒ４とＲ２１は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
またはＢ１およびＢ２は、それぞれ独立してＣ、ＣＲ２３、またはＮであり、この場合Ｂ１およびＢ２部分は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよい；

Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

（２）式：
Figure 0005131689
（式中、
Ｇ環は、置換されていてもよい複素環；
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ）；
Ｒ14は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル）、
で示される、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

（３）式：
Figure 0005131689
（式中、
Ｒ１は水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）；
Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル）
で示される上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

（４）Ｂ１はＣＲ２０Ｒ２１、Ｂ２はＮＲ２２（Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、上記（３）の場合と同意義）である、上記（３）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

（５）Ｂ１はＮＲ２２、Ｂ２はＣＲ２０Ｒ２１（Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、上記（３）の場合と同意義）である、上記（３）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

（６）Ｂ１はＮＲ２２（Ｒ２２は、上記（３）の場合と同意義）、Ｂ２はＣＨ２である、上記（３）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

（７）Ｂ１はＮＲ２２（Ｒ２２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル）；Ｂ２はＣＨ２である、上記（３）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

（８）Ｒ４は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル）である、上記（３）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

（９）Ｂ１はＮＲ２２（Ｒ２２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル）；Ｂ２はＣＨ２；Ｒ４は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル）である、上記（３）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

（１０）Ｂ１はＮＲ２２（Ｒ２２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ、低級アルキニル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい５〜６員芳香族複素環式基、置換されていてもよい５〜６員複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ）、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基）；Ｂ２はＣＨ２；Ｒ４は置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員芳香族複素環式基、５〜６員複素環式基低級アルキル）である、上記（３）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

（１１）式：
Figure 0005131689
（式中、
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ；
Ｃ環は、置換されていてもよい複素環または置換されていてもよい炭素環；
Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立してＣ、ＣＲ２３、またはＮ；
Ｒ２３は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル；
点線は、結合の存在または非存在を示す；
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）
で示される上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

（１２）式：
Figure 0005131689
（式中、
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ；
Ｈ環は、置換されていてもよい複素環；
Ｒ２４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル）
で示される上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

（１３）Ｒ１は、水素または低級アルキルである、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１４）Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、フェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニルである、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１５）Ｒ３は水素である、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１６）Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２はフェニルまたは１〜２個のハロゲンで置換されたフェニル；Ｒ３は水素である、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１７）上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１８）抗ＨＩＶ剤である、上記（１７）記載の医薬組成物。

さらに本発明は、上記化合物をヒトに投与することを特徴とする、ウイルス感染症の治療方法を提供する。さらに本発明は、上記化合物を使用することを特徴とする、ウイルス感染症の治療薬の製法を提供する。
本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。好ましい化合物は、耐性株に対しても有効である。また好ましい化合物は、体内動態が良好である。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって以下の意味を有する。
「低級アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状の低級アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
「低級アルケニレン」は、上記「低級アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状の低級アルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個の低級アルキル、より好ましくは炭素数１〜４個の低級アルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
低級アルキルが、−N＝または＝N−で介在されている場合、２重結合が存在していてもよく、例えば、−ＣＨ２−N＝ＣＨ２、−ＣＨ＝N−ＣＨ３等を形成し得る。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６個の低級アルケニル、より好ましくは炭素数２〜４個の低級アルケニルである。
「低級アルケニルオキシ」は、上記「低級アルケニル」が結合したオキシを意味し、例えば、ビニルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、1-ブテニルオキシ、2-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、1,3-ブタジエニルオキシ、3-メチル-2-ブテニルオキシ等が例示される。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜２０、好ましくは３〜１５、より好ましくは３〜１０個の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、多面体（例：キュバン、ドデカヘドラン）等が挙げられる。さらに好ましくは、炭素数３〜６個のシクロアルキルである。
「シクロアルキル低級アルキル」は、上記シクロアルキルが置換した低級アルキルを意味し、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６個のシクロアルキル低級アルキルである。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリル、9-フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）が挙げられる。
「アラルキル」または「アリール低級アルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「低級アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジルである。
「アリールオキシ」は、上記「アリール」が結合したオキシを意味し、例えば、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ、1-アントリルオキシ、2-アントリルオキシ、9-アントリルオキシ、1-フェナントリルオキシ、2-フェナントリルオキシ、3-フェナントリルオキシ、4-フェナントリルオキシ、9-フェナントリルオキシ等を意味する。好ましくは、フェニルオキシ又はナフチルオキシ（例：1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ）が挙げられる。
「複素環式基」は、「ヘテロサイクル」または「ヘテロアリール」を意味する。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、リン原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基（好ましくは５〜７員環）を意味し、例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、2-フリル、3-フリル）、チエニル（例えば、2-チエニル、3-チエニル）、ピロリル（例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、イミダゾリル（例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、1，2，4-トリアゾール-1-イル、1，2，4-トリアゾール-3-イル、1，2，4-トリアゾール-4-イル）、テトラゾリル（例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル）、フラザニル（例えば、3-フラザニル）、ピラジニル（例えば、2-ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、1，3，4-オキサジアゾール-2-イル）、ベンゾフリル（例えば、2-ベンゾ[b]フリル、3-ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ[b]フリル、5-ベンゾ[b]フリル、6-ベンゾ[b]フリル、7-ベンゾ[b]フリル）、ベンゾチエニル（例えば、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4-ベンゾ[b]チエニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6-ベンゾ[b]チエニル、7-ベンゾ[b]チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル）、キナゾリル（例えば、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル）、キノリル（例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、フタラジニル（例えば、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル）、イソキノリル（例えば、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、2-プテリジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、1-アクリジニル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリジニル）、インドリル（例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、1-フェナジニル、2-フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フェノチアジニル、4-フェノチアジニル）等が挙げられる。
「複素環式基低級アルキル」は、上記「複素環式基」が置換した低級アルキルを意味する。
「複素環式基オキシ」は、上記「複素環式基」が結合したオキシを意味する。
「複素環」は、前記複素環式基を形成し得る複素環を意味する。
「低級アルコキシ」は、上記「低級アルキル」が結合したオキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
「低級アルキルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキル低級アルキルカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル」、「アリールカルボニル」、「アリール低級アルキルカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「複素環式基カルボニル」、「複素環式基低級アルキルカルボニル」、および「複素環式基オキシカルボニル」は、それぞれ前記の「低級アルキル」、「シクロアルキル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「アリール」、「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「複素環式基」、および「複素環式基低級アルキル」が結合したカルボニルを意味する。
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリール低級アルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル」、「置換されていてもよい複素環」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基低級アルキル」、「置換されていてもよい複素環式基オキシ」、「置換されていてもよい低級アルケニルオキシ」、「置換されていてもよい低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基カルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル」、および「置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルキレン」、「置換されていてもよい低級アルケニレン」、「置換されていてもよいリン酸残基」、「置換されていてもよい炭素環」または「置換されていてもよい複素環」等が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の、置換基群Ｂから選択される基で任意の位置が置換されていてもよい。
置換基群Ｂの例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロ低級アルキル（例：CF3、CH2CF3、 CH2CCl3）、ハロ低級アルコキシ（例：OCF3、OCH2CF3、 OCH2CCl3）、低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、低級アルケニル（例：ビニル）、低級アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、低級アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ）、アジド、アリール（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ（例：メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ'−メチルアミノ）、置換されていてもよいカルバモイル（例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル））、スルファモイル、アシル（例：ホルミル、アセチル）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、リン酸残基、リン酸残基で置換された低級アルキル（ヘテロ原子基が介在していてもよい）、リン酸残基で置換されたアリール、リン酸残基で置換されたアラルキル、ヒドロキシ低級アルキル等が挙げられ、より好ましくは、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロ低級アルキル（例：CF3、CH2CF3、 CH2CCl3）、ハロ低級アルコキシ（例：OCF3、OCH2CF3、 OCH2CCl3）、低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、オキソ、またはリン酸残基等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」または「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロサイクル低級アルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニル低級アルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：ジメチルアミノエチル））、低級アルコキシ低級アルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等）、アシル（例：ホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル）、低級アルコキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル）、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、4-フルオロベンジル）、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、低級アルキルで置換されていてもよいアリール（例：フェニル、トリチル）、低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミノスルホニル、ジメチルアミニスルホニル）、低級アルキルアミノカルボニル（例：ジメチルアミノカルボニル）、低級アルコキシカルボニル（例：エトキシカルボニル）、シクロアルキルカルボニル（例：シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、置換されていてもよいスルファモイル（例：スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）、低級アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」または「置換されていてもよいカルバモイル」、「置換されていてもよいカルバモイルカルボニル」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（好ましくは５〜７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、チアジナン-2-イル、2-オキソピペリジノ、2-オキソピロリジノ、1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル、4-ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
リン酸残基とは、−ＰＯ（ＯＨ）２で示される基を意味し、置換されていてもよいリン酸残基とは、そのＯＨ部分および／またはＯＨの水素部分が置換されていてもよいリン酸残基を意味し、好ましくは以下の式で示される。
Figure 0005131689
（式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ＯＲＣ、ＮＲＤＲＥ（式中、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい複素環基、またはＲＤおよびＲＥは一緒になって隣接Ｎ原子を含む、置換されていてもよい複素環（好ましくは、５〜６員環）を形成してもよい）またはＲＡおよびＲＢは、一緒になって隣接Ｐ原子を含む、置換されていてもよい複素環（好ましくは、５〜６員環）を形成してもよい）
より好ましくは、ＲＡおよびＲＢは共にＯＲＣであるか、またはいずれか一方がＯＲＣあり、他方がＮＲＤＲＥである。
ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは、好ましくは、それぞれ独立して低級アルキル（例：メチル、エチル）である。
ＲＡおよびＲＢは、一緒になって隣接Ｐ原子を含む、置換されていてもよい複素環は、例えば以下の構造をとり得る。
Figure 0005131689
（式中、破線は環の一部を示す）

置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシとして好ましくはジ低級アルキル置換されたリン酸残基で置換されたヒドロキシであり、より好ましくは以下の基である。
Figure 0005131689
置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノとして好ましくは、ジ低級アルキル置換されたリン酸残基で置換されたアミノであり、より好ましくは以下の基である。
Figure 0005131689
Ａ環は置換されていてもよい複素環である。該複素環は好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子を１〜３個、好ましくは２〜３個含有する５〜７員環であり、より好ましくは前記のヘテロサイクルから選択される。Ａ環の弧上には、所望により１または２個のヘテロ原子が存在し得、その位置は特に限定されない。Ａ環の好ましい態様の１つは、置換されていてもよい以下の環である。
Figure 0005131689
（Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１９）

Ｚの好ましい態様の１つはＺ＝ＯまたはＮＲ１９である。
Ｚ＝ＮＲ１９の場合、Ｒ１９は好ましくは、１）水素、２）置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：モノまたはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよい複素環基（複素環は好ましくは５〜７員環、例：フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、モルホリノ、イミダゾール；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン）、置換されていてもよい複素環基カルボニル（複素環は好ましくは５〜７員環、例：モルホリノカルボニル）、置換されていてもよいフェニル（置換基：低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル）、アセチルアミノ、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキル置換カルバモイル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、カルボニル、ハロゲン、チオール、低級アルキルチオ）、３）低級アルケニル、４）アシル（例：低級アルキルカルボニル）、５）低級アルキルスルホニルである。

Ａ環上のその他の置換基としては、置換基群Ｓ２から選択される同一又は異なる、１またはそれ以上の置換基が例示され、好ましくは低級アルキル等である。またＡ環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になって、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環（好ましくは５〜６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５〜６員環）を形成してもよい。

置換基群Ｓ２：水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール，置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、オキソ。

Ｒ１は、水素または低級アルキル、好ましくは水素である。
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基（以下、Ｍで表わすこともある）、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである。ここで「介在」とは、該ヘテロ原子基が、１）アルキレンもしくはアルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合、２）Ｘに隣接するカルバモイル基のＮ原子と結合する場合、および／または３）Ｘに隣接するＲ２と結合する場合を意味する。また該ヘテロ原子基（Ｍ）は、同一または異なる、１個またはそれ以上の基であってよい。例えば、低級アルキレンにヘテロ原子基が介在する場合として、−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−、−ＣＨ２−Ｍ−Ｍ−ＣＨ２−などが例示される。 Ｘは好ましくは、１〜３個の原子が連結してなるスペーサーである。Ｘはより好ましくはヘテロ原子基が介在してもよい、低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、またはＯであり、さらに好ましくは炭素数１〜３個の低級アルキレンまたは炭素数２〜３個の低級アルケニレン、またはＯであり、特に好ましくはメチレンまたはＯである。

Ｒ２は、置換されていてもよいアリールであり、好ましくはフェニルである。アリール上の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、および低級アルキルカルバモイル、および置換基群Ｓ１（：置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル）からなる群から選択される、同一または異なる１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基が例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、低級アルキル、および低級アルコキシおよび置換基群Ｓ１から選択され、特に好ましくはハロゲン（例：Ｆ）および／または置換基群Ｓ１から選択される基である。アリール上の置換基が１個の場合、その位置は好ましくは４位である。Ｒ２はより好ましくは、フェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニルであり、特に好ましくは４−ハロゲノフェニル（例：４−Ｆ−フェニル）または２、４−ジハロゲノフェニル（例：２、４−Ｆ−フェニル）である。
Ｒ２はより好ましくは後記１〜３個のＲで置換されていてもよいフェニルである。

本発明のすべての化合物において、−Ｘ−Ｒ２部分は好ましくは以下の式で示される。
Figure 0005131689
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲンおよび置換基群Ｓ１からなる群から選択される基である。

置換基群Ｓ１：置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、およびヒドロキシ低級アルキル。
ｍは０〜３の整数であり、好ましくは０または１〜２である。ｍが１の場合、Ｒは好ましくはハロゲンであり、ｍが２の場合、Ｒは好ましくは２個のハロゲンまたはハロゲンとそれ以外の基である。
Ｒは好ましくは、ベンゼン環上の４位と所望によりその他の位置（例：２位）に存在する。
ｍ＝２の場合、Ｒはより好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイル、および低級アルキルカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる基である。特に好ましくは２個のＦである。

Ｒ３としては、化合物（Ｉ）の薬理活性に悪影響を及ぼさないものであれば種々の置換基であり得、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノが例示される。「置換されていてもよい」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリール、複素環式基、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシなどが例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ等である。Ｒ３はより好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノであり、さらに好ましくは水素または低級アルキル（例：メチル）であり、特に好ましくは水素である。

本発明は、以下に示す化合物を提供する（以下の各式中、特に断りのない限り、各記号は前記と同意義）。

Figure 0005131689

Ｒ１は、水素または低級アルキル、好ましくは水素である。
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；好ましくは
単結合、Ｏ、Ｓ、またはＯもしくはＳが介在していてもよい低級アルキレン（より好ましくはＣ１〜Ｃ３）である。
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノである。より好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキルである。
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）である。より好ましくは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルである。
点線は結合の存在または非存在を示す。
Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２、この場合、点線は存在しない。
Ｂ２がＮＲ２２の場合、Ｒ４とＲ２２は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：Ｇ環）を形成してもよい。；
Ｂ２がＣＨＲ２１の場合、Ｒ４とＲ２１は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：Ｈ環）を形成してもよい。
またＢ１およびＢ２は、それぞれ独立してＣ、ＣＲ２３、またはＮである。Ｂ１およびＢ２部分は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：Ｃ環）を形成してもよく、この場合、Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立してＣＲ２３またはＮの場合、点線は結合の非存在を示す。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニルから選択される。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、より好ましくは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニルから選択される。

上記化合物（Ｉ）は、以下に示す化合物（Ｉ−１０）、（Ｉ−６）、（Ｉ−９）および（Ｉ−１２）を包含する。

Figure 0005131689
Ｇ環は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子を２〜３個含有する５〜７員環であり、少なくとも２個のＮ原子を含有する。より好ましくは前記のヘテロサイクルから選択され、以下の環が例示される。

Figure 0005131689
（ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または後記ＮＲ１９）

Ｇ環上の置換基としては、前記の置換基群Ｓ２から選択される同一又は異なる、１またはそれ以上の置換基が例示される。またＧ環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になって、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環（好ましくは５〜６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５〜６員環）を形成してもよい。
Ｇ環上の置換基の好ましい態様の１つは、低級アルキル（例：メチル、イソプロピル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：２−メトキシエチル）、または置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル（例：メチル）、低級アルキルカルボニル（例：アセチル））である。
Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
Ｒ１４は、前記のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の場合と同様の基が例示されるが、好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ、低級アルキニル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員芳香族複素環式基、５〜６員複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ）、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基）であり、より好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキルである。

Figure 0005131689
好ましくは、Ｂ１はＣＲ２０Ｒ２１、Ｂ２はＮＲ２２（Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、前記と同意義）である。
また好ましくは、Ｂ１はＮＲ２２、Ｂ２はＣＲ２０Ｒ２１（Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、前記と同意義）である。
Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、好ましくはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：アミノ、低級アルキルアミノ、低級カルボニルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、アシルアミノ（例：低級カルボニルアミノ）、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル（置換基の例：低級アルキル、低級アルコキシ）、低級アルケニル、置換されていてもよいカルバモイル（置換基の例：低級アルキル）、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ、低級アルキニル）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ）、置換されていてもよいアリール低級アルキル（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、オキソ）、置換されていてもよい複素環式基（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ）、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、オキソ）、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基（好ましくは５〜６員芳香族複素環式基））である。
より好ましくは、Ｒ２０およびＲ２１は、共に水素である。

化合物（Ｉ−６）においてより好ましくは、Ｒ１は、水素または低級アルキル、より好ましくは水素；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、フェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニル、より好ましくは１〜２個のハロゲン（例：Ｆ）で置換されたフェニル；Ｒ３は水素；Ｂ１はＣＨ２またはＮＲ２２；Ｂ２はＮＲ２２またはＣＨ２であり、より好ましくはＢ１はＮＲ２２；Ｂ２はＣＨ２である。
Ｒ４は、好ましくは置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル；置換基の例：ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル（置換基の例：低級アルキル、低級アルコキシ））、具体的には低級アルキルアミノ低級アルキル（例：2-ジメチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：1-メトキシエチル、2-メトキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、4-メトキシブチル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、4-エトキシブチル、2-プロポキシエチル、3-プロポキシプロピル、4-プロポキシブチル）またはアリールオキシ低級アルキル（例：2-フェノキシエチル、3-フェノキシプロピル）；置換されていてもよいシクロアルキル（例：シクロプロピル）；置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル（例：シクロプロピルメチル、1-アダマンチルメチル、2-アダマンチルメチル、ドデカヘドランメチル、キュバンメチル）；置換されていてもよくアリール（例：フェニル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、または置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよいアリール低級アルキル（例：ベンジル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、または置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよい複素環式基（好ましくは５〜６員環）（例：ピコリル、ピリジル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ）；または置換されていてもよい複素環式基（好ましくは５〜６員環）低級アルキル（例：ピペロニルメチル、2-モルホリノエチル、チオフェンメチル、フランメチル、テトラヒドロフランメチル、ジオキサンメチル、テトラヒドロピランメチル、チアゾールメチル、オキサゾールメチル、1,2,4-オキサジアゾールメチル、1,3,4-オキサジアゾールメチル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ；該複素環はベンゼン環と縮合していてもよい。）である。
Ｒ２２は、好ましくは置換されていてもよいアルキル（例：メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、ネオペンチル；置換基の例：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ、オキソ）、具体的には低級アルキルアミノ低級アルキル（例：2-ジメチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：1-メトキシエチル、2-メトキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、4-メトキシブチル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、4-エトキシブチル、2-プロポキシエチル、3-プロポキシプロピル、4-プロポキシブチル）、アリールオキシ低級アルキル（例：2-フェノキシエチル、3-フェノキシプロピル）、シアノ低級アルキル（例：シアノメチル）、ハロゲン化低級アルキル（例：フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロメチル）、またはカルボランメチル、アシルアミノ低級アルキル（例：2-アセトアミドエチル）；低級アルケニル（例：アリル、プロパルギル、クロチル）；シクロアルキル低級アルキル（例：3-シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-アダマンチルメチル、2-アダマンチルメチル、ドデカヘドランメチル、キュバンメチル）；置換されていてもよいアリール（例：フェニル；置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよいアリール低級アルキル（例：ベンジル；置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよい複素環式基（例：ピコリル、ピリジル；置換基の例：低級アルキル）；置換されていてもよい複素環式基低級アルキル（例：ピペロニルメチル、モルホリノエチル、フランメチル、テトラヒドロフランメチル、ジオキサンメチル、テトラヒドロピランメチル、トリアゾールメチル、テトラゾールメチル、チアゾールメチル、オキサゾールメチル、1,2,4-オキサジアゾールメチル、1,3,4-オキサジアゾールメチル、イソオキサゾールメチル、イミダゾールメチル、メチルピロールメチル、18-クラウンエーテルメチル；置換基の例：低級アルキル）；置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（例：アセチル；置換基の例：低級アルコキシ（例：メトキシ））；置換されていてもよいアリールカルボニル（例：ベンゾイル；置換基の例：低級アルコキシ）；置換（チオ）ウレア（例：ウレア、低級アルキルウレア（例：ジメチルウレア）、ジメチルチオウレア）；または置換スルホニル（例：アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル）、アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル）、複素環式基スルホニル（例：チオフェンスルホニル））である。

Figure 0005131689
Ｃ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を示す。Ｃ環が複素環の場合、Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立してＣ、ＣＨ、またはＮである。但し、Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立してＣＲ２３またはＮの場合、点線は結合の非存在を示す。Ｃ環が複素環の場合、前記Ａ環やＧ環と同様の複素環が例示され、Ｃ環上の置換基も同様に例示される。すなわち、Ｃ環上の置換基は前記置換基群Ｓ２から選択される同一又は異なる、１またはそれ以上の置換基が例示される。またＣ環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になって、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環（好ましくは５〜６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５〜６員環）を形成してもよい。
Ｃ環が炭素環の場合、Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立してＣまたはＣＨである、炭素環としては５〜７員環が例示される。
点線は、結合の存在または非存在を示すが、好ましくは非存在を示す。
Ｃ環は以下の環を包含するが、好ましくは（ｉ）、（ｌ）である。

Figure 0005131689
（ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１９）

Ｃ環上の置換基として好ましい態様の一つは、低級アルキル（例：メチル、イソプロピル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：２−メトキシエチル）、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル（例：メチル）、低級アルキルカルボニル（例：アセチル））である。
Ｒ１９はより好ましくは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルである。
Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
化合物（Ｉ−９）において、Ｒ４は好ましくは、化合物（Ｉ−６）のＲ４と同様の基が例示される。

Figure 0005131689
Ｈ環は前記Ａ環と同意義の複素環を意味し、好ましくは５〜７員環であり、各環上の置換基もＡ環の場合と同じ置換基が例示される。即ち、Ｈ環上の置換基は前記置換基群Ｓ２から選択される同一又は異なる、１またはそれ以上の置換基が例示される。またＨ環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になって、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環（好ましくは５〜６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５〜６員環）を形成してもよい。
Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
Ｒ２４は、前記のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の場合と同様の基が例示されるが、好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ、低級アルキニル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員芳香族複素環式基、５〜６員複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基（好ましくは５〜６員芳香族複素環式基））であり、より好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキルである。
化合物（Ｉ）は、その化学構造として少なくとも以下の特徴を有する。
（１）主骨格である縮合ヘテロ環上に、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ（ＯＨ）およびオキソ（＝Ｏ）が置換している。
（２）ヘテロ環上のオキソの隣接部位に、置換されたカルバモイル基（−ＣＯＮＲ１ＸＲ２）を有する。
特にこのような構造を有することにより、ＨＩＶを含むウイルスに対して、非常に強いインテグラーゼ阻害作用および／または細胞増殖阻害活性を示す。好ましい化合物は耐性株にも有効である。一方、その他の部分構造は比較的自由度が大きく、種々の置換基を有していても良く、また縮合環を形成していてもよく、該縮合環はさらに置換されていてもよい。
本発明は、化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物も提供する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体、光学活性体、ラセミ体等も、本発明の範囲内である。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
本発明化合物の溶媒和物としては、アルコール和物や水和物等が挙げられる。
本発明化合物の一般的製法を以下に例示する。
（原料調製法）

Figure 0005131689
（式中、Ｌ１は脱離基（例；ハロゲン）；Ｐ１、Ｐ２はヒドロキシ保護基；Ｐ３はカルボキシ保護基（例：低級アルキル）；Ｒａ、Ｒｂは水素またはアミノ基上の置換基）

ヒドロキシ保護基（Ｐ１、Ｐ２）としては、例えば、アシル（例：アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）、アラルキル（例：ベンジル）、低級アルキル（例：メチル）、アルコキシアルキル（例：メトキシメチル、メトキシエチル）、低級アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル）、アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）等が挙げられる。
カルボキシ保護基（Ｐ３）としては、低級アルキル（例；メチル、エチル）、アラルキル（例：ベンジル）が例示される。
（第１工程）
本工程は、化合物（II）と化合物（III）を縮合させて化合物（IV）を合成する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよい。化合物（II）はそのまま反応させてもよいが、対応する酸クロリドや活性エステルに変換してから反応させてもよい。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールやN-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは９〜17時間である。

（第２工程）
本工程は、化合物（IV）に保護ヒドロキシ基（ＯＰ１）を導入して化合物（V）を製造する反応である。反応は、一般に行われるアルコキシ化反応等の条件に準じて行えばよい。
例えば、化合物（IV）に金属アルコキシド（例：ナトリウムメトキシド）を反応させることにより、Ｐ１＝メチルである化合物（V）を合成できる。
反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは８０〜１２０℃である。
反応溶媒としては、アルコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（DMSO）が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは５〜１０時間である。

（第３工程）
本工程は、化合物（V）のヒドロキシ基を保護して化合物（VI）を製造する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ基の保護反応の条件に準じて行えばよい。例えばアルコールおよび各種ホスフィンと共に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルやアゾジカルボン酸ジエチルを用いることによってＰ2＝アルキルである化合物（VI）を合成できる．
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜3時間である。

（第４工程）
本工程は、化合物（VI）の窒素原子を酸化して化合物（VII）を製造する反応である。反応は、一般に行われる酸化剤を用いる酸化反応の条件に準じて行えばよい。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは氷冷下から室温である。
反応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン，酢酸等が例示される。
酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜5時間である。

（第５工程）
本工程は、化合物（VII）のメチル基をヒドロキシ化する反応である。好ましくは、無水酢酸と反応させてアセトキシ化（反応温度：０〜１５０℃、好ましくは１２０〜１４０℃）した後、加水分解（例：塩基（例：水酸化アルカリ金属）で処理）すればよい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくはアセトキシ化に０.５〜２時間、加水分解に０.５〜１時間である。

