MX2008005137A - Derivado de carbamoilpiridona policiclica que tiene actividad inhibidora en vih integrasa. - Google Patents
Derivado de carbamoilpiridona policiclica que tiene actividad inhibidora en vih integrasa.Info
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Abstract
Se describe un compuesto novedoso que tiene una actividad anti-viral, en particular una actividad inhibidora en VIH integrasa. También se describe un agente farmacéutico, en particular anti-VIH, que comprende el compuesto. El compuesto es representado por la fórmula (I): (I) en la R1 representa un hidrógeno o alquilo inferior; X representa un alquileno inferior o similar; R2 representa un arilo que puede ser sustituido; R3 representa un hidrógeno, un halógeno, un hidroxi, o similar; R4 representa un hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede ser sustituido o similar; la línea punteada representa la presencia o ausencia de un enlace; uno de B1 y B2 representa CR20R21 y el otro representa NR22 en el que la línea punteada está presente, o B1 y B2 independientemente representan C, CR23 o N en donde la porción B1 y la porción B2 pueden juntas formar un anillo heterocíclico que puede ser sustituido; y R20, R21, R22 y R23 independientemente representan un hidrógeno, un alquilo inferior que puede ser sustituido, un cicloalquilo que puede ser sustituido, un cicloalquilo (inferior) alquilo que puede ser sustituido o similar.
Description
DERIVADO DE CA BAMOILPIRIDO^IA POLICBCLflCA QU TflEIlE ACTIVUDÁD HMlHIlBiDQRA EM VIH I1MTEG ASA
Campo de Ca loveocnó La presente invención se refiere a compuestos novedosos que poseen una actividad antiviral, más particularmente, derivados de carbamoilpiridona policíclica que tiene una actividad inhibidora en VIH integrase y una composición farmacéutica, particularmente un agente anti-VIH que contiene lo mismo. A fiecedeinites de Da I ove mico ó ni Entre los virus, el virus de inmunodeficiencia humana (de aquí en adelante, referido como VIH), una especie de retrovirus, es conocido por causar síndrome de inmunodeficiencia adquirida (de aquí en adelante referido como SIDA). El agente terapéutico para el SIDA se selecciona principalmente de un grupo de inhibidores de transcriptasa inversa (por ejemplo, AZT, 3TC) e inhibidores de proteasa (por ejemplo, Indinavir), pero son probados que están acompañados por efectos secundarios tales como nefropatía y el surgimiento de virus resistentes. De esta forma, se ha deseado el desarrollo de agentes anti-VIH que tienen el otro mecanismo de acción. Por otro lado, actualmente, una terapia de combinación se reporta que es eficiente en el tratamiento del SIDA debido al surgimiento frecuente del mulante resistente. Dos especies de
inhibidores de transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa son utilizados clínicamente como un agente anti-VIH; sin embargo agentes que tienen el mismo mecanismo de acción con frecuencia presentan resistencia cruzada o solamente una actividad adicional. Por lo tanto, se desea desarrollo de agentes anti-VIH que tienen el otro mecanismo de acción. Bajo las circunstancias anteriores, un inhibidor de integrasa ha sido enfocado sobre un agente anfi-VIM que tiene un mecanismo novedoso de acción (Ref: Documentos de Patente 1 y 2). Como un agente anti-VIH que tiene tal mecanismo de acción, son conocidos el derivado de hidroxipirimidinona sustituido con carbamoilo (Ref: Documentos de Patente 3 y 4) y el derivado de hidroxipirrolidiona sustituido con carbamoilo (Ref: Documento de Patente 5). Además, ha sido presentada una solicitud de patente con relación al derivado de hidroxipiridona sustituido con carbamoilo (Ref: Documento de Patente 6, Ejemplo 8). Otros derivados de carbamoilpiridona conocidos incluyen derivados de 5-alcoxipiridin-3-carboxamida y derivados de ?-pirona-3-carboxamida, que son un inhibidor de crecimiento vegetal o herbicida (Ref: Documentos de Patente 7-9). Otros inhibidores de integrasa de VIH incluyen compuestos cíclicos condensados que contienen N (Ref: Documento de Patente 10). Además, el presente solicitante presenta un derivado de
carbamoilpiridona d ¡cíclica como un agente que inhibe la integrasa de VIH (Ref: Documento de Patente 11). [Documento de Patente 1] WO03/016275 [Documento de Patente 2] WO2004/024693 [Documento de Patente 3] WO03/035076 [Documento de Patente 4] WO03/035076 [Documento de Patente 5] WO2004/004657 [Documento de Patente 6] Solicitud de Patente Japonesa 2003- 32772 [Documento de Patente 7] Solicitud de Patente Japonesa 1990- 108668 [Documento de Patente 8] Solicitud de Patente Japonesa 1990- 108683 [Documento de Patente 9] Solicitud de Patente Japonesa 1990-96506 [Documento de Patente 10] WO2005/016927 [Documento de Patente 11] WO2006/088173 Descropcoóini Detallada de Da I o v ® mi c 5 ó m Problema para ser Resuelto por la Invención Bajo tales circunstancias, se ha deseado el desarrollo de un inhibidor de integrasa novedoso. Medios para Resolver los Problemas Los presentes inventores estudiaron intensivamente para descubrir que un derivado de carbamoilpiridona policíclica novedoso posee una actividad inhibidora de integrasa de VIH
potente. Además, los presentes inventores han descubierto que un compuesto del compuesto presente y una composición farmacéutica que contiene lo mismo son útiles como un agente antiviral (por ejemplo, agente anti-retroviral, agente anti-VIH, agente anti-HTLV-1 (Virus de leucemia de célula T de humano tipo 1), agente anti-FIV (Virus de inmunodeficiencia de felino), agente anti-SIV (Virus de inmunodeficiencia de simio)), especialmente un agente anti-VIH, un agente anti-SIDA, o un terapéutico para enfermedades asociadas, para realizar la presente invención se muestra más adelante. (1) Un compuesto de la fórmula: Fórmula química 1
(en donde, R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroáfomo seleccionado de O, S, SO, S02 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior
opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S,
SO, S02, NRa (Ra es hidrógeno o alquilo inferior), -N= y = N-)); la línea quebrada representa la presencia o ausencia de un enlace; uno de B1 y B2 es CR20R21 y otro es NR22, donde la línea quebrada representa la ausencia de un enlace; cuando B2 es NR22, R4 y R22 tomados juntos pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido; cuando B2 es CHR21, R4 y R21 tomados juntos pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido; o B1 y B2 son cada uno independientemente C, CR23 o N, donde B1 y B2 tomados juntos pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido; R20, R21, R22 y R23 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente
sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo eteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02, NR5 (R5 es independientemente seleccionado del mismo grupo de sustitución como R4), -N= y =N-), hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heferociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heferociclo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, fiourea sustituida o sulfonilo sustituido), una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvafo del mismo. (2) Un compuesto de la fórmula:
Fórmula química 2
(en donde, el anillo G es heterociclo opcionalmente sustituido, R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; R2 es arito opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido, R14 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior
opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, eterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heferociclooxi opcionalmente sustituido, un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02, NR5 (R5 es independientemente seleccionado del mismo grupo de sustitución como R4), -N= y =N-), hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heferociclo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente
sustituido, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, tiourea sustituida o sulfonilo sustituido), de acuerdo con (1), una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. (3) Un compuesto de la fórmula: Fórmula química 3
(en donde, R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido,
heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroáfomo seleccionado de O, S, SO, S02, NRa (Ra es seleccionado de hidrógeno o alquilo inferior), -N= y =N-)); uno de B1 y B2 es CR20R21 y otro es NR22; R20, R2 y R22 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arito-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, heferociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, tiourea sustituida o sulfonilo sustituido), de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvafo del mismo. (4) Un compuesto de acuerdo con (3), una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde B1 es CR20R21 y B2 es NR22 (R20, R21 y R22 son los mismos que se
definieron en (3)). (5) Un compuesto de acuerdo con (3), una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde B es NR22 y B2 es CR20R21 (R20, R21 y R22 son los mismos que se definieron en (3)). (6) Un compuesto de acuerdo con (3), una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde B1 es NR22 (R22 es el mismo que se definió en (3)) y B2 es CH2.
(7) Un compuesto de acuerdo con (3), una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde B1 es NR22 (R22 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, tiourea sustituida o sulfonilo sustituido), y B2 es CH2. (8) Un compuesto de acuerdo con (3), una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde R4 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido. (9) Un compuesto de acuerdo con (3), una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde B1 es NR22 (R22 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, arito opcionalmente sustituido, arito-alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, tiourea sustituida o sulfonilo sustituido), B2 es CH2 y R4 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido. (10) Un compuesto de acuerdo con (3), una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde B es NR22 (R22 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido (sustituyente: amino, alquilamino inferior, alcoxi inferior, ariloxi, ciano, halógeno, carbamoilo opcionalmente sustituido, acilamino-alquinilo inferior, hidroxi), cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido,
bencilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido (sustituyente: alcoxi inferior), benzoilo opcionalmente sustituido (sustituyente: alcoxi inferior), sulfonilo sustituido (sustituyente: alquilo inferior, arilo, un grupo heterocíclico)), B2 es CH2 y R4 es alquilo inferior opcionalmente sustituido (sustituyente: amino, alquilamino inferior, alcoxi inferior, ariloxi), cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, fenilo, bencilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros, heterociclo-alquilo inferior de 5 a 6 miembros). (11) Un compuesto de la fórmula: Fórmula química 4
(en donde, R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo;
R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido, el anillo C es heferociclo opcionalmente sustituido o carbociclo opcionalmente sustituido; B1 y B2 son independientemente C, CR23 o N; R23 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo
inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heterociciooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, tiourea sustituida o sulfonilo sustituido), la línea quebrada representa la presencia o ausencia de un enlace; R4 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo-alquito inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente
sustituido o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heferoátomo seleccionado de CO, O, S, SO, S02, N a ( a es seleccionado de hidrógeno o alquilo inferior), -N= y =N-)); de acuerdo con (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. (12) Un compuesto de la fórmula: Fórmula química 5
(en donde, R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo eterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido, el anillo H es heterociclo opcionalmente sustituido; R24 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heferociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquitcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heferociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, fiourea sustituida o
sulfonilo sustituido), de acuerdo con (1), una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. (13) Un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (12), una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior. (14) Un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (12), una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde X es alquileno inferior; R2 es fenilo o fenilo sustituido con al menos halógeno. (15) Un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (12), una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde R3 es hidrógeno. (16) Un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (12), una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es alquileno inferior; R2 es fenilo o fenilo sustituido con 1 a 2 de halógeno; R3 es hidrógeno. (17) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (16), o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo. (18) Una composición farmacéutica de acuerdo con (17), que es un agente anti-VIH. La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad infecciosa de virus que comprende
administrar el compuesto mencionado anteriormente. Además, la presente invención proporciona un proceso para producir un agente para tratar una enfermedad infecciosa de virus que comprende el compuesto mencionado anteriormente. [Efecto de la Invención] Los compuestos de la presente invención poseen una actividad inhibidora de integrasa y/o una actividad inhibidora del crecimiento celular contra virus, especialmente VIH. Por consiguiente, son útiles para la prevención o tratamiento de varias enfermedades mediadas por integrasa o enfermedades de infección por virus (por ejemplo, SIDA). Un compuesto preferible también es efectivo para una cepa resistente. Además, un compuesto preferible tiene buena farmacocinética en un cuerpo. [Modalidad Preferida de la Invención] Los términos utilizados en la presente se explican a continuación. Cada término, sólo o en combinación con otro término, significa como sigue. "Alquileno inferior" significa un alquileno inferior de C1 a C6 lineal o ramificado tal como metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, etilefileno, pentametileno, o hexametileno, de preferencia alquileno inferior lineal de C1 a C4 tal como metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno, de más preferencia metileno o etileno. "Alquenileno inferior" significa un alquenileno inferior de
C2 a C6 lineal o ramificado, que consiste del "Alquileno inferior" anterior que tiene uno o más enlaces dobles, tal como vinileno, propileno o butenileno, de preferencia un alquenileno inferior de C2 a C3 lineal tal como vinileno o propileno. "Alquilo" significa un alquilo de C1 a C10 lineal o ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-penfilo, isopenfilo, neopenfilo, ter-pentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo. Se prefiere alquilo inferior de C1 a C6, más preferido es alquilo inferior de C1 a C4 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-bufilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopenfilo, neopenfilo, ter-pentilo, n-hexilo e isohexilo. Cuando alquilo inferior es intervenido con "-N = " o " = - " , el alquilo inferior puede tener un enlace doble para formar -CH2-N = CH2, -CH = N-CH3, etc. "Alquenilo" significa un alquenilo de C2 a C8 lineal o ramificado, que consiste del "alquilo" anterior que tiene uno o más enlaces dobles, tal como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 ,3-butadienilo, y 3-metil-2-butenilo, de preferencia alquenilo inferior de C2 a C6, y de más preferencia alquenilo inferior de C2 a C4. "Alqueniloxi inferior" significa oxi unido al "alquenilo inferior" anterior, tal como viniloxi, 1 -propeniloxi, 2-propeniloxi, 1 -buteniloxi, 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, 1 ,3-butadieniloxi y 3-metil-2-buteniloxi.
"Cicloalquilo" significa un hidrocarburo saturado cíclico de C3 a C20, de preferencia de C3 a C15, de más preferencia de C3 a C10, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclooctilo, adamantilo y polihedrón (por ejemplo cubano, dodecahedrano), además de preferencia cicloalquilo de C3 a C6. "Cicloalquilo-alquilo inferior" significa alquilo inferior sustituido con el cicloalquilo anterior, tal como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y ciclohexiletilo, y de preferencia cicloalquilo-alquilo inferior de C3 a C6. "Arilo" significa hidrocarburo aromático monocíclico (fenilo) e hidrocarburo aromático policíclico (por ejemplo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo, 2-antrilo, 9-antrilo, 1 -fenantrilo, 2-fenantrilo, 3-fenantrilo, 4-fenantrilo, 9-fenantrilo, etc.), de preferencia fenilo o naftilo (por ejemplo, 1-naftilo, 2-naftilo). "Aralquilo" o "arilo-alquilo inferior" significa el "alquilo inferior" anterior sustituido con 1 a 3 del "arilo" anterior, tal como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, de preferencia bencilo. "Ariloxi" significa oxi unido al "arilo" anterior, tal como 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, -antriloxi, 2-antriloxi, 9-antriloxi, 1-fenantriloxi, 2-fenantriloxi, 3-fenantriloxi, 4-fenantriloxi, y 9-fenantriloxi, de preferencia feniloxi o naftiloxi (por ejemplo, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi).