（第６工程）
本工程は、化合物（VIII）のヒドロキシ基を酸化して化合物（IX）を合成する反応である。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、クロロホルム等が例示される。
酸化剤としては、ジメチルスルホキシド等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは０.１〜１時間である。

（第７工程）
本工程は、化合物（IX）のホルミル基を酸化して化合物（X）を合成する反応である。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、アルコール等が例示される。
酸化剤としては、水酸化カリウムとヨウ素が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは０.５〜３時間である。

（第８工程）
本工程は、化合物（X）のＯＰ２部分を脱保護して化合物（XI）を合成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、THF等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜３時間である。

（第９工程）
本工程は、化合物（XI）のＯＰ１部分を脱保護して化合物（I-A）を合成する反応である。反応は、好ましくはルイス酸（例：塩化アルミニウム）で処理すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、塩化メチレン、THF等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜３時間である。

（第１０工程）
本工程は、化合物（Ｘ）のエステル部分（ＣＯＯＰ３）を脱保護してカルボン酸（XII）を合成する反応である。好ましくはアルカリ（例：NaOH）で加水分解すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜２時間である。
カルボン酸（XII）は、種々の誘導体（例；アミド）に変換可能である。

（第１１工程）
本工程は、化合物（XII）に各種アミンを反応させて化合物（XIII）を合成する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよく、例えば第１工程と同様に反応させればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜3時間である。
得られた化合物（XIII）のアミド部分をさらに化学修飾（例：Ｎ−アルキル化）してもよい。

（第１２工程）
本工程は、化合物（XIII）のＯＰ1およびＯＰ２部分を脱保護して、化合物（I−Ｂ）を合成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよい。
例えばピリジン塩酸塩を用いる場合、反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは１５０〜１８０度である。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜５分である。

（第１３工程）
本工程は、化合物（XI）のエステル部分（ＣＯＯＰ３）を脱保護してカルボン酸（XIV）を合成する反応である。好ましくはアルカリ（例：水酸化リチウム）で加水分解すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜３時間である。

（第１４工程）
本工程は、化合物（XIV）のＯＰ１部分を脱保護して化合物（I-C）を合成する反応である。反応は、好ましくはルイス酸（例：三臭化ホウ素）で処理すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜5時間である。
上記で得られた単環性のカルバモイルピリドン誘導体を以下の方法により２環性化合物に誘導する。
（製法６）
Figure 0005131689
（式中、各記号は前記と同義）

（第３５工程）
化合物（XIV）に被保護ヒドラジン試薬を一般的なアミド化反応に準じて反応させることにより化合物（XIV−1）が得られる。被保護ヒドラジン試薬は、例えばPol. J. Chem. 2003. 77. 315-319に記載の方法に従って合成できる。化合物（XIV ）はそのまま反応させてもよいが、対応する酸クロリドや活性エステルに変換してから反応させてもよい。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールやN-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては、約０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１０分〜５時間である。

（第３６工程）
化合物（XIV−1）のP2部分を脱保護することにより化合物（XIV−2）が得られる。
反応温度は、通常約０〜１５０℃、好ましくは室温〜60℃である。
反応溶媒としては、酢酸エチル，1,4-ジオキサン，THFが例示される。
反応時間は、通常数分〜数十時間、好ましくは数分〜5時間である。

（第３７工程）
化合物（XIV−2）にカルボニル化合物を、一般的なアミナール形成反応に準じて反応させることにより化合物（XIV−3）が得られる。
反応温度は、通常約０〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃である。
反応溶媒としては、塩化メチレン，THF，トルエンが例示される。
反応時間は、通常数分〜数十時間、好ましくは数分〜５時間である。
本反応は好ましくは、酸触媒（例：酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸）存在下に行われる。

（第３８工程）
化合物（XIV−3）のP１部分を脱保護することにより化合物（XIV−4）が得られる。
反応温度は、通常約０〜１８０℃、好ましくは室温〜６０℃である。
反応溶媒としては、THF，1,4-ジオキサン，塩化メチレンが例示される。
反応時間は、通常数分〜数時間、好ましくは数分〜5時間である。

なお上記反応において、被保護ヒドラジン試薬としてR4とR22が一緒になって環を形成している化合物を使用することにより、前記化合物（I−10）のような３環性化合物を合成することもできる（G環形成）。
（製法７）
Figure 0005131689
（式中、各記号は前記と同義）

（第３９工程）
化合物（XIV）にアミン試薬を、第３５工程に準じて反応させることにより化合物（XIV−5）が得られる。
（第４０工程）
化合物（XIV−5）にN−アミノ化試薬を反応させることにより化合物（XIV−6）が得られる。N−アミノ化試薬の調製およびN−アミノ化反応は、例えばJ. Med. Chem. 1984, 27, 1103-1108に記載の方法に準じて行われる。

（第４１工程）
化合物（XIV−6）にカルボニル化合物を、第３７工程に準じて反応させることにより化合物（XIV−7）が得られる。

（第４２工程）
化合物（XIV−6）のNH部分を種々修飾することにより化合物（XIV−8）が得られる。修飾方法としては、一般的なN−アルキル化、ハロゲン化物を使用するアルキル化、カルボニル化合物を使用する還元的アミノ化、アシル化、またはスルホニル化等が例示される。

（第４３工程）
化合物（XIV−8）のP1部分を第３８工程に準じて脱保護することにより化合物（XIV−9）が得られる。
（製法８）
Figure 0005131689
（式中、各記号は前記と同義；ｎは１〜４の整数；RおよびR'は任意の置換基；各X1は同一または異なり、X1（＝C、Nの場合）部分は置換されていてもよい；ｎは好ましくは１〜４の整数。）

（第４４工程）
化合物（XIV−10）を、一般的なアセタール脱保護反応に付すことにより化合物（XIV−11）が得られる。本反応は好ましくは酸性条件下に行われる。
反応温度は、通常約０〜１２０℃、好ましくは室温〜６０℃である。
反応溶媒としては、THF，1,4-ジオキサン，水，メタノールが例示される。
反応時間は、通常数分〜数十時間、好ましくは数分〜5時間である。

なお化合物（XIV−10）は、第３５工程に準じて化合物（VIV）に被保護アルデヒド型置換基を有するヒドラジン試薬を反応させることにより得られる。

（第４５工程）
化合物（XIV−11）のP1部分を第３８工程に準じて脱保護することにより化合物（XIV−12）が得られる（C環形成）。
（製法９）
Figure 0005131689
（式中、各記号は前記と同義；Lは脱離基；RおよびR'は任意の置換基）

（第４６工程）
化合物（XIV−6）にカルボニル化合物を、一般的なアミナール形成反応に準じて反応させることにより化合物（XIV−13）が得られる。

（第４７工程）
化合物（XIV−13）を分子内で環化させることにより化合物（XIV−14）が得られる。反応は一般的なアルキル化反応またはそれに準じた条件に従って行われる。

（第４８工程）
化合物（XIV−14）のP1部分を第３８工程に準じて脱保護することにより化合物（XIV−15）が得られる（C環形成）。
（製法１１）
Figure 0005131689
（式中、各記号は前記と同義）

（第５２工程）
化合物（XIV）にアミン試薬を、第３５工程に準じて反応させることにより化合物（XIV−19）が得られる。

（第５３工程）
化合物（XIV−19）にN−アミノ化試薬を反応させることにより化合物（XIV−20）が得られる。N−アミノ化試薬の調製およびN−アミノ化反応は、例えばJ. Med. Chem. 1984, 27, 1103-1108に記載の方法に準じて行われる。

（第５４工程）
化合物（XIV−20）を第４４工程に準じて一般的なアセタール脱保護反応に付すことにより化合物（XIV−21）が得られる。

（第５５工程）
化合物（XIV−21）のNH部分を種々修飾することにより化合物（XIV−22）が得られる。修飾方法としては、一般的なN−アルキル化、ハロゲン化物を使用するアルキル化、カルボニル化合物を使用する還元的アミノ化、アシル化、またはスルホニル化等が例示される。

（第５６工程）
化合物（XIV−22）のP1部分を第３８工程に準じて脱保護することにより化合物（XIV−23）が得られる。

なお上記で得られた本発明化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成してもよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基（例：ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２）が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。

本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗HIV薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗HIV薬としては、特に経口剤が好ましい。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。

以下に実施例を示す。
実施例A-1）9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例B-1）9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
Figure 0005131689
１）マルトール1（189g、1.5mol）をジメチルホルムアミド（1890ml）に溶かし、臭化ベンジル（184ml、1.5mol）を加えた．溶液を80℃で15分間撹拌した後、炭酸カリウム（228g、1.65mol）を加え、1時間攪拌した．反応液を室温まで冷却後、無機塩を濾別し濾液を減圧下留去した．再度析出した無機塩に対し、テトラヒドロフラン（1000ml）を加えて濾別し濾液を減圧下留去することにより、3-ベンジロキシ-2-メチル-ピラン-4-オン2の粗生成物（329g、>100％）を褐色油状物として得た．
NMR(CDCl3)δ: 2.09(3H, s), 5.15(2H, s), 6.36(1H, d, J=5.6Hz), 7.29-7.41(5H, m), 7.60(1H, d, J=5.6Hz).

２）上記化合物2（162.2g、750mmol）をエタノール（487ml）に溶解し、アンモニア水（28%、974ml）および6規定水酸化ナトリウム水溶液（150ml、900mmol）を加えた．反応液を90℃で1時間撹拌した後、氷冷下まで冷却してから塩化アンモニウム（58g、1080mmol）を加えた．反応液にクロロホルムを加えて抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し、残渣にイソプロピルアルコール及びジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取することにより、 3-ベンジロキシ-2-メチル-1H-ピリジン-4-オン3（69.1g、43％）を薄黄色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 2.05(3H, s), 5.04(2H, s), 6.14(1H, d, J=7.0Hz), 7.31-7.42(5H, m), 7.46(1H, d, J=7.2Hz), 11.29(1H, brs).

３）上記化合物3（129g、599mmol）をアセトニトリル（1300ml）に懸濁し、N-ブロモコハク酸イミド（117g、659mmol）を加え、室温で90分間撹拌した．析出した結晶を濾取し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄することにより、3-ベンジロキシ-5-ブロモ-2-メチル-ピリジン-4-オール4（154g、88％）を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.06(3H, s), 5.04(2H, s), 7.32-7.42(5H, m), 8.03(1H, d, J=5.5Hz), 11.82(1H, brs).

４）上記化合物4（88g、300mmol）、酢酸パラジウム（13.4g、60mmol）、および1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（30.8g、516mmol）のジメチルホルムアミド（660ml）溶液に、室温でメタノール（264ml）、およびトリエチルアミン（210ml、1.5mol）を加えた．反応容器内を一酸化炭素で置換し、室温で30分撹拌した後に80度で18時間撹拌した．酢酸エチル（1500ml）、飽和塩化アンモニウム水溶液（1500ml）、および水（1500ml）を加えた容器を氷冷下攪拌し、その中に反応液を加えた．析出物を濾取し、水（300ml）、酢酸エチル（300ml）、およびジエチルエーテル（300ml）で洗浄することにより5-ベンジロキシ-4-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチン酸 メチルエステル5（44.9g、55％）を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.06(3H, s), 3.72(3H, s), 5.02(2H, s), 7.33-7.42(5H, m), 8.07(1H, s).

５）上記化合物5（19.1g、70mmol）の無水酢酸（134ｍｌ）溶液を130℃で40分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去することにより4-アセトキシ-5-ベンジロキシ-6-メチル-ニコチン酸メチルエステル6（19.9ｇ、90％）を肌色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 2.29(3H, s), 2.52(3H, s), 3.89(3H, s), 4.98(2H, s), 7.36-7.41(5H, m), 8.85(1H, s).

６）上記化合物6（46.2g、147mmol）のクロロホルム（370ml）溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（65％）（42.8g、161mmol）を少しずつ加えていき室温で90分撹拌した．反応液に10%炭酸カリウム水溶液を加えて10分間攪拌後、クロロホルムで抽出した．有機層を10%炭酸カリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより4-アセトキシ-5-ベンジロキシ-6-メチル-1オキシ-ニコチン酸メチルエステル7（42.6g、87％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 2.30(3H, s), 2.41(3H, s), 3.90(3H, s), 5.02(2H, s), 7.37-7.39(5H, m), 8.70(1H, s).

７）130℃で加熱攪拌した無水酢酸（500ml）に対して上記化合物7（42.6g、129mmol）を2分間かけて加えた後、20分間攪拌した．溶媒を減圧下留去することにより、4-アセトキシ-6-アセトキシメチル-5-ベンジロキシ-ニコチン酸メチルエステル8（49.6g、>100％）を黒色油状物として得た．
NMR(CDCl3)δ: 2.10(3H, s), 2.28(3H, s), 3.91(3H, s), 5.07(2H, s), 5.20(2H, s), 7.35-7.41(5H, m), 8.94(1H, s).

８）上記化合物8（46.8g、125mmol）のメタノール（140ml）溶液に、氷冷下、2規定水酸化ナトリウム水溶液（376ml）を加えた後、50℃で40分間撹拌した．反応液に氷冷下で、ジエチルエーテルおよび2規定塩酸を加え、析出した結晶を濾取した．得られた結晶を水およびジエチルエーテルで洗浄することにより、5-ベンジロキシ-4-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-ニコチン酸9（23.3g、68％）を無色結晶としてえた．
NMR(DMSO-d6)δ: 4.49(2H, s), 5.19(2H, s), 5.85(1H, brs), 7.14-7.20(2H, m), 7.33-7.43(7H, m), 8.30(1H, s), 10.73(1H, t, J=5.8Hz), 11.96(1H, brs).

９）上記化合物9（131ｇ、475mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド（219g、1140mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（128g、950mmol）のジメチルホルムアミド溶液（1300ml）に、4-フルオロベンジルアミン（109ml、950mmol）を加え80℃で1.5時間撹拌した．反応液を室温まで冷却後、塩酸を加え酢酸エチルで抽出した．抽出液を、5％炭酸カリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去することにより、10と11の混合物（175g）を得た．得られた混合物を酢酸（1050ml）、および水（1050ml）に溶解し、亜鉛（31.1g、475mmol）を加え1時間加熱還流した．反応液を室温まで冷却後、10％炭酸カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した．抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去した後にジエチルエーテルで洗浄することにより、5-ベンジロキシ-N-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-ニコチン酸アミド10（107g、59％）を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 4.45(2H, d, J=4.3Hz), 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 5.09(2H, s), 6.01(1H, brs), 7.36-7.43(5H, m), 8.31(1H, s), 12.63(1H, brs).

１０）上記化合物10（9.8g、25.6mmol）のクロロホルム（490ml）懸濁液に、二酸化マンガン（49g）を加えた後、室温で1時間撹拌した．反応液を60℃で20分攪拌後、セライト濾過を行い、50℃に加熱したクロロホルムで洗浄した．濾液を減圧下留去することにより、5-ベンジロキシ-N-(4-フルオロ-ベンジル)-6-ホルミル-4-ヒドロキシ-ニコチン酸アミド12（8.2g、84％）を薄黄色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 5.38 (2H, s), 7.15-7.21(2H, m), 7.35-7.46(7H, m), 8.33(1H, s), 9.90(1H, s), 10.35(1H, t, J=5.8Hz), 12.49(1H, brs).

１１）亜塩素酸ナトリウム（7.13g、78.8mmol）、およびスルファミン酸（7.65g、78.8mmol）の水溶液（105ml）に、水冷下で上記化合物12（15.0g、39.4mmol）のテトラヒドロフラン溶液（630ml）溶液を加えた後、室温で1時間撹拌した．反応液に水（2500ml）を加えた後、析出した結晶を濾取した．ジエチルエーテルで洗浄することにより、3-ベンジロキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸 13（14.0g、90％）を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 5.13 (2H, s), 7.14-7.19(2H, m), 7.31-7.40(5H, m), 7.47-7.49(2H, m), 8.31(1H, d, J=4.5Hz), 10.44(1H, t, J=5.9Hz), 12.47(1H, brs).

１２）上記化合物13（198mg、0.500mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド（115mg、0.600mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（81mg、0.600mmol）のジメチルホルムアミド溶液（3ml）を室温で1.5時間攪拌した．次にメタノール（3ml）およびトリエチルアミン（153ul、1.10mmol）を加えた後、1.5時間加熱還流した．反応液を酢酸エチルで希釈した後に、飽和重曹水、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、3-ベンジロキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル14（141mg、69％）を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 3.85(3H, s), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.15(2H, s), 7.13-7.21(2H, m), 7.31-7.47(7H, m), 8.33(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.59(1H, brs).

１３）上記化合物14（6.79g、16.5mmol）、および炭酸セシウム（8.09g、24.8mmol）のジメチルホルムアミド溶液（54ml）に、3-ブロモプロペン（2.15ml、24.8mmol）を加えた後、室温で4.5時間撹拌した．反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、1-アリル-3-ベンジロキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル15（6.15g、83％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3) δ: 3.76(3H, s), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 5.20-5.37(2H, m), 5.25(2H, s), 5.80-5.93(1H, m), 6.98-7.04(2H, m), 7.31-7.35(7H, m), 8.45(1H, s), 10.41(1H, m).

１４）上記化合物15（7.6g、16.9mmol）の1,4-ジオキサン（228ml）溶液に、カリウムオスミウム酸ニ水和物（372mg、1.01mmol）の水溶液（38ml）を加えた後、さらにメタ過ヨウ素酸ナトリウム（14.5g、67.6mmol）を加え、室温で2時間撹拌した．酢酸エチル(300ml)、および水(300ml) を加えた容器に対し、攪拌下反応液を加えた．有機層を水、5％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、3-ベンジロキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-オキソ-1-(2-オキソ-エチル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル16（5.39g、71％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 3.74(3H, s), 4.60(2H, d, J=5.9Hz), 4.87(2H, s), 5.27(2H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.30-7.40(7H, m), 8.39(1H, s), 9.58(1H, s), 10.38(1H, s).

１５）上記化合物16（400mg、0.884mmol）の塩化メチレン（12ml）溶液に、2-メトキシエチルアミン（77ul、0.884mmol）、および酢酸（18ul）を加えた後、室温で5分間攪拌した．その後マイクロウェーブ反応装置にて140℃で30分間反応した．減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、トルエン−アセトンで溶出される画分を減圧下濃縮することにより、9-ベンジロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a] ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
17-1（226mg、54％）を黄色固体として得た．
NMR(CDCl3)δ: 3.35(3H, s), 3.65(2H, t, J=5.1Hz), 3.97(2H, t, J=4.5Hz), 4.63(2H, d, J=5.7Hz), 5.28(2H, s), 6.56(2H, m), 7.01(2H, t, J=8.7Hz), 7.38-7.30(5H, m), 7.65(2H, d, J=6.6Hz), 10.63(1H, s).

同様の方法で、以下の化合物の合成を行った．
化合物17-2） 9-ベンジロキシ-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a] ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 2.68(6H, s), 3.33(2H, t, J=6.6Hz), 4.28(2H, t, J=6.6Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.25(2H, s), 6.85-6.92(2H, m), 7.03(2H, t, J=8.7Hz), 7.31-7.40(5H, m), 7.62(2H, d, J=6.3Hz), 8.65(1H, s), 10.63(1H, t, J=6.0Hz).

化合物17-3） 9-ベンジロキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a] ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 2.59(4H, s), 2.74(2H, s), 3.73(4H, s), 3.95(2H, s), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.28(1H, s), 6.53(1H, d, J=6.0Hz), 6.63(1H, d, J=6.0Hz), 7.01(2H, t, J=8.7Hz), 7.26-7.38(5H, m), 7.64(2H, d, J=6.9Hz), 8.61(1H, s), 10.61(1H, t, J=5.4Hz).

化合物17-4） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.55-1.76(6H, m), 2.71-2.87(6H, m), 4.13(2H, brs), 4.62(2H, d, J=6Hz), 5.28(2H, s), 6.62(1H, d, J=6.2Hz), 6.77(1H, m), 6.97-7.04(2H, m), 7.30-7.39(5H, m), 7.62-7.63(2H, m), 8.59(1H, s), 10.56-10.61(1H, m).

化合物17-5） 9-ベンジロキシ-2-(2-メチル-ブチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 0.92-0.99(6H, m), 1.17-1.26(1H, m), 1.44-1.50(1H, m), 1.88-1.92(1H, m), 3.52-3.59(1H, m), 3.68-3.75(1H, m), 4.62(2H, d, J=6Hz), 5.29(2H, s), 6.36(1H, d, J=6Hz), 6.59(1H, d, J=6Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.29-7.37(5H, m), 7.62-7.65(2H, m), 8.57(1H, s), 10.62(1H, m).

化合物17-6） 9-ベンジロキシ-2-(2-イソプロポキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.12(6H, d, J=6Hz), 3.51-3.59(1H, m), 3.68(2H, t, J=4.8Hz), 3.96(2H, t, J=4.8Hz), 4.62(2H, d, J=6Hz), 5.28(2H, s), 6.58-6.64(2H, m), 6.98-7.04(2H, m), 7.30-7.39(5H, m), 7.64-7.66(2H, m), 8.59(1H, brs), 10.63(1H, brs).

化合物17-7） 9-ベンジロキシ-2-イソプロピル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.31(6H, d, J=6.9Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.08-5.17(1H, m), 5.27(2H, s), 6.39(1H, d, J=6.3Hz), 6.73(1H, d, J=6.3Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.16-7.39(5H, m), 7.66-7.68(2H, m), 8.66(1H, s), 10.67(1H, t, J=5.5Hz).

化合物17-8） 9-ベンジロキシ-2-シクロヘキシル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.15-1.92(10H, m), 4.62(2H, d, J=6.1Hz), 4.70-4.78(1H, m), 5.27(2H, s), 6.43(1H, d, J=6.4Hz), 6.69(1H, d, J=6.3Hz), 7.01-7.16(2H, m), 7.18-7.37(5H, m), 7.66-7.68(2H, m), 8.63(1H, s), 10.67(1H, t, J=5.5Hz).

化合物17-9） 9-ベンジロキシ-2-(4-フルオロ-ベンジル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 4.61(2H, d, J=6.0Hz), 4.92(2H, s), 5.31(2H, s), 6.28(1H, d, J=6.1Hz), 6.62(1H, d, J=6.3Hz), 6.97-7.09(4H, m), 7.25-7.38(7H, m), 7.62-7.66(2H, m), 8.60(1H, s), 10.59(1H, t, J=6.0Hz).

化合物17-10） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-[2-(プロピル-m-トルイル-アミノ)-エチル]-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.09(3H, t, J=6.6Hz), 2.29(3H, s), 3.28-3.32(2H, m), 3.61-3.65(2H, m), 3.94-3.98(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 5.31(2H, s), 6.21(1H, d, J=6.0Hz), 6.49(1H, d, J=6.0Hz), 6.54(3H, brs), 6.89-7.04(2H, m), 7.08-7.39(6H, m), 7.66(2H, d, J=6.3Hz), 8.54(1H, s), 10.57-10.62(1H, m).

化合物17-11） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.96(2H, t, J=6.6Hz), 2.07(2H, t, J=7.5Hz), 2.42(2H, t, J=7.8Hz), 3.36(2H, t, J=6.6Hz), 3.43(2H, t, J=6.9Hz), 3.76(2H, t, J=6.6Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.28(2H, s), 6.62(1H, d, J=6.3Hz), 6.78(1H, d, J=6.3Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.30-7.38(5H, m), 7.63-7.65(2H, m), 8.59(1H, s), 10.59-10.63 (1H, m).

化合物17-12） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.48-1.62(1H, m), 1.87-1.98(2H, m), 2.05-2.17(1H, m), 3.47(1H, dd, J=14.1, 8.1Hz), 3.73-3.82(1H, m), 3.84-3.92(1H, m), 4.12-4.21(1H, m), 4.21(1H, dd, J=13.8, 2.4Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.28(2H, s), 6.58(1H, d, J=6.2Hz), 6.67(1H, d, J=6.2Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.28-7.39(5H, m), 7.62-7.66(2H, m), 8.58(1H, m), 10.60-10.68(1H, m).

化合物17-13） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-ピリジン-4-イルメチル-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 5.00(2H, s), 5.31(2H, s), 6.37(1H, d, J=6.1Hz), 6.68(1H, d, J=6.1Hz), 6.97-7.06(2H, m), 7.28-7.38(7H, m), 7.56-7.61(2H, m), 8.61(1H, s), 8.62-8.66(2H, m), 10.50(1H, t, J=6.0Hz).

化合物17-14） 4-[9-ベンジロキシ-7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 エチルエステル
NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.62-1.69(2H, m), 1.84-1.87(2H, m), 2.88-2.96(2H, m), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 4.35(2H, brs), 4.62(2H, d, J=5.9Hz), 5.27(2H, s), 6.37(1H, d, J=6.3Hz), 6.69(1H, d, J=5.6Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.16-7.40(5H, m), 7.64-7.67(2H, m), 8.62(1H, brs), 10.59(1H, brs).

化合物17-15） 9-ベンジロキシ-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 3.40(3H, s), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.27(2H, s), 6.37(1H, d, J=6.0Hz), 6.64(1H, d, J=6.0Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.28-7.40(5H, m), 7.63-7.68(2H, m), 8.60(1H, brs), 10.61(1H, brs).

化合物17-16） 2-(2-アセチルアミノ-エチル)-9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.76(3H, s), 3.33(2H, s), 3.79(2H, s), 4.55(2H, d, J=5.1Hz), 5.05(2H, s), 6.89(1H, d, J=6.0Hz), 7.17(2H, t, J=8.4Hz), 7.30-7.50(5H, m), 7.61(2H, d, J=5.1Hz), 7.96(1H, s), 8.93(1H, s), 10.61(1H, s).

化合物17-17） 9-ベンジロキシ-2-(3-イソプロポキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.15(6H, d, J=6.1Hz), 1.93-2.02(2H, m), 3.45(2H, t, J=5.7Hz), 3.55(1H, sep, J=6.1Hz), 3.90(2H, d, J=6.8Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.28(2H, s), 6.49(1H, d, J=6.3Hz), 6.59(1H, d, J=6.3Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.27-7.38(5H, m), 7.62-7.65(2H, m), 8.58(1H, s), 10.58-10.65(1H, m).

化合物17-18） 9-ベンジロキシ-2-(4-ジメチルアミノ-ベンジル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 2.98(6H, s), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 4.88(2H, s), 5.31(2H, s), 6.35(1H, d, J=6.2Hz), 6.54(1H, d, J=6.2Hz), 6.77(2H, brs), 6.87-7.05(2H, m), 7.19-7.25(2H, m), 7.29-7.41(2H, m), 7.65-7.70(2H, m), 8.54(1H, s), 10.62(1H, t, J=5.6Hz).