"Grupo heterociciico" significa "heteroanillo" o "heteroarilo". "Heteroanillo" significa un grupo heterociciico no aromático que tiene al menos uno de N, O, P y/o S en el anillo y puede estar enlazado a cualquier posición sustituible, de preferencia un anillo de 5 a 7 miembros, tal como 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1 -imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1 -pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 1 -pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, 1 -piperadinilo, 2-piperadinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino, y tetrahidropiranilo. El "grupo heterociciico no aromático" puede ser saturado o insaturado hasta que es no aromático. "Heteroarilo" significa un grupo heterociciico aromático monocíclico o un grupo heterociciico aromático condensado. "Grupo heterociciico aromático monocíclico" significa un grupo inducido a partir de un anillo aromático de 5 a 8 miembros que contienen opcionalmente 1 a 4 de O, S, P y/o N en el anillo en donde el grupo puede estar enlazado a cualquier posición sustituible. "Grupo heterociciico aromático condensado" significa un grupo en donde un anillo aromático de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente 1 a 4 de O, S, P y/o en el anillo es
condensado con 1 a 4 de carbociclo(s) aromático(s) de 5 a 8 miembros o los otros heteroanillo(s) aromático(s) de 5 a 8 miembros, y pueden estar enlazados a cualquier posición sustituible. Ejemplos de "heteroarilo" incluyen furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furiIo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo), pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo) , imidazolilo (por ejemplo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 1,2,4-triazot-3-ilo, 1 ,2 ,4-triazol-4-ilo) , tetrazolilo (por ejemplo, 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 5-tetrazolilo), oxazolilo (por ejemplo,
2- oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo) , isoxazolilo (por ejemplo,
3- isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo) , tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), tiadiazolilo, isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo), furazanilo (por ejemplo, 3-furazanilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo) , oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), benzofurilo (por ejemplo, 2-benzo[b]furilo, 3-benzo[b]furilo, 4-benzo[b]furilo, 5-benzo[b]furilo, 6-benzo[b]furilo, 7-benzo[b]furilo), benzotienilo (por ejemplo, 2-benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo, 4-benzo[b]tienilo, 5-
benzo[b]tienilo, 6-benzo[b]tienilo, 7-benzo[b]tienilo), benzoimidazolilo (por ejemplo, 1 -benzoimidazolilo, 2-benzoimidazolilo, 4-benzoimidazolilo, 5-benzoimidazolilo), dibenzofurilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo (por ejemplo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo), cinnolinilo (por ejemplo, 3-cinnolinilo, 4-cinnolinilo, 5-cinnolinilo, 6-cinnolinilo, 7-cinnolinilo, 8-cinnolinilo), quinazolinilo (por ejemplo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 8-quinazolinilo), quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinoli!o), ftalazinilo (por ejemplo, 1 -ftalazinilo, 5-ftalazinilo, 6-ftalazinilo), isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinoiilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), purinilo, pteridinilo (por ejemplo, 2-pteridinilo, 4-pteridinilo, 6-pteridinilo, 7-pteridinilo), carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo (por ejemplo, 1 -acridinilo, 2-acridinilo, 3-acridinilo, 4-acridinilo, 9-acridinilo) , indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), isoindolilo, fenandinilo (por ejemplo, -fenandinilo, 2-fenandinilo) o fenotiadinilo (por ejemplo, 1 -fenotiadinilo, 2-fenotiadinilo, 3-fenotiadinilo, 4-fenotiadinilo). "Heterociclo-alquilo inferior" significa alquilo inferior sustituido con el "grupo heterocíclico" anterior. "Heterociclooxi" significa un oxi unido al "grupo
heterocíclico" anterior. "Heterociclo" significa un heterociclo que puede formar el grupo heterocíclico. "Alcoxi inferior" significa oxi unido al "alquilo inferior" anterior, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y ter-butoxi. "Alquilcarbonilo inferior", "cicloalquilcarbonilo ",
"cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior", "alcoxicarbonilo inferior", "arilcarbonilo", "arilo-alquilcarbonilo inferior", "ariloxicarbonilo", "heterociclocarbonilo", "heterociclo-alquilcarbonilo inferior", y "heterociclooxicarbonilo", cada uno significa un carbonilo unido al "alquilo inferior", "cicloalquilo", "cicloalquilo-alquilo inferior", "alcoxi inferior", "arilo", "arilo-alquilo inferior", "ariloxi", "grupo heterocíclico", y "heterociclo-alquilo inferior" anteriores, respectivamente. Cuando un sustituyente o sustituyentes es/están presentes en "alquilo inferior opcionalmente sustituido", "cicloalquilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido", "alquenilo inferior opcionalmente sustituido", alcoxi inferior opcionalmente sustituido", "arilo opcionalmente sustituido", arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido", "ariloxi opcionalmente sustituido", ariloxi-alquilo inferior opcionalmente sustituido", "heterociclo opcionalmente sustituido", "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido", "heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido",
"heterociclooxi opcionalmente sustituido", "alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido", "alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido", "cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido", "alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido", "arilcarbonilo opcionalmente sustituido", "arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido", "ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido", "heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido", heterociclo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido", "heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido", alquileno inferior opcionalmente sustituido", "alquenileno inferior opcionalmente sustituido", "residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido", "carbociclo opcionalmente sustituido" o "heterociclo opcionalmente sustituido", cada uno puede ser sustituido con los mismos o diferentes, 1 a 4 grupos seleccionados del grupo B Sustituyente en cualquier posición. Ejemplos del grupo B Sustituyente incluye hidroxi, carboxi, halógeno (F, Cl, Br, I), halo-alquilo inferior (por ejemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCI3), halo-alcoxi inferior (por ejemplo, OCF3, OCH2CF3, OCH2CCI3), alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo inferior (por ejemplo, vinilo), alquinilo inferior (por ejemplo, efinilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopropenilo), alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi), alqueniloxi inferior (por ejemplo, viniloxi,
aliloxi), alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, eíoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo), nitro, nitroso, amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino), acilamino (por ejemplo, acetilamino, benzoilamino), aralquilamino (por ejemplo, bencilamino, tritilamino), hidroxiamino)), azido, arilo (por ejemplo, fenilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ciano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato, mercapto, aJquiltio (por ejemplo, metiltio), alquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo, etansulfonilo), alquilsulfonilamino opcionalmente sustituido (por ejemplo, metansulfonilamino, etansulfonilamino, N-metilsulfonil-N'-metilamino), carbamoilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilcarbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo)), sulfamoilo, acilo (por ejemplo, formilo, acetilo), formiloxi, haloformilo, oxalo, tioformilo, tiocarboxi, ditiocarboxi, tiocarbamoilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, hidrazino, azido, ureido, amidino, guanidino, ffaiimido, oxo, residuo de ácido fosfórico, alquilo inferior que es sustituido con un residuo de ácido fosfórico y puede ser intervenido con un grupo o grupos eteroátomos, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico, e hidroxi-alquilo inferior, de más preferencia hidroxi, carboxi, halógeno (F, Cl, Br, I), halo-alquilo inferior (por ejemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCI3), halo-alcoxi inferior (por ejemplo, OCF3, OCH2CF3,
OCH2CCI3), alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi), amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilamino (por ejemplo, mefilamino, etilamino, dimetilamino)), oxo, o residuo de ácido fosfórico. Ejemplos de un sustituyenfe de "amino opcionalmente sustituido" o "carbamoilo opcionalmente sustituido" incluyen mono- o di-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, o alquilsulfonilo inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, bencilo, carbamoilalquilo (por ejemplo, carbamoilmetilo), mono- o di-alquilcarbamoilo inferior-alquilo inferior (por ejemplo, dimetilcarbamoiletilo), hidroxi-alquilo inferior, heteroanillo-alquilo inferior (por ejemplo, morfolinoetilo, fetrahidropiraniletilo), alcoxicarbonilo-alquilo inferior (por ejemplo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo), mono- o di-alquilamino inferior-alquilo inferior (por ejemplo, dimetilaminoetilo)), alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, metoxietilo, efoximefilo, efoxietilo, isopropoxietilo), acilo (por ejemplo, formilo, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, acetiio, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, octanoilo, metoxiet ilcarbonilo, 2,2,2-trifluoroetilcarbonilo, etoxicarbonilmetilcarbonilo), alcoxi inferior-alquilcarbonilo inferior (por ejemplo, metoxietilcarbonilo), alquilcarbamoilo inferior-alquilcarbonilo
inferior (por ejemplo, mefilcarbamoiletilcarbonilo), alcoxicarbonilacetilo), arilcarbonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzoilo, toluoilo), aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencito, 4-fluorobencilo), hidroxi, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, metansulfonilo, etansulfonilo, isopropilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroefansulfonilo, bencilsulfonilo, metoxietilsulfonilo), arilsulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior o halógeno (por ejemplo, bencensulfonilo, toluensulfonilo, 4-fluorobencensulfonilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), arito opcionalmente sustituido con alquilo inferior (por ejemplo, fenilo, tritilo), alquilaminosulfonilo inferior (por ejemplo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo), alquilaminocarbonilo inferior (por ejemplo, dimetilaminocarbonilo), alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, etoxicarbonilo), cicloalquilcarbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo), sulfamoilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo), alquilcarboniiamino inferior (por ejemplo, metilcarbonilamino), heteroanillo (por ejemplo, morfolino, tetrahidropiranilo), amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, mono- o di-alquilamino (por ejemplo, dimefilamino), formilamino), y similares. Como para amino de "amino opcionalmente sustituido", "carbamoilo opcionalmente sustituido", o "carbamoilcarbonilo
opcionalmente sustituido", dos sustituyentes en el amino junto con el átomo de N cercano pueden formar un heteroanillo que contiene N el cual contiene opcionalmente S y/u O en el anillo (de preferencia un anillo de 5 a 7 miembros o anillo saturado) y el anillo es opcionalmente sustituido con oxo o hidroxi. El átomo de S que forma el anillo puede ser sustituido con oxo. Es preferible un anillo de 5 ó 6 miembros tal como piperazinilo, piperidino, morfolino, pirrolidino, tiadinan-2-ilo, 2-oxopiperidino, 2-oxopirrolidino, 1 , 1 -dioxido-1 ,2-tiadinan-2-ilo, y 4-hidroximorfolino. Residuo de ácido fosfórico significa un grupo mostrado de la fórmula: -PO (OH)2. Residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido significa un residuo de ácido fosfórico en donde la parte OH y/o hidrógeno del OH es opcionalmente sustituido con un residuo de ácido fosfórico, de preferencia mostrado por la fórmula: Fórmula química 6
(en donde, RA y RB son independientemente cada uno ORc o NRDRE (en donde Rc, RD y RE son independientemente cada uno hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o RD y RE tomados junto
con el átomo de N cercano pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6 miembros)) o RA y RB tomados junto con el átomo de P cercano pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6 miembros)). De más preferencia, RA y RB son ambos ORc, o uno de ellos es ORc y el otro es NR°RE. Rc, RD y RE son de preferencia cada uno, independientemente, alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo). El heterociclo opcionalmente sustituido formado por RA y
RB tomados junto con el átomo de P cercano puede ser la siguiente estructura: Fórmula química 7
(en donde, la línea quebrada significa una parte del anillo). Hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido es de preferencia hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico sustituido con di-alquilos inferiores, y de más preferencia un grupo de la siguiente fórmula: Fórmula química 8
O
Amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido es de preferencia amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico sustituido con di-alquilos inferiores, y de más preferencia un grupo de la siguiente fórmula: Fórmula química 9
Un anillo es heterociclo opcionalmente sustituido. El heterociclo es de preferencia un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3, de preferencia 2 a 3 átomos de O, S y/o N, y es de más preferencia seleccionado del heferoanillo anterior. Opcionalmente, 1 ó 2 heteroátomos pueden estar presentes en un arco del anillo A, y una posición del mismo no está limitada. Una de las modalidades preferibles del anillo A es el siguiente anillo que está opcionalmente sustituido. Fórmula química 10
(Z es CH2, O, S, SO,S02 o NR19) Una de las modalidades preferibles de Z es Z=0 o NR19. Cuando Z = NR19, R 9 es de preferencia 1) hidrógeno, 2) alquilo inferior opcionalmenfe sustituido (por ejemplo de sustituyente: amino opcionalmente sustituido con mono- o dialquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi, un grupo heferocíclico opcionalmente sustituido (heterociclo es de preferencia de 5 a 7 miembros, por ejemplo furilo, fienilo, tiazolilo, piridilo, morfolino, imidazol; ejemplo de sustituyente: alquilo inferior, halógeno), heferociclocarbonilo opcionalmente sustituido (heterociclo es de preferencia de 5 a 7 miembros, por ejemplo, morfolinocarbonilo), fenilo opcionalmente sustituido
(sustituyente: alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, hidroxi, halógeno, alquilo inferior alogenado, alcoxi inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior), acetilamino, carbamoilo, carbamoilo sustituido con mono- o di-alquilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, alcoxi inferior, carbonilo, halógeno, tiol, alquiltio inferior), 3) alquenilo inferior, 4) acilo (por ejemplo alquilcarbonilo inferior), 5) alquilsulfonilo inferior. Como otro sustituyente en el anillo A, igual o diferente de uno o más sustituyentes seleccionados del grupo Sustituyente S2 son ejemplificados, de preferencia alquilo inferior y similar. Alternativamente, una parte sustituyente en el anillo A puede conectarse con un átomo cercano para formar además un anillo fusionado o un anillo espiro, de preferencia un carbociclo opcionalmente sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6 miembros) o un heterociclo opcionalmente sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6 miembros). El Grupo Sustituyente S2: hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo
inferior opcionalmenfe sustituido, heferociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmenfe sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmenfe sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arifo-alquilcarbonilo inferior opcionalmenfe sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmenfe sustituido, heferociclocarbonilo opcionalmenfe sustituido, alquilcarbonilo inferior heferocíclico opcionalmenfe sustituido, heterociclooxicarbonilo opcionalmenfe sustituido, aminocarbonilo opcionalmenfe sustituido, un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmenfe sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de CO, O, S, SO, S02, NR5 (R5 se selecciona independientemente del mismo grupo sustituyente de R4) , -N= y =N-), oxo. R1 es hidrógeno o alquilo inferior, preferible hidrógeno. X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo (de aquí en
adelante, referido como M en algunos casos) seleccionado de O, S, SO, S02 y N, o alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno puede ser intervenido por el heteroátomo. En la presente, "intervenir" significa el caso donde el heteroátomo 1) está presente entre los átomos de carbono que constituyen alquileno o alquenileno, 2) está unido a un átomo de N del grupo carbamoilo adyacente a X, y/o 3) está unido a R2 adyacente a X. El grupo heteroátomo ( ) puede ser igual o diferente de uno o más grupos. Por ejemplo, el caso donde alquileno inferior es intervenido por el heteroátomo incluye -M-CH2-, -CH2-M-CH2-, -CH2-M-, y -CH2-M-M-CH2-. X es de más preferencia alquileno inferior, o alquenileno inferior que puede ser intervenido por un heteroátomo, u O, además de preferencia alquileno inferior de C1 a C3 o alquenileno inferior de C2 a C3, u O, particularmente de preferencia metileno u O. R2 es arilo opcionalmente sustituido, de preferencia fenilo. Ejemplos de un sustituyente en arilo de preferencia incluye igual o diferente de 1 a 3, de preferencia de 1 a 2 sustit uyenfes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, ciano, carboxi, formilo, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, carbamoilo, y alquilcarbamoilo inferior, y grupo Sustituyente S1 (: residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente
sustituido, idroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, SO, S02, NR5 (R5 se selecciona independientemente del mismo grupo sustituyente de R"), -N= y =N-), alcoxi inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo inferior, alquilo inferior alogenado, alcoxi inferior, carbamoilo opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo inferior, alquilsulfonilamino inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior halogenado, hidroxi-alquilo inferior). El sustituyente es un grupo de más preferencia seleccionado de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo inferior, y alcoxi inferior, y el grupo Sustituyente S1, particularmente de preferencia seleccionado de halógeno (por ejemplo, F) y/o el grupo Sustituyente S1. Cuando un sustituyente está presente en arilo, su posición es de preferencia una posición 4. R2 es de más preferencia fenilo, o fenilo sustituido con al menos halógeno, particularmente de preferencia 4-halogenofenilo (por ejemplo, 4-F-fenilo) o 2,4-dihalogenofenilo (por ejemplo, 2, 4-F-fenilo). R2 es de más preferencia fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 Rs descrito luego. En todos los compuestos de la presente invención, una
parte de -X-R2 está de preferencia representada por la siguiente fórmula. Fórmula química 11
R's son cada uno independientemente un grupo seleccionado del grupo que consiste de halógeno y un grupo Sustituyente S1. Grupo Sustituyente S1: residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroáfomo seleccionado del grupo que consiste de CO, O, S, SO, S02, NRa (Ra es hidrógeno o alquilo inferior), -N= y =N-), alcoxi inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior opcionalmente sustituido (sustituyente: mono- o di-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, o alquilsulfonilo inferior), alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, carbamoilo opcionalmente sustituido (sustituyente: mono- o di-alquilo
inferior, alquilcarbonilo inferior, o alquilsulfonilo inferior), alquilsulfonilamino inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior halogenado, e hidroxi-alquilo inferior. Y, m es un número entero de 0 a 3, de preferencia 0 ó 1 a 2. Cuando m es 1 , R es de preferencia halógeno y, cuando m es 2, R es de preferencia dos halógenos, o halógeno y otro grupo.
R es presente de preferencia en una posición 4 y, opcionalmente, otra posición (por ejemplo posición 2) en un anillo benceno. Cuando m = 2 es de más preferencia grupos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, alquilsulfonilamino inferior, carbamoilo, y alquilcarbamoilo inferior, particularmente de preferencia dos Fs. R3 puede ser una variedad de sustituyentes hasta que no afecten adversamente en la actividad farmacológica del Compuesto (I), y ejemplos incluyen hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aiquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido. Ejemplos de un
sustituyente de "opcionalmente sustituido" incluye halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, ciano, carboxi, formilo, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, arilo, grupo heterocíclico, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior halogenado, y alcoxi inferior halogenado, de más preferencia halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior y alcoxi inferior. R3 es de más preferencia hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenito inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior o amino opcionalmente sustituido, además de preferencia hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo), particularmente de preferencia hidrógeno. La presente invención proporciona los siguientes compuestos (en cada una de las siguientes fórmulas, cada símbolo es como se define anteriormente a menos que se indique de otra manera) Fórmula químic
R es hidrógeno o alquilo inferior, de preferencia hidrógeno.