化合物17-19） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-(4-スルファモイル-1-ベンジル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 4.62(2H, s), 5.04(2H, s), 5.28(2H, s), 6.51(1H, d, J=6.3Hz), 6.87(1H, d, J=6.3Hz), 7.00-7.06(2H, m), 7.20-7.40(5H, m), 7.44-7.47(2H, m), 7.59-7.62(2H, m), 7.90-7.93(2H, m), 8.63(1H, s).

化合物17-20） 9-ベンジロキシ-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.87-1.97(2H, m), 2.34(3H, s), 2.42(2H, d, J=6.8Hz), 2.54(8H, brs), 3.85(2H, d, J=6.9Hz), 4.62(2H, d, J=5.9Hz), 5.28(2H, s), 6.52(1H, d, J=6.3Hz), 6.60(1H, d, J=6.3Hz), 6.95-7.05(2H, m), 7.28-7.38(5H, m), 7.61-7.66(2H, m), 8.59(1H, s), 10.61(1H, t, J=5.9Hz).

化合物17-21） 9-ベンジロキシ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.99(2H, quin, J=5.7Hz), 3.34(3H, s), 3.60(2H, t, J=6.3Hz), 3.95(2H, t, J=6.3Hz), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 5.28(2H, s), 6.45(1H, d, J=6.3Hz), 6.61(1H, d, J=6.3Hz), 7.01(2H, t, J=6.6Hz), 7.28-7.38(5H, m), 7.64(2H, d, J=6.6Hz), 8.59(1H, s), 10.62(1H, s).

化合物17-22） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-プロポキシ-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 0.89(3H, t, J=7.5Hz), 1.55(2H, m), 3.38(2H, t, J=6.6Hz), 3.68(2H, t, J=4.8Hz), 3.98(2H, t, J=4.5Hz), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 5.28(2H, s), 6.57(1H, d, J=5.7Hz), 6.60(1H, d, J=5.7Hz), 7.01(2H, t, J=8.7Hz), 7.30-7.38(5H, m), 7.65(2H, d, J=6.9Hz), 8.59(1H, s), 10.63(1H, s).

化合物17-23） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-フェノキシ-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 4.17-4.20(2H, m), 4.25-4.28(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.6Hz), 5.28(2H, s), 6.60-6.66(1H, m), 6.86(2H, d, J=8.0Hz), 6.95-7.04(2H, m), 7.28-7.37(8H, m), 7.64(2H, d, J=7.0Hz), 8.59(1H, s), 10.60(1H, brs).

化合物17-24） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 3.04(2H, t, J=7.2Hz), 4.00(2H, t, J=7.2Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.29(2H, s), 6.10(1H, d, J=6.3Hz), 6.52(1H, d, J=6.3Hz), 7.01(2H, m), 7.24(1H, m), 7.30-7.39(5H, m), 7.53(1H, m), 7.62-7.66(2H, m), 8.46(1H, m), 8.52(1H, dd, J=1.5Hz, 4.5Hz), 8.56(1H, s), 10.57(1H, brt, J=6.0Hz).

化合物17-25） 9-ベンジロキシ-2-ジメチルカルバモイルメチル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 3.01(3H, s), 3.13(3H, s), 4.59(2H, s), 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 5.26(2H, s), 6.42(1H, d, J=6.0Hz), 6.64(1H, d, J=6.0Hz), 7.01 (2H, m), 7.29-7.36(5H, m), 7.64(2H, m), 8.60(1H, s), 10.59(1H, brt, J=6.0Hz).

化合物17-26） 9-ベンジロキシ-2-(2-エトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H, t, J=7.0Hz), 3.49(2H, q, J=7.0Hz), 3.66-3.71(2H, m), 3.96-4.00(2H, m), 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 5.28(2H, s), 6.57(1H, d, J=5.9Hz), 6.61(1H, d, J=5.9Hz), 6.98-7.06(2H, m), 7.29-7.40(5H, m), 7.63-7.67(2H, m), 8.59(1H, s), 10.60-10.68(1H, m).

化合物17-27） 9-ベンジロキシ-2-フラン-2-イルメチル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 4.55(2H, d, J=5.7Hz), 4.99(2H, s), 5.07(2H, s), 6.44(1H, dd, J=1.8Hz, 3.0Hz), 6.51(1H, dd, J=0.9Hz, 3.0Hz), 6.99(1H, d, J=6.3Hz), 7.17(2H, m), 7.31-7.41(4H, m), 7.46(1H, d, J=6.6Hz), 7.58-7.62(2H, m), 7.65(1H, dd, J=0.9Hz, 1.8Hz), 8.89(1H, s), 10.57(1H, brt, J=5.7Hz).

化合物17-28） 9-ベンジロキシ-2-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 3.00(2H, t, J=7.2Hz), 3.98(2H, t, J=7.2Hz), 4.62(2H, d, J=5.4Hz), 5.30(2H, s), 6.06(1H, d, J=6.3Hz), 6.46(1H, d, J=6.3Hz), 7.01(2H, m), 7.11(2H, m), 7.17-7.40(9H, m), 7.64(2H, m), 8.53(1H, s), 10.58(1H, brt, J=5.4Hz).

化合物17-29） 9-ベンジロキシ-2-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.75(1H, m), 2.21(1H, m), 2.44-2.55(2H, m), 2.87(1H, brd, J=10.8Hz), 3.15(1H, brt, J=8.7Hz), 3.56(1H, d, J=9.9Hz), 3.69(1H, d, J=9.9Hz), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 5.25(2H, s), 6.66(1H, d, J=6.3Hz), 6.98(1H, d, J=6.3Hz), 7.00(2H, m), 7.15-7.38(10H, m), 7.62-7.66(2H, m), 8.58(1H, s), 10.63(1H, brt, J=5.7Hz).

化合物17-30） 9-ベンジロキシ-1,8-ジオキソ-2-チオフェン-2-イルメチル-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 4.63(2H, d, J=5.2Hz), 5.13(2H, s), 5.32(2H, s), 6.43-6.44(1H, m), 6.58-6.60(1H, m), 6.98-7.04(3H, m), 7.13-7.14(1H, m), 7.28-7.39(6H, m), 7.65-7.67(2H, m), 8.56(1H, s), 10.58(1H, brs).

化合物17-31） 9-ベンジロキシ-2-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 0.99(6H, brs), 1.62(1H, brs), 2.22(1H, brs), 2.33(6H, brs), 3.83(2H, brs), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.29(2H, s), 6.56(1H, d, J=6.3Hz), 6.64(1H, brs), 7.01(2H, t, J=8.1Hz), 7.27-7.36(5H, m), 7.62 (2H, d, J=8.1Hz), 8.57(1H, s), 10.62(1H, t, J=5.7Hz).

化合物17-32） 9-ベンジロキシ-2-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.92(2H, tt, J=6.6Hz, 6.9Hz), 2.39(2H, t, J=6.6Hz), 2.43(4H, brt, J=4.8Hz), 3.70(4H, brt, J=4.8Hz), 3.86(2H, t, J=6.9Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.28(2H, s), 6.50(1H, d, J=6.3Hz), 6.61(1H, d, J=6.3Hz), 7.01(2H, m), 7.29-7.38(5H, m), 7.62-7.65(2H, m), 8.60(1H, s), 10.62(1H, brt, J=6.0Hz).

１６）上記化合物17-1（140mg、0.293mmol）に氷冷下でトリフルオロ酢酸（1.4ml）を加え0℃で5分間攪拌した後、室温で1.5時間撹拌した．減圧下溶媒を留去し、クロロホルムで希釈後に氷水に加えた．飽和重曹水、10％クエン酸水溶液、および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン−エタノールで再結晶することにより、実施例A-1（89mg、79％）を黄色結晶として得た．
融点：223-224℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.25(3H, s), 3.58(2H, t, J=5.4Hz), 3.92(2H, t, J=5.1Hz), 4.53(2H, d, J=5.7Hz), 6.87(1H, d, 6.3Hz), 7.14(2H, t, J=9.0Hz), 7.33-7.38(2H, m), 7.47(1H, d, J=6.0Hz), 8.77(1H, s), 10.56(1H, t, J=6.0Hz), 12.00(1H, brs).

１７）上記化合物17-1（157mg、0.329mmol）をジメチルホルムアミド（18ml）、およびメタノール（1ml）に溶解し、10％パラジウム−カーボン粉末（31mg）を加え、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した．反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した．残渣をクロロホルムに溶かした後に再度セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した．残渣を塩化メチレン−エタノールで再結晶することにより、実施例B-1（66mg、52％）を褐色結晶として得た．
融点：197-199℃
NMR(DMSO-d6)δ:3.27(3H, s), 3.55(2H, t, J=5.1Hz), 3.68(2H, t, J=5.1Hz), 3.79(2H, s), 4.36(2H, s), 4.51(2H, d, J=5.7Hz), 7.15(2H, t, J=8.7Hz), 7.32-7.37(2H, m), 8.38(1H, s), 10.46(1H, t, J=5.4Hz), 12.41(1H, s).

実施例A-1と同様の方法で、以下の実施例化合物A-2〜A-29、A-31〜A32の合成を行った．
実施例A-2） 2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：224-225℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.24(6H, s), 2.59(2H, t, J=6.0Hz), 3.87(2H, t, J=6.0Hz), 4.55(2H, d, J=6.0Hz), 6.94(1H, d, J=6.3Hz), 7.17(2H, t, J=6.9Hz), 7.35-7.40(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.3Hz), 8.80(1H, s), 10.59(1H, t, J=6.0Hz), 12.05(1H, s).

実施例A-3） 9-ヒドロキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：212-215℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.51(4H, s), 2.38(3H, s), 3.55(4H, s), 3.90(2H, s), 4.55(2H, d, J=6.0Hz), 6.95(1H, d, J=6.3Hz), 7.17(2H, t, J=8.7Hz), 7.35-7.40(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.3Hz), 10.58(1H, t, J=6.3Hz), 12.10(1H, s).

実施例A-4） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：217-218℃
元素分析：C23H25FN4O4として
計算値 (%): C, 62.72; H, 5.72; F, 4.31; N, 12.72.
分析値 (%): C, 58.98; H, 5.46; F, 6.16; N, 11.66.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.41-1.51(6H, m), 2.49-2.73(6H, m), 3.91(2H, m), 4.54(2H, d, J=6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.50(1H, d, J=6Hz), 8.80(1H, s), 10.57(1H, t, J=5.7Hz), 12.14(1H, brs).

実施例A-5） 9-ヒドロキシ-2-(2-メチル-ブチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：242-243℃
元素分析：C21H22FN3O4として
計算値 (%): C, 63.15; H, 5.55; F, 4.76; N, 10.52.
分析値 (%): C, 63.14; H, 5.57; F, 4.63; N, 10.54.
NMR(DMSO-d6)δ: 0.86-0.94(6H, m), 1.08-1.20(1H, m), 1.33-1.55(1H, m), 1.81-1.90(1H, m), 3.51-3.58(1H, m), 3.65-3.71(1H, m), 4.54(2H, d, J=6Hz), 6.92(1H, d, J=6.3Hz), 7.13-7.20(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.3Hz), 8.79(1H, s), 10.60(1H, t, J=5.7Hz), 12.13(1H, brs).

実施例A-6） 9-ヒドロキシ-2-(2-イソプロポキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：209-210℃
元素分析：C21H22FN3O5として
計算値 (%): C, 60.72; H, 5.34; F, 4.57; N, 10.12.
分析値 (%): C, 60.78; H, 5.29; F, 4.34; N, 10.11.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.06(6H, d, J=6.3Hz), 3.54-3.64(3H, m), 3.90(2H, t, J=5.4Hz), 6.89(1H, d, J=6.3Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.47(1H, d, J=6.3Hz), 8.77(1H, s), 10.58(1H, t, J=5.7Hz), 12.04(1H, brs).

実施例A-7） 9-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：282-283℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.29(6H, d, J=6.9Hz), 4.54(2H, d, J=5.9Hz), 4.83-4.92(1H, m), 7.04(1H, d, J=6.4Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 7.56(1H, d, J=6.4Hz), 8.80(1H, s), 10.61(1H, t, J=5.8Hz), 12.26(1H, brs).

実施例A-8） 2-シクロヘキシル-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：>300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.15-1.84(10H, m), 4.43-4.49(1H, m), 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 7.05(1H, d, J=6.4Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.53(1H, d, J=6.4Hz), 8.79(1H, s), 10.61(1H, t, J=5.8Hz), 12.23(1H, brs).

実施例A-9） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-[2-(プロピル-m-トルイル-アミノ)-エチル]-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：190-192℃
NMR(CDCl3)δ: 1.10-1.16(3H, m), 2.29(3H, s), 3.29-3.38(2H, m), 3.63-3.69(2H, m), 3.94-3.99(2H, m), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 6.13-6.19(1H, m), 6.52-6.61(4H, m), 6.96-7.40(2H, m), 6.96-7.04(2H, m), 7.04-7.17(1H, m), 7.29-7.36(2H, m), 8.47(1H, s), 10.56(1H, brs), 11.89(1H, brs).

実施例A-10） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：262-264℃
NMR(CDCl3)δ: 1.93-2.04(2H, m), 2.04-2.15(2H, m), 2.39-2.46(2H, m), 3.35-3.46(4H, m), 3.75-3.81(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 6.69(1H, d, J=6.3Hz), 6.78(1H, d, J=6.3Hz), 6.95-7.04(2H, m), 7.29-7.37(2H, m), 8.53(1H, s), 10.58(1H, brs), 11.89(1H, brs).

実施例A-11） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：248-249℃
NMR(CDCl3)δ: 1.52-1.66(1H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.06-2.18(1H, m), 3.52-3.61(1H, m), 3.71-3.83(1H, m), 3.85-3.94(1H, m), 4.12-4.24(1H, m), 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 6.59(1H, d, J=6.5Hz), 6.66(1H, d, J=6.5Hz), 6.96-7.04(2H, m), 7.29-7.37(2H, m), 8.52(1H, s), 10.61(1H, brs), 11.97(1H, brs).

実施例A-12） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-ピリジン-4-イルメチル-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：265-268℃
NMR(DMSO-d6)δ: 4.55(2H, d, J=5.4Hz), 5.02(2H, s), 7.02(1H, d, J=6.5Hz), 7.13-7.22(2H, m), 7.34-7.42(4H, m), 7.56(1H, d, J=6.51Hz), 8.54-8.57(2H, m), 8.83(1H, s), 10.54-10.56(1H, m), 11.78(1H, s).

実施例A-13） 4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 エチルエステル
融点：288-289℃
NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.64-1.75(2H, m), 1.86-1.92(2H, m), 2.89-2.97(2H, m), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 4.30-4.50(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.8Hz), 4.80-4.88(1H, m), 6.33(1H, d, J=6.6Hz), 6.76(1H, d, J=6.6Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.31-7.35(2H, m), 8.56(1H, s), 10.57(1H, brs), 11.98(1H, brs).

実施例A-14） 9-ヒドロキシ-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：276-279℃
NMR(CDCl3)δ: 3.43(3H, s), 4.63(2H, d, J=5.7Hz), 6.33(1H, d, J=6.2Hz), 6.71(1H, d, J=6.2Hz), 6.86-7.05(2H, m), 7.30-7.37(2H, m), 8.53(1H, s), 10.59(1H, brs), 11.95(1H, brs).

実施例A-15） 2-(2-アセチルアミノ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：>300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.76(3H, s), 3.37(2H, t, J=5.7Hz), 3.79(2H, t, J=5.7Hz), 4.54(2H, d, J=5.7Hz), 6.85(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.37(2H, m), 7.48(1H, d, J=6.3Hz), 7.95(1H, brt, J=5.7Hz), 8.82(1H, s), 10.58(1H, brt, J=5.7Hz), 12.07(1H, s).

実施例A-16） 9-ヒドロキシ-2-(3-イソプロポキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：180-181℃
NMR(CDCl3)δ: 1.14(6H, d, J=6.1Hz), 1.94-2.04(2H, m), 3.48(2H, t, J=5.7Hz), 3.55(1H, sep, J=6.1Hz), 3.92(2H, t, J=6.6Hz), 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 6.42(1H, d, J=6.2Hz), 6.67(1H, d, J=6.2Hz), 6.96-7.04(2H, m), 7.30-7.37(2H, m), 8.52(1H, s), 10.61(1H, brs), 12.05(1H, brs).

実施例A-17） 2-(4-ジメチルアミノ-ベンジル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：245-247℃
NMR(CDCl3)δ: 2.98(6H, s), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 4.87(2H, s), 6.32(1H, d, J=6.2Hz), 6.63(1H, d, J=6.2Hz), 6.79(2H, brs), 6.96-7.23(2H, m), 7.21-7.25(2H, m), 7.30-7.36(2H, m), 8.49(1H, s), 10.61(1H, t, J=5.7Hz), 12.08(1H, brs).

実施例A-18） 9ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：197-199℃
NMR(CDCl3)δ: 1.96-2.04(2H, m), 3.34(3H, s), 3.45(2H, t, J=5.4Hz), 3.90(2H, t, J=6.9Hz), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 5.11(2H, s), 6.38(1H, d, J=6.0Hz), 6.70(1H, d, J=6.0Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.31-7.35(2H, m), 8.55(1H, s), 10.61(1H, brs), 12.03(1H, brs).

実施例A-19） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-プロポキシ-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：215-217℃
NMR(CDCl3)δ: 0.90(3H, t, J=7.5Hz), 1.58(2H, m), 3.41(2H, t, J=6.6Hz), 3.69(2H, t, J=4.7Hz), 3.97(2H, t, J=4.6Hz), 4.63(2H, d, J=5.8Hz), 6.53(1H, d, J=6.3Hz), 6.67(1H, d, J=6.3Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.31-7.36(2H, m), 8.54(1H, s), 10.62(1H, brs), 11.97(1H, brs).

実施例A-20） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-フェノキシ-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：237-239℃
NMR(CDCl3)δ: 4.18-4.21(2H, m), 4.26-4.29(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.8Hz), 6.57(1H, d, J=6.3Hz), 6.71(1H, d, J=6.3Hz), 6.86(2H, d, J=8.1Hz), 6.97-7.02(3H, m), 7.29-7.35(4H, m), 8.56(1H, s), 10.58(1H, t, J=5.7Hz), 11.84(1H, brs).

実施例A-21） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：256-257℃
NMR(CDCl3)δ: 3.00(2H, t, J=7.5Hz), 4.02(2H, t, J=7.5Hz), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 6.89(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.30-7.39(3H, m), 7.48(1H, d, J=6.3Hz), 7.70(1H, m), 8.44(1H ,dd, J=1.8Hz, 5.1Hz), 8.48(1H, m), 8.78(1H, s), 10.56(1H, t, J=6.0Hz), 11.98(1H, s).

実施例A-22） 2-ジメチルカルバモイルメチル-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：>300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.87(3H, s), 3.03(3H, s), 4.55(2H, d, J=6.0Hz), 4.71(2H, s), 6.80(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.38(2H, m), 7.48(1H, d, J=6.3Hz), 8.82(1H, s), 10.54(1H, brt, J=6.0Hz), 11.83(1H, s).

実施例A-23） 2-(2-エトキシ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：212-214℃
NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H, t, J=7.0Hz), 3.51(2H, q, J=7.0Hz), 3.67-3.72(2H, m), 3.95-4.01(2H, m), 4.63(2H, d, J=5.7Hz), 6.54(1H, d, J=6.0Hz), 6.65(1H, d, J=6.0Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.29-7.36(2H, m), 8.52(1H, s), 10.62(1H, brs), 11.97(1H, brs).

実施例A-24） 2-フラン-2-イルメチル-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：234-237℃
NMR(DMSO-d6)δ: 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 4.98(2H, s), 6.45(1H, dd, J=2.1Hz, 3.3Hz), 6.53(1H, dd, J=0.6Hz, 3.3Hz), 6.93(1H, d, J=6.3Hz), 7.16 (2H, m), 7.36(2H, m), 7.47(1H, d, J=6.3Hz), 7.65(1H, dd, J=0.6Hz, 2.1Hz), 8.74(1H, s), 10.56(1H, brt, J=6.0Hz), 11.85(1H, s).

実施例A-25） 2-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：288-291℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.96(2H, t, J=7.5Hz), 2.98(2H, t, J=7.5Hz), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 6.87(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.30(2H, m), 7.34-7.39(4H, m), 7.47(1H, d, J=6.3Hz), 8.78(1H, s), 10.57(1H, brt, J=6.0Hz), 12.01(1H, s).

実施例A-26） 2-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：218-219℃
NMR(CDCl3)δ: 1.82(1H, m), 2.24(1H, q, J=8.4Hz), 2.36(1H, m), 2.56(1H, m), 2.83(1H, m), 3.00(1H, m), 3.63(2H, s), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 5.19(1H, m), 7.11(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.23-7.39(7H, m), 7.56(1H, d, J=6.3Hz), 8.78(1H, s), 10.58(1H, t, J=6.0Hz), 12.14(1H,s).

実施例A-27） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-チオフェン-2-イルメチル-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：233-236℃
NMR(CDCl3)δ: 4.61(2H, d, J=6.0Hz), 5.11(2H, s), 6.37(1H, d, J=6.3Hz), 6.72(1H, d, J=6.3Hz), 6.96-7.04(3H, m), 7.15(1H, d, J=3.3Hz), 7.32-7.36(3H, m), 8.56(1H, s), 10.56(1H, brs), 11.87(1H, brs).

実施例A-28） 2-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：208-210℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.91(6H, s), 2.17(2H, s), 2.25(6H, s), 3.70(2H, s), 4.54(2H, d, J=5.7Hz), 6.84(1H, d, J=6.0Hz), 7.14-7.19(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.46(1H, d, J=6.0Hz), 8.81(1H, s), 10.60(1H, t, J=6.3Hz), 12.18(1H, brs).

実施例A-29） 9-ヒドロキシ-2-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：197-198℃
NMR(CDCl3)δ: 1.81(2H, tt, J=6.3Hz, 6.9Hz), 2.31(4H, brs), 2.33(2H, t, J=6.3Hz), 3.49(4H, brt, J=4.5Hz), 3.80(2H, t, J=6.9Hz), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 6.95(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.34(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.3Hz), 8.80(1H, s), 10.59(1H, t, J=6.0Hz), 12.16(1H, s).

実施例A-30） 2-(4-フルオロベンジル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
Figure 0005131689
１）4-ヒドロキシ-6-メチルニコチン酸19（95.6g、0.625mol）を酢酸（950ml）と水（190ml）に溶かし、臭素（39ml、0.750mol）を15分間かけて加えた．溶液を60℃で5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、メタノール(200ml)を加え結晶を濾取した．溶液を減圧下留去し、残渣に再度メタノールを加え結晶を濾取した．合わせて142.2g（98％）の5-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチルニコチン酸20を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 2.53(3H, s), 8.56(1H, s), 13.45(1H, brs), 14.80(1H, brs).

２）上記化合物20（138g、0.596mol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（148g、0.775mol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（100g、0.656mol）をジメチルホルムアミド（970ml）に溶解し、4-フルオロベンジルアミン（79ml、0.715mol）を加えた．反応液を室温で9時間撹拌した後、水（2000ml）を加え結晶を濾取し、エーテルで洗浄した．5-ブロモ-N-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチルニコチンアミド21（156g、77％）を無色結晶として得た．
NMR(DMSO-d6)δ: 2.47(3H, s), 4.50(2H, d, J=5.9Hz), 7.12-7.20(m, 2H), 7.32-7.39(m, 2H), 8.38(1H, s), 10.50(1H, t, J=5.9Hz), 12.72(1H, brs).

３）上記化合物21（75.2g、222mmol）およびヨウ化銅(Ｉ)（21.1g、111mmol）をジメチルホルムアミド(750ml)に溶解し、28％ナトリウムメトキサイド-メタノール溶液(216ml、888mmol)を加え、105℃で100分間撹拌した．冷却後、氷水(800ml)を加え、不要物を濾去した．溶液に2M塩酸(443ml)を加え、結晶を濾取した．N-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-6-メチルニコチンアミド22（56.0g、87％）を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d6)δ: 2.26(3H, s), 3.74(3H, s), 4.49(2H, d, J=6.0Hz), 7.10-7.19(2H, m), 7.30-7.38(2H, m), 8.24(1H, s), 10.68(1H, t, J=6.0Hz), 12.21(1H, brs).

４）上記化合物22(100g、344mmol)、ベンジルアルコール(46ml、447mmol)、およびトリブチルホスフィン（128ml、516mmol）のテトラヒドロフラン（1000ml）溶液に、氷冷下、40％アゾジカルボン酸ジイソプロピル-トルエン溶液(280ml、516mmol)を30分間かけて加えた．氷冷下30分撹拌した後に室温に昇温しさらに2時間撹拌した．減圧下溶媒を留去し、残渣にトルエン(100ml)およびヘキサン(2000ml)を加え、析出した結晶を濾去した．溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテル(200ml)およびヘキサン(2000ml)を加え、析出した結晶を濾去した．減圧下溶媒を濾去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン / 酢酸エチル）にて精製した．4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-5-メトキシ-6-メチルニコチンアミド23（68.5g、52％）を無色結晶として得た.
NMR(CDCl3)δ: 2.58(3H, s), 3.86(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.21(2H, s), 6.91-7.00(2H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.19-7.27(2H, m), 7.32-7.40(3H, m), 7.87(1H, brs), 8.97(1H, s).

５）上記化合物23（67.5g、177mmol）のクロロホルム(350ml)溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(65％)(49.5g、186mmol)のクロロホルム(350ml)溶液を30分かけて加えた．氷冷下45分撹拌した後に、室温に昇温し75分間撹拌した．反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した．有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテル(200ml)を加え、析出した結晶（47.8g）を濾取した．溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（トルエン / アセトン）にて精製し、2.65gの結晶を得た．合わせて50.5g(72％)の4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-5-メトキシ-6-メチル-1-オキシニコチンアミド24を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 2.55(3H, s), 3.90(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.16(2H, s), 6.93-6.70(2H, s), 6.90-7.19(5H, m), 7.30-7.38(2H, m), 7.94(1H, brs), 8.81(1H, s).

６）上記化合物24（49.4g、125mmol）を無水酢酸（350ml）に溶解し、80℃で30分撹拌した．溶媒を減圧下留去した後、メタノール（500ml）に溶解し、氷冷下28％ナトリウムメトキサイド-メタノール溶液（7.5ml、31.3mmol）を加え、室温で1時間撹拌した．反応液にアンバーライトIR-120Bを、溶液が中性になるまで加えた後、固形物を濾去した．溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン / 酢酸エチル）にて精製した．4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-6-ヒドロキシメチル-5-メトキシニコチンアミド25（25.4g、51％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 3.42(1H,brs), 3.89(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 4.83(2H, s), 5.23(2H, s), 6.92-6.99(2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.28-7.37(3H, m), 7.85(1H, brs), 9.03(1H, s).

７）上記化合物25（25.0g、63.1mmol）、ジメチルスルホキサイド（44.8ml、 631mmol）、およびトリエチルアミン（44.3ml、378mmol）のクロロホルム（250ml）溶液に、氷冷下、三酸化硫黄ピリジン錯体（50.2g、315mmol）を加え、室温で20分間撹拌した．反応液に水を加え、減圧下クロロホルムを留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した．抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、結晶（17.7g）を濾取した．溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し、3.16gの結晶を得た．合わせて20.9g（84％）の、4-ベンジロキシ-N-(4-フルオロベンジル)-6-ホルミル-5-メトキシニコチンアミド26を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.02(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 5.30(2H, s), 6.93-6.70(2H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.20-7.27(2H, m), 7.31-7.40(3H, m), 7.83(1H, brs), 9.20(1H, s), 10.26(1H, s).

８）上記化合物26（300mg、0.761mmol）のメタノール（1ml）溶液に、氷冷下、水酸化カリウム（111mg、1.99mmol）のメタノール（1ml）溶液を加えた後、さらにヨウ素（251mg、1.00mmol）のメタノール（4ml）溶液を加え、同温度で1時間撹拌した．反応液に5％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、析出した結晶を濾取した．4-ベンジロキシ-5-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-3-メトキシピリジン-2-カルボン酸メチル27（275mg、85％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 3.99(3H, s), 4.02(3H, s), 7.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.26(2H, s), 6.92-6.99(2H, m), 7.10-7.15(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.25-7.39(3H, m), 7.81(1H, brs), 9.09(1H, s).

９）ヨウ化ナトリウム（5.51g、36.8mmol）のアセトニトリル（50ml）懸濁液に、クロロトリメチルシラン（4.66ml、36.8mmol）を加え室温で10分間撹拌した．この溶液に、氷冷下、の上記化合物27（2.60g、6.13mmol）を加えた後、同温度で20分間撹拌した．反応液に5％亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した．抽出液を、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．減圧下溶媒を留去し、得られた固形物を再結晶し（アセトン-ジイソプロピルエーテル）、5-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-3-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸メチル28（1.73g、84％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.04(6H, s), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.96-7.03(2H, m), 7.29-7.35(2H, m), 8.63(1H, s), 9.68(1H, brs), 10.34(1H, brs).

１０）上記化合物28（900mg、2.12mmol）をメタノール（8ml）に溶かし、２N水酸化ナトリウム水溶液（4ml）を加えた．溶液を室温で２時間撹拌した後、２M塩酸(3ml)を加え結晶を濾取した．4-ベンジルオキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸29（474mg、54％）を無色結晶として得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.05(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.6Hz), 5.36(2H, s), 6.94-7.01(2H, m), 7.08-7.12(2H, m), 7.21-7.24(2H, m), 7.29-7.41(3H, m), 7.87(1H, brs), 9.03(1H, s).

１１) 上記化合物29（641mg, 2mmol）から工程２１の方法に準じて化合物30の粗精製物(932mg)を得た．このジオキサン(6ml)溶液に，室温下２規定塩酸水溶液(3ml)を加え，その後70℃で30分間加温し，室温まで冷却して炭酸水素ナトリウムを加えた．析出結晶を水洗，乾燥して化合物31（513mg, 61%）を得た．
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.58(1H, brs), 3.82(3H, s), 3.83(1H, brs), 4.51(2H, d, J=6.0Hz), 4.60(1H, brs), 4.70(1H, brs), 5.84(1H, brs), 7.10-7.20(4H, m), 7.30-7.42(4H, m), 7.68(1H, brs), 8.57(1H, s), 10.41(1H, brs).

１２) 上記化合物31 (513mg, 1.1mmol)のアセトニトリル溶液(5ml)にBurgess試薬(520mg, 2.2mmol)を加え，70℃で1.5時間加温した．室温に冷却した後水を加えて反応を停止し，クロロホルムで抽出し，水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した．減圧化溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して，クロロホルム−メタノールで溶出される画分を減圧化濃縮して化合物32(95mg, 19%)を得た．
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.08(3H, s), 4.60(2H, d, J=5.8Hz), 4.95(2H, s), 6.38(1H, d, J=6.1Hz), 6.62(1H, d, J=6.1Hz), 6.95-7.10(4H, m), 7.27-7.40(4H, m), 8.57(1H, s), 10.54(1H, brs).

１３）上記化合物32（95mg, 0.2mmol）にピリジン塩酸塩(2g)加えて180℃で5分間加温した．室温に冷却した後水を加え，析出結晶を水洗，乾燥して実施例A-30(86mg, 93%)を得た．
融点：290-293℃
元素分析：C23H17F2N3O4として
計算値 (%): C, 63.16; H, 3.92; F, 8.69; N, 9.61.
分析値 (%): C, 62.97; H, 3.87; F, 8.36; N, 9.65.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 4.54(2H, d, J=5.6Hz), 4.95(2H, s), 7.02(1H, d, J=5.6Hz), 7.10-7.22(4H, m), 7.30-7.57(5H, m), 8.78(1H, s), 10.57(1H, t, J=5.9Hz), 11.9(1H, brs).

実施例A-31） 2-[3-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-プロピル]-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：281-283℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.97-2.00(2H, m), 3.43-3.51(2H, m), 3.83(2H, t, J=6.8Hz), 4.54(2H, d, J=5.6Hz), 6.97(1H, d, J=6.0Hz), 7.14-7.18(2H, m), 7.30(1H, t, J=5.2Hz), 7.35-7.39(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.0Hz), 7.93(1H, s), 8.27(1H, s), 8.78(1H, s), 10.58(1H, t, J=5.6Hz), 12.05(1H, s).

実施例A-32） 2-(2-ベンジロキシ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：191℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.76(2H, t, J=5.0Hz), 3.98(2H, t, J=5.2Hz), 4.52(2H, s), 4.63(2H, d, J=5.8Hz), 6.49(1H, d, J=6.4Hz), 6.63(1H, d, J=6.3Hz), 6.98-7.03(2H, m), 7.25-7.36(7H, m), 8.53(1H, s), 10.60-10.64(1H, m), 11.92(1H, brs).

実施例A-33） 9-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：287℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.63-3.68(2H, m), 3.81-3.84(2H, m), 4.54(2H, d, J=5.8Hz), 4.95(1H, t, J=5.5Hz), 6.90(1H, d, J=5.9Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.35-7.38(2H, m), 7.48(1H, d, J=5.8Hz), 8.81(1H, s), 10.60(1H, t, J=5.9Hz), 12.12(1H, brs).


実施例B-1と同様の方法で、以下の実施例化合物B-2〜B-28の合成を行った．
実施例B-2） 2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：218-220℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.19(6H, s), 3.60(2H, t, J=6.3Hz), 3.79(2H, s), 4.37(2H, s), 4.52(2H, d, J=4.5Hz), 7.15(2H, t, J=9.0Hz), 7.32-7.37(2H, m), 8.40(1H, s), 10.45(1H, t, J=6.3Hz), 12.40(1H, s).

実施例B-3） 9-ヒドロキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：205-207℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.43(2H, s), 2.50(4H, s), 3.54(4H, s), 3.63(2H, s), 3.81(2H, s), 4.40(2H, s), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 7.16(2H, t, J=9.0Hz), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H, s), 10.45(1H, t, J=5.7Hz), 12.48(1H, s).

実施例B-4） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：232-235℃
元素分析：C23H27FN4O4として
計算値 (%): C, 62.43; H, 6.15; F, 4.29; N, 12.66.
分析値 (%): C, 61.78; H, 5.76; F, 4.04; N, 12.50.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.37-1.46(6H, m), 2.38-2.50(6H, m), 3.61(2H, t, J=6.6Hz), 3.79(2H, m), 4.37(2H, m), 4.52(2H, d, J=6Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8.41(1H, s), 10.44(1H, t, J=6Hz), 12.50(1H, brs).

実施例B-5） 9-ヒドロキシ-2-(2-メチル-ブチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：278-280℃
元素分析：C21H24FN3O4として
計算値 (%): C, 62.83; H, 6.03; F, 4.73; N, 10.47.
分析値 (%): C, 62.45; H, 6.00; F, 4.50; N, 10.43.
NMR(DMSO-d6)δ: 0.86-0.93(6H, m), 1.08-1.18(1H, m), 1.37-1.44(1H, m), 1.78-1.84(1H, m), 3.30-3.38(2H, m), 3.73-3.77(2H, m), 4.37-4.44(2H, m), 4.52(2H, d, J=6Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8.41(1H, s), 10.46(1H, t, J=6Hz), 12.54(1H, brs).

実施例B-6） 9-ヒドロキシ-2-(2-イソプロポキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：210-212℃
元素分析：C21H24FN3O5として
計算値 (%): C, 60.42; H, 5.80; F, 4.55; N, 10.07.
分析値 (%): C, 59.77; H, 5.66; F, 4.42; N, 10.01.
NMR(DMSO-d6)δ: 1.08(6H, d, J=6Hz), 3.54-3.66(5H, m), 3.79-3.83(2H, m), 4.35-4.39(2H, m), 4.52(2H, d, J=6Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8.40(1H, s), 10.44(1H, t, J=6Hz), 12.42(1H, brs).

実施例B-7） 9-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：286-287℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(6H, d, J=6.9Hz), 3.64-3.70(2H, m), 4.36-4.38(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.70-4.79(1H, m), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H, s), 10.47(1H, t, J=6.0Hz), 12.60(1H, brs).

実施例B-8） 2-シクロヘキシル-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：>300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.03-1.81(10H, m), 3.69-3.72(2H, m), 4.29-4.36(3H, m), 4.52(2H, d, J=6.1Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H, s), 10.47(1H, t, J=5.8Hz), 12.59(1H, brs).

実施例B-9） 2-(4-フルオロ-ベンジル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：271-272℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.71-3.75(2H, m), 4.37-4.41(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.71(2H, s), 7.13-7.23(4H, m), 7.33-7.45(4H, m), 8.41(1H, s), 10.44(1H, t, J=5.9Hz), 12.36(1H, brs).

実施例B-10） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-[2-(プロピル-m-トルイル-アミノ)-エチル]-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：185-188℃
NMR(CDCl3)δ: 1.12-1.18(3H, m), 2.26(3H, s), 3.30-4.40(10H, m), 4.60(2H, d, J=5.4Hz), 6.57(2H, brs), 6.97-7.02(2H, m), 7.04-7.16(1H, m), 7.26-7.34(3H, m), 8.23(1H, s), 10.43(1H, brs), 12.29(1H, brs).

実施例B-11） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：207-209℃
NMR(CDCl3)δ: 1.92-1.96(2H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.40(2H, t, J=8.1Hz), 3.35(2H, t, J=6.6Hz), 3.43(2H, t, J=6.9Hz), 3.55(2H, t, J=6.6Hz), 3.82-3.86(2H, m), 4.26-4.30(2H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.32(1H, s), 10.43-10.47(1H, m), 12.26(1H, brs).

実施例B-12） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：250-251℃
NMR(CDCl3)δ: 1.50-1.59(2H, m), 1.89-1.98(2H, m), 2.03-2.14(1H, m), 3.25(1H, dd, J=8.4Hz, 13.8Hz), 4.25-3.73(7H, m), 4.59(2H, d, J=5.1Hz), 7.00(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, dd, J=5.4Hz, 8.4Hz), 8.31(1H, s), 10.47(1H, t, 5.1Hz), 12.29(1H, brs).

実施例B-13） 4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 エチルエステル
融点：258-260℃
NMR(CDCl3)δ: 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.54-1.92(4H, m), 4.14-4.43(6H, m), 4.60(2H, d, J=5.4Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.29-7.34(2H, m), 8.32(1H, s), 10.43(1H, t, J=5.4Hz), 12.27(1H, brs).

実施例B-14） 2-(2-アセチルアミノ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：249-251℃
NMR(CDCl3)δ: 1.93(3H, s), 3.48-3.52(2H, m), 3.67-3.71(2H, m), 3.82-3.86(2H, m), 4.28-4.32(2H, m), 4.59(2H, s), 6.99-7.04(2H, m), 7.30-7.33(2H, m), 8.30(1H, s).

実施例B-15） 9-ヒドロキシ-2-(3-イソプロポキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：239-241℃
NMR(CDCl3)δ: 1.10(6H, d, J=6.0Hz), 1.88-1.96(2H, m), 3.48-3.57(3H, m), 3.69(2H, t, J=6.6Hz), 3.77-3.81(2H, m), 4.21-4.24(2H, m), 4.60(2H, d, J=5.7Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.30(1H, s), 10.45-10.49(1H, m), 12.42(1H, brs).

実施例B-16） 2-(4-ジメチルアミノ-ベンジル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：260-262℃
NMR(CDCl3)δ: 2.97(6H, s), 3.59-3.63(2H, m), 4.09-4.13(2H, m), 4.59(2H, d, J=5.7Hz), 4.67(2H, s), 6.70-6.78(2H, m), 6.96-7.02(2H, m), 7.19(2H, d, J=8.7Hz), 7.29-7.34(2H, m), 8.27(1H, s), 10.46(1H, t, J=5.7Hz), 12.45(1H, brs).

実施例B-17） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(4-スルファモイル-1-ベンジル) 1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：266-270℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.75-3.81(2H, m), 4.41-4.45(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.80(2H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.37(4H, m), 7.56(2H, d, J=8.1Hz), 7.81(2H, d, J=8.1Hz), 8.44(1H, s), 10.44(1H, t, J=6.0Hz), 12.28(1H, brs).

実施例B-18） 9ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：238-240℃
NMR(CDCl3)δ: 1.93(2H, quin, J=5.7Hz), 3.31(3H, s), 3.47(2H, t, J=5.7Hz), 3.68(2H, t, J=6.9Hz), 3.75-3.79(2H, m), 4.21-4.24(2H, m), 4.60(2H, d, J=5.7Hz), 6.97-7.02(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.31(1H, s), 10.46(1H, t, J=7.8Hz), 12.38(1H, brs).

実施例B-19） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-プロポキシ-エチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：196-197℃
NMR(CDCl3)δ: 0.91(3H, t, J=7.5Hz), 1.52-1.63(2H, m), 3.41(2H, t, J=7.5Hz), 3.67(2H, t, J=4.2Hz), 3.76(2H, t, J=4.2Hz), 3.88-3.92(2H, m), 4.19-4.23(2H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.32(1H, s), 10.47(1H, t, J=5.7Hz), 12.29(1H, brs).

実施例B-20） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-(2-フェノキシ-エチル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：200-201℃
NMR(CDCl3)δ: 3.96-4.02(4H, m), 4.20-4.28(4H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.86-6.89(2H, m), 6.96-7.02(3H, m), 7.28-7.34(4H, m), 8.31(1H, s), 10.43(1H, brs), 12.15(1H, brs).

実施例B-21） 2-ジメチルカルバモイルメチル-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：245℃
NMR(CDCl3)δ: 3.00(3H, s), 3.08(3H, s), 3.83-3.87(2H, m), 4.37-4.41(2H, m), 4.42(2H, s), 4.60(2H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.30-7.34(2H, m), 8.33(1H, s).

実施例B-22） 2-(2-エトキシ-エチル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：201-202℃
NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H, t, J=7.2Hz), 3.51(2H, q, J=7.2Hz), 3.67 (2H, t, J=5.4Hz), 3.76 (2H, t, J=5.4Hz), 3.88-3.92(2H, m), 4.20-4.23(2H, m), 4.60(2H, d, J=5.7Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.30-7.34(2H, m), 8.31(1H, s), 10.46(1H, brs), 12.28(1H, brs).

実施例B-23） 9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-2-フェネチル-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：241℃
NMR(CDCl3)δ: 3.00(2H, t, J=6.3Hz), 3.41(2H, brs), 3.82(2H, t, J=6.6Hz), 3.97(2H, brs), 4.59(2H, d, J=5.1Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.22-7.36(7H, m), 8.24(1H, brs), 10.45(1H, brs), 12.31(1H, brs).

実施例B-24） 2-(3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-プロピル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：212-214℃
NMR(CDCl3)δ: 1.03(6H, s), 2.25(2H, brs), 2.37(6H, s), 3.55(2H, s), 3.86-3.90(2H, m), 4.20-4.24(2H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.29-7.34(2H, m), 8.30(1H, s), 10.46(1H, t, J=4.5Hz), 12.43(1H, brs).

実施例B-25） 9-ヒドロキシ-2-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：181-185℃
NMR(CDCl3)δ: 2.08(2H, brs), 2.73(6H, brs), 3.67(2H, t, J=6.6Hz), 3.80-3.84(6H, m), 4.22-4.26(2H, m), 4.61(2H, d, J=6.0Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.28(1H,s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.19(1H, brs).

実施例B-26） {2-[7-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル]エチル}ホスホン酸ジエチル
NMR(DMSO-d6)δ: 1.24(6H, d, J=7.0Hz), 2.1-2.23(2H, m), 3.64-3.72(2H, m), 3.79-3.82(2H, m), 3.99-4.06(4H, m), 4.37-4.41(2H, m), 7.52(2H, d, J=5.7Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.42(1H, s), 10.43(1H, t, J=5.7Hz), 12.34(1H, s).

実施例B-27） 2-(3-tert-ブチルアミノ-プロピル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：216℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.40(9H, s), 2.18(2H, s), 2.92(2H, s), 3.40(2H, s), 3.90(2H, s), 4.39(2H, s), 4.59(2H, s), 7.01(2H, t, J=11.6Hz), 7.31(2H, m), 8.34(1H, s), 10.48(1H, s).

実施例B-28） 9-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：213℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.57-3.63(4H, m), 3.80-3.84(2H, m), 4.36-4.41(2H, m), 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 4.89(1H, t, J=5.5Hz), 7.13-7.20(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 8.42(1H, s), 10.46(1H, t, J=5.8Hz), 12.52(1H, brs).

実施例 K-1） 2-(4-フルオロベンジル)-9-ヒドロキシ-4-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボンサン 4-フルオロベンジルアミド
Figure 0005131689
1） 化合物13（3.00 g, 7.57 mmol）のジクロロメタン溶液（30 ml）に塩化オキザリル（0.79 ml, 9.08 mmol）とジメチルホルムアミド（触媒量）を室温で加え、そのまま1.5時間攪拌した．N'-(4-フルオロ-ベンジル)-ヒドラジンカルボンサン tert-ブチルエステル（2.00 g, 8.33 mmol）とトリエチルアミン（1.16 ml, 8.33 mmol）のジクロロメタン溶液（30 ml）を0℃で加え、室温に昇温して1.5時間攪拌した．塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を水洗した．無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した．残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：n−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、収率85％で化合物59 (133 mg)を得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.20(1H, brs), 4.61(2H, d, J=6.0Hz), 5.00(2H, brs), 5.60(1H, brs), 6.82(1H, s), 6.91(2H, t, J=8.4Hz), 7.01(2H, t, J=8.7Hz), 7.10(2H, dd, J=5.4Hz, 8.7Hz), 7.22-7.36(7H, m), 8.52(1H, d, J=6.6Hz), 10.24(1H, s), 10.47(1H, t, J=5.7Hz).

2） N'-(4-フルオロ-ベンジル)-ヒドラジンカルボンサン tert-ブチルエステルは文献記載の方法にて合成した（J. Med. Chem. 1996, 39, 3203-3216）．

６７） 化合物59 (597 mg, 0.966 mmol)に0℃で4規定塩酸（酢酸エチル溶液）を加え、室温に昇温して1時間攪拌した．炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した．有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、収率100％で化合物60 (500 mg)を得た．
NMR(CDCl3)δ: 4.53(4H, s), 5.20(2H, s), 6.81-7.35(13H, m), 8.48(1H, s), 10.60(1H, s), 11.80(1H, s).

3） 化合物61 (180 mg, 0.347 mmol) のジクロロメタン溶液（1.8 ml）にアセトアルデヒド（26μl, 0.417 mmol）と酢酸（40μl, 0.694 mmol）を0℃で加え、室温に昇温して4時間攪拌した．反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−メタノール）にて精製し、収率87％で化合物61 (165 mg)を得た．
NMR(CDCl3)δ: 0.83(3H, s), 3.46(1H, s), 4.31(1H, s), 4.58(2H, d, J=5.4Hz), 4.89(1H, s), 5.11(2H, s), 6.07(1H, s), 6.96-7.67(13H, m), 8.00(1H, s), 10.22(1H, s).

4） 実施例B-1合成の方法に準じて実施例化合物K-1を合成した．
融点：247-249℃
NMR(CDCl3)δ: 1.24(3H, m), 4.54(3H, m), 4.80(2H, m), 6.22(1H, s), 7.06(4H, m), 7.37(4H, m), 8.03(1H, s), 10.09(1H, s), 11.57(1H, s).

実施例K-1と同様の方法で以下の実施例化合物K-2~K-6を合成した．

実施例 K-2） 2-(4-フルオロベンジル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボンサン 4-フルオロベンジルアミド
融点：>300℃
NMR(DMSO-d6)δ: 4.50(2H, d, J=5.7Hz), 4.68(2H, s), 5.16(2H, d, J=7.2Hz), 6.83(1H, t, J=7.8Hz), 7.14(4H, m), 7.36(4H, m), 8.38(1H, s), 10.39(1H, t, J=5.7Hz), 11.20(1H, s).

実施例 K-3） 2-(4-フルオロベンジル)-9-ヒドロキシ-4-イソブチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボンサン 4-フルオロベンジルアミド
融点：206℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.64(3H, d, J=6.0Hz), 0.80(3H, d, J=6.0Hz), 1.23(2H, s), 1.55(1H, t, J=9.3Hz), 4.50(3H, m), 4.89(1H, d, 14.1Hz), 5.50(1H, s), 7.06(1H, s), 7.33-7.44(4H, m), 8.43(1H, s), 10.40(1H, t, J=5.7Hz), 11.44(1H, s).

実施例 K-4） 2-(4-フルオロベンジル)-9-ヒドロキシ-4-イソプロピル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボンサン 4-フルオロベンジルアミド
融点：207℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.64(3H, d, J=6.6Hz), 0.69(3H, d, J=6.6Hz), 1.89(1H, m), 4.51(2H, d, J=6.3Hz), 4.60(1H, d, J=14.4Hz), 4.79(1H, d, J=14.4Hz), 5.10(1H, d, J=8.1Hz), 7.01(1H, s), 7.13-7.22(4H, m), 7.33-7.44(4H, m), 8.40(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 11.44(1H, s).

実施例 K-5） 4-シクロプロピル-2-(4-フルオロベンジル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボンサン 4-フルオロベンジルアミド
融点：235℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.30-0.57(4H, m), 1.09(1H, m), 4.51(2H, d, J=6.0Hz), 4.60(1H, d, J=14.4Hz), 4.78(1H, s), 4.83(1H, d, J=14.4Hz), 7.10-7.22(4H, m), 7.33-7.46(4H, m), 8.52(1H, s), 10.38(1H, t, J=6.0Hz), 11.39(1H, s).

実施例 K-6） 4-tert-ブチル-2-(4-フルオロベンジル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボンサン 4-フルオロベンジルアミド
融点：270℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.91(9H, s), 4.45(1H, d, J=14.4Hz), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.03(1H, d, J=14.4Hz), 5.27(1H, d, J=3.3Hz), 7.05(1H, d, J=3.3Hz), 7.13-7.24(4H, m), 7.33-7.46(4H, m), 8.41(1H, s), 10.40(1H, t, J=5.7Hz), 11.51(1H, s).
本発明はさらに以下の化合物を包含する。
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さらに以下の化合物が合成された。
化合物（Ｉ−１０）の一態様
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化合物（I−６）の一態様

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具体的化合物を以下に示す。「Ex No.」は、実施例番号を示す。
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上記化合物の物性を以下に示す。実施例化合物K-7〜K-41は、実施例K-1と同様の方法で合成された。

実施例 K-7）2-(4-フルオロ-ベンジル)-9-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.68(1H, dd, J=6.6Hz, 12.3Hz), 3.15(2H, m), 4.51(2H, d, J=6.3Hz), 4.55(1H, d, J=14.7Hz), 4.64(1H, s), 4.83(1H, d, J=14.7Hz), 5.47(1H, m), 7.01(1H, d, 2.7Hz), 7.13-7.43(8H, m), 8.34(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz).

実施例 K-8）4-(2-アセチルアミノ-エチル)-2-(4-フルオロ-ベンジル)-9-ヒドロキシ-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.69(2H, m), 1.78(3H, s), 2.87(1H, m), 4.52(1H, s), 4.72(1H, s), 5.42(1H, s), 7.02(1H, s), 7.16-7.43(8H, m), 7.82(1H, s), 8.48(1H, s), 10.40(1H, s), 11.57(1H, s).

実施例 K-9）5-ヒドロキシ-9-イソブチル-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,10-ヘキサヒドロ-4a,8a,9a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 0.92(6H, t, J=6.0Hz), 1.46-1.86(7H, m), 2.75-3.08(3H, m), 4.41(1H, m), 4.52(2H, m), 5.56(1H, m), 7.16(2H, t, J=9.0Hz), 7.35(2H, dd, J=6.0Hz, 8.7Hz), 8.39(1H, s), 10.44(1H, t, J=6.0Hz), 11.88(1H, s).

実施例 K-10）5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,10-ヘキサヒドロ-4a,8a,9a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.56(2H, m), 1.79(2H, m), 2.94(2H, t, J=4.5Hz), 3.70(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.38(1H, s), 7.16(2H, t, J=6.0Hz), 7.34(2H, dd, J=5.4Hz, 8.7Hz), 8.40(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 11.73(1H, s).

実施例 K-11）8-ヒドロキシ-7,9-ジオキソ-2,3,7,9-テトラヒドロ-1H-3a,4a,9a-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 2.19(2H, t, J=6.6Hz), 3.19(2H, t, J=6.0Hz), 7.06(1H, m), 7.25(1H, m), 7.41(1H, m), 8.49(1H, s), 10.37(1H, t, J=5.7Hz), 11.63(1H, s).

実施例 K-12）9-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.05(6H, t, J=5.4Hz), 4.20-4.43(3H, m), 5.01(1H, d, J=12.6Hz), 5.38(1H, d, J=13.2Hz), 6.01(1H, s), 6.89(1H, m), 7.07(1H, m), 7.23(1H, m), 8.14(1H, s), 10.30(1H, s).