X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior que puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; de preferencia un enlace sencillo, O, S o alquileno inferior (de más preferencia C1 a 03) que puede ser intervenido por O o S. R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenito inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heíerocicíooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido, de más preferencia hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido. R4 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente
sustituido, un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arito sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, SO, S02, NRa (Ra es hidrógeno o alquilo inferior), -N= y = N-), de más preferencia hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o alquilo inferior heferocíclico opcionalmente sustituido. Una línea quebrada indica la presencia o ausencia de un enlace. B1 y B2 son de tal manera que cualquiera de ellos es
CR20R21 y el otro es NR22 y, en este caso, una línea quebrada no está presente. Cuando B2 es NR22, R4 y R22 pueden estar conectados juntos para formar un heterociclo opcionalmente sustituido (por ejemplo, anillo G);
Cuando B2 es CHR21, R4 y R2 pueden estar conectados juntos para formar un heterociclo opcionalmente sustituido (por ejemplo anillo H). Alternativamente, B1 y B2 son independientemente C, CR23 o N. Las partes de B1 y B2 pueden estar conectados juntos para formar un heterociclo opcionalmente sustituido (por ejemplo anillo C) y, en este caso, cuando B1 y B2 son independientemente CR23 o N, una línea quebrada indica la ausencia de un enlace. R20, R21, R22 y R23 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, alquilo inferior heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de
ácido fosfórico opcionalmenfe sustituido o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, SO, S02, NR5 (R5 es independientemente seleccionado del mismo grupo sustituyente de R4), -N= y =N-), hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmenfe sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmenfe sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmenfe sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmenfe sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmenfe sustituido, heíerociclocarbonilo opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior heferocíclico opcionalmenfe sustituido, heferociclooxicarbonilo opcionalmenfe sustituido, aminocarbonilo opcionalmenfe sustituido, tiourea sustituida o sulfonilo sustituido). R2, R2 , R22 y R22 son de más preferencia seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmenfe sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmenfe sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmenfe sustituido, grupo heferocíclico opcionalmenfe sustituido, alquilo inferior heferocíclico opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmenfe
sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior eterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, tiourea sustituida, y sulfonilo sustituido. El Compuesto (1) incluye Compuestos (1-10), (I-6), (I-9) y (1-12) mostrados más adelante. Fórmula química 13
Anillo G es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 2 a 3 átomos de O, S y/o N, y contiene al menos 2 átomos de N. De más preferencia, el anillo se selecciona de los heteroanillos mencionados anteriormente, y los siguientes anillos son ejemplificados. Fórmula química 14
(Z es CH2, O, S, SO, S02, o NR19 descrito luego) Como un sustituyente en el anillo G, son ejemplificados iguales o diferentes uno o más sustituyenfes seleccionados del grupo Sustituyente S2. Alternativamente, una parte sustituyente en el anillo G puede estar conectado con un átomo cercano para formar además un anillo fusionado o un anillo espiro, de preferencia un carbociclo opcionalmente sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6 miembros) o un heterociclo opcionalmente sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6 miembros). Uno de los aspectos preferibles de un sustituyente en el anillo G es alquilo inferior (por ejemplo, metilo, isopropilo), alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, 2-metoxietilo), o amino opcionalmente sustituido (ejemplo de sustituyente:
alquilo inferior (por ejemplo metilo), alquilcarbonilo inferior (por ejemplo acetilo)). R3 es de preferencia hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, de más preferencia hidrógeno. Como R14, son ejemplificados los mismos grupos como aquellos en el caso de R20, R21, R22 y R23. R 4 es de preferencia hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido (sustituyente: amino, alquilamino inferior, alcoxi inferior, ariloxi, ciano, halógeno, carbamoilo (sustituido), acilamino, alquinilo inferior, hidroxi), cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, fenilo, bencilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros, alquilo inferior heterocíclico de 5 a 6 miembros, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido (sustituyente: alcoxi inferior), benzoilo opcionalmente sustituido (sustituyente: alcoxi inferior), sulfonilo sustituido (sustituyente: alquilo inferior, arilo, grupo heterocíclico), de más preferencia hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido. Fórmula química 15
De preferencia, B es CR20R21, y B2 es NR22 (R20, R2 y R son como se definieron anteriormente).
Además, de preferencia, B1 es NR22, y B2 es CR20R21 (R20, R21 y R22 son como se definieron anteriormente). R3 es de preferencia hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, de más preferencia hidrógeno. R20, R21 y R22 son de preferencia independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido (ejemplo de sustituyenfe: amino, alquilamino inferior, carbonilamino inferior, alcoxi inferior, ariloxi, ciano, halógeno, acilamino (por ejemplo, carbonilamino inferior), alquinilo inferior, hidroxi, alcoxicarbonilo inferior, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido (ejemplo de sustit uyente: alquilo inferior, alcoxi inferior), alquenilo inferior, carbamoilo opcionalmente sustituido (ejemplo de sustit uyente: alquilo inferior), alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilcarbonilamino inferior, oxo, alquinilo inferior), cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido (ejemplo de sust ituyente: alquilo inferior, halógeno, alquiloxi inferior, nitro), arito-alquilo inferior opcionalmente sustituido (ejemplo de sustituyenfe: alquilo inferior, halógeno, alquiloxi inferior, nitro, oxo), grupo heterocíclico opcionalmente sustituido (ejemplo de sust ituyente: alquilo inferior, halógeno, alquiloxi inferior, nitro), alquilo inferior heterocíclico opcionalmente sustituido (ejemplo de sust ituyente: alquilo inferior, halógeno, alquiloxi inferior, nitro, oxo), alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido (sustituyenfe: alcoxi inferior, halógeno), cicloalquilcarbonilo,
benzoilo opcionalmente sustituido (sustituyente: alcoxi inferior, halógeno), sulfonilo sustituido (sustituyente: alquilo inferior, arito, grupo heterocíclico (de preferencia grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros)). De más preferencia, R20 y R21 son ambos hidrógeno. En el Compuesto (I-6), de más preferencia, R1 es hidrógeno o alquilo inferior, de más preferencia hidrógeno; X es alquileno inferior; R2 es fenilo, o fenilo sustituido con al menos halógeno, de más preferencia fenilo sustituido con 1 a 2 halógenos (por ejemplo, F); R3 es hidrógeno; B1 es CH2 o NR22; B2 es NR22 o CH2, de más preferencia B1 es NR22; B2 es CH2. R4 es de preferencia alquilo inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo; ejemplo de sustituyente: hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcoxi inferior, ariloxi, oxo, alcoxicarbonilo inferior, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido (ejemplo de sustituyente: alquilo inferior, alcoxi inferior)), específicamente alquilamino inferior-alquilo inferior (por ejemplo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoefilo), alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, 1 -metoxietilo, 2-metoxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 2-propoxietilo, 3-propoxipropilo, 4-propoxibutilo) o ariloxi-alquilo inferior (por ejemplo, 2-fenoxietilo, 3-fenoxipropilo); cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo); cicloalquilo-alquilo
inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilmetilo, 1 -adamantilmetilo, 2-adamantilmetilo, dodecahedranometilo, cudanomet ilo); arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo; ejemplo de sustituyente: alquilo inferior, halógeno, alquiloxi inferior, nitro, o una parte sustituyente puede ser alquileno inferior que puede ser intervenido por un heteroátomo (por ejemplo, O)); arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilo; ejemplo de sustituyente: alquilo inferior, halógeno, alquiloxi inferior, nitro, o una parte sustituyente puede ser alquileno inferior que puede ser intervenido por un heteroátomo (por ejemplo, O)); grupo heterocíclico opcionalmente sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6 miembros) (por ejemplo, picolilo, piridilo; ejemplo de sustituyente: alquilo inferior, halógeno, alquiloxi inferior, nitro); o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6 miembros) alquilo inferior (por ejemplo, piperonilmetilo, 2-morfolinoetilo, tiofenemetilo, furanmetilo, tetrahidrofuranmetilo, dioxanometilo, tetrahidropiranometilo, tiazolmetilo, oxazolmetilo, 1,2,4-oxadiazolmetilo, 1 ,3,4-oxadiazolmet ilo; ejemplo de sustituyente: alquilo inferior, halógeno, alquiloxi inferior, nitro; el heferociclo puede ser fusionado con un anillo de benceno). R22 es de preferencia alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, neopentilo; ejemplo de sustituyente: amino, alquilamino inferior, alcoxi
inferior, ariloxi, ciano, halógeno, carbamoilo (sustituido), acilamino, oxo), específicamente alquilamino inferior-alquilo inferior (por ejemplo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo), alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, 1 -metoxietilo, 2-metoxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 2-etoxietilo, 3-efoxipropilo, 4-etoxibutilo, 2-propoxiet ilo, 3-propoxipropilo, 4-propoxibutilo) o ariloxi-alquilo inferior (por ejemplo, 2-fenoxietilo, 3-fenoxipropilo); ciano-alquilo inferior (por ejemplo, cianometilo), alquilo inferior halogenado (por ejemplo, fluorometilo, 2,2,2-trifluorometilo), o carboranometilo, acilamino-alquilo inferior (por ejemplo, 2-acefamidoetilo); alquenilo inferior (por ejemplo, alilo, propargilo, crotilo); cicloalquilo-alquilo inferior (por ejemplo, 3-ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 1 -adamantilmetilo, 2-adamantilmetilo, dodecahedranomet ilo, cubanomeíilo); arilo opcionaimente sustituido (por ejemplo, fenilo; una parte sustituyenfe puede ser alquileno inferior que puede ser intervenido por un heteroátomo (por ejemplo, O)); arilo-alquilo inferior opcionaimente sustituido (por ejemplo, bencilo; una parte susfifuyente puede ser alquileno inferior que puede ser intervenido por un heteroátomo (por ejemplo, O)); grupo heterocíclico opcionaimente sustituido (por ejemplo, picolilo, piridilo; ejemplo de sustituyente: alquilo inferior); alquilo inferior heterocíclico opcionaimente sustituido (por ejemplo, piperonilmetilo, morfolinoetilo, furanmetilo, tet rahidrofuranmet ilo, dioxanometilo, tetrahidropiranometilo,
triazolmetilo, tetrazolmetilo, tiazolmetilo, oxazolmetilo, 1,2,4-oxadiazolmetilo, ,3,4-oxadiazolmetilo, isoxazolmetilo, imidazolmetilo, metilpirrolmetilo, 18-corona-etermetilo; ejemplo de sustituyente: alquilo inferior); alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, acetilo; ejemplo de sustituyente: alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi)); arilcarbonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzoilo; ejemplo de sustituyente: alcoxi inferior); tiourea sustituida (por ejemplo, urea, alquilurea inferior (por ejemplo, dimetilurea), dimetiltiourea); o sulfonilo sustituido (por ejemplo, alquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo), arilsulfonilo (por ejemplo, bencensulfonilo), sulfonilo heterocíclico (por ejemplo, tiofensulfonilo)) . Fórmula química 16
Anillo C indica un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido. Cuando el anillo C es un heterociclo, B1 y B2 son independientemente C, CH o N. Con la condición de que, cuando B1 y B2 son independientemente CR23 o N, una línea quebrada indica la presente de un enlace. Cuando el anillo C es un heterociclo, son ejemplificados los
mismos heíerociclos como el anillo A y el anillo G, y un sustituyente en el anillo C también es ejemplificado de manera similar. Es decir, como un sustituyente en el anillo C, son ejemplificados uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo Sustituyente S2. Alternativamente, una parte sustituyente en el anillo C puede tomarse junto con un átomo cercano para formar además un anillo fusionado o un anillo espiro, de preferencia un carbociclo opcionalmenfe sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6 miembros) o un heterociclo opcionalmenfe sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6 miembros). Cuando el anillo C es un carbociclo, B1 y B2 son independientemente C o CH y, como el carbociclo, se ejemplifica un anillo de 5 a 7 miembros. Una línea quebrada indica la presencia o ausencia de un enlace, de preferencia la ausencia de un enlace. El anillo C incluye los siguientes anillos, de preferencia (i) y (I). Fórmula química 17
(Z es CH2, O, S, SO, S02, o NR19 descrito luego) Uno de los aspectos preferibles como un sustituyente en el anillo C es alquilo inferior (por ejemplo, metilo, isopropilo), alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, 2-metoxietilo), y amino opcionalmente sustituido (ejemplo de sustituyente: alquilo inferior (por ejemplo, metilo), alquilcarbonilo inferior
(por ejemplo aceíilo)). R19 es de más preferencia hidrógeno, alquilo inferior, o atcoxi inferior-alquilo inferior. R3 es de preferencia hidrógeno, o alquilo inferior opcionalmenfe sustituido, de más preferencia hidrógeno. En el Compuesto (I-9), como R4, son ejemplificados de preferencia los mismos grupos como aquellos para R4 del Compuesto (I-6). Fórmula química 18
Anillo H significa un heterociclo que tiene el mismo significado que aquel del anillo A, es de preferencia un anillo de 5 a 7 miembros y, como un sustituyente en cada anillo, son ejemplificados los mismos sustituyentes como aquellos en el caso del anillo A. Es decir, como un sustituyente en el anillo H, son ejemplificados los mismos o diferentes uno o más sustituyentes seleccionados del grupo Sustituyente S2. Alternativamente, una parte sustituyente en el anillo H puede conectarse con un átomo cercano para formar además un anillo fusionado o un anillo espiro, de preferencia un carbociclo opcionalmente sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6
miembros). R3 es de preferencia hidrógeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido, de más preferencia hidrógeno. Como R24, son ejemplificados los mismos grupos que aquellos en el caso de R20, R21, R22 y R23. R24 es de preferencia hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido (sustituyenfe: amino, alquilamino inferior, alcoxi inferior, ariloxi, ciano, halógeno, carbamoilo (sustituido), acilamino, alquinilo inferior, hidroxi), cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, fenilo, bencilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros, alquilo inferior heterocíclico de 5 a 6 miembros, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido (sustituyente: alcoxi inferior, halógeno), benzoilo opcionalmente sustituido (sustituyente: alcoxi inferior, halógeno), o sulfonilo sustituido (sustituyente: alquilo inferior, arilo, grupo heterocíclico (de preferencia un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros)), de más preferencia hidrógeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido. El Compuesto (I) tiene al menos las siguientes características como su estructura química. (1) La estructura principal, heterociclo condensado, es sustituida con oxo ( = 0), hidroxi (OH) y oxo ( = 0). (2) Un grupo carbamoilo sustituido (-CONR XR2) está unido a la posición cercana al grupo oxo en el heterociclo. Particularmente, por posesión de tal estructura, el
Compuesto (I) presenta una actividad inhibidora de integrasa notablemente potente y/o actividad inhibidor del crecimiento celular contra virus incluyendo VIM. Un compuesto preferible también es efectivo como una cepa resistente. En contraste, otras estructuras parciales tienen un grado de libertad relativamente grande, puede tener una variedad de sustituyentes, y puede formar un anillo condensado, y el anillo condensado puede ser sustituido además. La presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del Compuesto (I). Todo del tautómero teóricamente posible, isómero geométrico, compuesto ópticamente activo, y racemato del mismo del presente compuesto están dentro del alcance de la invención. Sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente invención incluyen, como sales básicas, por ejemplo, sales de metal alcalina tales como sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio o magnesio; sales de amonio; sales de amina alifática tales como sales de trimefilamina, trietilamina, dicicSohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, procatna, meglumina, dietanolamina, o etilendiamina; sales de aralquilamina tales como ?,?-dibencilefilendiamina o sales de benetamina; sales de amina aromática heterocíclica tales como sales de piridina, sales de picolina, sales de quinolina o sales de isoquinolina; sales de amonio cuaternario tales como sales
de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltributilamonio, sales de meíiltrioctilamonio o sales de tetrabutilamonio; y sales de aminoácido básicas tales como sales de arginina o sales de lisina. Sales de ácido incluyen, por ejemplo, son ejemplificadas sales de ácido mineral tales como clorhidrato, sales de sulfatos, sales de nitrato, sales de fosfatos, sales de carbonatos, carbonatos ácidos o perclorato; sales de ácido orgánico tales como sales de acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, fumaratos, fartratos, malatos, citratos, o ascrobatos; sulfonatos tales como metansulfonatos, isetionafos, bencensulfonatos, o p-toluensulfonatos; y sales de aminoácido ácidas tales como aspartatos o glutamatos. Solvatos de un compuesto de la presente invención incluyen alcohólalos e hidratos. Un proceso general para producir el presente compuesto será ejemplificado más adelante. (Método para la preparación de materia prima) Fórmula química 41
(en donde L1 es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno); P y P2 son un grupo protector de hidroxi; P3 es un grupo protector de carboxi (por ejemplo, alquilo inferior); Ra y Rb son hidrógeno o un sustituyente en un grupo amino). Ejemplos de un grupo protector de hidroxi (P , P2) incluyen
acilo (por ejemplo, aceíilo, pivaloilo, benzoilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), alquilo inferior (por ejemplo, metilo), alcoxialquilo (por ejemplo, mefoximef ilo, metoxietilo), alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, metansulfonilo), arilsulfonilo (por ejemplo, bencensulfonilo, foluensulfonilo), alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo) y similares. Como un grupo protector de carboxi (P3), son ejemplificados alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo), y aralquilo (por ejemplo, bencilo). (Etapa uno) La presente etapa es una reacción para condensar un compuesto (II) y un compuesto (III) para sintetizar un compuesto (IV). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de ácido carboxílico amidante que se realiza generalmente. Un compuesto (II) puede hacerse reaccionar como es, o puede hacerse reaccionar después de convertirse al cloruro de ácido o éster activo correspondientes. De preferencia, la reacción se realiza en un solvente adecuado en presencia de un agente de condensación. Como un agente de condensación, pueden utilizarse diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimet ilaminopropil)carbodiimida y similares. Si es necesario, puede agregarse un reactivo tal como 1 -hidroxibenzotriazol y N-hidroxisuccinimida, o una base tal como trietilamina, N-met ilmorfolina, y piridina.