実施例 K-13）9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 2.61(3H, s), 3.33(3H, s), 3.54(3H, m), 3.98(1H, s), 4.55(1H, s), 5.19(1H, m), 5.38(1H, s), 7.08(1H, m), 7.24(1H, m), 7.42(1H, m), 8.41(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 11.10(1H, s).

実施例 K-14）9-ヒドロキシ-2,3-ビス-(2-メトキシ-エチル)- 1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.21(3H, s), 3.26(3H, s), 3.43(7H, m), 4.07(1H, m), 4.55(1H, s), 5.15(1H, d, J=12.6Hz), 5.46(1H, d, J=13.2Hz), 7.07(1H, m), 7.24(1H, m), 7.42(1H, m), 8.39(1H, s), 10.39(1H, t, J=5.4Hz), 10.97(1H, s).

実施例 K-15）8-ヒドロキシ-7,9-ジオキソ-2,3,7,9-テトラヒドロ-1H-3a,4a,9a-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 2.19(2H, quint, J=7.5Hz), 3.19(2H, t, J=6.6Hz), 3.76(2H, t, J=6.9Hz), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.17(2H, s), 7.15(1H, t, J=9.0Hz), 7.35(2H, dd, J=5.7Hz, 8.7Hz), 8.47(1H, s), 10.35(1H, t, J=5.7Hz), 11.61(1H, s).

実施例 K-16）[7-(2,4-ジフルオロ-ベンジルカルバモイル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-3-イル]-酢酸
NMR(DMSO-d6)δ: 3.18(3H, s), 3.70(2H, s), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 5.42(2H, s), 7.06(1H, m), 7.23(1H, m), 7.40(1H, m), 8.43(1H, s), 10.36(1H, t, J=5.7Hz), 11.10(1H, s).

実施例 K-17）9-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-モルホリン-4-yl-2-オキソ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.16(3H, s), 3.55(4H, s), 3.84(2H, s), 4.54(2H, d, J=4.5Hz), 5.39(2H, s), 7.07(1H, m), 7.29(1H, m), 7.41(1H, m), 8.35(1H, s), 10.41(1H, t, J=4.5Hz), 11.19(1H, s).

実施例 K-18）3-ジメチルカルバモイルメチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 2.81(3H, s), 2.90(3H, s), 3.16(3H, s), 3.81(2H, s), 4.54(2H, d, J=5.7Hz), 5.41(2H, s), 7.07(1H, m), 7.25(1H, m), 7.40(1H, m), 8.37(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.3Hz), 11.10(1H, s).

実施例 K-19）9-ヒドロキシ-2-メチル-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 2.16(3H, s), 2.25(2H, m), 3.15(3H, s), 3.40(2H, s), 3.81(1H, s), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 5.38(2H, s), 7.07(1H, m), 7.28(1H, m), 7.41(1H, m), 8.32(1H, s), 10.43(1H, t, J=6.0Hz), 11.08(1H, s).

実施例 K-20）酢酸 2-[7-(2,4-ジフルオロ-ベンジルカルバモイル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-3-イル]-エチルエステル
NMR(DMSO-d6)δ: 3.11(2H, t, J=6.3Hz), 3.14(3H, s), 3.34(2H, t,J=6.3Hz), 4.07(1H, s), 4.15(1H, s), 4.56(2H, d, J=6.0Hz), 5.42(2H, s), 7.06(1H, m), 7.25(1H, m), 7.41(1H, m), 8.42(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 11.04(1H, s).

実施例 K-21）9-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル-エチル)-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 2.90(2H, s), 3.17(3H, s), 3.53(2H, d, J=4.2Hz), 4.54(2H, d, J=5.7Hz), 4.81(1H, t, J=4.8Hz), 5.37(1H, br s), 5.42(1H, br s), 7.06(1H, m), 7.24(1H, m), 7.42(1H, m), 8.40(1H, s), 10.39(1H, t, J=5.7Hz), 11.10(1H, s).

実施例 K-22）酢酸 2-[7-(2,4-ジフルオロ-ベンジルカルバモイル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-2-イル]-エチルエステル
NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H, s), 2.61(3H, s), 3.47(1H, m), 4.22(3H, m), 4.55(2H, br s), 5.22(1H, br s), 5.37(1H, br s), 7.06(1H, m), 7.24(1H, m), 7.40(1H, m), 8.40(1H, s), 10.38(1H, t, J=6.3Hz), 11.00(1H, s).

実施例 K-23）9-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ:2.61(3H, s), 3.20(1H, br s), 3.62(2H, br s), 3.89(1H, br s), 4.55(2H, d, J=5.4Hz), 4.83(1H, t, J=5.7Hz), 5.27(1H, br s), 5.34(1H, br s), 7.06(1H, m), 7.23(1H, m), 7.42(1H, m), 8.39(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 11.22(1H, s).

実施例 K-24）9-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ:3.26(3H, s), 3.55(2H, m), 4.15(1H, br s), 4.51(2H, m), 4.53(1H, d, J=6.0Hz), 5.21(1H, br s), 5.57(1H, br s), 6.11(1H, t, J=7.2Hz), 7.05(1H, m), 7.23(1H, m), 7.42(1H, m), 8.35(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 11.12(1H, s).

実施例 K-25）[7-(2,4-ジフルオロ-ベンジルカルバモイル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-2-イル]-酢酸 メチルエステル
NMR(DMSO-d6)δ: 2.63(3H, s), 4.28(1H, br s), 4.56(1H, br s), 4.56(1H, d, J=5.7Hz), 5.34(1H, br s), 5.35(1H, br s), 7.07(1H, m), 7.25(1H, m), 7.42(1H, m), 8.41(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.7Hz), 10.60(1H, s).

実施例 K-26）3-(2-エトキシ-エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.09(3H, t, J=6.6Hz), 3.03(2H, br s), 3.37(2H, q, J=6.6Hz), 3.47(2H, s), 4.54(1H, d, J=6.0Hz), 5.36(1H, br s), 5.38(1H, br s), 7.07(1H, m), 7.25(1H, m), 7.41(1H, m), 8.38(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 11.09(1H, br s).

実施例 K-27）9-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-プロピル)-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.72(2H, br s), 2.86(2H, br s), 3.16(3H, s), 3.21(2H, br s), 4.55(1H, d, J=5.7Hz), 5.37(1H, br s), 5.43(1H, br s), 7.06(1H, m), 7.25(1H, m), 7.41(1H, m), 8.50(1H, s), 10.37(1H, t, J=5.7Hz), 11.10(1H, br s).

実施例 K-28）3-(2-アセチルアミノ-エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.80(3H, s), 2.86(2H, t, J=6.6Hz), 3.15(3H, s), 3.21(2H, t, J=6.6Hz), 4.54(2H, d, J=4.8Hz), 5.36(2H, br s), 7.06(1H, m), 7.24(1H, m), 7.42(1H, m), 7.93(1H, t, J=5.1Hz), 8.42(1H, s), 10.42(1H, t, J=4.8Hz), 11.18(1H, br s).

実施例 K-29）3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 2.10(6H, s), 2.38(2H, s), 2.85(2H, s), 3.16(3H, s), 4.54(2H, d, J=5.7Hz), 5.31(1H, br s), 5.45(1H, br s), 7.07(1H, m), 7.25(1H, m), 7.40(1H, m), 8.35(1H, s), 10.46(1H, t, J=5.7Hz), 11.03(1H, br s).

実施例 K-30）9-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-2-プロピル-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ:0.89(3H, t, J=7.2Hz), 1.64(2H, m), 3.00(2H, t, J=5.14Hz), 3.07(1H, m), 3.20(3H, s), 3.20(1H, m), 3.42(2H, m), 4.54(2H, s),5.22(1H, d, 12.6Hz), 5.48(1H, d, 12.6Hz), 7.09(1H, m), 7.24(1H, m), 7.40(1H, m), 8.39(1H, s), 10.39(1H, t, J=5.7Hz), 11.13(1H, br s).

実施例 K-31）9-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3) δ：2.72 (3H, s) , 3.26 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 2.7Hz) , 6.97-7.03 (2H, m), 7.26-7.35 (2H, m) , 8.32 (1H, s), 10.40 (1H, brs) .

実施例 K-32）9-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-1,8-ジオキソ-4-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド(diastereomer mixture ca. 1:1)
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.60-1.70 (1H, m), 3.15 (3H, d, J = 7.1Hz), 3.14-3.83 (m), 4.49-4.53 (2H, m) 5.40-5.50 (1H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 8.43 and 8.53(1H, s), 10.30-10.40 (1H, brt), 11.30 (1H, brs),.

実施例 K-33）9-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-4-モルホリン-4-イルメチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.79 (3H, s), 3.27 (3H, s), 4.03-3.66 (m), 4.58 (2H, d, J = 5.71 Hz), 6.09 (1H, s), 7.26-7.16 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 8.57 (1H, s), 10.34 (1H, t, J = 6.04 Hz),11.44 (1H, br s).

実施例 K-34）9-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-1,8-ジオキソ-4-フェネチル-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド4-フルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.72 (3H, s) , 3.15-3.52 (m), , 4.53 (2H, d, J = 2.7Hz) , 7.11-7.18 (2H, m) , 7.32-7.37 (2H, m) , 8.31 (1H, s) , 8.51 (1H, brs), 10.29 (1H, brs)

実施例 K-35）9-ヒドロキシ-4-イソプロピル-2,3-ジメチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.70 and 1.02 (each 3H, d, J = 6.2Hz) , 2.63 (3H, s), , 3.16 (3H, s) , 3.25-3.52 (1H, m) , 4.51 (2H, m) , 5.18 (1H, d, J = 8.4Hz) , 7.12-7.18 (2H, m) , 7.33-7.38 (2H, m) , 8.46 (1H, s) , 10.30-10.40 (1H, m), 11.27 (1H, brs).

実施例 K-36）9-ヒドロキシ-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 3.18 (3H, s) , 4.50-4.70 (3H, m) , 5.47 (1H, brs) , 6.13 (1H, t, J = 7.0 Hz) , 7.03-7.09 (1H, m) , 7.19-7.27 (1H, m) , 7.36-7.44 (1H, m) , 8.36 (1H, s) , 10.41 (1H, t, J = 5.9Hz), 11.26 (1H, brs).

実施例 K-37）9-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル-)-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.98-3.14 (2H, m) , 3.27 (3H, s) , 3.33 (3H, s) , 3.46-3.62 (2H, m) , 4.64 (2H, d, J = 5.9Hz) , 5.20-5.27 (2H, m) , 6.75-6.90 (2H, m) , 7.26-7.41 (1H, m) , 8.26 (1H, s) 10.30-10.40 (1H, brt)

実施例 K-38）3-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(CDCl3) δ：1.21 (3H, t, J = 7.0Hz) , 2.85-3.08 (2H, m), 3.31 (3H, s) , 4.64 (2H, d, J = 5.9Hz) , 4.83-5.37 (2H, m) , 6.75-6.87 (2H, m) , 7.32-7.43 (1H, m) , 8.34 (1H, brs) , 10.30-10.45 (1H, m), 11.13-11.31 (1H, m)

実施例 K-39）2-エチル-9-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル-)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (1H, t, J = 7.13 Hz) , 3.28-2.90 (1H, m) , 3.37 (3H, s) , 3.53 (3H, s) , 3.75-3.58 (1H, m) , 4.28-4.08 (1H, m), 4.69 (2H, d, J = 5.88 Hz) , 5.48-5.05 (2H, m) , 6.90-6.80 (2H, m) , 7.47-7.36 (1H, m) , 8.31 (1H, s), 0.50-10.41 (1H, m).

実施例 K-40）1-ヒドロキシ-2,11-ジオキソ-2,6,7,9,10,11-ヘキサヒドロ-8-オキサ-4a,5a,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.41 (2H, br s), 3.82 (2H, br s), 4.12 (2H, br s), 4.55 (2H, br s), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.95 (1H, br s), 5.32 (1H, br s), 6.75-6.83 (2H, m), 7.31-7.41 (1H, m), 10.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.31 (1H, br s).

実施例 K-41）1-ヒドロキシ-2,11-ジオキソ-2,7,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-6H-4a,5a,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (1H, br s), 1.91 (4H, br s), 2.92 (1H, br s), 3.00 (1H, br s), 3.21 (1H, br s), 4.39 (1H, br s), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.82 (1H, br s), 5.22 (1H, br s), 6.79-6.82 (2H, m), 7.27-7.40 (1H, m), 8.30 (1H, s), 10.40 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.39 (1H, br s).

実施例 N-1) 5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
O-1) 5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド

Figure 0005131689
化合物65の合成法に準じて合成した化合物67を用いて、以下の手順で化合物68を合成した。
上記化合物67(23.3 g, 49.4 mmol)のDMF(230 ml)溶液に、炭酸カリウム(13.7 g, 98.8 mmol)を加え、室温下90分撹拌した。次に、O-(2,4-ジニトロフェニル)-ヒドロキシルアミン(10.8 g, 54.4 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄すると、21.7 g (収率90%)の1-アミノ-3-ベンジルオキシ-5-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸 (2-メトキシ-エチル)-アミド68を得た。
NMR(CDCl3) δ：3.25 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.48 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.60 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.60 (2H, br s), 5.27 (3H, s), 6.74-6.84 (2H, m), 7.34-7.43 (6H, m), 7.77 (1H, br s), 9.37 (1H, br s), 10. 38 (1H, t, J = 4.8 Hz).

２）
上記化合物68 (10 g, 20.6 mmol)のトルエン(300 ml)溶液にパラホルムアルデヒド(790 mg, 26.3 mmol)と、酢酸(3.16 g, 52.6 mmol)を加え、80 ℃で40分間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を留去した。さらに残留物を精製することなくDMF(500 ml)に溶解し、氷冷下、炭酸セシウム(25.7 g, 78.9 mmol)を加え、30分撹拌した。反応液へ水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄すると、9.85 g (収率96%)の5-ベンジルオキシ-7-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピル]-3-(2-メトキシ-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4,6-ジオン69を得た。
NMR(CDCl3) δ：3.34 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.62 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.29 (2H, s), 5.88 (1H, br s), 6.76-6.86 (2H, m), 7.29-7.42 (4H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 8.51 (1H, s) 10.41 (1H, t, J = 5.9 Hz).

３）化合物15の合成法に準じて、化合物69（72.2 g）から5-ベンジルオキシ-7-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピル]-3-(2-メトキシ-エチル)-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4,6-ジオン70（76.3 mg, 89%）を得た。
NMR(CDCl3) δ：3.28 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.80 (2H, br s), 3.30 (2H, br s), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.69 (2H, br s), 5.35 (1H, br s), 6.76-6.86 (2H, m), 7.29-7.39 (7H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz, 7.7 Hz), 8.32 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 4.2 Hz), 10.38 (1H, t, J = 6.0 Hz).

４）実施例A-1の合成法に準じて、化合物70（76.3 mg）から実施例N-1（44.3 mg, 69%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.32 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.79 (2H, br s), 4.41 (2H, br s), 4.59 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.88 (2H, br s), 6.75-6.84 (2H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 10.28 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.67 (1H, br s).

５）実施例A-1の合成法に準じて、化合物69（100g）から実施例O-1（54.3 mg, 66%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.70 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.91 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.76-6.84 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 8.43 (1H, s), 10.29 (1H, t, J = 6.0 Hz).

実施例N-1と同様の方法で以下の実施例化合物N-2〜N-57を合成した

実施例 N-2）3-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 2.71(3H, s), 4.53(2H, d, J=5.7Hz), 4.68(2H, s), 4.80(2H, br s), 7.02-7.48(7H, m), 8.24(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.7Hz), 11.58(1H, br s).

実施例 N-3）5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 1.19(6H, d, J=6.9Hz), 2.83(3H, s), 4.53(2H, d, J=5.7Hz), 4.66(1H, m), 4.79(2H, s), 7.07(1H, m), 7.27(1H, m), 7.40(1H, m), 8.28(1H, s), 10.37(1H, t, J=5.7Hz), 11.94(1H, br s).

実施例 N-4）5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-3-チオフェン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 2.67(3H, s), 4.53(2H, d, J=5.7Hz), 4.87(4H, br s), 7.00-7.50(5H, m), 7.52(1H, d, J=1.5Hz), 8.27(1H, s), 10.28(1H, t, J=5.7Hz), 11.40(1H, br s).

実施例 N-5）5-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-プロピル)-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 1.82(2H, quint, J=6.6Hz), 2.86(3H, s), 3.24(3H, s), 3.40(2H, t, J=6.0Hz), 3.52(2H, t, J=7.5Hz), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.80(2H, br s), 7.06(1H, m), 7.23(1H, m), 7.36(1H, m), 8.26(1H, s), 10.35(1H, t, J=5.4Hz), 11.79(1H, br s).

実施例 N-6）5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 1.54-1.97(4H, m), 2.88(3H, s), 3.49(1H, dd, J=7.8Hz, 14.4Hz), 3.68(2H, m), 3.79(1H, dd, J=8.1Hz, 15.0Hz), 4.07(1H, m), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.84(2H, br s), 7.06(1H, m), 7.26(1H, m), 7.36(1H, m), 8.26(1H, s), 10.35(1H, t, J=6.0Hz), 11.69(1H, br s).

実施例 N-7）5-ヒドロキシ-3-(2-イソプロポキシ-エチル)-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 1.06(6H, d, J=6.0Hz), 2.88(3H, s), 3.37(1H, m), 3.60(4H, m), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.82(2H, br s), 7.06(1H, m), 7.23(1H, m), 7.41(1H, m), 8.28(1H, s), 10.33(1H, t, J=5.7Hz), 11.74(1H, br s).

実施例 N-8）5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロポキシ-プロピル)-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 1.07(6H, d, J=6.0Hz), 1.81(2H, m), 2.87(3H, s), 3.38(1H, m), 3.43(2H, t, J=6.0Hz), 3.53(2H, t, J=6.3Hz), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.81(2H, br s), 7.06(1H, m), 7.23(1H, m), 7.39(1H, m), 8.27(1H, s), 10.35(1H, t, J=6.0Hz), 11.84(1H, br s).

実施例 N-9）3-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 2.70(3H, s), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.74(1H, s), 4.83(2H, br s), 6.45(1H, d, J=3.0Hz), 6.50(1H, d, J=2.4Hz), 7.06(1H, m), 7.21(1H, m), 7.44(1H, m), 7.61(s, 1H), 8.28(1H, s), 10.29(1H, t, J=6.0Hz), 11.50(1H, br s).

実施例 N-10）3-アダマンタン-1-イルメチル-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 1.52(8H, m), 1.94(3H, br s), 2.88(3H, s), 3.28(2H, br s), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.84(2H, br s), 7.06(1H, m), 7.24(1H, m), 7.38(1H, m), 8.24(1H, s), 10.38(1H, t, J=6.0Hz), 11.71(1H, br s).

実施例 N-11）3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 0.81(4H, m), 2.80(1H, m), 2.81(3H, s), 4.53(2H, d, J=5.7Hz), 4.72(2H, br s), 7.05(1H, m), 7.23(1H, m), 7.39(1H, m), 8.26(1H, s), 10.34(1H, t, J=6.0Hz), 11.87(1H, br s).

実施例 N-12）3-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)- 5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 2.81(3H, s), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.80(2H, s), 4.88(2H, br s), 7.03-7.59(6H, m), 8.31(1H, s), 10.28(1H, t, J=65.7Hz), 11.46(1H, br s).

実施例 N-13）3-シクロプロピルメチル-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 0.33(2H, d, J=4.8Hz), 0.51(2H, d, J=6.6Hz), 1.12(1H, m), 2.89(3H, s), 3.36(2H, d, J=7.2Hz), 4.53(2H, d, J=5.4Hz), 4.88(2H, br s), 7.09(1H, m), 7.23(1H, m), 7.41(1H, m), 8.28(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.7Hz), 11.76(1H, br s).

実施例 N-14）1,3-ビス-シクロプロピルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 0.31-1.09(6H, m), 3.33(4H, br s), 4.54(2H, d, J=5.4Hz), 4.97(2H, br s), 7.08(1H, m), 7.22(1H, m), 7.39(1H, m), 8.31(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.1Hz), 11.80(1H, br s).

実施例 N-15）5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-3-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル]-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 1.56-1.90(4H, m), 3.44-4.07(5H, m), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.82(2H, br s), 7.09(1H, m), 7.28(1H, m), 7.41(1H, m), 8.23(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 11.71(1H, br s).

実施例 N-16）5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-3-[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル]-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 1.54-1.97(4H, m), 2.88(3H, s), 3.49(1H, dd, J=7.8Hz, 14.4Hz), 3.68(2H, m), 3.79(1H, dd, J=8.1Hz, 15.0Hz), 4.07(1H, m), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.84(2H, br s), 7.06(1H, m), 7.26(1H, m), 7.36(1H, m), 8.26(1H, s), 10.35(1H, t, J=6.0Hz), 11.69(1H, br s).

実施例 N-17）3-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 2.71(3H, s), 4.54(2H, d, J=5.7Hz), 4.60(2H, s), 4.77(2H, br s), 6.00(2H, s), 6.90(2H, s), 6.98(1H, s), 7.05(1H, m), 7.28(1H, m), 7.40(1H, m), 8.22(1H, s), 10.37(1H, t, J=5.7Hz), 11.65(1H, br s).

実施例 N-18）3-(2-エトキシ-エチル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 1.10(3H, t, J=6,9Hz), 2.88(3H, s), 3.46(2H, q, J=6.6Hz), 3.60(2H, d, J=4.8Hz), 3.66(2H, br s), 4.53(2H, d, J=5.7Hz), 4.83(2H, br s), 7.05(1H, m), 7.24(1H, m), 7.41(1H, m), 8.31(1H, s), 10.31(1H, t, J=5.7Hz), 11.72(1H, br s).

実施例 N-19）5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-3-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ： 1.79(2H, m), 1.93(2H, m), 2.22(2H, t, J=8.1Hz), 2.90(3H, s), 3.23(2H, t, J=6.6Hz), 3.42(4H, m), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 4.84(2H, br s), 7.06(1H, m), 7.21(1H, m), 7.41(1H, m), 8.32(1H, s), 10.32(1H, t, J=5.7Hz), 11.76(1H, br s).

実施例 N-20）3-(3-ドデシロキシ-プロピル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ：0.85(3H, t, J=6.3Hz), 1.22(20H, br s), 1.44(2H, m), 1.82(2H, m), 2.88(3H, s), 3.39(2H, t, J=6.0Hz), 3.54(2H, t, J=5.7Hz), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.82(2H, br s), 7.07(1H, m), 7.25(1H, m), 7.41(1H, m), 8.31(1H, s), 10.32(1H, t, J=6.0Hz), 11.85(1H, br s).

実施例 N-21）3-[1,4]ジオキサン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ：2.89(3H, s), 3.25-3.81(9H, m), 4.54(2H, d, J=5.7Hz), 4.84(2H, br s), 7.06(1H, m), 7.27(1H, m), 7.42(1H, m), 8.31(1H, s), 10.31(1H, t, J=6.0Hz), 11.64(1H, br s).

実施例 N-22）3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)- 5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 2.72(3H, s), 4.23(4H, s), 4.54(2H, m), 4.55(2H, s), 4.78(1H, br s), 6.78-7.41(6H, m), 8.25(1H, s), 10.35(1H, s), 11.66(1H, br s).

実施例 N-23）3-[3-(2-エチル-ヘキシロキシ)-プロピル]-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：0.82-1.40(17H, m), 1.82(2H, m), 2.88(3H, s), 3.24(2H, d, 5.7Hz), 3.41(2H, t, J=6.0Hz), 3.54(2H, t, J=7.2Hz), 4.53(2H, d, J=5.7Hz), 4.82(2H, br s), 7.06(1H, m), 7.25(1H, m), 7.41(1H, m), 8.31(1H, s), 10.32(1H, t, J=5.7Hz), 11.85(1H, br s).

実施例 N-24）1-ブチル-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.39 Hz) , 1.79-1.34 (4H, m) , 3.14-3.00 (2H, m) , 3.41 (3H, s) , 3.83-3.62 (4H, m) , 4.69 (2.2H, d, J = 6.21 Hz) , 4.95-4.71 (1H, m) , 6.92-6.79 (1H, m) , 7.49-7.37 (1H, m) , 8.51 (1H, s) , 10.47 (1H, brt, J = 6.21 Hz), 11.82-11.53 (1H, brs)

実施例 N-25）5-ヒドロキシ-1-イソプロピル-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.19-1.01 (6H, brm) , 3.38 (3H, s) , 3.48 (1H, s) , 3.68-3.61 (2H, m) , 3.76-3.70 (2H, m) , 4.67 (2H, d, J = 6.88 Hz) , 4.91-4.83 (2H, m) , 6.90-6.77 (2H, m) , 7.46-7.35 (1H, m) , 8.44 (1.4H, s) , 10.40 (1H, brt, J = 6.88 Hz), 11.58 (1H, brs)

実施例 N-26）5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-１-(3-メトキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (2H, br s) , 3.19 (1H, br s) , 3.35 (3H, s) , 3.38 (3H, s) , 3.47 (2H, t, J = 5.77 Hz) , 3.65 (2H, t, J = 4.53 Hz) , 3.74 (2H, br s) , 4.66 (2H, d, J = 5.77 Hz) , 4.94-4.70 (2H, m) , 6.91-6.76 (2H, m) , 7.45-7.34 (1H, m) , 8.46 (1H, s) , 10.39 (1H, br s), 11.77-11.46 (1H, m)

実施例 N-27）5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-1-(3-ピロール-1-イル-プロピル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.97 (2H, br s) , 2.96 (2H, t, J = 7.22 Hz) , 3.32 (3H, s) , 3.73-3.57 (4H, m) , 4.06 (2H, br s) , 4.67 (2H, d, J = 4.20 Hz) , 5.03-4.60 (2H, m) , 6.19 (2H, t, J = 2.0 Hz) , 6.65 (2H, t, J = 2.0 Hz) , 6.91-6.79 (2H, m) , 7.47-7.34 (1H, m) , 8.46 (1H, s) , 10.43-10.31 (1H, m), 11.68-11.47 (1H, m)

実施例 N-28）5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s) , 3.38 (3H, s) , 3.87-3.60 (6H, m) , 4.27 (1H, br s) , 4.66 (2H, d, J = 6.04 Hz) , 4.77 (1H, br s) , 6.13 (1H, s) , 6.92-6.75 (2H, m) , 7.49-7.32 (2H, m) , 8.45 (1H, s) , 10.37 (1H, br s), 11.69 (1H, br s)

実施例 N-29）1-(2,4-ジニトロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 (2H, br s) , 3.36 (3H, s) , 3.60 (2H, br s) , 4.55 (2H, d, J = 9.40 Hz) , 5.41 (2H, br s) , 7.12-7.03 (1H, m) , 7.26 (1H, d, J = 9.74 Hz) , 7.31-7.21 (1H, m) , 7.49-7.36 (1H, m) , 8.47-8.38 (1H, m) , 8.49 (1H, s) , 9.01 (1H, d, J = 9.74 Hz) , 10.23-10.20 (1H, m), 11.56 (1H, br s)

実施例 N-30）1-エチル-5-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.60 Hz) , 1.99-1.91 (2H, m) , 3.13 (2H, q, J = 15.19, 7.60 Hz) , 3.35 (3H, s) , 3.49 (2H, t, J = 5.62 Hz) , 3.66 (2H, t, J = 7.22 Hz) , 4.67 (2H, d, J = 7.72 Hz) , 8.49 (1H, s) , 10.41 (1H, br s), 11.73 (1H, br s)
実施例 N-31）5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-1-(2-ニトロ-フェニル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.94 (3H, s) , 3.39-3.32 (2H, m) , 3.66 (2H, br s) , 4.62 (2H, d, J = 6.21 Hz) , 6.87-6.77 (3H, m) , 7.41-7.31 (1H, m) , 7.48 (1H, dt, J = 10.63, 3.99 Hz) , 7.60 (1H, td, J = 7.76, 1.62 Hz) , 8.09 (1H, dd, J = 8.14, 1.59 Hz) , 8.42 (1H, s), 10.26 (1H, t, J = 6.21 Hz)

実施例 N-32）5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-1-ピリミジン-2-イル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.39 (3H, s) , 3.72-3.41 (3H, m) , 4.14-4.01 (2H, m) , 4.71 (2H, d, J = 5.37 Hz) , 5.25 (1H, d, J = 13.60 Hz) , 6.15 (1H, d, J = 13.60 Hz) , 6.92-6.81 (2H, m) , 7.13 (1H, t, J = 4.11 Hz) , 7.50-7.40 (1H, m) , 8.57 (2H, d, J = 4.11 Hz) , 8.60 (1H, s) , 10.51-10.37 (1H, m), 11.49 (1H, br s)

実施例 N-33）3-シクロプロピルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.42-0.33 (2H, m) , 0.70-0.60 (2H, m) , 1.22-1.02 (1H, m) , 3.54 (2H, d, J = 7.05 Hz) , 4.41 (2H, br s) , 4.65 (2H, d, J = 6.29 Hz) , 4.93 (2H, br s) , 6.90-6.79 (2H, m) , 7.46-7.33 (3H, m), 7.84 (1H, td, J = 7.76, 1.79 Hz) , 8.34 (1H, s) , 8.66 (1H, d, J = 4.87 Hz) , 10.36 (1H, t, J = 6.29 Hz), 11.83 (1H, br s)
実施例 N-34）3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-0.94 (4H, m) , 2.90-2.80 (1H, m) , 4.24 (2H, s) , 4.64 (2H, d, J = 6.21 Hz) , 4.74 (2H, br s) , 6.91-6.77 (2H, m) , 7.46-7.32 (3H, m) , 7.80 (1H, td, J = 7.68, 1.73 Hz) , 8.38 (1H, s) , 8.64 (1H, d, J = 5.87 Hz) , 10.36 (1H, t, J = 5.71 Hz), 12.06-11.70 (1H, m)

実施例 N-35）5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.07 (3H, s) , 3.37-3.30 (2H, m) , 3.56 (2H, br s) , 4.58 (1H, d, J = 5.87 Hz) , 5.84-5.41 (2H, m) , 7.15-7.07 (1H, m) , 7.18 (2H, d, J = 10.24 Hz) , 7.36-7.24 (1H, m) , 7.52-7.42 (1H, m) , 8.24 (2H, d, J = 9.40 Hz) , 8.35 (1H, s) , 10.37-10.21 (1H, m), 11.63-11.34 (1H, m)

実施例 N-36）5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-3-[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル]-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14-1.92 (4H, m) , 3.35-3.15 (1H, m) , 3.37 (3H, s) , 3.63-3.48 (2H, m) , 3.95-3.73 (2H, m) , 4.19-3.98 (2H, m) , 4.67 (1H, d, J = 5.54 Hz) , 4.84 (1H, br s) , 4.98 (1H, br s) , 6.91-6.77 (1H, m) , 7.47-7.32 (1H, m) , 8.54 (1H, s) , 10.46-10.36 (1H, m), 11.91-11.45 (1H, m)

実施例 N-37）3-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.24-3.01 (2H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.55-3.49 (2H, m) , 4.66 (2H, d, J = 7.22 Hz) , 4.81 (2H, br s) , 4.85 (2H, br s) , 6.89-6.77 (3H, m) , 7.20-7.13 (1H, m) , 7.49-7.32 (2H, m) , 8.51 (1H, s), 10.44-10.28 (1H, m)

実施例 N-38）5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-3-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル]-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14-1.92 (4H, m) , 3.35-3.15 (1H, m) , 3.37 (3H, s) , 3.63-3.48 (2H, m) , 3.95-3.73 (2H, m) , 4.19-3.98 (2H, m) , 4.67 (1H, d, J = 5.54 Hz) , 4.84 (1H, br s) , 4.98 (1H, br s) , 6.91-6.77 (1H, m) , 7.47-7.32 (1H, m) , 8.54 (1H, s) , 10.46-10.36 (1H, m), 11.91-11.45 (1H, m)

実施例 N-39）3-ベンゾ[1,3]ジオキゾール-5-イルメチル-5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.06 (2H, br s) , 3.33 (3H, s) , 3.46 (4H, t, J = 5.00 Hz) , 4.72-4.62 (2H, m) , 6.01 (2H, s) , 6.89-6.78 (2H, m) , 7.45-7.32 (1H, m) , 8.49 (1H, s) , 10.39-10.36 (1H, m), 11.93-11.50 (1H, m)

実施例 N-40）5-ヒドロキシ-3-(2-イソプロポキシ-エチル)-1-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, d, J = 6.21 Hz) , 3.38 (3H, s) , 3.82-3.50 (5H, m) , 4.67 (2H, d, J = 5.87 Hz) , 4.89 (2H, br s) , 6.88-6.78 (2H, m) , 7.44-7.34 (1H, m) , 8.53 (1H, s), 10.41 (1H, t, J = 5.87 Hz)

実施例N-41)1-(4,6-ジフルオロ-ベンゾチアゾイル-2-イル)- 5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s), 3.54 (3H, br s), 4.03 (1H, br s), 4.66 (2H, d J = 5.7 Hz), 5.30 (1H, br s), 5.92 (1H, s), 6.78-6.88 (2H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.19-7.23 (1H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 8.64 (1H, s), 10.17 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.52 (1H, s).

実施例N-42)5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-1-プロプ-2-イニル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49 (1H, t, J = 2.5 Hz), 3.38 (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.77 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.96 (2H, d, J = 2.5 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.88 (2H, s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 8.53 (1H, s), 10.32 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.62 (1H, br s).

実施例N-43)1-フラン-3-イルメチル-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.35 (3H, s), 3.63 (2H, d, J = 3.9 Hz), 3.70 (2H, br s), 4.06 (2H, br s), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.74 (2H, br s), 6.45 (1H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.60 (1H, br s).

実施例N-44)5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-1-チオフェン-3-イルメチル-2,3,4,6-
テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s), 3.62 (2H, t, J = 3.9 Hz), 3.69 (2H, br s), 4.20 (2H, br s), 4.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.78 (2H, br s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 5.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 5.0 Hz), 8.22 (1H, s), 10.28 (1H, J = 6.2 Hz), 11.60 (1H, br s).

実施例N-45)1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.36 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.74 (2H, br s), 4.20 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.76 (2H, br s), 6.27 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 3.2 Hz), 6.76-6.84 (2H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 1.9 Hz), 8.20 (1H, s), 10.29 (1H, t, J = 6.0Hz).

実施例N-46)5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-1-チオフェン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.49 (3H, s), 3.67 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.76 (2H, br s), 4.43 (2H, br s), 4.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.78 (2H, br s), 6.80-6.90 (2H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 5.1 Hz), 8.41 (1H, br s), 10.37 (1H, br s).

実施例N-47)5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-1-メチルカルバモイルメチル-4,6-ジオキソ-2,3,4, 6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.89 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.35 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.72 (2H, br s), 4.61 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.87 (2H, br s), 6.72 (1H, br s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 8.49 (1H, s), 10.23 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.63 (1H, br s).

実施例N-48)1-フルオロメチル-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.44 (3H, s), 3.72 (4H, br s), 4.61 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.80 (2H, s), 4.90 (2H, s), 4.77-4.87 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.52 (1H, s), 10.10 (1H, s), 11.65 (1H, br s).

実施例N-49)1-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.32 (3H, s), 3.61 (2H, br s), 3.68 (2H, br s), 4.15 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.81 (2H, br s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.07 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.23-7.36 (3H, m), 8.27 (1H, s), 10.24 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.60 (1H, br s).

実施例N-50)5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.32 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.68 (2H, br s), 3.80 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.65 (2H, br s), 6.75-6.85 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.37 (1H, m), 8.28 (1H, s), 10.30 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.61 (1H, br s).

実施例N-51)1-ベンジル-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.31 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.68 (2H, br s), 4.17 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.68 (2H, br s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.25-7.39 (6H, m), 8.27 (1H, s), 10.28 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.61 (1H, br s).

実施例N-52)5-ヒドロキシ-1,3-ビス-(2-メトキシ-エチル) -4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.61 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.72 (2H, br s), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.84 (2H, br s), 6.75-6.84 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 8.51 (1H, s), 10.38 (1H, br s), 11.62 (1H, br s).

実施例N-53)1-ジメチルカルバモイルメチル-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3, 4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.77 (2H, br s), 3.96 (2H, br s), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.02 (2H, s), 6.80-6.89 (2H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 8.56 (1H, s), 10.39 (1H, br s), 11.60 (1H, br s).

実施例N-54)5-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.25 (2H, br s), 3.37 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.73 (2H, br s), 3.82 (2H, t, J = 4.2 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.90 (2H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 8.63 (1H, br s), 10.45 (1H, br s), 11.6 (1H, br s).

実施例N-55)1-シクロプロピルメチル-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00 (2H, br s), 0.60 (2H, m), 0.94 (1H, m), 2.93 (2H, br s), 3.38 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.74 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.83 (2H, br s), 6.79-6.88 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.56 (1H, s), 10,42 (1H, J = 5.9 Hz), 11.61 (1H, br s).

実施例N-56)5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-3-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (3H, s), 3.68 (2H, br s), 3.75 (2H, br s), 4.38 (2H, br s), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.88 (2H, br s), 6.79-6.88 (2H, m), 7.32-7.41 (1H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.94-7.97 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.74 (1H, br s), 10.26 (1H, t, J = 5.9 Hz).

実施例N-57)1-エチル-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, 7.13), 3.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.36 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.71 (2H, br s), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.78 (2H, br s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 8.45 (1H, s), 10.38 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.59 (1H, br s).


実施例O-1と同様の方法で以下の実施例化合物O-2〜O-13を合成した。

実施例 O-2）3-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 4.52(2H, d, J=5.4Hz), 4.64(4H, br s), 7.02-7.44(7H, m), 7.64(1H, t, J=5.4Hz), 7.98(1H, s), 10.52(1H, s).

実施例 O-3）5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 1.19(6H, d, J=6.9Hz), 4.62(1H, m), 4.68(2H, d, J=8.1Hz), 7.06(1H, m), 7.26(1H, m), 7.40(1H, m), 7.53(1H, t, J=7.2Hz), 8.12(1H, s), 10.41(1H, t, J=5.7Hz), 11.94(1H, br s).

実施例 O-4）3-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 4.52(2H, d, J=5.7Hz), 4.68(4H, s), 6.44(2H, m), 7.06(1H, m), 7.27(2H, m), 7.40(2H, m), 7.64(2H, s), 8.06(1H, s), 10.43(1H, t, J=5.7Hz), 11.56(1H, br s).

実施例 O-5）5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-チオフェン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 4.53(1H, d, J=3.8Hz), 4.76(2H, d, J=7.8Hz), 4.85(2H, s), 7.00-7.40(5H, m), 7.50(1H, d, J=3.6Hz), 7.65(1H, t, J=7.8Hz), 8.15(1H, s), 10.32(1H, t, J=5.7Hz), 11.58(1H, br s).

実施例 O-6）5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル]-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 1.52-1.94(4H, m), 3.46(1H, dd, J=7.5Hz, 14.1Hz), 3.66(2H, m), 3.79(1H, dd, J=6.9Hz, 14.4Hz), 4.04(1H, m), 4.54(2H, d, J=5.7Hz), 6.75(2H, d, J=16.0Hz), 7.07(1H, m), 7.25(1H, m), 7.39(1H, m), 7.61(1H, t, J=8.1Hz), 8.15(1H, s), 10.37(1H, t, J=5.7Hz), 11.72(1H, br s).

実施例 O-7）5-ヒドロキシ-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 2.43(2H, br s), 3.55(4H, br s), 3.60(2H, t, J=5.7Hz), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 4.78(2H, d, J=8.1Hz), 7.07(1H, m), 7.24(1H, m), 7.40(1H, m), 7.55(1H, t, J=8.1Hz), 8.18(1H, s), 10.35(1H, t, J=6.2Hz), 11.79(1H, br s).

実施例 O-8）5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル]-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 1.52-1.94(4H, m), 3.46(1H, dd, J=7.5Hz, 14.1Hz), 3.66(2H, m), 3.79(1H, dd, J=6.9Hz, 14.4Hz), 4.04(1H, m), 4.54(2H, d, J=5.7Hz), 6.75(2H, d, J=16.0Hz), 7.07(1H, m), 7.25(1H, m), 7.39(1H, m), 7.61(1H, t, J=8.1Hz), 8.15(1H, s), 10.37(1H, t, J=5.7Hz), 11.72(1H, br s).

実施例 O-9）5-ヒドロキシ-3-(2-イソプロポキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 1.08(2H, d, J=6.0Hz), 3.56(2H, t, J=5.7Hz), 3.58(1H, m), 3.60(2H, t, J=5.7Hz), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 4.75(2H, d, J=8.1Hz), 7.06(1H, m), 7.28(1H, m), 7.38(1H, m), 7.55(1H, t, J=8.4Hz), 8.17(1H, s), 10.36(1H, t, J=5.7Hz), 11.73(1H, br s).

実施例 O-10）5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロポキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 1.06(6H, d, J=6.3Hz), 1.78(2H, m), 3.43(2H, t, J=6.3Hz), 3.53(3H, m), 4.53(2H, d, J=6.3Hz), 4.72(2H, d, J=13.5Hz), 7.09(1H, m), 7.24(1H, m), 7.38(1H, m), 7.57(1H, t, J=8.1Hz), 8.17(1H, s), 10.36(1H, t, J=6.3Hz), 11.87(1H, br s).

実施例 O-11）5-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 1.59(1H, m), 3.01(3H, s), 3.15(2H, t, J=8.1Hz), 3.28(2H, t, J=8.1Hz), 4.31(2H, d, J=5.7Hz), 4.50(2H, d, J=8.1Hz), 6.85(1H, m), 7.03(1H, m), 7.19(1H, m), 7.36(1H, t, J=8.1Hz), 7.95(1H, s), 10.14(1H, t, J=6.0Hz), 11.63(1H, br s).

実施例 O-12）3-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキシ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 4.52(6H, br s), 5.98(2H, s), 6.84-7.77(7H, m), 10.73(1H, br s).

実施例 O-13）5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.62-2.50 (2H, m) , 3.10 (1H, t, J = 7.30 Hz) , 3.87 (1H, t, J = 7.39 Hz) , 4.49 (1H, d, J = 6.88 Hz) , 4.57 (3H, d, J = 5.88 Hz) , 4.75 (2H, d, J = 7.89 Hz) , 6.59-6.57 (1H, m) , 7.12-7.09 (2H, m) , 7.33-7.23 (1H, m) , 7.48-7.36 (1H, m) , 7.58 (1H, t, J = 7.89 Hz) 7.76 (1H, td, J = 7.64, 1.85 Hz) , 8.18 (1H, s) , 8.54 (1H, d, J = 3.86 Hz) , 10.42 (1H, t, J = 5.71 Hz), 11.71 (1H, br s)

実施例 P-1）1-[2-(アセチル-メチル-アミノ)-エチル]-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[21-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド

Figure 0005131689
化合物70の合成法に準じて合成した化合物71を用いて、以下の手順で化合物72を合成した。
化合物71(200 mg, 0.369 mmol)のTHF(10 ml)溶液に氷冷下、トリフェニルホスフィン(145 mg,0.553 mmol)と、ジエチルアゾジカルボキシレート40 wt%トルエン溶液(251μl, 0.553 mmol), N-メチル-o-ニトロベンゼンスルホンアミド(120 mg, 0.553 mmo)を加え、室温下2時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。ヘキサン-酢酸エチル(1:19 v/v)で溶出する画分から143 mg(収率52%)のN-{2-[5-ベンジルオキシ-7-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピル]-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-1-yl]-エチル}-N-メチル-o-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド72を油状物として得た。

NMR(CDCl3) δ：2.94 (3H, s), 3.13 (1H, br s), 3.34 (1H, br s), 3.37 (3H, s), 3.62 (6H, br s), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.72 (2H, s), 5.29 (1H, br s), 5.35 (1H, br s), 6.77-6.87 (2H, m), 7.30-7.42 (4H, m), 7.57 (2H, dd, J = 1.5 Hz, 7.9 Hz), 7.64-7.70 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 8.08-8.05 (1H, m), 8.55 (1H, s), 10.40 (1H, t, J = 6.0 Hz).

２）化合物72(106.6 mg, 0.144 mmol)と炭酸カリウム(99.5 mg, 0.72 mmol)のDMF(5 ml)溶液に、室温下、ベンゼンチオール(23.8 mg, 0.216 mmol)を加え、16時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。クロロホルム-メタノール(85:15 v/v)で溶出する画分から39.1 mg(収率49%)の5-ベンジルオキシ-7-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピル]-3-(2-メトキシ-エチル)-1-(2-メチルアミノ-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4,6-ジオン73を油状物として得た。
NMR(CDCl3) δ：2.56 (3H, s), 3.29 (2H, br s), 3.33 (3H, s), 3.65 (6H, br s), 4.62 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.72 (2H, br s), 5.32 (2H, br s), 6.76-6.88 (2H, m), 7.29-7.40 (4H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 8.61 (1H, s), 10.47 (1H, t, J = 6.6 Hz).

３）化合物73(45 mg, 0.081 mmol)のジクロロメタン(5 ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(24.6 mg, 0.243 mmol)と無水酢酸(16.5 mg, 0.162 mmol)を加え、室温下30分撹拌した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。クロロホルム-メタノール(95: 5 v/v)で溶出する画分から48.0 mg(収率100%)のN-{2-[5-ベンジルオキシ-7-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピル]-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-1-yl]-エチル}-N-メチル-アセトアミド74を油状物として得た。
NMR(CDCl3) δ：2.14 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.36 (4H, br s), 3.61 (2H, br s), 3.70 (2H, br s), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.73 (2H, s), 5.31 (2H, br s), 6.77-6.87 (2H, m), 7.29-7.41 (4H, m), 7.55-7.58 (2H, m), 10.43 (1H, t, J = 5.9 Hz).

４）実施例A-1の合成法に準じて、化合物74（72.2 mg）から実施例P-1（46.1 mg, 75%）を得た。
2.13 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.75 (2H, br s), 4.64 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.89 (2H, s), 6.77-6.85 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 8.40 (1H, s), 10.38 (1H, t, J = 6.4 Hz), 11.65 (1H, br s).

実施例 Q-1）5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-アセチル)-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド

Figure 0005131689
１）化合物69(150 mg, 0.301 mmol)のTHF(2 ml)溶液に、室温下メトキシアセチルクロリド(327 mg, 3.010 mmol)とピリジン(47.6 mg, 0.602 mmol)を加え、60℃，30分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし，酢酸エチルで抽出し，飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。クロロホルム-メタノール(97: 3 v/v)で溶出する画分から168.0 mg(収率98%)の標題化合物75を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (3H, s) , 3.46 (3H, s) , 3.60 (3H, br s) , 3.86 (1H, br s) , 4.27 (2H, br s) , 4.67 (2H, d, J = 6.04 Hz) , 5.06-4.88 (2H, m) , 5.51-5.20 (2H, m) , 5.73-5.56 (1H, m) , 6.92-6.79 (4H, m) , 7.47-7.31 (4H, m) , 7.64-7.57 (2H, m) , 8.43 (1H, s), 10.28 (1H, t, J = 5.96 Hz)

２）実施例A-1の合成法に準じて、化合物75（168mg）から実施例Q-1（80g, 57%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.42 (3H, s) , 3.49 (3H, s) , 3.49 (3H, s) , 3.69-3.60 (2H, m) , 3.87-3.70 (2H, m) , 4.27 (2H, s) , 4.69 (2H, d, J = 5.88 Hz) , 5.25-5.04 (1H, br m) , 5.88-5.69 (1H, br m) , 6.93-6.79 (2H, m) , 7.48-7.35 (1H, m) , 8.42 (1.3H, s) , 10.23 (1H, br s), 11.55-11.27 (1H, m)

実施例Q-1と同様の方法で以下の実施例化合物Q-2〜Q-15を合成した

実施例 Q-2）1-アセチル-3-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 2.00(3H, s), 4.45(2H, d, J=5.7Hz), 4.63(1H, br s), 4.71(1H, br s), 5.29(1H, br s), 5.55(1H, br s), 7.03-7.44(7H, m), 8.26(1H, s), 10.25(1H, t, J=6.3Hz), 11.23(1H, br s).

実施例 Q-3）3-(4-フルオロ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-アセチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 3.21(3H, s), 4.02(2H, m), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.72(2H, m), 5.22(1H, br s), 5.38(1H, br s), 7.04-7.46(7H, m), 8.11(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz).

実施例 Q-4）1-ベンゾイル-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.05 (3H, s) , 3.65-3.31 (4H, m) , 4.69 (2H, d, J = 4.87 Hz) , 5.58-5.22 (2H, m) , 6.93-6.79 (2H, m) , 7.48-7.36 (2H, m) , 7.67-7.56 (2H, m) , 7.78-7.69 (2H, m) , 7.88-7.76 (2H, m) , 8.46 (1H, s) , 10.28 (1H, brt, J = 4.87 Hz), 11.58-11.34 (1H, m)

実施例 Q-5）5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-ベンゾイル)-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (3H, s) , 3.61-3.31 (4H, m) , 3.92 (3H, s) , 4.65 (1H, d, J = 7.32 Hz) , 5.55-5.27 (2H, m) , 6.90-6.75 (2H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.69 Hz) , 7.45-7.29 (1H, m) , 7.76 (2H, d, J = 8.69 Hz) , 8.39 (1H, s) , 10.29 (1H, br s), 11.61-11.30 (1H, m)

実施例 Q-6）1-(4-フルオロ-ベンゾイル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.09 (3H, s) , 3.44 (2H, br s) , 3.57 (2H, br s) , 4.69 (0.9H, d, J = 5.29 Hz) , 5.49-5.34 (0.8H, m) , 6.91-6.80 (2H, m) , 7.35-7.26 (2H, m) , 7.47-7.36 (1H, m) , 7.92-7.79 (2H, m) , 8.45 (1H, s) , 10.27 (1H, t, J = 5.29 Hz), 11.44 (1H, br s)

実施例 Q-7）5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-1-(4-メチル-ベンゾイル)--4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミ
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.51 (3H, s) , 3.07 (2.9H, s) , 3.46-3.36 (2H, m) , 3.63-3.49 (2H, m) , 4.69 (1H, d, J = 6.04 Hz) , 5.42 (1H, br s) , 6.91-6.79 (1.1H, m) , 7.40 (2H, d, J = 8.23 Hz) ,7.45-7.39 (1H, m) , 7.70 (2H, d, J = 8.23 Hz) , 8.46 (1H, s) , 10.31 (1H, t, J = 6.04 Hz), 11.47 (1H, br s)

実施例 Q-8）5-ヒドロキシ-1-イソブチリル-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.19 (4H, m) , 2.81 (1H, t, J = 6.97 Hz) , 3.41 (3H, s) , 3.74-3.59 (3H, m) , 3.96-3.82 (1H, m) , 4.68 (2H, d, J = 5.71 Hz) , 5.09 (0H, d, J = 10.91 Hz) , 5.65 (1H, d, J = 12.09 Hz) , 6.93-6.80 (2H, m) , 7.47-7.36 (1H, m) , 8.44 (1H, s) , 10.24 (1H, t, J = 12.09 Hz), 11.39 (1H, br s)

実施例 Q-9）1-シクロプロパンカルボニル-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-0.96 (6H, m) , 1.51 (1H, s) , 3.40 (3H, s) , 3.62 (3H, br s) , 4.08-3.96 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 7.39 Hz) , 5.07-5.02 (1H, br m) , 5.81-5.78 (1H, br m) , 6.92-6.80 (2H, m) , 7.48-7.36 (1H, m), 8.58 (1H, s), 10.25 (1H, t, J = 7.39 Hz), 11.47 (1H, br s)

実施例 Q-10）1-(フルラン-2-カルボニル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.16 (3H, s) , 3.51 (2H, br s) , 3.68 (2H, br s) , 4.67 (2H, d, J = 6.71 Hz) , 5.36 (1H, br s) , 6.02 (1H, br s) , 6.68 (1H, s) , 6.90-6.78 (2H, m) , 7.46-7.34 (1H, m) , 7.68 (1H, s) , 8.43 (1H, s) , 10.27 (1H, br s), 11.41 (1H, br s)

実施例 Q-11）5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-1-(チオフェン-2-カルボニル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.12 (3H, s) , 3.54-3.44 (2H, m) , 3.69-3.61 (2H, m) , 4.67 (2H, d, J = 6.55 Hz) , 5.53-5.25 (1H, m) , 5.88-5.62 (1H, m) , 6.94-6.76 (2H, m) , 7.25 (1H, dd, J = 5.04, 4.40 Hz) , 7.45-7.34 (1H, m) , 7.71 (1H, dd, J = 4.40, 1.10 Hz) , 7.81 (1H, dd, J = 5.04, 1.10 Hz) , 8.43 (1H, s), 10.30-10.24 (1H, m)

実施例 Q-12）5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-1-(2-オキソ-2-チオフェン-2-イル-アセトキシル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.11 (3H, s), 3.52 (2H, br s), 3.70 (1H, br s), 3.78 (1H, br s), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.28 (1H, br s), 5.75 (1H, br s), 6.77-6.87 (2H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.04 (1H, br s), 8.44 (3H, s), 10,20 (1H, br s).