Una temperatura de reacción es de O a 150°C, de preferencia de la temperatura ambiente a 70°C. Como un solvente de reacción, un solvente aprótico puede utilizarse ampliamente, y son preferibles tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno, cloroformo y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de 9 a 17 horas. (Etapa dos) La presente etapa es una reacción para introducir un grupo hidroxi protegido (OP1) en un compuesto (IV) para producir un compuesto (V). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción alcoxilante la cual se realiza generalmente. Por ejemplo, un compuesto (V) en el cual P es metilo puede sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto (IV) con alcóxido de metal (por ejemplo, metóxido de sodio). Una temperatura de reacción es de 0 a 200°C, de preferencia de 80 a 120°C. Como un solvente de reacción se ejemplifican solvente, alcohol, dimetilformamida (DMF), y sulfóxido de dimetilo. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de 5 a 10 horas. (Etapa tres) La presente etapa es una reacción para proteger un grupo
hidroxi de un compuesto (V) para producir un compuesto (VI). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de proteger un grupo hidroxi el cual se realiza generalmente. Por ejemplo, utilizando azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de dietilo junto con un alcohol y varias fosfinas, puede sintetizarse un compuesto (VI) en el cual Pz es alquilo. Una temperatura de reacción es de 0 a 100°C, de preferencia de 0°C a temperatura ambiente. Como un solvente de reacción, son ejemplificados THF, tolueno, diclorometano y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de 1 a 3 horas. (Etapa cuatro) La presente etapa es una reacción para oxidar un átomo de nitrógeno de un compuesto (VI) para producir un compuesto (VII). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de oxidación utilizando un agente oxidante el cual se realiza generalmente. Una temperatura de reacción es de 0 a 100°C, de preferencia bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.
Como un solvente de reacción, son ejemplificados cloroformo, cloruro de metileno, ácido acético y similares. Ejemplos de un agente oxidante incluyen ácido metacloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de 1 a 5 horas. (Etapa cinco) La presente etapa es una reacción para hidroxilar un grupo metilo de un compuesto (VII). De preferencia, después de la acetoxilación por una reacción con anhídrido acético (temperatura de reacción: de 0 a 150°C, de preferencia de 120 a 140°C), esto puede hidrolizarse (por ejemplo, tratamiento con una base (por ejemplo, hidróxido de metal alcalino)). Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de 0.5 a 2 horas para acetoxilación, y de 0.5 a 1 hora para hidrólisis. (Etapa seis) La presente etapa es una reacción para oxidar un grupo hidroxi de un compuesto (VIII) para sintetizar un compuesto (IX). Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia de temperatura ambiente a 70°C. Como un solvente de reacción son ejemplificados cloroformo y similares. Como un agente oxidante, se ejemplificaron sulfóxido de dimetilo y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de 0.1 a 1 hora.
(Etapa siete) La presente etapa es una reacción para oxidar un grupo formilo de un compuesto (IX) para sintetizar un compuesto (X).
Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.
Como un solvente de reacción son ejemplificados un alcohol y similares. Como un agente oxidante, se ejemplificaron hidróxido de potasio y yodo. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de 0.5 a 3 horas. (Etapa ocho) La presente etapa es una reacción para desproteger una parte de OP2 de un compuesto (X) para sintetizar un compuesto (XI). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición de una reacción para desproteger un grupo protector de hidroxi el cual se realiza generalmente. Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. Como un solvente de reacción son ejemplificados acetonitrilo, cloruro de metileno, THF y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de 1 a 3 horas. (Etapa nueve) La presente etapa es una reacción para desprofeger una
parte de OP1 de un compuesto (XI) para sintetizar un compuesto (l-A). La reacción puede tratarse de preferencia con un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio). Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia de 10 a 50°C. Como un solvente de reacción son ejemplificados cloruro de metileno, THF y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de 1 a 3 horas. (Etapa diez) La presente etapa es una reacción para desproteger una parte éster (COOP3) de un compuesto (X) para sintetizar ácido carboxílico (XII). De preferencia, puede realizarse hidrólisis con un alcalino (por ejemplo, NaOH). Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia de 10 a 50°C. Como un solvente de reacción son ejemplificados metanol, agua y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de unos pocos minutos a 2 horas. El ácido carboxílico (XII) puede convertirse a varios derivados (por ejemplo, amida). (Etapa once) La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar
un compuesto (XII) con varias aminas para sintetizar un compuesto (XIII). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de amidación de ácido carboxílico el cual se realiza generalmente y, por ejemplo, la reacción puede realizarse como en la primera etapa. Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia de temperatura ambiente a 70°C. Como un solvente de reacción puede utilizarse ampliamente un solvente aprófico, y son preferibles tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dimetilformamida (DMF), cloruro de mefileno, cloroformo y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de unos pocos minutos a 3 horas.
Una parte amida del compuesto (XIII) resultante puede ser modificado químicamente además (por ejemplo, N-alquilación). (Etapa doce) La presente etapa es una reacción para desproteger las partes OP1 y OP2 de un compuesto (XIII) para sintetizar un compuesto (l-B). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de desproteger un grupo protector de hidroxi el cual se realiza generalmente. Por ejemplo, cuando se utiliza clorhidrato de piridina, una temperatura de reacción es de 0 a 200°C, de preferencia de 150 a 180 grados. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas
cuantas horas, de preferencia de 1 a 5 minutos. (Etapa trece) La presente etapa es una reacción para desprofeger una parte éster (COOP3) de un compuesto (XI) para sintetizar ácido carboxílico (XIV). De preferencia, puede realizarse la hidrólisis con un alcalino (por ejemplo, hidróxido de litio). Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia de 10 a 50°C. Como un solvente de reacción son ejemplificados metanol, agua y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de unos pocos minutos a 3 horas. (Etapa catorce) La presente etapa es una reacción para desproteger una parte OP1 de un compuesto (XIV) para sintetizar un compuesto (l-C). La reacción puede tratarse de preferencia con un ácido de Lewis (por ejemplo, tribromuro de boro). Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. Como un solvente de reacción son ejemplificados diclorometano y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de unos pocos minutos a 5 horas. El derivado de carbamoilpiridona monocíclica obtenido anteriormente se deriva en un compuesto bicíclico por el
siguiente método. (Proceso 6) Fórmula química 47
( ???-4) (en donde cada símbolo es como se definió anteriormente). (Etapa treinta y cinco) Un compuesto (XIV) se hace reaccionar con un reactivo de hidrazina protegido de acuerdo con una reacción de amidación general para obtener un compuesto (XIV-1). El reactivo de hidrazina protegido puede sintetizarse, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en Pol. J.Chem.2003.77.315-319. Un compuesto (XIV) puede hacerse reaccionar como es, o puede hacerse reaccionar después que se convierte en el correspondiente cloruro de ácido o éster activo. De preferencia, la reacción se realiza en un solvente adecuado en presencia de
un agente de condensación. Como agente de condensación, puede utilizarse diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y similares. Si es necesario, puede agregarse un reactivo tal como 1 -hidroxibenzotriazol y N-hidroxisuccinimida y similares, y una base tal como trietilamina, N-metilmorfolina y piridina. Una temperatura de reacción es de aproximadamente 0 a 150°C, de preferencia de temperatura ambiente a 70°C. Como un solvente de reacción, puede utilizarse ampliamente un solvente aprótico, y son preferibles tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno, cloroformo y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de 10 minutos a 5 horas. (Etapa treinta y seis) Una parte P2 de un compuesto (XIV-1) se desprofege para obtener un compuesto (XIV-2). Una temperatura de reacción es normalmente de 0 a 150°C, de preferencia de temperatura ambiente a 60°C. Como un solvente de reacción, se ejemplificaron acetato de etilo, 1,4-dioxano y THF. Un tiempo de reacción es normalmente de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de unos pocos minutos a 5 horas.
(Etapa treinta y siete) Un compuesto (XIV-2) se hace reaccionar con un compuesto carbonilo de acuerdo con una reacción que forman el animal general para obtener un compuesto (XIV-3). Una temperatura de reacción se normalmente de aproximadamente 0 a 100°C, de preferencia de temperatura ambiente a 60°C. Como un solvente de reacción, se ejemplificaron cloruro de metileno, TFH y tolueno. Un tiempo de reacción es normalmente de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de unos pocos minutos a 5 horas. La presente invención se realiza de preferencia en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido acético, ácido p-toluensulfónico). (Etapa treinta y ocho) Una parte P de un compuesto (XIV-3) se desprotege para obtener un compuesto (XIV-4). Una temperatura de reacción es normalmente de 0 a 180°C, de preferencia de temperatura ambiente a 60°C. Como un solvente de reacción, se ejemplificaron THF, 1,4-dioxano y cloruro de metileno. Un tiempo de reacción es normalmente de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de unos pocos minutos a 5 horas.
En la reacción anterior, utilizando un compuesto en el cual 4 y R22 tomados juntos forman un anillo, como un reactivo de hidrazina protegido, un compuesto tricíclico tal como el compuesto (1-10) puede sintetizarse (formación del anillo G). (Proceso 7) Fórmula química 48
(en donde cada símbolo es como se definió anteriormente). (Etapa treinta y nueve) Un compuesto (XIV) se hace reaccionar con un reactivo de amina de acuerdo con la etapa treinta y cinco para obtener un compuesto (XIV-5).
(Etapa cuarenta) Un compuesto (XIV-5) se hace reaccionar con un reactivo de N-aminación para obtener un compuesto (XIV-6). La preparación de un reactivo de N-aminación y una reacción de N-aminación se realizan, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en J. ed.Chem.1984,27.1103-1108. (Etapa cuarenta y uno) Un compuesto (XIV-6) se hace reaccionar con un compuesto carbonilo de acuerdo con la etapa treinta y siete para obtener un compuesto (XIV-7). (Etapa cuarenta y dos) Una parte NH de un compuesto (XIV-6) se modificó diversamente para obtener un compuesto (XIV-8). Como el método de modificación, se ejemplificaron N-alquilación general, alquilación utilizando un compuesto halogenado, aminación reductiva utilizando un compuesto carbonilo, acilación y sulfonilación. (Etapa cuarenta y tres) Jna parte P1 de un compuesto (XIV-8) se desprotege de acuerdo con la etapa treinta y ocho para obtener un compuesto (XIV-9). (Proceso 8) Fórmula química 49
(XJV-lg)
(en donde cada símbolo se define anteriormente; n es un número entero de 1 a 4; R y R' son un sustituyente arbitrario; respecto a los X1 son iguales o diferentes, y un X1 ( = C, N) puede ser sustituido; n es de preferencia un número entero de 1 a 4). (Etapa cuarenta y cuatro) Un compuesto (XIV-10) se sometió a una reacción de desprotección acetal general para obtener un compuesto (XIV-11). La reacción presente se realiza de preferencia bajo la condición ácida. Una temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 0 a 120°C, de preferencia de temperatura ambiente a 60°C. Como un solvente de reacción, se ejemplificaron THF, 1,4-
dioxano, agua y metanol. Un tiempo de reacción es normalmente de unos pocos minutos a unas cuantas horas, de preferencia de unos pocos minutos a 5 horas. Un compuesto (XIV-10) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto (VIV) con un reactivo de hidrazina que tiene un sustituyente tipo aldehido protegido de acuerdo con la etapa treinta y cinco. (Etapa cuarenta y cinco) Una parte P1 de un compuesto (XIV-11) se desprotege de acuerdo con la etapa treinta y ocho para obtener un compuesto (XIV-12) (formación del anillo C). (Procesos 9) Fórmula química 50
(en donde cada símbolo es como se definió anteriormente; L es
un grupo saliente; R y R' son un sustituyente arbitrario). (Etapa cuarenta y seis) Un compuesto (XIV-6) se hace reaccionar con un compuesto carbonilo de acuerdo con una reacción que forma el animal general para obtener un compuesto (XIV-13). (Etapa cuarenta y siete) Un compuesto (XIV-13) se cicliza en una molécula para obtener un compuesto (XIV-14). Una reacción se realiza de acuerdo con una reacción de alquilación general o la condición similar. (Etapa cuarenta y ocho) Una parte P de un compuesto (XIV-14) se desprotege de acuerdo con la etapa treinta y ocho para obtener un compuesto (XIV-15) (formación del anillo C). (Proceso 11 ) Fórmula química 51
X=C, 0, S, SO, S02
( XIV-22) ( XIV-23)
(en donde cada símbolo es como se definió anteriormente). (Etapa cincuenta y dos) Un compuesto (XIV) se hace reaccionar con un reactivo de amina de acuerdo con la etapa treinta y cinco para obtener un compuesto (XIV-19). (Etapa cincuenta y tres) Un compuesto (XIV-19) se hace reaccionar con un reactivo de N-aminación para obtener un compuesto (XIV-20). La preparación de un reactivo de N-aminación y una reacción de N-aminación se realizaron, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en J.Med.Chem.1984, 27, 103-1108. (Etapa cuarenta y cuatro) Un compuesto (XIV-20) se somete a una reacción de
desproteccióri acetal general de acuerdo con la etapa cuarenta y cuatro para obtener un compuesto (XIV-21). (Etapa cincuenta y cinco) Una parte NH de un compuesto (XIV-21) se modificó diversamente para obtener un compuesto (XIV-22). Como el método de modificación, se ejemplificaron N-alquilación general, alquilación utilizando un compuesto halogenado, aminación reductiva utilizando un compuesto carbonilo, acilación, y sulfonación. (Etapa cincuenta seis) Una parte P de un compuesto (XIV-22) se desprotege de acuerdo con la etapa treinta y ocho para obtener un compuesto (XlV-23). Además, el presente compuesto obtenido anteriormente puede ser modificado químicamente además para sintetizar otro compuesto. Además, cuando hay un grupo funcional reactivo (por ejemplo, OH, COOH, NH2) en una parte de la cadena lateral etc., en la reacción anterior el grupo puede protegerse antes de la reacción y puede desprotegerse después de la reacción, si se desea. El presente compuesto es útil, por ejemplo, como un fármaco tal como un fármaco anti-viral. El presente compuesto tiene la acción inhibidora notable en la integrasa de un virus. Por lo tanto, el presente compuesto puede esperarse que tenga el efecto preventivo o terapéutico de diversas enfermedades
derivadas de un virus que produzca al menos integrasa, y se desarrolla en infección en una célula animal, y es útil como un agente inhibidor de la integrasa para retrovirus (por ejemplo, VIH-1, VIH-2, HTLV-1, SIV, FIV etc.), y es útil como un fármaco anti-VIH etc. Además, el presente compuesto puede utilizarse en una terapia de combinación combinando un fármaco anti-VIH que tiene el mecanismo de acción diferente tal como un inhibidor de transcriptasa inversa y/o un agente inhibidor de proteasa. Particularmente, de manera actual, un inhibidor de integrasa no está marcado, y es útil para uso en una terapia de combinación combinando el presente compuesto con un inhibidor de transcriptas inverso y/o un inhibidor de proteasa. Además, el uso anterior incluye no solamente uso como una mezcla médica para anti-VIH, sino también uso como un agente de uso de unión para aumentar la actividad anti-VIH de otro fármaco anti-VIH tal como terapia de cóctel. Además, el presente compuesto puede utilizarse para prevenir la infección con un vector de retrovirus de diseminar en un tejido distinto de un tejido objetivo, con uso de un vector de retrovirus basado en VIH o MLV en el campo de la terapia de gen. Particularmente, cuando una células se infecta con un vector in vitro, y la células regresa a un cuerpo, si el compuesto presente se administra por adelantado, la infección innecesariamente puede ser prevenida en un cuerpo.
El compuesto presente puede administrarse de manera oral o parenteral. En el caso de la administración oral, el compuesto presente puede también utilizarse como una preparación convencional, por ejemplo, como cualquier forma de dosificación de un agente sólido tal como tabletas, polvos, gránulos, cápsulas y similares; un agente acuoso; una suspensión aceitosa; o un agente líquido tal como jarabe y elíxir. En el caso de administración parenteral, el compuesto presente puede utilizarse como una suspensión inyectable acuosa o aceitosa, o una gota nasal. Con la preparación de ésta, pueden utilizarse arbitrariamente excipientes convencionales, aglutinantes, lubricantes, solventes acuosos, solventes aceitosos, emulsionantes, agentes de suspensión, conservadores, estabilizadores y similares. Como un fármaco anti-VIH, particularmente, se prefiere un agente oral. Se prepara una preparación de la presente invención combinando (por ejemplo mezclando) una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto presente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Una dosis de la presente invención es diferente dependiendo de un método de administración, la edad, peso y condición del paciente, y clase de la enfermedad y, normalmente, en el caso de la administración oral, pueden administrarse aproximadamente 0.05 mg a 3000 mg, de preferencia de aproximadamente 0.1 mg a 1000 mg por adulto
un día, si es necesario, dividiendo la dosis. Además, en el caso de la administración parenteral, se administra por adulto un día aproximadamente 0.01 mg a 1000 mg, de preferencia de aproximadamente 0.05 mg a 500 mg. Se muestran los Ejemplos a continuación. Ejemplo A-1 ) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-1 ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico Ejemplo B-1 ) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico Fórmula química 52
1) Se disolvió maltol 1 (189 g, 1.5 mol) en dimetilformamida (1890 mi), y se agregó bromuro de bencilo (184 mi, 1.5 mol).
Después se agitó la solución a 80°C durante 15 minutos, se agregó carbonato de potasio (228 g, 1.65 mol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después que se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, se filtró la sal inorgánica, y el filtrado se extrajo por destilación bajo presión reducida. Se agregó a la sal inorgánica precipitada nuevamente fetrahidrofurano (1000 mi), este se filtró, y el filtrado se extrajo por destilación bajo presión reducida para obtener el producto crudo (329 g, >100%) de 3-benciloxi-2-metil-piran-4-ona 2 como un aceite café. MN (CDCI3) d: 2.09 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.29-7.41 (5H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.6 Hz). 2) El compuesto 2 (162.2 g, 750 mmol) se disolvió en etanol (487 mi), y se agregaron amoníaco acuoso (28%, 974 mi) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 6N (150 mi, 900 mmol).
Después se agitó la solución de reacción a 90°C durante 1 hora, esta se enfrió bajo enfriamiento con hielo, y se agregó cloruro de amonio (58 g, 1080 mmol). A la solución de reacción se agregó cloroformo, este se extrajo, y la capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, se agregaron alcohol isopropílico y éter dietílico al residuo, y los cristales precipitados se filtraron para obtener 3-benciloxi-2-metil-1 H-piridin-4-ona 3 (69.1 g, 43%) como un cristal amarillo pálido.
R N (DMSO-d6) d: 2.05 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.31-7.42 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 11.29 (1H, brs). 3) El compuesto 3 anterior (129 g, 599 mmol) se suspendió en acetonitrilo (1300 mi), y se agregó imida de ácido N-bromosuccínico (117 g, 659 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se filtraron cristales precipitados, y se lavaron con acetonitrilo y éter dietílico para obtener 3-benciloxi-5-bromo-2-metil-piridin-4-ol 4 (154 g, 88%) como un cristal incoloro. RMN (DMSO-d6) d: 2.06 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.32-7.42 (5H, m), 8.03 (1H, d, J = 5.5 Hz), 11.82 (1H, brs). 4) A una solución del compuesto 4 (88 g, 300 mmol), acetato de paladio (13.4 g, 60 mmol) y ,3-bis(difenilfosfino)propano (30.8 g, 516 mmol) en dimetilformamida (660 mi) se agregaron
metanol (264 mi) y írieíüamina (210 mi, 1.5 mol) a temperatura ambiente. El interior de un recipiente de reacción se reemplazó con monóxido de carbono, y el material se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agitó a 80 grados durante 18 horas. Un recipiente al cual se ha agregado acetato de etilo (1500 mi), una solución de cloruro de amonio saturado acuoso (1500 mi) y agua (1500 mi) se agitó bajo enfriamiento con hielo, y la solución de reacción se agregó al mismo. Se filtraron precipitados, y se lavaron con agua (300 mi), acetato de etilo (300 mi) y éter dietílico (300 mi) para obtener metiléster de ácido 5-benciloxi-4-hidroxi-6-metil-nicotínico 5 (44.9 g, 55%) como un cristal incoloro. RMN (D SO-d6) d: 2.06 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.33-7.42 (5H, m), 8.07 (1H, s). 5) Después una solución del compuesto 5 (19.1 g, 70 mmol) en anhídrido acético (134 mi) se agitó a 130°C durante 40 minutos, el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida para obtener metiléster de ácido 4-acetoxi-5-benciloxi-6-metil-nicotínico 6 (19.9 g, 90%) como un cristal de color carne. RMN (CDCI3) d: 2.29 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.98 (2H, s), 7.36-7.41 (5H, m), 8.85 (1H, s). 6) A una solución del compuesto 6 (46.2 g, 147 mmol) en cloroformo (370 mi) se agregó ácido mefacloroperbenzoico (65%) (42.8 g, 161 mmol) en porciones bajo enfriamiento con
hielo, y éste se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. A la solución de reacción se agregó una solución de carbonato de potasio acuoso al 10%, y ésta se agitó durante 10 minutos, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución de carbonato de potasio acuoso al 10%, una solución de cloruro de amonio saturado acuoso y una solución de cloruro de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y el residuo se lavó con éter diisopropílico para obtener metiléster de ácido 4-acetoxi-5-benciloxi-6-metil-1 -oxi-nicotínico 7 (42.6 g, 87%) como un cristal incoloro. RMN (CDC!3) d: 2.30 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.37-7.39 (5H, m), 8.70 (1H, s). 7) A anhídrido acético (500 mi) el cual ha sido calentado hasta agitar a 130°C se agregó el compuesto 7 (42.6 g, 129 mmol) durante 2 minutos, y éste se agitó durante 20 minutos. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida para obtener metiléster de ácido 4-acetoxi-6-acetoximetil-5-benciloxi-nicotínico 8 (49.6 g, >100%) como un aceite negro.
RMN (CDCI3) d: 2.10 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.35-7.41 (5H, m), 8.94 (1H, s). 8) A una solución del compuesto 8 (46.8 g, 125 mmol) en metanol (140 mi) se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (376 mi) bajo enfriamiento con hielo, y esta se agitó
a 50°C durante 40 minutos. A la solución de reacción se agregaron éter dietílico y ácido clorhídrico 2N bajo enfriamiento con hielo, y se filtraron los cristales precipitados. Los cristales resultantes se lavaron con agua y éter dietílico para obtener ácido 5-benciloxi-4-hidroxi-6-hidroximetil-nicotínico 9 (23.3 g, 68%) como un cristal incoloro. RMN (DMSO-d6) d: 4.49 (2H, s), 5.19 (2H, s), 5.85 (1H, brs), 7.14-7.20 (2H, m), 7.33-7.43 (7H, m), 8.30 (1H, s), 10.73 (1H, t, J = 5.8 Hz), 1 .96 (1 H, brs). 9) A una solución del compuesto 9 (131 g, 475 mmol), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (219 mg, 1140 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (128 g, 950 mmol) en dimetilformamida (1300 mi) se agregó 4-fluorobencilamina (109 mi, 950 mmol), y esta se agitó a 80°C durante 1.5 horas. Después que se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregó ácido clorhídrico, seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de carbonato de potasio acuoso al 5%, una solución de cloruro de amonio saturado acuoso, y una solución de cloruro de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida para obtener una mezcla (175 g) de 10 y 11. La mezcla resultante se disolvió en ácido acético (1050 mi) y agua (1050 mi), y se agregó zinc (31.1 g, 475 mmol), seguido por calentamiento a reflujo durante 1 hora. Después que se enfrió a temperatura
ambiente la solución de reacción, se agregó una solución de carbonato de potasio acuoso al 10%, seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de cloruro de amonio saturado acuoso, y una solución de cloruro de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después que se extrajo por destilación el solvente bajo presión reducida, éste se lavó con éter dietílico para obtener amida de ácido 5-benciloxi-N-(4-fluoro-benciI)-4-hidroxi-6-hidroximetil-nicotínico 10 (107 g, 59%) como un cristal incoloro. RMN (D SO-d6) d: 4.45 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.09 (2H, s), 6.01 (1H, brs), 7.36-7.43 (5H, m), 8.31 (1H, s), 12.63 (1H, brs). 10) Después que se agregó dióxido de manganeso (49 g) a una suspensión del compuesto 10 (9.8 g, 25.6 mmol) en cloroformo (490 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante 20 minutos, se realizó la filtración de Celite, y ésta se lavó con cloroformo calentado a 50°C. El filtrado se extrajo por destilación bajo presión reducida para obtener amida de ácido 5-benciloxi-N-(4-fluoro-bencil)-6-formil-4-hidroxi-nicotínico 12 (8.2 g, 84%) como un cristal amarillo pálido. RMN (DMSO-d6) d: 4.53 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.38 (2H, s), 7.15-7.21 (2H, m), 7.35-7.46 (7H, m), 8.33 (1H, s), 9.90 (1H, s), 10.35 (1H, t, J = 5.8 Hz), 12.49 (1H, brs). 11) A una solución acuosa (105 mi) de clorito de sodio (7.13
g, 78.8 mmol), y ácido sulfámico (7.65 g, 78.8 mmol) se agregó una solución del compuesto 12 (15.0 g, 39.4 mmol) en tetrahidrofurano (630 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después que se agregó agua (2500 mi) a la solución de reacción, se filtraron los cristales precipitados. Lavando con éter diefílico produjo ácido 3-benciloxi-5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-hidroxi-piridin-2-carboxílico 13 (14. g, 90%) como un cristal incoloro. RMN (DMSO-d6) d: 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.13 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.31-7.40 (5H, m), 7.47-7.49 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 4.5 Hz), 10.44 (1H, t, J = 5.9 Hz), 12.47 (1H, brs). 12) Una solución del compuesto 13 (198 mg, 0.500 mmol), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (115 mg, 0.600 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (81 mg, 0.600 mmol) en dimetilformamida (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Luego, se agregaron metanol (3 mi) y frietilamina (153 µ?, 1.10 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso, una solución de ácido cítrico acuoso al 10%, y una solución de cloruro de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y el residuo se lavó con éter diefílico para obtener mefiléster de ácido 3-benciloxi-5-(4-
fluoro-bencilcarbamoil)-4-hidroxi-piridin-2-carboxílico 14 (141 mg, 69%) como un cristal incoloro. RMN (DMSO-de) d: 3.85 (3H, s), 45.2 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.15 (2H, s), 7.13-7.21 (2H, m), 7.31-7.47 (7H, m), 8.33 (1H, s), 10.41 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.59 (1H, brs). 13) Después que se agregó 3-bromopropeno (2.15 mi, 24.8 mmol) a una solución del compuesto 14 (6.79 g, 16.5 mmol), y carbonato de cesio (8.09 g, 24.8 mmol) en dimetilformamida (54 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. A la solución de reacción se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso, y ésta se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y el residuo se lavó con éter dietílico para obtener metiléster de ácido 1-alil-3-benciloxi-5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxíIico 15 (6.15 g, 83%) como un cristal incoloro. RMN (CDCI3) d: 3.76 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.20-5.37 (2H, m), 5.25 (2H, s), 5.80-5.93 (1H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.31-7.35 (7H, m), 8.45 (1H, s), 10.41 (1H, m). 14) A una solución del compuesto 15 (7.6 g, 16.9 mmol) en 1,4-dioxano (228 mi) se agregó una solución acuosa (38 mi) de dihidrato de osmato de potasio (372 mg, 1.01 mmol), y se
agregó además metaperyodato de sodio (14.5 g, 67.6 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se agregó a un recipiente al cual ha sido agregado acetato de etilo (300 mi) y agua (300 mi), mientras que se agitaba. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de sulfilo ácido de sodio acuoso y una solución de cloruro de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y el residuo se lavó con éter dietílico para obtener metiléster de ácido 3-benciloxi-5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-oxo-1 - (2-oxo-etil)-1 ,4-dihidro-piridin-2-carboxílico 16 (5.39 g, 71%) como un cristal incoloro. RMN (CDCI3) d: 3.74 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.87 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.98-7.04 (2H, m), 7.30-7.40 (7H, m), 8.39 (1H, s), 9.58 (1H, s), 10.38 (1H, s). 15) A una solución del compuesto 16 (400 mg, 0.884 mmol) en cloruro de metileno (12 mi) se agregaron 2-metoxietilamina (77 ul, 0.884 mmol) y ácido acético (18 ul), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de esto, se realizó la reacción a 140°C durante 30 minutos en un aparato de reacción de microondas. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice, y las fracciones que eluyeron con tolueno-acetona se concentraron bajo presión reducida para obtener 4-fluoro-bencilamida de ácido 9-
benciIoxi-2-(2-metoxi-etil)-1 ,8-dioxo- ,8-di idro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico 17-1 (226 mg, 54%) como un sólido amarillo. R N (CDCI3) d: 3.35 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.97 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.28 (2H, s), 6.56 (2H, m), 7.01 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.38-7.30 (5H, m), 7.65 (2H, d, J =
6.6 Hz), 10.63 (1H, s). De acuerdo con el método similar, se sintetizaron los siguientes compuestos. Compuesto 17-2) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(2-dimetilamino-etil)-1,8-dioxo-1,8-di idro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
RMN (CDCI3) d: 2.68 (6H, s), 3.33 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz, 5.25 (2H, s), 6.85-6.92 (2H, m), 7.03 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.31-7.40 (5H, m), 7.62 (2H, d,
J = 6.3 Hz), 8.65 (1H, s), 10.63 (1H, t, J = 6.0 Hz). Compuesto 17-3) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(2-morfolin-4-il-etil)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 2.59 (4H, s), 2.74 (2H, s), 3.73 (4H, s), 3.95 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.28 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.26-7.38 (5H, m), 7.64 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.61 (1H, s), 10.61 (1H, t, J = 5.4 Hz).