実施例 Q-13）5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-1,7-ジカルボン酸 7-(2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド) 1-ジメチルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.08 (6H, s), 3.35 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.69 (2H, br s), 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.07 (2H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 8.30 (1H, s), 10.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.40 (1H, br s).

実施例 Q-14）5-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.18 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.70 (1H, br s), 3.87 (1H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.49 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.77-6.86 (2H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 8.55 (1H, s), 10.10 (1H, t, 5.7 Hz), 11.55 (1H, br s).

実施例 Q-15）1-アセチル-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.60 (2H, br s), 3.67 (1H, br s), 3.81 (1H, br s), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.02 (1H, br s), 5.61 (1H, br s), 6.77-6.86 (2H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 8.43 (1H, s), 10.17 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.39 (1H, br s).

本発明はさらに以下の化合物を提供する。
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上記化合物の化学名と物性を以下に示す。

実施例N-59-1) 5-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.28 (6.0H, s), 1.60-1.78 (2.0H, m), 3.27 (2.0H, br s), 3.41 (3.0H, s), 3.63-3.82 (4.0H, m), 4.68 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.83 (2.0H, br s), 6.80-6.90 (2.0H, m), 7.38-7.45 (1.0H, m), 8.50 (1.0H, s), 10.41 (1.0H, t, J = 5.62 Hz).

実施例N-60-1) 5-ヒドロキシ-1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-4,6-ジオキソ-3-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル]-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.56-1.62 (1.0H, m), 1.92-2.01 (2.0H, m), 2.07-2.15 (1.0H, m), 2.50 (3.0H, s), 3.26 (1.0H, br s), 3.70-3.80 (1.0H, m), 3.82-3.92 (1.0H, m), 4.01-4.19 (3.0H, m), 4.30 (1.0H, br s), 4.66 (1.0H, br s), 4.67 (2.0H, d, J = 5.37 Hz), 4.91 (1.0H, br s), 6.12 (1.0H, s), 6.79-6.90 (2.0H, m), 7.35-7.43 (1.0H, m), 8.44 (1.0H, s), 10.30-10.40 (1.0H, m), 11.70 (1.0H, br s).

実施例N-61) 5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-プロプ-2-イニル-3-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.54-1.61 (1.0H, m), 1.92-2.01 (2.0H, m), 2.06-2.20 (1.0H, m), 2.51 (1.0H, t, J = 2.47 Hz), 3.20 (2.0H, dd, J = 13.73, 8.52 Hz), 3.75-3.83 (1.0H, m), 3.88-3.96 (2.0H, m), 4.03-4.20 (2.0H, m), 4.67 (2.0H, d, J = 5.77 Hz), 4.87 (1.0H, d, J = 13.46 Hz), 5.02 (1.0H, d, J = 13.46 Hz), 6.78-6.88 (2.0H, m), 7.35-7.43 (1.0H, m), 8.58 (1.0H, s), 10.36 (1.0H, t, J = 7.00 Hz).

実施例N-62) 5-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-3-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.55-1.63 (2.0H, m), 1.75-1.87 (1.0H, m), 1.90-2.00 (2.0H, m), 2.05-2.17 (1.0H, m), 3.17-3.28 (2.0H, m), 3.35 (3.0H, s), 3.70-4.15 (6.0H, m), 4.67 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.78 (1.0H, br s), 4.93 (1.0H, br s), 6.79-6.90 (2.0H, m), 7.35-7.44 (1.0H, m), 8.47 (1.0H, s), 10.41 (1.0H, t, J = 7.00 Hz)

実施例N-63) 5-ヒドロキシ-3-(2-イソプロポキシ-エチル)-1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15 (6.0H, d, J = 6.04 Hz), 2.50 (3.0H, s), 3.48-3.55 (1.0H, m), 3.59-3.65 (2.0H, m), 3.65-3.72 (2.0H, m), 3.77 (1.0H, br s), 4.28 (1.0H, br s), 4.67 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.67 (1.0H, br s), 4.79 (1.0H, br s), 6.12 (1.0H, s), 6.80-6.90 (2.0H, m), 7.37-7.42 (1.0H, m), 8.44 (1.0H, br s), 10.36 (1.0H, br s).
.
実施例N-64) 5-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-プロピル)-1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.93-2.01 (2.0H, m), 2.51 (3.0H, s), 3.33 (3.0H, s), 3.50 (2.0H, t, J = 7.00 Hz), 3.69 (2.0H, br s), 4.26 (1.0H, br s), 4.60-4.70 (1.0H, m), 4.68 (2.0H, d, J = 6.04 Hz), 6.14 (1.0H, s), 6.80-6.90 (2.0H, m), 7.35-7.46 (1.0H, m), 8.50 (1.0H, s), 10.37 (1.0H, br s), 11.80 (1.0H, br s).

実施例N-65) 5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-3-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.92-2.01 (2.0H, m), 2.08-2.16 (1.0H, m), 3.31 (1.0H, br s), 3.75 (1.0H, q, J = 7.50 Hz), 3.86 (1.0H, q, J = 7.39 Hz), 4.05-4.21 (2.0H, m), 4.39 (1.0H, s), 4.64 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.73-4.92 (2.0H, m), 4.95-5.06 (2.0H, m), 6.80-6.88 (2.0H, m), 7.28-7.42 (3.0H, m), 7.81 (1.0H, t, J = 6.88 Hz), 8.26 (1.0H, s), 8.65 (1.0H, d, J = 4.03 Hz), 10.32-10.35 (1.0H, m).

実施例N-66) 5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.62 (3.0H, s), 3.37 (3.0H, s), 3.69 (2.0H, t, J = 4.62 Hz), 3.81 (2.0H, br s), 4.35 (2.0H, br s), 4.64 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.90 (2.0H, br s), 6.81-6.88 (2.0H, m), 7.15 (1.0H, d, J = 7.72 Hz), 7.23 (1.0H, d, J = 7.72 Hz), 7.32-7.42 (1.0H, m), 7.69 (1.0H, t, J = 7.81 Hz), 8.21 (1.0H, s), 10.33 (1.0H, s).

実施例N-67) 5-ヒドロキシ-1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-4,6-ジオキソ-3-[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.56-1.62 (1.0H, m), 1.92-2.01 (2.0H, m), 2.07-2.15 (1.0H, m), 2.50 (3.0H, s), 3.26 (1.0H, br s), 3.70-3.80 (1.0H, m), 3.82-3.92 (1.0H, m), 4.01-4.19 (3.0H, m), 4.30 (1.0H, br s), 4.66 (1.0H, br s), 4.67 (2.0H, d, J = 5.37 Hz), 4.91 (1.0H, br s), 6.12 (1.0H, s), 6.79-6.90 (2.0H, m), 7.35-7.43 (1.0H, m), 8.44 (1.0H, s), 10.30-10.40 (1.0H, m), 11.70 (1.0H, br s).

実施例N-68) 5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-プロプ-2-イニル-3-[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.54-1.61 (1.0H, m), 1.92-2.01 (2.0H, m), 2.06-2.20 (1.0H, m), 2.51 (1.0H, t, J = 2.47 Hz), 3.20 (2.0H, dd, J = 13.73, 8.52 Hz), 3.75-3.83 (1.0H, m), 3.88-3.96 (2.0H, m), 4.03-4.20 (2.0H, m), 4.67 (2.0H, d, J = 5.77 Hz), 4.87 (1.0H, d, J = 13.46 Hz), 5.02 (1.0H, d, J = 13.46 Hz), 6.78-6.88 (2.0H, m), 7.35-7.43 (1.0H, m), 8.58 (1.0H, s), 10.36 (1.0H, t, J = 7.00 Hz).

実施例N-69) 5-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-3-[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.55-1.63 (2.0H, m), 1.75-1.87 (1.0H, m), 1.90-2.00 (2.0H, m), 2.05-2.17 (1.0H, m), 3.17-3.28 (2.0H, m), 3.35 (3.0H, s), 3.70-4.15 (6.0H, m), 4.67 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.78 (1.0H, br s), 4.93 (1.0H, br s), 6.79-6.90 (2.0H, m), 7.35-7.44 (1.0H, m), 8.47 (1.0H, s), 10.41 (1.0H, t, J = 7.00 Hz)

実施例N-70) 5-ヒドロキシ-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-3-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52-1.61 (1.0H, m), 1.90-2.00 (2.0H, m), 2.05-2.19 (1.0H, m), 2.57 (3.0H, s), 3.75 (1.0H, q, J = 7.23 Hz), 3.85 (1.0H, q, J = 7.42 Hz), 4.00-4.20 (2.0H, m), 4.34 (1.0H, br s), 4.62 (2.0H, d, J = 5.77 Hz), 4.77-5.05 (4.0H, m), 6.78-6.86 (2.0H, m), 7.12 (1.0H, d, J = 7.69 Hz), 7.18 (1.0H, d, J = 7.97 Hz), 7.25-7.40 (1.0H, m), 7.64 (1.0H, t, J = 7.83 Hz), 8.20 (1.0H, br s), 10.33 (1.0H, br s).

実施例N-71) 5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-3-[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.92-2.01 (2.0H, m), 2.08-2.16 (1.0H, m), 3.31 (1.0H, br s), 3.75 (1.0H, q, J = 7.50 Hz), 3.86 (1.0H, q, J = 7.39 Hz), 4.05-4.21 (2.0H, m), 4.39 (1.0H, s), 4.64 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.73-4.92 (2.0H, m), 4.95-5.06 (2.0H, m), 6.80-6.88 (2.0H, m), 7.28-7.42 (3.0H, m), 7.81 (1.0H, t, J = 6.88 Hz), 8.26 (1.0H, s), 8.65 (1.0H, d, J = 4.03 Hz), 10.32-10.35 (1.0H, m).

実施例N-72) 5-ヒドロキシ-1-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-3-[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52-1.61 (1.0H, m), 1.90-2.00 (2.0H, m), 2.05-2.19 (1.0H, m), 2.57 (3.0H, s), 3.75 (1.0H, q, J = 7.23 Hz), 3.85 (1.0H, q, J = 7.42 Hz), 4.00-4.20 (2.0H, m), 4.34 (1.0H, br s), 4.62 (2.0H, d, J = 5.77 Hz), 4.77-5.05 (4.0H, m), 6.78-6.86 (2.0H, m), 7.12 (1.0H, d, J = 7.69 Hz), 7.18 (1.0H, d, J = 7.97 Hz), 7.25-7.40 (1.0H, m), 7.64 (1.0H, t, J = 7.83 Hz), 8.20 (1.0H, br s), 10.33 (1.0H, br s).

実施例N-73) 5-ヒドロキシ-3-(2-イソプロポキシ-エチルl)-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13 (6.0H, d, J = 6.21 Hz), 3.56-3.64 (1.0H, m), 3.68-3.71 (2.0H, m), 3.81 (2.0H, br s), 4.41 (2.0H, br s), 4.62 (2.0H, d, J = 6.21 Hz), 4.92 (2.0H, br s), 6.79-6.86 (2.0H, m), 7.31-7.42 (3.0H, m), 7.83 (1.0H, t, J = 7.97 Hz), 8.21 (1.0H, s), 8.65-8.67 (1.0H, m), 10.31 (1.0H, t, J = 10.00 Hz).

実施例N-74) 3-(3-エトキシ-プロピル)-5-ヒドロキシ-1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14 (3.0H, t, J = 6.97 Hz), 1.90-2.00 (2.0H, m), 2.50 (3.0H, s), 3.46 (2.0H, q, J = 7.05 Hz), 3.53 (2.0H, t, J = 5.62 Hz), 3.70 (2.0H, br s), 4.26 (2.0H, br s), 4.60-4.71 (2.0H, m), 4.66 (2.0H, d, J = 6.04 Hz), 6.14 (1.0H, s), 6.78-6.88 (2.0H, m), 7.35-7.44 (1.0H, m), 8.49 (1.0H, br s), 10.39 (1.0H, br s).

実施例N-75) 5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン -2-イル)メチル]-1-チオフェン-3-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50-1.66 (1.0H, m), 1.89-2.03 (2.0H, m), 2.06-2.21 (1.0H, m), 3.20 (1.0H, br s), 3.78 (1.0H, dd, J = 15.19, 6.97 Hz), 3.83-3.93 (1.0H, m), 3.97-4.18 (2.0H, m), 4.25 (2.0H, br s), 4.59-4.66 (1.0H, m), 4.65 (2.0H, d, J = 5.54 Hz), 4.89 (1.0H, br s), 6.79-6.90 (2.0H, m), 7.13 (1.0H, d, J = 5.04 Hz), 7.19 (1.0H, d, J = 2.01 Hz), 7.33-7.41 (1.0H, m), 7.41-7.46 (1.0H, m), 8.25 (1.0H, br s), 10.30-10.34 (1.0H, br m), 11.69 (1.0H, br s).

実施例N-76) 5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン -2-イル)メチル]-1-チオフェン-3-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50-1.66 (1.0H, m), 1.89-2.03 (2.0H, m), 2.06-2.21 (1.0H, m), 3.20 (1.0H, br s), 3.78 (1.0H, dd, J = 15.19, 6.97 Hz), 3.83-3.93 (1.0H, m), 3.97-4.18 (2.0H, m), 4.25 (2.0H, br s), 4.59-4.66 (1.0H, m), 4.65 (2.0H, d, J = 5.54 Hz), 4.89 (1.0H, br s), 6.79-6.90 (2.0H, m), 7.13 (1.0H, d, J = 5.04 Hz), 7.19 (1.0H, d, J = 2.01 Hz), 7.33-7.41 (1.0H, m), 7.41-7.46 (1.0H, m), 8.25 (1.0H, br s), 10.30-10.34 (1.0H, br m), 11.69 (1.0H, br s).

実施例N-77) 1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-[(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.51-1.68 (1.0H, m), 1.91-2.02 (2.0H, m), 2.06-2.20 (1.0H, m), 3.22 (1.0H, s), 3.79 (1.0H, dd, J = 15.36, 6.97 Hz), 3.85-3.95 (1.0H, m), 4.01-4.35 (4.0H, m), 4.64 (2.0H, d, J = 5.87 Hz), 4.94 (2.0H, br s), 6.29 (1.0H, d, J = 3.02 Hz), 6.35 (1.0H, d, J = 1.85 Hz), 6.78-6.87 (2.0H, m), 7.32-7.42 (1.0H, m), 7.47 (1.0H, d, J = 1.85 Hz), 8.20 (1.0H, s), 10.31 (1.0H, t, J = 7.00 Hz).

実施例N-78) 1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル] -2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.51-1.68 (1.0H, m), 1.91-2.02 (2.0H, m), 2.06-2.20 (1.0H, m), 3.22 (1.0H, s), 3.79 (1.0H, dd, J = 15.36, 6.97 Hz), 3.85-3.95 (1.0H, m), 4.01-4.35 (4.0H, m), 4.64 (2.0H, d, J = 5.87 Hz), 4.94 (2.0H, br s), 6.29 (1.0H, d, J = 3.02 Hz), 6.35 (1.0H, d, J = 1.85 Hz), 6.78-6.87 (2.0H, m), 7.32-7.42 (1.0H, m), 7.47 (1.0H, d, J = 1.85 Hz), 8.20 (1.0H, s), 10.31 (1.0H, t, J = 7.00 Hz).

実施例N-79) 3-(2-エトキシ-エチル)-1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22 (3.0H, t, J = 6.97 Hz), 3.55 (2.0H, q, J = 6.99 Hz), 3.68-3.84 (3.0H, m), 4.26 (2.0H, s), 4.65 (2.0H, d, J = 5.88 Hz), 4.85 (2.0H, br s), 6.30 (1.0H, d, J = 3.36 Hz), 6.38 (1.0H, t, J = 2.43 Hz), 6.79-6.90 (2.0H, m), 7.33-7.43 (1.0H, m), 7.48 (1.0H, t, J = 0.92 Hz), 8.22 (1.0H, s), 10.32 (1.0H, t, J = 7.00 Hz), 11.66 (1.0H, br s).

実施例N-80) 3-(3-エトキシ-プロピル)-1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16 (3.0H, t, J = 7.05 Hz), 1.90-2.01 (2.0H, m), 3.47 (2.0H, q, J = 6.99 Hz), 3.54 (2.0H, t, J = 5.62 Hz), 3.70 (2.0H, br s), 4.23 (2.0H, s), 4.65 (2.0H, d, J = 5.54 Hz), 6.32 (1.0H, d, J = 2.85 Hz), 6.38 (1.0H, dd, J = 3.27, 1.76 Hz), 6.79-6.87 (2.0H, m), 7.32-7.44 (1.0H, m), 7.48 (1.0H, dd, J = 1.93, 0.76 Hz), 8.29 (1.0H, s), 10.34 (1.0H, t, J = 7.00 Hz).

実施例N-81) 1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-(3-プロポキシ-プロピル) -2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.92 (3.0H, t, J = 7.39 Hz), 1.53-1.65 (2.0H, m), 1.92-2.03 (2.0H, m), 3.39 (2.0H, t, J = 6.71 Hz), 3.55 (2.0H, t, J = 5.54 Hz), 3.71 (2.0H, br s), 4.24 (2.0H, s), 4.61-4.85 (2.0H, m), 4.66 (2.0H, d, J = 5.88 Hz), 6.33 (1.0H, d, J = 3.36 Hz), 6.39 (1.0H, br s), 6.80-6.91 (2.0H, m), 7.33-7.44 (1.0H, m), 7.49 (1.0H, br s), 8.30 (1.0H, s), 10.33-10.36 (1.0H, br m).

実施例N-82) 5-ヒドロキシ-3-(2-メチル-エチル)-4,6-ジオキソ-1-(3-オキソ-ブチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.22 (2H, t), 2.24 (3H, s), 2.74 (2H, br), 3.40 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 3.68 Hz), 3.78 (2H, t, J = 3.68 Hz), 4.68 (2H, s, J = 5.71 Hz), 4.77 (2H, br), 6.77-6.91 (2H, m), 7.36 (1.0 H, m), 8.40 (1.0H, s), 10.35 (1.0H, s), 11.66 (1.0H, br)

実施例N-83) 1-エチル-5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロピル-プロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.22 Hz), 1.91-1.99 (2H, m), 3.15 (2H, q, J = 7.16 Hz), 3.58 (2H, t, J = 5.71 Hz), 3.59 (1H, q, J = 6.2 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.71 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.74 (2H, br), 6.81-6.90 (2H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 8.50 (1.0H, s), 10.43 (1H, s), 11.74 (1H, s).

実施例N-84) 5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-3-チオフェン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.21 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.79 (2H, s), 5.01 (1H, s), 6.82-6.86 (1.0H, m), 7.03 (1H, dd, J = 5.20, 3.53 Hz), 7.11-7.12 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.72 Hz), 7.36-7.38 (2.0H, m), 7.77 (1H, td, J = 7.68, 1.73 Hz), 8.28 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.04 Hz), 10.30 (1H, t, J = 6.04 Hz).

実施例N-85) 3-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.24 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.82 (2H, br), 4.85 (2H, s) 6.40 (1H, dd, J = 3.27, 1.93 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.36 Hz), 6.80-6.89 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.72 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.41-7.42 (1H, m), 7.77 (1H, td, J = 7.72, 1.68 Hz), 8.28 (1.0H, s), 8.65 (1H, d, J = 4.70 Hz), 10.30 (0.6H, t, J = 5.71 Hz).

実施例N-86) 3-アダマンタン-1-イルメチル-5-ヒドロキシ-4, 6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4, 6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.58-1.77 (15H, m), 2.03 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.80 (2H, br), 6.79-6.88 (2H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 7.78 (1H, dt, J = 7.55, 1.68 Hz), 8.32 (1H, s), 8.63-8.66 (1H, m), 10.36 (1H, t, J = 5.88 Hz), 11.73 (1H, br).

実施例N-87) {2-[7-(2,4-ジフルオロ-ベンジルカルバモイル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-ピリド[2, 1-f][1,2,4]トリアジン-1-イル]-エチル}-ホスホン酸 ジエチルエステル
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.37 (6H, t, J = 7.14 Hz), 2.00 (2H, s), 3.34 (2H, br) 3.41 (3H, s), 3.66 (2H, br), 3.74 (2H, br), 4.15 (4H, q, J = 7.14 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.04 Hz), 4.82 (2H, s), 6.79-6.88 (2.1H, m), 7.37-7.42 (1.0H, m), 8.51 (1.0H, s), 10.36 (1.0H, t, J = 5.91 Hz), 11.58 (1H, br).

実施例N-88) 3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.18 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.69 (2H, br), 4.73 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.83-6.88 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.72 Hz), 7.32-7.45 (3H, m), 7.75 (1H, td, J = 7.68, 1.79 Hz), 8.30 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 5.04 Hz), 10.32 (1H, t, J = 5.88 Hz).

実施例N-89) 3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルメチル)-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.22 (2H, t, J = 8.73 Hz), 4.19 (2H, s), 4.60 (2.0H, t, J = 8.64 Hz), 4.73 (4H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.39 Hz), 6.78-6.87 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.17-7.22 (2H, m), 7.31-7.41 (2H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.30 Hz), 8.24 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 4.70 Hz), 10.29 (1H, t, J = 8.73 Hz), 11.78 (1H, br).

実施例N-90) 3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.23 (3H, s), 4.27 (4H, s), 4.62 (2H, d, J = 6.04 Hz), 4.71 (4H, s), 6.78-6.87 (5H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.72 Hz), 7.34-7.42 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 6.71 Hz), 8.23 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 4.87 Hz), 10.30 (1H, d, J = 6.04 Hz), 11.81 (1H, br).

実施例N-91) 3-[1,4]ジオキサン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.32-3.98 (9H, m), 4.43 (2H, br), 4.63 (2H, d, J = 5.87 Hz), 4.94 (2H, br), 6.80-6.88 (2H, m), 7.32-7.45 (3H, m), 7.86 (1H, t, J = 8.73 Hz), 8.27 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 4.87 Hz), 10.30 (1.0H, d, J = 5.87 Hz), 11.60 (1H, br).

実施例N-92) 1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2, 4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.03 (6.0H, t, J = 7.05 Hz), 2.56 (4H, q, J = 7.23 Hz), 2.66 (2H, t, J = 4.89 Hz), 3.16 (2H, br), 3.38 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 5.20 Hz), 3.76 (2H, br), 4.66 (2H, d, J = 5.87 Hz), 4.90 (2H, s), 6.79-6.88 (2H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 8.54 (1H, s), 10.40 (1.0H, t, J = 5.79 Hz).

実施例N-93) 5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロピル-プロピル)-4,6-ジオキソ-1-プロプ-2-イニル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.91-1.99 (2H, m), 2.55 (1H, t, J = 2.52 Hz), 3.54 (2H, t, J = 5.71 Hz), 3.58 (1H, t, J = 6.21 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.71 Hz), 3.94 (2H, d, J = 2.35 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.87 Hz), 4.85 (2H, s), 6.79-6.88 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.57 (1H, s), 10.38 (1H, br), 11.74 (1H, br).

実施例N-94) 1-(4-エチル-4-ヒドロキシ-ヘキシル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2, 3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.89 (6H, t, J = 7.39 Hz), 1.50 (4H, q, J = 7.39 Hz), 1.46-1.57 (4H, m), 3.09 (2H, br), 3.39 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 4.12 Hz), 3.74 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.80 (2H, br), 6.80-6.87 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 8.50 (1H, s), 10.41 (1.0H, t, J = 5.54 Hz), 11.60 (1H, br).

実施例N-95) 5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロポキシプロピル)-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2, 4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13 (6H, d, J = 6.13 Hz), 1.92-2.01 (2H, m), 3.52-3.60 (3H, m), 3.75 (2H, br), 4.36 (2H, br), 4.66 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.81 (2H, br), 6.81-6.90 (2.0H, m), 7.35-7.43 (3H, m), 7.77-7.84 (1H, m), 8.36 (1.0H, s), 8.66 (1H, d, J = 4.03 Hz), 10.38 (1H, s), 11.87 (1H, br).

実施例N-96) 5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシエチル)-4,6-ジオキソ-1-チアゾール-4-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.39 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 4.53 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.03 Hz), 4.43 (2H, br), 4.65 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.90 (2H, br), 6.81-6.88 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 1.51 Hz), 10.32 (1H, t, J = 5.21 Hz), 11.68 (1H, br).

実施例N-97) 5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシエチル)-1-[1, 2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f] [1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.34 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 4.50 Hz), 3.75 (2H, br), 4.44 (2H, br), 4.62 (2H, d, J = 5.95 Hz), 4.89 (2H, br), 6.78-6.85 (2H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.80 (1H, s), 10.25 (1H, t, J = 5.64 Hz).

実施例N-98) 5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシエチル)-1-(2-メチルチアゾール-4-イルメチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.74 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 4.50 Hz), 3.76 (2H, t, J = 4.27 Hz), 4.27 (2H, br), 4.60 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.86 (2H, br), 6.76-6.85 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.29-7.37 (1H, m), 8.16 (1.0H, s), 10.26 (1H, t, J = 5.95 Hz), 11.65 (1H, br).

実施例N-99) 1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-メトキシエチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド [2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.63 (3H, br), 3.97 (3H, br), 4.62 (2H, d, J = 5.64 Hz), 4.75 (2H, br), 6.77-6.86 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 8.21 (1H, s), 10.22 (1H, t, J = 5.64 Hz), 11.57 (1H, br).

実施例N-100) 1-シクロプロピルメチル-5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロポキシプロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4, 6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.00 (2H, br), 0.58 (2H, br), 0.84-0.97 (1H, m), 1.10 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.86-1.94 (2H, m), 2.91 (2H, br), 3.47-3.57 (3H, m), 3.65 (2H, br), 4.64 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.77 (2H, br), 6.76-6.85 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 8.52 (1H, s), 10.38 (1H, t, J = 5.80 Hz), 11.70 (1H, br).

実施例N-101) 5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロポキシプロピル)-1-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2, 1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.93-2.01 (2H, m), 3.4-3.59 (3H, m), 3.75 (2H, br), 4.49 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.86 (2H, br), 6.82-6.89 (2H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.85 (1H, s), 10.32 (1H, br).

実施例N-102) 5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロポキシプロピル)-1-(2-メトキシエチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4, 6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 3.25 (2H, br), 3.38 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 5.54 Hz), 3.56-3.60 (2H, m), 3.67 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 6.21 Hz), 4.82 (2H, br), 6.79-6.88 (2H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 8.51 (1H, s), 10.42 (1H, t, J = 6.04 Hz), 11.79 (1H, br).