Compuesto 17-4) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-1 ,8-dioxo-2-(2-piperidin-1 - il-etil)-1 ,8-di idro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico R N (CDCI3) d: 1.55-1.76 (6H, m), 2.71-2.87 (6H, m), 4.13 (2H, brs), 4.62 (2H, d, J = 6 Hz), 5.28 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.77 (1H, m), 6.97-7.04 (2H, m), 7.30-7.39 (5H, m), 7.62-7.63 (2H, m), 8.59 (1H, s), 10.56-10.61 (1H, m). Compuesto 17-5) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(2-metil-butil)-1 ,8-dioxo- 1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico RMN (CDC ) d: 0.92-0.99 (6H, m), 1.17-1.26 (1H, m), 1.44-1.50 (1H, m), 1.88-1.92 (1H, m), 3.52-3.59 (1H, m), 3.68-3.75 (1H, m), 4.62 (2H, d, J = 6 Hz), 5.29 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 6 Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.29-7.37 (5H, m), 7.62-7.65 (2H, m), 8.57 (1H, s), 10.62 (1H, m). Compuesto 17-6) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(2-isopropoxi-etil)-1 ,8-dioxo-1 ,8-di idro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 1.12 (6H, d, J = 6 Hz), 3.51-3.59 (1H, m), 3.68 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.96 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6 Hz), 5.28 (2H, s), 6.58-6.64 (2H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.30-7.39 (5H, m), 7.64-7.66 (2H, m), 8.59 (1H, brs), 10.63 (1H, brs). Compuesto 17-7) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-isopropil-1 ,8-dioxo-
1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 1.31 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.08-5.17 (1H, m), 5.27 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.16-7.39 (5H, m), 7.66-7.68 (2H, m), 8.66 (1H, s), 10.67 (1H, t, J = 5.5 Hz). Compuesto 17-8) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-ciclohexil-1 ,8-d i oxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 1.15-1.92 (10H, m), 4.62 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.70-4.78 (1H, m), 5.27 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.01-7.16 (2H, m), 7.18-7.37 (5H, m), 7.66-7.68 (2H, m), 8.63 (1H, s), 10.67 (1H, t, J = 5.5 Hz). Compuesto 17-9) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(4-fluoro-bencil)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pind[1,2-a]pirazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.92 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.62 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.97-7.09 (4H, m), 7.25-7.38 (7H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 8.60 (1H, s), 10.59 (1 H, t, J = 6.0 Hz). Compuesto 17-10) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-1 ,8-dioxo-2-[2- (propil-m-toluil-amino)-etil]-1,8-di idro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 1.09 (3H, t, J = 6.6 Hz), 2.29 (3H, s), 3.28-3.32 (2H, m), 3.61-3.65 (2H, m), 3.94-3.98 (2H, m), 4.62 (2H, d, J =
5.7 Hz), 5.31 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.54 (3H, brs), 6.89-7.04 (2H, m), 7.08-7.39 (6H, m), 7.66 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.54 (1H, s), 10.57-10.62 (1H, m). Compuesto 17-11 ) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-1 ,8-dioxo-2-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico R N (CDCl3) d: 1.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.07 (2H, t, J = 7.5
Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.36 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz),
5.28 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 6.3 Hz),
6.98-7.04 (2H, m), 7.30-7.38 (5H, m), 7.63-7.65 (2H, m), 8.59
(1H, s), 10.59-10.63 (1H, m). Compuesto 7-12) 4-FIuoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-1 ,8-dioxo-2-(2-tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,8-di idro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 1.48-1.62 (1H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 14.1, 8.1 Hz), 3.73-3.82 (1H, m), 3.84-3.92 (1H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 13.8, 2.4 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.28 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 8.58 (1H, m). 10.60-10.68 (1H, m). Compuesto 17-13) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-1 ,8-dioxo-2-piridin-4-
Umetil-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxíIico R N (CDCi3) d: 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.68 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.97-706 (2H, m), 7.28-7.38 (7H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 8.61 (1H, s), 8.62-8.66 (2H, m), 10.50 (1H, t, J = 6.0 Hz. Compuesto 17-14) Etiléster de ácido 4-[9-benciloxi-7-(4-fluoro-bencilcarbamoil)- ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-2-il]-piperidin-1-carboxílico RMN (CDCI3) d: 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.69 (2H, m), 1.84-1.87 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.35 (2H, brs), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.27 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.69 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.16-7.40 (5H, m), 7.64-7.67 (2H, m), 8.62 (1H, brs), 10.59 (1H, brs). Compuesto 17-15) 4-Fluoro-benciIamida de ácido 9-benciloxi-2-metil- ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 3.40 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.27 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.28-7.40 (5H, m), 7.63-7.68 (2H, m), 8.60 (1H, brs), 10.61 (1H, brs). Compuesto 7-16) 4-FIuoro-bencilamida de ácido 2-(2-acetilamino-etil)-9-benciloxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]piraz¡rt-7-carboxílico RMN (DMSO-ds) d: 1.76 (3H, s), 3.33 (2H, s), 3.79 (2H, s), 4.55
(2H, d, J = 5.1 Hz), 5.05 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.17 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.61 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.96 (1H, s), 8.93 (1H, s), 10.61 (1H, s). Compuesto 17-17) 4-FIuoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(3-isopropoxi-propil)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 1.15 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.93-2.02 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.55 (1H, sep, J = 6.1 Hz), 3.90 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.28 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.59 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.27-7.38 (5H, m), 7.62-7.65 (2H, m), 8.58 (1H, s), 10.58-10.65 (1H, m) . Compuesto 17-18) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(4-dimetilamino-bencil)-1,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 2.98 (6H, s), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.88 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.7 (2H, brs), 6.87-7.05 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m), 8.54 (1H, s), 10.62 (1H, t, J = 5.6 Hz). Compuesto 17-19) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-1 ,8-dioxo-2-(4-sulfamoil-1-bencil)-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 4.62 (2H, s), 5.04 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.51
(1H, d, J = 6.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.44-7.47 (2H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 7.90-7.93 (2H, m), 8.63 (1H, s). Compuesto 17-20) 4-FIuoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-1 ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 1.87-1.97 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.42 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.54 (8H, brs), 3.85 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.28 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 8.59 (1H, s), 10.61 (1H, t, J = 5.9 Hz). Compuesto 17-21 ) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(3-metoxi-propil)-1 ,8-dioxo-1 ,8-di idro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 1.99 (2H, quin, J = 5.7 Hz), 3.34 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.28 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.28-7.38 (5H, m), 7.64 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.59 (1H, s), 10.62 (1H, s). Compuesto 17-22) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciIoxi-1 ,8-dioxo-2-(2-propoxi-etil)-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico R N (CDC!3) d: 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.55 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.98 (2H, t, J = 4.5 Hz),
4.62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.28 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.60 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.30-7.38 (5H, m), 7.65 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.59 (1H, s), 10.63 (1H, s). Compuesto 17-23) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-1 ,8-dioxo-2-(2-fenoxi-etil)-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 4.17-4.20 (2H, m), 4.25-4.28 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.28 (2H, s), 6.60-6.66 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.95-7.04 (2H, m), 7.28-7.37 (8H, m), 7.64 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.59 (1H, s), 10.60 (1H, brs). Compuesto 17-24) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciIoxi-1 ,8-dioxo-2-(2-piridin-3-il-etil)-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 3.04 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.29 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.52 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.01 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.30-7.39 (5H, m), 7.53 (1H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 8.46 (1H, m), 8.52 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 4.5 Hz), 8.56 (1H, s), 10.57 (1H, brt, J = 6.0 Hz). Compuesto 17-25) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-dimetilcarbamoilmetil-1,8-dioxo-1,8-di idro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico RMN (CDC ) d: 3.01 (3H, s), 3.13 (3H, s), 4.59 (2H, s), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.26 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.64
(1H, d, J = 6.0 Hz), 7.01 (2H, m), 7.29-7.36 (5H, m), 7.64 (2H, m), 8.60 (1H, s), 10.59 (1H, brt, 6.0 Hz). Compuesto 17-26) 4-FIuoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(2-etoxi-etil)-1 ,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico R N (CDCI3) d: 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.49 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.66-3.71 (2H, m), 3.96-4.00 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.28 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.98-7.06 (2H, m), 7.29-7.40 (5H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 8.59 (1H, s), 10.60-10.68 (1H, m). Compuesto 17-27) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-furan-2-ilmetil-1 ,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico R N (DMSO-d6) d: 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.99 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 3.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 0.9 Hz, 3.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.17 (2H, m), 7.31-7.41 (4H, m), 7.46 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.58-7.62 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 1.8 Hz), 8.89 (1H, s), 10.57 (1H, brt, J = 5.7 Hz). Compuesto 17-28) 4-FIuoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]- ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.30 (2H, s), 6.06 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.46 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.01 (2H, m), 7.11 (2H, m), 7.17-
7.40 (9H, m), 7.64 (2H, m), 8.53 (1H, s), 10.58 (1H, brt, J = 5.4 Hz). Compuesto 17-29) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(1 -bencil-pirrolidin-3-il)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 1.75 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.44-2.55 (2H, m), 2.87 (1H, brd, J = 10.8 Hz), 3.15 (1H, brt, J = 8.7 Hz), 3.56 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.69 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.25 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.00 (2H, m), 7.15-7.38 (10H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 8.58 (1H, s), 10.63 (1H, brt, J = 5.7 Hz). Compuesto 17-30) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi- ,8-dioxo-2-tiofen-2-ilmetil-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 4.63 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.13 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.43-6.44 (1H, m), 6.58-6.60 (1H, m), 6.98-7.04 (3H, m),
7.13-7.14 (1H, m), 7.28-7.39 (6H, m), 7.65-7.67 (2H, m), 8.56
(1H, s), 10.58 (1H, brs). Compuesto 17-31 ) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(3-dimetilamino- 2,2-dimetiI-propil)-1 ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 0.99 (6H, brs), 1.62 (1H, brs), 2.22 (1H, brs), 2.33 (6H, brs), 3.83 (2H, brs), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.29 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.64 (1H, brs), 7.01 (2H, t, J =
8.1 Hz), 7.27-7.36 (5H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.57 (1H, s), 10.62 (1H, t, J = 5.7 Hz). Compuesto 17-32) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(3-morfolin-4-il-pro il)-1 ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico MN (CDCI3) d: 1.92 (2H, tt, J = 6.6 Hz, 6.9 Hz), 2.39 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.43 (4H, brt, J = 4.8 z), 3.70 (4H, brt, J = 4.8 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.28 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.01 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m), 7.62-7.65 (2H, m), 8.60 (1H, s), 10.62 (1H, brt, J = 6.0 Hz). 16) Al compuesto 17-1 (140 mg , 0.293 mmol) se agregó ácido trifluoroacético (1.4 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos y, luego, a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y éste se diluyó con cloroformo, y se agregó agua de hielo. Esta se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso, una solución de ácido cítrico acuoso al 10% y agua, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó con cloruro de metileno-etanol para obtener el Ejemplo A-1 (89 mg, 79%) como un cristal amarillo. Punto de fusión: 223-224°C RMN (DMSO-d6) d 3.25 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.92
(2H, t, J = 5.1 Hz), 5.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.14 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.33-7.38 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.77 (1H, s), 10.56 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.00 (1H, brs). 17) El compuesto 17-1 (157 mg, 0.329 mmol) se disolvió en dimetilformamida (18 mi) y metanol (1 mi), se agregó 10% de polvo de paladio sobre carbono (31 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas bajo la atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró con Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo, este se filtró con Celite nuevamente, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se recrisfalizó con cloruro de metileno-met anol para obtener el Ejemplo B-1 (66 mg, 52%) como un cristal café. Punto de fusión: 197-199°C RMN (D SO-de) d: 3.27 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.68 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.79 (2H, s), 4.36 (2H, s), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 8.38 (1H, s), 10.46 (1H, t, J = 5.4 Hz), 12.41 (1H, s). De acuerdo con la misma manera como aquel del Ejemplo A-1, se sintetizaron los siguientes compuestos de Ejemplo A-2 a A-29, y A-31 a A-32. Ejemplo A-2) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(2-dimetilamino-etil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 224-225°C
RMN (DMSO-d6) d: 2.24 (6H, s), 2.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.55 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.17 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.80 (1H, s), 10.59 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.05 (1H, s). Ejemplo A-3) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-morfolin-4-il-etil)-1 ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico punto de fusión: 212-215°C RMN (DMSO-de) d: 2.51 (4H, s), 2.38 (3H, s), 3.55 (4H, s), 3.90 (2H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.17 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 6.3 Hz), 10.58 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.10 (1H, s). Ejemplo A-4) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-(2-piperidin-1-il-etil)-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico punto de fusión: 217-218°C Análisis elemental para C23H25FN4O4 Calculado (%): C, 62.72; H, 5.72; F, 4.31; N, 12.72 Encontrado (%): C, 58.98; H, 5.46; F, 6.16; N, 11.66 RMN (DMSO-d6) d: 1.41-1.51 (6H, m), 2.49-2.73 (6H, m), 3.91 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 6 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 6 Hz), 8.80 (1H, s), 10.57 (1H, t, J 5.7 Hz), 12.14 (1H, brs). Ejemplo A-5)
4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-metil-butil)-1 ,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 242-243°C Análisis elemental para C21H22F 3O4 Calculado (%): C, 63.15; H, 5.55; F, 4.76; N, 10.52 Encontrado (%): C, 63.14; H, 5.57; F, 4.63; N, 10.54 RMN (DMSO-d6) d: 0.86-0.94 (6H, m), 1.08-1.20 (1H, m), 1.33-1.55 (1H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 3.65-3.71 (1H, m), 4.54 (2H, d, J = 6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.79 (1H, s), 10.60 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.13 (1H, brs). Ejemplo A-6) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-isopropoxi-etil)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 209-210°C Análisis elemental para C21H22 N3O5 Calculado (%): C, 60.72; H, 5.34; F, 4.57; N, 10.12 Encontrado (%): C, 60.78; H, 5.29; F, 4.34; N, 10.11 RMN (DMSO-de) d: 1.06 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.54-3.64 (3H, m), 3.90 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.77 (1H, s), 10.58 (1H, t, J 0 5.7 Hz), 12.04 (1H, brs). Ejemplo A-7) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-isopropil-1 ,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
punto de fusión: 282-283°C RMN (D SO-d6) d: 1.29 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.83-4.92 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.80 (1H, s), 10.61 (1H, t, J = 5.8 Hz), 12.26 (1H, brs). Ejemplo A-8) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-ciclohexil-9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: >300°C RMN (DMSO-de) d: 1.15-1.84 (10H, m), 4.43-4.49 (1H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.79 (1H, s), 10.61 (1H, t, J = 5.8 Hz), 12.23 (1H, brs). Ejemplo A-9) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-[2-(propil-m-toluil-amino)-etil]-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 190-192°C RMN (CDCI3) d: 1.10-1.16 (3H, m), 2.29 (3H, s), 3.29-3.38 (2H, m), 3.63-3.69 (2H, m), 3.94-3.99 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.13-6.19 (1H, m), 6.52-6.61 (4H, m), 6.96-7.40 (2H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.04-7.17 (1H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 8.47 (1H, s), 10.56 (1H, brs), 11.89 (1H, brs). Ejemplo A-10) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-[3-(2-oxo-
pirro Iidin-1-il)-propil]-1 ,8-di idro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico punto de fusión: 262-264°C RMN (CDCI3) d: 1.93-2.04 (2H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.39-2.46 (2H, m), 3.35-3.46 (4H, m), 3.75-3.81 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.95- 7.04 (2H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 8.53 (1H, s), 10.58 (1H, brs), 11.89 (1 H, brs). Ejemplo A-11 ) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-(2-tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 248-249°C RMN (CDCI3) d: 1.52-1.66 (1H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 3.85-3.94 (1H, m), 4.12-4.24 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.59 (1H, d, J =
6.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.96-7.04 (2H,, m), 7.29-7.37 (2H, m), 8.52 (1H, s), 10.61 (1H, brs), 11.97 (1H, brs). Ejemplo A-12) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-piridin-4-ilmetil-1,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a] irazin-7-carboxílico punto de fusión: 265-268°C RMN (DMSO-d6) d: 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.02 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 7.34-7.42 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 6.51 Hz), 8.54-8.57 (2H, m), 8.83 (1H, s), 10.54-
10.56 (1 H, m), 11.78 (1 H, s). Ejemplo A-13) Etiléster de ácido (4-fluoro-bencilcarbamoil)-9-h¡droxi-1 ,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-2-il]-piperidin-1 -carboxilico punto de fusión: 288-289°C R N (CDCI3) d: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64-1.75 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.89-2.97 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30-4.50 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.80-4.88 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 8.56 (1H, s), 10.57 (1H, brs), 11.98 (1H, brs). Ejemplo A-14) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico punto de fusión: 276-279°C RMN (CDCI3) d: 3.43 (3?, s), 4.63 (2?, d, J = 5.7 Hz), 6.33 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.86-705 (2H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 8.53 (1H, s), 10.59 (1H, brs), 11.95 (1H, brs). Ejemplo A-15) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(2-acetilamino-etil)-9-hidroxi-1,8-1,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: >300°C RMN (DMSO-d6) d: 1.76 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.79 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 6.3
Hz), 7.16 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.95 (1H, brt, J = 5.7 Hz), 8.82 (1H, s), 10.58 (1H, brt, J = 5.7 Hz), 12.07 (1H, s). Ejemplo A-16) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9- idroxi-2-(3-isopropoxi-propil)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico punto de fusión: 180-181°C RMN (CDCI3) d: 1.14 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.94-2.04 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.55 (1H, sep, J = 6.1 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.96-7.04 (2H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 8.52 (1H, s), 10.61 (1H, brs), 12.05 (1H, brs). Ejemplo A-17) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(4-dimetilamino-bencil)-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico punto de fusión: 245-247°C RMN (CDC ) d: 2.98 (6H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.87 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.79 (2H, brs), 6.96-7.23 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 8.49 (1H, s), 10.61 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.08 (1H, brs). Ejemplo A- 8) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9- idroxi-2-(3-metoxi-propil)-1 ,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 197-199°C RMN (CDCI3) d: 1.96-2.04 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.45 (2H, t, J =
5.4 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.11 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 8.55 (1H, s), 10.61 (1H, brs), 12.03 (1H, brs). Ejemplo A-19) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-(2-propoxi-etil)-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico punto de fusión: 215-217°C R N (CDCI3) d: 0.90 (3H, t, j = 7.5 Hz), 1.58 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.69 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.97 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.53 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.67 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 8.54 (1H, s), 10.62 (1 H, brs), 11.97 (1 H, brs). Ejemplo A-20) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi- ,8-dioxo-2-(2-fenoxi-etil)-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico punto de fusión: 237-239°C RMN (CDCI3) d: 4.18-4.21 (2H, m), 4.26-4.29 (2H, m), 4.62 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.97-7.02 (3H, m), 7.29-7.35 (4H, m), 8.56 (1H, s), 10.58 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.84 (1H, brs). Ejemplo A-21) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-(2-piridin-3-il-etil)-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico
punto de fusión: 256-257°C RMN (CDCI3) d: 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.16 (2H, m), 7.30-7.39 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.70 (1H, m), 8.44 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 5.1 Hz), 8.48 (1H, m), 8.78 (1H, s), 10.56 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.98 (1H, s). Ejemplo A-22) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-dimetilcarbamoilmetil-9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1 ,8-di idro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: >300°C RMN (DMSO-de) d: 2.87 (3H, s), 3.03 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.71 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.16 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.82 (1H, s), 10.54 (1H, brt, J = 6.0 Hz), 11.83 (1 H, s). Ejemplo A-23) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(2-etoxi-etil)-9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1 ,8-di idro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 212-214°C RMN (CDCI3) d: 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.67-3.72 (2H, m), 3.95-4.01 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.96-7.02 (2H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 8.52 (1H, s), 10.62 (1H, brs), 11.97 (1H, brs). Ejemplo A-24) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-furan-2-ilmetil-9-hidroxi-1 ,8-
dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 234-237°C RMN (DMSO-d6) d: 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.98 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 3.3 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 3.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.16 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 2.1 Hz), 8.74 (1H, s), 10.56 (1H, brt, J = 6.0 Hz), 11.85 (1H, s). Ejemplo A-25) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 288-291°C RMN (DMSO-d6) d: 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.16 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.34-7.39 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.78 (1H, s), 10.57 (1H, brt, J = 6.0 Hz), 12.01 (1H, s). Ejemplo A-26) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(1 -bencil-pirrolidin-3-)-9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 218-219°C RMN (CDCI3) d: 1.82 (1H, m), 2.24 (1H, q, J = 8.4 Hz), 2.36 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.83 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.63 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.19 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.16 (2H, m), 7.37-7.39 (7H, m), 7.56 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.78 (1H, s), 10.58 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.14 (1H, s).
Ejemplo A-27) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-tiofen-2-ilmetil- ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a] irazin-7-carboxílico punto de fusión: 233-236°C RMN (CDCI3) d: 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.11 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.96-7.04 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.32-7.36 (3H, m), 8.56 (1H, s), 10.56 (1H, brs), 11.87 (1 H, brs). Ejemplo A-28) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(3-dimetilamino-2,2-dimetil- ropil)-9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 208-210°C RMN (DMSO-d6) d: 0.91 (6H, s), 2.17 (2H, s), 2.25 (6H, s), 3.70 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.14-7.19 (2H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.81 (1H, s), 10.60 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.18 (1H, brs). Ejemplo A-29) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(3-morfolin-4-il-propil)- ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[ ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 197-198°C RMN (CDCI3) d: 1.81 (2H, tt, J = 6.3 Hz, 6.9 Hz), 2.31 (4H, brs), 2.33 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.49 (4H, brt, J = 4.5 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.16 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.80 (1H,
s), 10.59 (1H, í, J = 6.0 Hz), 12.16 (1H, s). Ejemplo A-30) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1 ,8- d i oxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico Fórmula química 53
1) Se disolvió ácido 4-hidroxi-6-metilnicotínico 19 (95.6 g, 0.625 mol) en ácido acético (950 mi) y agua (190 mi), y se agregó bromo (39 mi, 0.750 mol) durante 15 minutos. Después que se agitó la solución a 60°C durante 5 horas, el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, se agregó metanol (200 mi) y, se recolectaron cristales por filtración. La solución se extrajo por destilación bajo presión reducida, se agregó nuevamente metanol al residuo, y se recolectaron cristales por filtración. Se obtuvo un total de 142.2 g (98%) de ácido 5-bromo-4-hidroxi-6-metilnicotínico como un cristal incoloro. RMN (D SO-d6) d: 2.53 (3H, s), 8.56 (1H, s), 13.45 (1H, brs), 14.80 (1 H, brs). 2) El compuesto 20 (138 g, 0.596 mol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (148 g, 0.775 mol), y 1-hidroxibenzotriazol (100 g, 0.656 mol) se disolvieron en dimetilformamida (970 mi), y se agregó 4-fluorobencilamina (79 mi, 0.715 mol). Después que se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 9 horas, se agregó agua (2000 mi), y se recolectaron cristales por filtración, seguido por lavado con éter. Se obtuvo 5-bromo-N-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-6-metilnicotinamida 21 (156 g, 77%) como un cristal incoloro. RMN (DMSO-de) d: 2.47 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 8.38 (1H, s), 10.50 (1H, t, J = 5.9 Hz), 12.72 (1H, brs).
3) El compuesto 21 (75.2 g, 222 mmol) y yoduro de cobre (I) (21.1 g, 111 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (750 mi), se agregó una solución de metóxido de sodio-metanol al 28% (216 mi, 888 mmol), y la mezcla se agitó a 105°C durante 100 minutos Después del enfriamiento, se agregó agua con hielo (800 mi), y se filtraron materias innecesarias. Se agregó a la solución ácido clorhídrico 2 M (443 mi), y se recolectaron cristales por filtración. Se obtuvo N-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-5-metoxi-6-metilnicotinamida 22 (56.0 g, 87%) como un cristal incoloro. RfvlN (DMSO-d6) d: 2.26 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.10-7.19 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 8.24 (1H, s), 10.68 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.21 (1H, brs). 4) A una solución del compuesto 22 (100 g, 344 mmol), alcohol bencílico (46 mi, 447 mmol), y tributilfosfina (128 mi, 516 mmol) en tetrahidrofurano (1000 mi) se agregó una solución de azodicarboxilato de diisopropilo-tolueno al 40% (280 mi, 516 mmol) bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Después de agitar durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo, se elevó una temperatura a temperatura ambiente. Seguido por agitación durante 2 horas. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, se agregaron al residuo tolueno (100 mi) y hexano (2000 mi), y se filtraron cristales precipitados. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, se agregaron al residuo éter dietílico (200 mi) y hexano (2000 mi),
y se filtraron los cristales precipitados. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Se obtuvo 4-benciloxi-N-(4-fluorobencil)-5-metoxi-6-metilnicot inamida 23 (68.5 g, 52%) como un cristal incoloro. R N (CDCI3) d: 2.58 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.21 (2H, s), 6.91-700 (2H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.19-7.27 (2H, m), 7.32-7.40 (3H, m), 7.87 (1H, brs), 8.97 (1H, s). 5) A una solución del compuesto 23 (67.5 g, 177 mmol) en cloroformo (350 mi) se agregó una solución de ácido metacloroperbenzoico (65%) (49.5 g, 186 mmol) en cloroformo (350 mi) durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Después que se agitó durante 45 minutos bajo enfriamiento con hielo, se elevó una temperatura a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 75 minutos. Se agregó a la solución de reacción una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso seguido por exfracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, se agregó al residuo éter diefílico (200 mi), y se recolectaron cristales precipitados (47.8 g) por filtración. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatogra ía de columna en gel de sílice (tolueno/acetona) para obtener 2.65 g de cristales. Se obtuvo
un total de 50.5 g (72%) de 4-benciloxi-N-(4-fluorobencil)-5-metoxi-6-metil- -oxinicotinamida 24 corno un cristal incoloro. RMN (CDCI3) d: 2.55 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.16 (2H, s), 6.93-6.70 (2H, s), 6.90-719 (5H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.94 (1H, brs), 8.81 (1H, s). 6) El compuesto 24 (49.4 g, 125 mmol) se disolvió en anhídrido acético (350 mi), y este se agitó a 80°C durante 30 minutos. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, este se disolvió en metanol (500 mi), y se agregó una solución de metóxido de sodio-metanol al 28% (7.5 mi, 31.3 mmol) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó a la solución de reacción Amberlite (marca registrada) IR-120B hasta que la solución llegó a ser neutra, y se filtró una materia sólida. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Se obtuvo 4-benciloxi-N-(4-fluorobencil)-6-hidroximetil-5-metoxinicotinamida 25 (25.4 g, 51%) como un cristal incoloro. RMN (CDCI3) d: 3.42 (1H, brs), 3.89 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.83 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.92-6.99 (2H, ), 7.09-7.14 (2H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.85 (1H, brs), 9.03 (1H, s). 7) A una solución del compuesto 25 (25.0 g, 63.1 mmol), sulfóxido de dimetilo (44.8 mi, 631 mmol) y trietilamina (44.3
mi, 378 mmol) en cloroformo (25 mi) se agregó un complejo de piridina-trióxido de azufre (50.2 g, 315 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la solución de reacción se agregó agua, se extrajo por destilación cloroformo bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, se agregó al residuo éter dietílico, y se recolectaron cristales (17.7 g) por filtración. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 3.16 g de cristales. Se obtuvo un total de 20.9 g (84%) de 4-benciloxi-N-(4-fluorobencil)-6-formil-5-metoxinicotinamida 26 como un cristal incoloro. RMN (CDCI3) d: 4.02 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.30 (2H, s), 6.93-6.70 (2H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.31-7.40 (3H, m), 7.83 (1H, brs), 9.20 (1H, s), 10.26 (1H, s). 8) A una solución del compuesto 26 (300 mg, 0.761 mmol) en metanol (1 mi) se agregó una solución de hidróxido de potasio (111 mg, 1.99 mmol) en metanol (1 mi) bajo enfriamiento con hielo, y se agregó además una solución de yodo (251 mg, 1.00 mmol) en metanol (4 mi), seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó a la solución de reacción una solución de sulfito ácido de sodio al 5% y agua, y se recolectaron cristales precipitados por filtración. Se obtuvo
4-benciloxi-5-(4-fluorobencil-carbamoil)-3-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo 27 (275 mg, 85%) como un cristal incoloro. R N (CDCI3) d: 3.99 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.26 (2H, s), 6.92-6.99 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 7.25-7.39 (3H, m), 7.81 (1H, brs), 9.09 (1H, s). 9) A una suspensión de yoduro de sodio (5.51 g, 36.8 mmol) en acetonitrilo (50 mi) se agregó clorotrimetilsilano (4.66 mi, 36.8 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se agregó a esta solución el compuesto 27 (2.60 g, 6.13 mmol) bajo enfriamiento con hielo, ésta se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Se agregó a la solución de reacción una solución de sulfito ácido de sodio al 5%, seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso y una solución de clorito de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión, y la materia sólida resultante se recristalizó para obtener (acetona-éter diisopropílico) y 5-(4-fluorobencilcarbamoil)-3-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-2-carboxilato de metilo 28 (1.73 g, 84%) como un cristal incoloro. RMN (CDCI3) d: 4.04 (6H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 8.63 (1H, s), 9.68 (1H, brs), 10.34 (1H, brs).
10) El compuesto 28 (900 mg, 2.12 mmol) se disolvió en metanol (8 mi), y se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (4 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico 2 M (3 mi), y se recolectaron cristales por filtración. Se obtuvo ácido 4-benciloxi-5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-3-metoxi-piridin-2-carboxílico 29 (474 mg, 54%) como un cristal incoloro. MN (CDCI3) d: 4.05 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.36 (2H, s), 6.94-7.01 (2H, m), 7.08-7.12 (2H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.29-7.41 (3H, m), 7.87 (1H, brs), 9.03 (1H, s). 11) A partir del compuesto 29 (641 mg, 2 mmol), se obtuvo un compuesto crudo 30 (932 mg) de acuerdo con el método de la etapa 21. A esta solución de dioxano (6 mi) se agregó ácido clorhídrico 2N (3 mi) a temperatura ambiente, después de esto, se calentó a 70°C durante 30 minutos, y se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó carbonato ácido de sodio. Se lavaron cristales precipitados con agua, y se secaron para obtener un compuesto 31 (513 mg, 61%). RMN-1H (DMSO-d6) d: 3.58 (1H, brs), 3.82 (3H, s), 3.83 (1H, brs), 4.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.60 (1H; brs), 4.70 (1H, brs), 5.84 (1H, brs), 7.10-7.20 (4H, m), 7.30-7.42 (4H, m), 7.68 (1H, brs), 8.57 (1H, s), 10.41 (1H, brs). 12) A una solución del compuesto 31 (513 mg, 1.1 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se agregó un reactivo de Burgess (520 mg, 2.2 mmol), y este se calentó a 70°C durante 1.5 horas. Después
que se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua hasta interrumpir la reacción, y esta se extrajo con cloroformo, se lavó con agua, y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice, y las fracciones se eluyeron con cloroformo-metanol, se concentraron bajo presión reducida para obtener un compuesto 32 (95 mg, 9%). RMN-1H (CDCI3) d: 4.08 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.95 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.62 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.95- 7.10 (4H, m), 7.27-7.40 (4H, m), 8.57 (1H, s), 10.54 (1H, brs).
13) Al compuesto 32 (95 mg, 0.2 mmol) se agregó clorhidrato de piridina (2 g), y este se calentó a 180°C durante 5 minutos.
Después que se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua, y se lavaron los cristales precipitados con agua, y se secaron para obtener el Ejemplo A-30 (86 mg, 93%). Punto de fusión: 290-293°C Análisis elemental para 23 H17F2N3O4 Calculado (%): C, 63.16; H, 3.92; F, 8.69; N, 9.61 Encontrado (%): C, 62.97; H, 3.87; F, 8.36; N, 9.65 R N-1H (DMSO-de) d: 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.95 (2H, s),
7.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.10-7.22 (4H, m), 7.30-7.57 (5H, m),
8.78 (1H, s), 10.57 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.9 (1H, brs). Ejemplo A-31 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-[3-(3-cloro-5-trifluorometil-
piridin-2-ilamino)-propil]-9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-p i r i d [ 1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 281-283°C RMN (DMSO-d6) d: 1.97-2.00 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.78 (1H, s), 10.58 (1H, t, J = 5.6 Hz), 12.05 (1H, s). Ejemplo A-32 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(2-benciIoxi-etil)-9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1,8-di idro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 191°C RMN (DMSO-de) d: 3.76 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.52 (2H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.49 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.25-7.36 (7H, m), 8.53 (1H, s), 10.60-10.64 (1H, m), 11.92 (1H, brs). Ejemplo A-33 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-hidroxi-etil)-1 ,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 287°C RMN (DMSO-d6) d: 3.63-3.68 (2H, m), 3.81-3.84 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.95 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.35-7.38 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.81 (1H, s), 10.60 (1H, t, J = 5.9 Hz), 12.12 (1H, brs). De acuerdo con la misma manera como aquella del
Ejemplo B-1, se sinterizaron los siguientes compuestos de Ejemplos B-2 a B-28. Ejemplo B-2) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(2-dimetilamino-etil)-9-hidroxi-1 ,8-d i oxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 218-220°C RMN (DMSO-d6) d: 2.19 (6H, s), 3.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.79 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.15 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 8.40 (1H, s), 10.45 (1H, t, J = 6.3 Hz), 12.40 (1H, s). Ejemplo B-3) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-morfolin-4-il-etil)-1 ,8-d i oxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 205-207°C RMN (DMSO-d6) d: 2.43 (2H, s), 2.50 (4H, s), 3.54 (4H, s), 3.63 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.40 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.16 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 8.43 (1H, s), 10.45 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.48 (1H, s). Ejemplo B-4) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-(2-piperidin-1 - il-etil)-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 232-235°C Análisis elemental para C23H27FN4O4 Calculado (%): C, 62.43; H, 6.15; F, 4.29; N, 12.66
Encontrado (%): C, 61.78; H, 5.76; F, 4.04; N, 12.50 R N (D SO-de) d: 1.37-1.46 (6H, m), 2.38-2.50 (6H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.79 (2H, m), 4.37 (2H, m), 4.52 (2H, d, J = 6 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 8.41 (1H, s), 10.44 (1H, t, J = 6 Hz), 12.50 (1H, brs). Ejemplo B-5) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-metil-butil)- ,8-d i oxo- ,8-dihidro-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 278-280°C Análisis elemental para C2iH24FN304 Calculado (%): C, 62.83; H, 6.03; F, 4.73; N, 10.47 Encontrado (%): C, 62.45; H, 6.00; F, 4.50; N, 10.43 RMN (DMSO-d6) d: 0.86-0.93 (6H, m), 1.08-1.18 (1H, m), 1.37-1.44 (1H, m), 1.78-1.84 (1H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.73-3.77 (2H, m), 4.37-4.44 (2H, m), 4.52 (2H, d, J = 6 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 8.41 (1H, s), 10.46 (1H, t, J = 6 Hz), 12.54 (1H, brs). Ejemplo B-6) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-isopropoxi-etil)-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 210-212°C Análisis elemental para C21H24FN3O5 Calculado (%): C, 60.42; H, 5.80; F, 4.55; N, 10.07 Encontrado (%): C, 59.77; H, 5.66; F, 4.42; N, 10.01
RMN (DMSO-d6) d: 1.08 (6H, d, J = 6 Hz), 3.54-3.66 (5H, m), 3.79-3.83 (2H, m), 4.35-4.39 (2H, m), 4.52 (2H, d, J = 6 Hz),
7.12- 7.18 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 8.40 (1H, s), 10.44 (1H, t, J = 6 Hz), 12.42 (1H, brs). Ejemplo B-7) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-isopropil-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico punto de fusión: 286-287°C RMN (DMSO-de) d: 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.64-3.70 (2H, m), 4.36-4.38 (2H, m), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.70-4.79 (1H, m),
7.13- 7.19 (2H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 8.43 (1H, s), 10.47 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.60 (1H, brs). Ejemplo B-8) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-ciclohexil-9-hidroxi-1 ,8-dioxo- ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico punto de fusión: >300°C RMN (DMSO-de) d: 1.03-1.81 (10H, m), 3.69-2.72 (2H, m), 4.29- 4.36 (3H, m), 4.52 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.33- 7.37 (2H, m), 8.43 (1H, s), 10.47 (1H, t, J = 5.8 Hz), 12.59 (1H, brs). Ejemplo B-9) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(4-fluoro-bencil)-9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetra idro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 271-272°C RMN (DMSO-d6) 6: 3.71-3.75 (2H, m), 4.37-4.41 (2H, m), 4.52