実施例N-103) 5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロポキシプロピル)-4,6-ジオキソ-1-チアゾール-4-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2, 4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.91-2.00 (2H, m), 3.52-3.59 (3H, m), 3.74 (2H, br), 4.40 (2H, br), 4.64 (2H, d, J = 5.71 Hz), 4.82 (2H, br), 6.80-6.87 (2H, m), 7.31-7.41 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.34 (1H, t, J = 5.71 Hz), 11.84 (1H, br).

実施例N-104) 1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル)-5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロポキシプロピル) -4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09 (6H, d, J = 6.21 Hz), 1.87-1.95 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.49-3.57 (3H, m), 3.99 (2H, br), 4.65 (2H, d, J = 5.71 Hz), 4.65 (2H, br), 6.79-6.89 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 8.29 (1H, s), 10.29 (1H, t, J = 5.71 Hz), 11.77 (1H, br).

実施例N-105) 5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロポキシプロピル)-1-(3-メトキシプロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2, 4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.78 (2H, br), 1.88-1.97 (2H, m), 3.17 (2H, t, J = 6.71 Hz), 3.35 (3H, s), 3.46-3.58 (5H, m), 3.68 (2H, br), 4.66 (2H, d, J = 6.04 Hz), 4.71 (2H, br), 6.80-6.87 (2.4H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.46 (1H, s), 10.41 (1H, t, J = 6.71 Hz), 11.75 (1H, br).

実施例N-106) 5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロポキシプロピル)-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド [2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.88-1.96 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.50-3.56 (3H, m), 3.71 (2H, br), 4.25 (2H, br), 4.66 (2H, d, J = 6.21 Hz), 4.66 (2H, br), 6.79-6.89 (2H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 8.48 (1H, s), 10.37 (1H, t, J = 6.21 Hz), 11.85 (1H, br).

実施例N-107) 5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30 (6H, d, J = 6.71 Hz), 4.27 (2H, br), 4.60 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.76 (2H, s), 4.90 (1H, q, J = 6.71 Hz), 6.75-6.84 (2H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.54, 6.86 Hz), 8.22 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 4.12 Hz), 10.31 (1H, t, J = 6.71 Hz), 11.89 (1H, br).

実施例N-108) 5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-1-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.32 (6H, d, J = 6.71 Hz), 4.35 (2H, br), 4.62 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.78 (2H, br), 4.92 (1H, q, J = 6.79 Hz), 6.76-6.85 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.82 (1H, s), 10.27 (1H, t, J = 6.79 Hz).

実施例N-109) 1-フラン-3-イルメチル-5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロポキシプロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09 (6H, d, J = 6.10 Hz), 1.83-1.91 (2H, m), 3.48-3.55 (3H, m), 3.62 (2H, br), 4.06 (2.5H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.62 (2H, br), 6.45 (1H, s), 6.76-6.84 (2H, m), 7.31-7.39 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.68 Hz), 8.38 (1H, s), 10.33 (1H, t, J = 5.80 Hz), 11.75 (2H, br).

実施例N-110) 1-フラン-3-イルメチル-5-ヒドロキシ-3-(3-メトキシプロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.85-1.94 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.64 Hz), 3.61 (2H, br), 4.05 (2H, br), 4.62 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.62 (2H, br), 6.45 (1H, d, J = 1.07 Hz), 6.76-6.85 (2H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.48 (1H, t, J = 1.68 Hz), 8.37 (1H, s), 10.31 (1H, t, J = 5.80 Hz), 11.70 (1H, br).

実施例N-111) 3-(2-エトキシエチル)-5-ヒドロキシ-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15 (3.0H, t, J = 7.02 Hz), 2.46 (3H, s), 3.48 (2.4H, q, J = 7.02 Hz), 3.65 (2H, t, J = 4.12 Hz), 3.75 (2H, br ), 4.23 (2H, br), 4.63 (2H, d, J = 5.95 Hz), 4.74 (2H, br), 6.09 (1H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 8.40 (1H, s), 10.31 (1H, t, J = 5.95 Hz), 11.66 (1H, br).

実施例N-112) 5-ヒドロキシ-3-イソプロピル-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2, 4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.33 (6H, d, J = 7.22 Hz), 2.52 (3H, s), 4.22 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.67 (2H, br), 4.91 (1H, q, J = 7.22 Hz), 6.15 (1H, s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.48 (1H, s), 10.38 (1H, t, J = 5.54 Hz), 11.89 (1H, br).

実施例N-113) 1-フラン-3-イルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.93-2.03 (3H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 3.19 (1H, br), 3.76-3.84 (1H, m), 3.87-3.94 (1H, m), 4.02-4.17 (4H, m), 4.66 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.66 (1H, br), 4.89 (1H, br), 6.49 (1H, s), 6.80-6.89 (2H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, s), 8.38 (1H, s), 10.35 (1H, br), 11.67 (1H, br).

実施例N-114) 5-ヒドロキシ-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチル)-4,6-ジオキソ-3-チオフェン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.47 (3H, s), 4.12 (2H, br), 4.65 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.65 (2H, br), 4.96 (2H, br), 6.01 (1H, s), 6.79-6.88 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 5.20, 3.36 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.85 Hz), 7.21-7.41 (2H, m), 8.41 (1H, s), 10.31 (1H, br), 11.56 (1H,br).

実施例N-115) 3-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.48 (3H, s), 4.17 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 6.21 Hz), 4.73 (2H, br), 4.81 (2H, br), 6.07 (1. H, s), 6.40 (1H, dd, J = 3.36, 1.85 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.36 Hz), 6.81-6.90 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 8.44 (1H, s), 10.32 (1H, br), 11.58 (1H, br).

実施例N-116) 1-フラン-3-イルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.93-2.03 (3H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 3.19 (1H, br), 3.76-3.84 (1H, m), 3.87-3.94 (1H, m), 4.02-4.17 (4H, m), 4.66 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.66 (1H, br), 4.89 (1H, br), 6.49 (1H, s), 6.80-6.89 (2H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, s), 8.38 (1H, s), 10.35 (1H, br), 11.67 (1H, br).

実施例N-117) 1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロポキシプロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4] トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.90-1.98 (2H, m), 3.51-3.59 (3H, m), 3.70 (2H, br), 4.24 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.71 Hz), 4.70 (2H, br), 6.32 (1H, d, J = 3.19 Hz), 6.37-6.39 (1H, m), 6.79-6.88 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.68 Hz), 8.30 (1H, s), 10.35 (1H, br), 11.80 (2H, br).

実施例 N-118）5-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ−プロピル)−4,6−ジオキソ−1−チオフェン−2−イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.85 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, d), 4.47 (2H, s), 4.98 (2H, br s), 6.98-7.59 (6H, m), 7.81 (1H, s), 10.17 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.86 (1H, s).

実施例 N-119）5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-3-(3-プロポキシ-プロピル)- 2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.82 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.87 (3H, s), 3.29 (2H, t, J = 10 Hz), 3.42 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.51-3.55 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.80 (2H, s), 7.08 (01H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.27 (1H, s), 10.37 (1H, s).

実施例 N-120）3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルメチル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：2.69 (3H, s), 3.16 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.54 (6H, m), 4.76 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.10 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.39 (1H, m), 8.22 (1H, s), 10.35 (1H, s).

実施例 N-121）5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-3-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)- 2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.61 (1H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.42-3.51 (6H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.84 (2H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.25 (1H, s), 10.38 (1H, s).

実施例 N-122）3-フラン-3-イルメチル-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：2.72 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.56(2H, s), 4.80 (1H, s), 6.54 (1H, s), 7.06 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.40 (1.0H, dd, J = 15.4, 8.6 Hz), 7.67 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.24 (1H, s), 10.30 (1H, t, J = 6.0 Hz).

実施例 N-123）3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：2.82 (3H, s), 3.01 (1H, dd, J = 16.2, 6.6 Hz), 3.56-3.85 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.78-5.12 (4H, m), 6.77-6.86 (2H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 15.3, 8.6 Hz), 8.21 (1H, s), 10.39 (1H, s), 11.59 (1H, br s).

実施例 N-124）5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-3-(3-フェノキシ-プロピル)- 2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：2.06 (2H, dd, J = 10.6, 4.0 Hz), 2.88 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.84 (2H, s), 6/90-7.30 (m, 8H), 8.26 (1H, s), 10.36 (1H, s).

実施例 N-125）5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)- 2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.24 (2H, m), 1.58 (1H, d, J = 12.4 Hz), 1.91 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.36 (4H, m), 3.85 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.83 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 9.5, 7.1 Hz), 7.19-7.27 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 15.4, 8.6 Hz), 8.29 (1H, s), 10.35 (1H, t, J = 5.5 Hz).

実施例 N-126） 5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-3-(2-プロポキシ-エチル)- 2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：0.84 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.48 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.60 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.83 (2H, s), 7.09 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.28 (1H, s), 10.34 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.73 (1H, br s).

実施例 N-127）5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-3-(2-フェノキシ-エチル)- 2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：2.87 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.95 (2H, s), 7.18 (8H, m), 8.31 (1H, s, ), 10.32 (1H, t, J = 6.0 Hz).

実施例 N-128）3-(3-エトキシ-プロピル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.87 (3H, s), 3.42 (4H, m), 3.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.82 (2H, s), 7.06 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, m), 8.30 (1H, s), 10.33 (1H, t, J = 6.0 Hz).

実施例 N-129）3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-5-ヒドロキシ-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：2.10 (6H, s), 2.82 (3H, s), 3.59 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.85 (2H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.31 (1H, s), 10.32 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.81 (1H, br s).

実施例 N-130）5-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.81-1.90 (2H, m), 3.24 (3.6H, s), 3.39 (2H, t, J = 7.13 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.13 Hz), 4.35 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.93 (2H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.19-7.36 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.81 (2H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 0.8 Hz), 10.18 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.80 (1H, br s).

実施例 N-131）5-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-1-プロプ-2-イニル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.85 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.53 (1H, s), 4.12 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.93 (2H, s), 7.07 (1H, m), 7.20-7.28 (1 H, m), 7.40 (1H, dd, J = 15.36, 8.64 Hz), 8.34 (1H, s), 10.28 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.79 (1H, br s).

実施例 N-132）3-(2-エトキシ-エチル)-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.39-3.70 (6H, m), 4.36 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.97 (2H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.19-7.36 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.77 (1H, s), 7.81 (1H, t, J = 8.0, 2.2 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 0.8 Hz), 10.16 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.73 (1H, s).

実施例 N-133）3-(3-エトキシ-プロピル)-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.80-1.89 (2H, m), 3.39-3.45 (4H, m), 3.56 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.93 (1H, s), 7.06 (1H, dt, J = 11.6, 4.3 Hz), 7.27 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (2H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 4.0Hz), 10.17 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.81 (1H, s).

実施例 N-134）1-シクロプロピルメチル-5-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：0.00 (2H, m), 0.37 (2H, s), 0.88 (1.H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.49 (2H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.89 (2H, s), 7.06 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.39 (1H, m), 8.30 (1H, s), 10.30 (1H, t, J = 5.9 Hz).

実施例 N-135）5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-エチル)-3-(3-メトキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.76-1.85 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.33 (6H, m), 3.49 (2H, dd, J = 12.2, 5.0 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.84 (2H, s), 7.02-7.09 (1H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 15.3, 8.6 Hz), 8.20 (1H, s), 10.34 (1H, s).

実施例 N-136）5-ヒドロキシ-1,3-ビス-(3-メトキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.66 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 3.0 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.35-3.62 (6H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.87 (2H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.19 (1H, s), 10.33 (1H, t, J = 5.5 Hz).

実施例 N-137）5-ヒドロキシ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-1-メチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.78 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.33-3.43 (3H, m), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.81 (2H, m), 7.05 (1H, td, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 13.7, 5.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 15.3, 8.5 Hz), 8.23 (1H, s), 10.38 (1H, s), 11.82 (1H, s).

実施例 N-138）5-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-1-チアゾール-4-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.88 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.56 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.42 (s, 2H), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.96 (2H, s), 7.07 (1H, m), 7.19-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 15.3, 8.6 Hz), 7.68 (1H, s), 7.69 (1H, s), 9.10 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.17 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.84 (1H, s).

実施例 N-139）5-ヒドロキシ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.20 (3H, br s), 3.25 (3H, s), 3.32 (2H, m), 3.44 (1H, m), 4.31 (1H, br s), 4.45 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.79 (1H, m), 4.95 (2H, s), 7.04-7.09 (1H, m), 7.19-7.34 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, s), 7.80 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 4.0 Hz), 10.14 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.88 (1H, s).

実施例 N-140）5-ヒドロキシ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.18 (3H, br s), 2.38 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.42-3.54 (3H, m), 4.30 (2H, br s), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.82 (2H, m), 6.41 (1H, s), 7.04-7.09 (1H, m), 7.24 (1H, dt, J = 13.7, 5.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 15.4, 8.7 Hz), 8.00 (1H, s), 10.19 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.84 (1H, s).

実施例 N-141）5-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-1-チオフェン-3-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.84 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.84 (2H, br s), 7.04-7.39 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J = 4.9, 2.9 Hz), 7.79 (1H, s), 10.19 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.85 (1H, s).

実施例 N-142）5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロプキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-1-チオフェン-3-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.46 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.76-1.84 (2H, m), 3.49 (4H, m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.83 (2H, m), 7.03-7.39 (6H, m), 7.56 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.80 (1H, s), 10.19 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.90 (1H, s).

実施例 N-143）5-ヒドロキシ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-4,6-ジオキソ-1-チオフェン-3-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.19 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.37-3.62 (3H, m), 4.21 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.74-4.90 (2H, m), 7.02-7.35 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.68 (1H, s), 10.16 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.92 (1H, s).

実施例 N-144）5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-3-(テロラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)- 2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.26 (2H, m), 1.61 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.95 (1H, m), 3.23 (4H, m), 3.85 (2H, d, J = 9.7 Hz), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.96 (2H, br s), 7.07 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 10.18 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.80 (1H, s).

実施例 N-145）5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-[3-(2-オキソ--1-イル)-プロピル]-1-チオフェン-3-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.76-1.98 (4H, m), 2.22 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.22-3.44 (6H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.95 (2H, br s), 7.02-7.38 (5H, m), 7.56 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.76 (1H, s), 10.16 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.82 (1H, s).

実施例 N-146）1-エチル-5-ヒドロキシ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.06 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.05 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.43-3.56 (3H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.75 (1H, m), 4.84 (2H, s), 7.08 (1H, td, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 15.4, 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 13.6 Hz), 10.31 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.85 (1H, s).

実施例 N-147）3-[1,4]ジオキサン-2-イルメチル-1-エチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：3.10-3.78 (3H, m), 3.07-3.75 (11H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.84 (2H, s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 15.4, 8.6 Hz), 8.20 (1H, s), 10.35 (1H, t, J = 6.0 Hz).

実施例 N-148）5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)- 2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.15-1.29 (2H, m), 1.57 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.91 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.25 ( 8H, m), 3.84 (2H, d, J = 11.3 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.90 (2H, br s), 7.06 (1H, dt, J = 11.6, 4.2 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 15.4, 8.6 Hz), 8.26 (1H, s), 10.28 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.73 (1H, s).

実施例 N-149）3-[1,4]ジオキサン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 3.20 (3H, s), 3.40-3.79 (13H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.89 (2H, m), 7.03-7.44 (3H, m), 8.25 (1H, s), 10.28 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.58 (1H, s).

実施例 N-150）5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-(3-プロポキシ-プロピル)-1-チオフェン-3-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (2H, td, J = 14.0, 7.2 Hz), 1.82 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.55 (2H, s), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.68-5.00 (2H, br s), 7.02-7.39 (5H, m), 7.56 (1H, dd, J = 4.9, 2.9 Hz), 7.79 (1H, s), 10.18 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.87 (1H, s).

実施例 N-151）5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-(2-プロポキシ-エチル)-1-チオフェン-3-イルメチル-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：0.84 (3H, s), 1.48 (2H, s), 3.64 (4H, m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, s), 7.25-7.37 (5H, m), 7.56 (1H, s), 7.76 (1H, s), 10.17 (1H, s), 11.79 (1H, s).


実施例 Q-16) 1-アセチル-5-ヒドロキシ-3-(2-イソプロポキシ-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18 (6.0H, d, J = 6.21 Hz), 2.23 (3.0H, s), 3.59-3.67 (4.0H, m), 3.96 (1.0H, br s), 4.67 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.95-5.11 (2.0H, m), 6.80-6.88 (2.0H, m), 7.35-7.45 (1.0H, m), 8.47 (1.0H, s), 10.21 (1.0H, t, J = 7.00 Hz).

実施例 Q-17) 1-アセチル-5-ヒドロキシ-3-(3-イソプロポキシプロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロベンジルアミド
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12 (6H, d, J = 6.21 Hz), 1.88-1.96 (2H, m), 2.15 (3H, s), 3.49-3.59 (3H, m), 3.58 (1H, br), 4.67 (2H, d, J = 5.87 Hz), 4.93 (1H, br), 5.63 (1H, br), 6.81-6.89 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, br), 8.51 (1H, s), 10.22 (1H, t, J = 5.87 Hz), 11.62 (1H, br).

実施例 Q-18) 1-アセチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-[(R) -1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][ 1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2, 4-ジフルオロベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ： 1.47-1.59 (1H, m), 1.79-1.99 (3H, m), 2.51 (3H, s), 3.40-3.49 (1H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 4.06 (1H, br), 4.55 (2H, d, J = 5.64 Hz), 5.37 (1H, br), 5.63 (1H, br), 7.07 (1H, t, J = 8.54 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 16.40, 6.02 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 15.56, 8.54 Hz), 8.32 (1H, s), 10.20 (1H, t, J = 5.72 Hz), 11.38 (1H, br).

実施例 Q-19）1-アセチル-5-ヒドロキシ-3-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：1.16 (3H, br s), 2.27 (3H, br s), 3.24 (3H, s), 3.38 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.67 (1H, br s), 5.12 (1H, br s), 5.68 (1H, br s), 7.03-7.44 (3H, m), 8.28 (1H, s), 10.28 (1H, s).

実施例 Q-20）1-アセチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)- 2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：
1.21 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.89 (1H, m), 2.25 (3H, br s), 3.21 (4H, m), 3.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.88 Hz), 5.31-5.65 (2H, m,), 7.04-7.10 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 15.3, 8.6 Hz), 8.38 (1H, s), 10.22 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.44 (1H, s).

実施例 Q-21）1-アセチル-3-[1,4]ジオキサン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：
2.30 (3H, s), 3.19-3.77 (9H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.31-5.44 (2H, m), 7.04-7.45 (3H, m), 8.25 (1H, s), 10.27 (1H, s).

実施例 Q-22）1-アセチル-5-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-プロピル)-4,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ：
1.79 (2H, m), 2.24 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.52 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.24-5.61 (2H, m), 7.06 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.37 (1H, s), 10.26 (1H, s).

実施例 Q-23）1-アセチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-3-[(S) -1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,1-f][ 1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸 2, 4-ジフルオロベンジルアミド
NMR(DMSO-d6) δ: 1.47-1.59 (1H, m), 1.79-1.99 (3H, m), 2.51 (3H, s), 3.40-3.49 (1H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 4.06 (1H, br), 4.55 (2H, d, J = 5.64 Hz), 5.37 (1H, br), 5.63 (1H, br), 7.07 (1H, t, J = 8.54 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 16.40, 6.02 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 15.56, 8.54 Hz), 8.32 (1H, s), 10.20 (1H, t, J = 5.72 Hz), 11.38 (1H, br).

本発明はさらに以下の化合物を提供する。
Figure 0005131689

化合物（Ｉ−６）において、Ｒ４とＲ２２は以下の置換基から選択され、本発明はそれらの組み合わせから形成されるすべての化合物を提供する。

Ｒ４：
メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-アダマンチルメチル、2-アダマンチルメチル、ドデカヘドランメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、フェニル、ピコリル、ピペロニルメチル、ベンジル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、モルホリノエチル、フェノキシエチル、フェノキシプロピル、キュバンメチル、チオフェンメチル、フランメチル、テトラヒドロフランメチル、ジオキサンメチル、テトラヒドロピランメチル、ピリジル、チアゾールメチル、オキサゾールメチル、1,2,4-オキサジアゾールメチル、1,3,4-オキサジアゾールメチル

Ｒ２２：
メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-アダマンチルメチル、2-アダマンチルメチル、ドデカヘドランメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、フェニル、ピコリル、ピペロニルメチル、ベンジル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、モルホリノエチル、フェノキシエチル、フェノキシプロピル、キュバンメチル、チオフェンメチル、フランメチル、テトラヒドロフランメチル、ジオキサンメチル、テトラヒドロピランメチル、ピリジル、アセチル、メトキシアセチル、ベンゾイル、シアノメチル、2,2,2-トリフルオロメチル、トリアゾールメチル、テトラゾールメチル、チアゾールメチル、オキサゾールメチル、1,2,4-オキサジアゾールメチル、1,3,4-オキサジアゾールメチル、ネオペンチル、カルボランメチル、フルオロメチル、ジメチルウレア、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、チオフェンスルホニル、アセトアミドエチル、アリル、プロパルギル、イソオキサゾールメチル、ジメチルチオウレア、クロチル、メトキシメチル、18-クラウンエーテルメチル、イミダゾールメチル、メチルピロールメチル
試験例１
ＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
ＷＯ２００４／０２４６９３号の試験例１に記載の方法と同一の方法で、基質DNA溶液（2 pmol/μl）およびターゲットDNA溶液(5 pmol/μl)を調製した。ターゲットDNA各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。基質DNAとターゲットDNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
（２）阻害率（ＩＣ５０値）の測定
Streptavidin（Vector Laboratories社製）を0.1M炭酸バッファー液（組成： 90 mM Na2CO3, 10 mM NaHCO3 ）に溶かし、濃度を 40 μg/mlにした。この溶液、各50μlをイムノプレート（NUNC社製）のウエルに加え、4℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルをリン酸バッファー（組成： 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KCl, 0.43 mM Na2HPO4, 0.14 mM KH2PO4）で２回洗浄後、１％ スキムミルクを含むリン酸バッファー 300μlを加え、30 分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで２回洗浄後、基質DNA溶液（2 pmol/μl） 50μlを加え、振盪下、室温で30 分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MnCl2, 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg/ml bovine serum albumin -fraction V）12μl、蒸留水39μlから調製した反応溶液51μlを加えた。次にインテグラーゼ溶液（30 pmol）９μlを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（NC）としてのウエルには、希釈液（組成： 20 mM MOPS (pH7.2), 400 mM potassium glutamete, 1 mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% glycerol, 1 mM DTT, 4 M urea）９μlを加えプレートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを30 ℃で60分インキュベート後、反応液を捨て、250μlの洗浄バッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg/ml bovine serum albumin -fraction V）で３回洗浄した。
次に各ウエルにバッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MgCl2, 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μg/ml bovine serum albumin -fraction V）12μl、蒸留水41μlから調製した反応溶液53μlを加える。さらに各ウエルに被検化合物のDMSO溶液6μlを加え、ポジティブコントロール(PC)としてのウエルには、DMSO 6μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを30 ℃で30分インキュベート後、ターゲットDNA (5 pmol/μl)１μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合した。
各プレートを30 ℃で10分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジFabフラグメント：ベーリンガー社製）を抗体希釈液で2000倍に希釈して100μl加え、 30 ℃で１時間結合させた後、0.05 ％ Tween20を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：10 mMパラニトロフェニルホスフェート(Vector Laboratories社製), 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 100 mM Tris-塩酸(pH 9.5)）を150μl加えて30 ℃で２時間反応させ、１N NaOH溶液50μlを加え反応を止めた後、各ウエルの吸光度（OD405nm）を測定し、以下の計算式に従い阻害率（IC50）を求めた。
阻害率（％）＝100[1-{(C abs.- NC abs.) / (PC abs.- NC abs.)}]
C abs.；化合物のウエルの吸光度
NC abs.：NCの吸光度
PC abs.：PCの吸光度

本発明化合物は、ＨＩＶに対して強いインテグラーゼ阻害作用を示した。
Figure 0005131689
製剤例
「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン（乾燥） ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０ｍｇ
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５０
セルロース（微結晶） ４００
二酸化ケイ素（ヒューム） １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。

Claims (13)

  1. 式：
    Figure 0005131689
    （式中、
    Ｒ１は、水素または低級アルキル；
    Ｘは、低級アルキレン；
    Ｒ２は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル；
    Ｒ３は水素；
    Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）
    点線は結合の存在または非存在を示す；
    Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２、この場合は点線は存在しない；
    またはＢ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２３、他方はＮであり、この場合は点線は存在する；
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル）
    で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  2. 式：
    Figure 0005131689
    （式中、
    Figure 0005131689
     は、以下に示されるいずれかの複素環：
    Figure 0005131689
     （Ｚは、ＣＨ ２ 、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ ２ ）；
    Ｒ１は、水素または低級アルキル；
    Ｘは、低級アルキレン；
    Ｒ２は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル；
    Ｒ３は水素；
    Ｒ14は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル；
    Ｒ ４ は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、ＮＲ a （Ｒ a は水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい））、
    で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  3. 式：
    Figure 0005131689
    （式中、
    Ｒ１は水素または低級アルキル；
    Ｘは、低級アルキレン；
    Ｒ２は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル；
    Ｒ３は水素；
    Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）；
    Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２；
    Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル）で示される請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｂ１はＣＲ２０Ｒ２１、Ｂ２はＮＲ２２（Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、請求項３の場合と同意義）である、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｂ１はＮＲ２２、Ｂ２はＣＲ２０Ｒ２１（Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、請求項３の場合と同意義）である、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｂ１はＮＲ２２（Ｒ２２は、請求項３の場合と同意義）、Ｂ２はＣＨ２である、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｂ１はＮＲ２２（Ｒ２２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル）；Ｂ２はＣＨ２である、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ４は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル）である、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｂ１はＮＲ２２（Ｒ２２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル）；Ｂ２はＣＨ２；Ｒ４は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル）である、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｂ１はＮＲ２２（Ｒ２２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ低級アルキニル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい５〜６員芳香族複素環式基、置換されていてもよい５〜６員複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ）、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基）；
    Ｂ２はＣＨ２；
    Ｒ４は置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい５〜６員芳香族複素環式基、置換されていてもよい５〜６員複素環式基低級アルキル）である、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２はフェニルまたは１〜２個のハロゲンで置換されたフェニル；Ｒ３は水素である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  12. 請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
  13. 抗ＨＩＶ剤である、請求項１２記載の医薬組成物。
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