(2H, d, J = 6.0 Hz), 4.71 (2H, s), 7.13-7.23 (4H, m), 7.33-7.45 (4H, m), 8.41 (1H, s), 10.44 (1H, t, J = 5.9 Hz), 12.36 (1H, brs). Ejemplo B-10) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-[2-(propil-m-toluii-amino)-etil]-1 ,3,4,8-tetra idro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxilico punto de fusión: 185-188°C RMN (CDCI3) d: 1.12-1.18 (3H, m), 2.26 (3H, s), 3.30-4.40 (10H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.57 (2H, brs), 6.97-7.02 (2H, m), 7.04-7.16 (1H, m), 7.26-7.34 (3H, m), 8.23 (1H, s), 10.43 (1H, brs), 12.29 (1H, brs). Ejemplo B-11 ) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxilico punto de fusión: 207-209°C RMN (CDCI3) d: 1.92-1.96 (2?, m), 2.05-2.10 (2?, m), 2.40 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.82-3.86 (2H, m), 4.26-4.30 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.96-7.02 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 8.32 (1H, s), 10.43-10.47 (1H, m), 12.26 (1H, brs). Ejemplo B-12) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-(2-tetrahidrofuran-2-ilmetil)- ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico
punto de fusión: 250-251°C RMN (CDCI3) d: 1.50-1.59 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 13.8 Hz), 4.25-3.73 (7H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.4 Hz), 8.31 (1H, s), 10.47 (1H, t, 5.1 Hz), 12.29 (1H, brs). Ejemplo B-13) Etiléster de ácido 4-[7-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-9-hidroxi- ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[ ,2-a]pirazin-2-il]-piperidin-1 -carboxílico punto de fusión: 258-260°C RMN (DMSO-d6) d: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54-1.92 (4H, m), 4.14-4.43 (6H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 8.32 (1H, s), 10.43 (1H, t, J = 5.4 Hz), 12.27 (1H, brs). Ejemplo B-14) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(2-acetilamino-etil)-9-hidroxi- ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 249-251°C RMN (CDC ) d: 1.93 (3H, s), 3.48-3.52 (2H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 3.82-3.86 (2H, m), 4.28-4.32 (2H, m), 4.59 (2H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.30-7.33 (2H, m), 8.30 (1H, s). Ejemplo B- 5) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(3-isopropoxi-propil)-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico
punto de fusión: 239-241°C R N (CDC ) d: 1.10 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.88-1.96 (2H, m), 3.48-3.57 (3H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.77-3.81 (2H, m), 4.21-4.24 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.96-7.02 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 8.30 (1H, s), 10.45-10.49 (1H, m), 12.42 (1H, brs). Ejemplo B-16) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(4-dimetilamino-bencil)-9- idroxi-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 260-262°C RMN (CDCI3) d: 2.97 (6H, s), 3.59-3.63 (2H, m), 4.09-4.13 (2H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.67 (2H, s), 6.70-6.78 (2H, m), 6.96-7.02 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 8.27 (1H, s), 10.46 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.45 (1H, brs). Ejemplo B-17) 4-Fluoro-benci!amida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2=(4-sulfamoil-1bencil)-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 266-270°C RMN (DMSO-d6) d: 3.75-3.81 (2H, m), 4.41-4.45 (2H, m), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.80 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.33-7.37 (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.44 (1H, s), 10.44 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.28 (1H, brs). Ejemplo B-18)
4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(3-metoxi-propil)-1 ,8-dioxo-l ,3,4,8-tetrahidro-2H- irid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 238-240°C RMN (CDCI3) d: 1.93 (2H, quin, J = 5.7 Hz), 3.31 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.75-3.79 (2H, m), 4.21-4.24 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 8.31 (1H, s), 10.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 12.38 (1H, brs). Ejemplo B-19) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi- ,8-dioxo-2-(2-propoxi-etil)-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 196-197°C RMN (CDCI3) d: 0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.67 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.76 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.88-3.92 (2H, m), 4.19-4.23 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 8.32 (1H, s), 10.47 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.29 (1H, brs). Ejemplo B-20) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-(2-fenoxi-etil)-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[ ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 200-201°C RMN (CDCI3) d: 3.96-4.02 (4H, m), 4.20-4.28 (4H, m), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.86-6.89 (2H, m), 6.96-7.02 (3H, m), 7.28-7.34 (4H, m), 8.31 (1H, s), 10.43 (1H, brs), 12.15 (1H, brs). Ejemplo B-21)
4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-dimetilcarbamoilmetil-9-hidroxi-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 245°C RMN (CDCI3) d: 3.00 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.83-3.87 (2H, m), 4.37-4.41 (2H, m), 4.42 (2H, s), 4.60 (2H, s), 6.98-7.04 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 8.33 (1H, s). Ejemplo B-22) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(2-etoxi-etil)-9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 201-202°C RMN (CDCI3) d: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.88-3.92 (2H, m), 4.20-4.23 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.96-7.02 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 8.31 (1H, s), 10.46 (1H, brs), 12.28 (1H, brs). Ejemplo B-23) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-1 ,8-dioxo-2-fenetil-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 241°C RMN (CDC ) d: 3.00 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.41 (2H, brs), 3.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.97 (2H, brs), 4.59 (2H, d, J = 5.1 Hz), 6.96-7.02 (2H, m), 7.22-7.36 (7H, m), 8.24 (1H, brs), 10.45 (1H, brs), 12.31 (1H, brs). Ejemplo B-24)
4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-9-hidroxi-1 ,8-dioxo- ,3,4,8-tetra idro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 212-214°C RMN (CDCI3) d: 1.03 (6H, s), 2.25 (2H, brs), 2.37 (6H, s), 3.55 (2H, s), 3.86-3.90 (2H, m), 4.20-4.24 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.96-7.02 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 8.30 (1H, s), 10.46 (1H, t, J = 4.5 Hz), 12.43 (1H, brs). Ejemplo B-25) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(3-morfolin-4-il-propil)-1 ,8 -di oxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 181-185°C RMN (CDCI3) 6: 2.08 (2H, brs), 2.73 (6H, brs), 3.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.80-3.84 (6H, m), 4.22-4.26 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 8.28 (1H, s), 10.41 (1H, t, J = 6.0 Hz), 12.19 (1H, brs). Ejemplo B-26) {2-[7-(4-fluorobencilcarbamoil)-9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidropirid[1 ,2-a]pirazin-2-il]etil}fosfonato de dietilo RMN (DMSO-d6) d: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.1-2.23 (2H, m), 3.64-3.72 (2H, m), 3.79-3.82 (2H, m), 3.99-4.06 (4H, m), 4.37-4.41 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 8.42 (1H, s), 10.43 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.34 (1H, s).
Ejemplo B-27) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(3-ter-butilamino-propil)-9- idroxi-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 216°C RMN (DMSO-de) d: 1.40 (9H, s), 2.18 (2H, s), 2.92 (2H, s), 3.40 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.01 (2H, t, J = 11.6 Hz), 7.31 (2H, m), 8.34 (1H, s), 10.48 (1H, s). Ejemplo B-28) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-hidroxi-etil)-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetra idro-2H-pirid[1 ,2-a]pirazin-7-carboxílico punto de fusión: 213°C RMN (DMSO-d6) d: 3.57-3.63 (4H, m), 3.80-3.84 (2H, m), 4.36-4.41 (2H, m), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.89 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 8.42 (1H, s), 10.46 (1H, t, J = 5.8 Hz), 12.52 (1H, brs). Ejemplo K-1 ) 4-fluorobencilamida de ácido 2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-4-metil-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxílico Fórmula química 64
1) A una solución de un compuesto 13 (3.00 g, 7.57 mmol) en diclorometano (30 mi) se agregaron cloruro de oxalilo (0.79 mi, 9.08 mmol) y dimetilformamida (cantidad catalítica) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas como fue. Una solución de ter-butiléster de ácido N'-(4-fluoro- bencil)-hidrazincarboxílico (2.00 g, 8.33 mmol) y trietilamina (1.16 mi, 8.33 mmol) en diclorometano (30 mi) se agregó a 0°C, y se aumentó la temperatura a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1.5 horas. Se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso, ésta se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con agua. Esta se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: n-hexano-acetafo de etilo)
para obtener un compuesto 59 (133 mg) a un rendimiento del 85%. RMN (CDCI3) d: 4.20 (1H, brs), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.00 (2H, brs), 5.60 (1H, brs), 6.82 (1H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.7 Hz), 7.22-7.36 (7H, m), 8.52 (1H, d, J = 6.6 Hz), 10.24 (1H, s), 10.47 (1H, t, J = 5.7 Hz). 2) Se sintetizó ter-butiléster de ácido N'-(4-fluoro-bencil)-hidrazincarboxílico por el método descrito en la literatura (J. ed.Chem.1996, 39, 3203-3216). Se agregó al compuesto 59 (597 mg, 0.996 mmol) ácido clorhídrico 4N (solución de acetato de etilo) a 0°C, y se elevó una temperatura a temperatura amiente, seguido por agitación durante 1 hora. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio acuoso para neutralizarla, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se extrajo por destilación para obtener un compuesto 60 (500 mg) a un rendimiento del 100%. RMN (CDCI3) d: 4.53 (4H, s), 5.20 (2H, s), 6.81-7.35 (13H, m), 8.48 (1H, s), 10.60 (1H, s), 11.80 (1H, s). 3) A una solución de un compuesto 61 (180 mg, 0.347 mmol) en diclorometano (1.8 mi) se agregaron acetaldehído (26 µ?, 0.417 mmol) y ácido acético (40 µ?, 0.694 mmol) a 0°C, y se elevó una temperatura a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 4 horas. La solución de reacción se concentró
bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener un compuesto 61 (165 mg) a un rendimiento del 87%.
RMN (CDCI3) d: 0.83 (3H, s), 3.46 (1H, s), 4.31 (1H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.89 (1H, s), 5.11 (2H, s), 6.07 (1H, s),
6.96-7.67 (13H, m), 8.00 (1H, s), 10.22 (1H, s). 4) De acuerdo con el método para sintetizar el Ejemplo B-1, se obtuvo el compuesto del Ejemplo K-1. Punto de fusión: 247-249°C RMN (CDCI3) d: 1.24 (3H, m), 4.54 (3H, m), 4.80 (2H, m), 6.22
(1H, s), 7.06 (4H, m), 7.37 (4H, m), 8.03 (1H, s), 10.09 (1H, s),
11.57 (1 H, s). De acuerdo con la misma manera como aquella del Ejemplo K-1, se sintetizaron los siguientes compuestos del Ejemplo K-2 a K-6. Ejemplo K-2) 4-fluorobencilamida de ácido 2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-4-metil- ,8-d ioxo- ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxílico punto de fusión: >300°C RMN (DMSO-d6) d: 4.50 (2H, d, J = 57 Hz), 4.68 (2H, s), 5.16 (2H, d, J = 7.2 Hz), 683 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.14 (4H, m), 7.36 (4H, m), 8.38 (1H, s), 10.39 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.20 (1H, s). Ejemplo K-3) 4-fluorobencilamida de ácido 2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-4-
isobutil-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico punto de fusión: 206°C RMN (DMSO-de) d: 0.64 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.23 (2H, s), 1.55 (1H, t, J = 9.3 Hz), 4.50 (3H, m), 4.89 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.50 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.33-7.44 (4H, m), 8.43 (1H, s), 10.40 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.44 (1H, s). Ejemplo K-4) 4-fluorobencilamida de ácido 2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-4-isopropil-1 , 8 -di oxo-1 ,3,4,8-tetra idro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico punto de fusión: 207°C RMN (DMSO-d6) d: 0.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.89 (1H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.60 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.79 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01 (1H, s), 7.13-7.22 (4H, m), 7.33-7.44 (4H, m), 8.40 (1H, s), 10.42 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.44 (1H, s). Ejemplo K-5) 4-fluorobencilamida de ácido 4-ciclopropil-2-(4-fluorobencil)-9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico punto de fusión: 235°C RMN (DMSO-de) d: 0.30-0.57 (4H, m), 1.09 (1H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.60 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.78 (1H, s), 4.83 (1H, d, J = 14.4 Hz), 7.10-7.22 (4H, m), 7.33-7.46 (4H, m), 8.52 (1H, s),
10.38 (1H, í, J = 6.0 Hz), 11.39 (1H, s). Ejemplo K-6) 4-fluorobencilamida de ácido 4-ter-butil-2-(4-fIuorobencil)-9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetra idro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico punto de fusión: 270°C R N (DMSO-d6) d: 0.91 (9H, s), 4.45 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.03 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.27 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.13-7.24 (4H, m), 7.33-7.47 (4H, m), 8.41 (1H, s), 10.40 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.51 (1H, s). La presente invención además incluye los siguientes compuestos.
Fórmula química 77
Z=C, Ra=H
Fórmula química 78
Fórmula química 79
Fórmula química 80
Fórmula química 81
Fórmula química 82
Fórmula química 83
Z=N C (Rcs-CH(CHs)2) Ra=H
Fórmula química 84
Fórmula química 85
Z=NR<- (Rc=- CHaCHaOCHs) Ra=H
Fórmula química 86
Z=NRc (R<:=- CHaCHaOCHs) Rb=H
Fórmula química 87
Fórmula química 88
2=0
Fórmula química 89
Fórmula química 90
Fórmula química 91
Z=NR^ (RCs- CHaCHaOCHa)
Fórmula química 92
(R)m= 4 -F
Fórmula química 93
(R)m= 2, 4 - F
Fórmula química 94
(R)m= 2 - F . 3 - C 1
Fórmula química 95
(R)ra= 4-F
Fórmula química 96
(R)m= 2, 4-F
Fórmula química 97
<R)ra= 2-F, 3-C
Fórmula química 103
Además, se sintetizaron los siguientes compuestos Un aspecto del Compuesto (1-10) Fórmula química 104
Fórmula química 105
Compuestos específicos son como sigue. "Ex No." indica Ejemplo No. Fórmula química 106
??
Fórmula química 108
Fórmula química 109
Fórmula química 110
Fórmula química 113
Fórmula química 114
Fórmula química 119
Fórmula química 120
Fórmula química 122
Fórmula química 123
Fórmula química 124
??
Las propiedades físicas de los compuestos anteriores se muestran a continuación. Se sintetizaron compuestos de Ejemplo 7 a K41 de acuerdo con la misma manera como aquellos del Ejemplo K-1. Ejemplo K-7) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 2-(4-fIuoro-bencil)-9-hidroxi-4-(2- hidroxi-etil)-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2- d][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 1.68 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 12.3 Hz), 3.15 (2H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.64 (1H, s), 4.83 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.47 (1H, m), 7.01 (1H, d, 2.7 Hz), 7.13-7.43 (8H, m), 8.34 (1H, s), 10.39 (1H, t, J = 6.0 Hz). Ejemplo -8) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 4-(2-acetilamino-etil)-2-(4-fluoro-
bencil)-9-hidroxi-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]f riazin-7-carboxílico RMN (D SO-d6) d: 1.69 (2H, m), 1.78 (3H, s), 2.87 (1H, m), 4.52 (1H, s), 4.72 (1H, s), 5.42 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.16-7.43 (8H, m), 7.82 (1H, s), 8.48 (1H, s), 10.40 (1H, s), 11.57 (1H, s). Ejemplo K-9) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-9-isobutil-6, 10-dioxo-1,2,3,4,6,10-hexa idro-4a,8a,9a-triaza-antracen-7-carboxilico RMN (D SO-d6) d: 0.92 (6H, t, J = 6.0 Hz), 1.46-1.86 (7H, m), 2.75-3.08 (3H, m), 4.41 (1H, m), 4.52 (2H, m), 5.56 (1H, m), 7.16 (2H, t, J = 9.0Hz), 7.35 (2H, dd, J = 6.0 Hz, 8.7Hz), 8.39 (1H, s), 10.44 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.88 (1H, s). Ejemplo K-10) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 5- idroxi-6, 10-dioxo-1,2,3,4,6,10-hexahidro-4a,8a,9a-triaza-antracen-7-carboxilico
RMN (D SO-d6) d: 1.56 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.70 (2H, m), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.38 (1H, s), 7.16 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.34 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.7Hz), 8.40 (1H, s), 10.40 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.73 (1H, s). Ejemplo K-11 ) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,7,9-tetrahidro-1 H-3a,4a,9a-triaza-ciclopenta[b] nafta len-6-carboxilico R N (DMSO-d6) d: 2.19 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.06 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.49 (1H, s),
10.37 (1H, t, J = 5.7Hz), 11.63 (1H, s). Ejemplo K-12) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-isopropil-1 ,8-dioxo- ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (D SO-d6) d: 1.05 (6H, t, J = 5.4 Hz), 4.20-4.43 (3H, m), 5.01 (1H, d, J = 12.6Hz), 5.38 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.01 (1H, s), 6.89 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.23 (1H, m), 8.14 (1H, s), 10.30 (1H, s). Ejemplo -13) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-3-metil-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-piridt1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-de) d: 2.61 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.54 (3H, m), 3.98 (1H, s), 4.55 (1H, s), 5.19 (1H, m), 5.38 (1H, s), 7.08 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.42 (1H, m), 8.41 (1H, s), 10.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.10 (1 H, s). Ejemplo K-14) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 9- idroxi-2,3-bis-(2-metoxi-etil)-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (D SO-de) d: 3.21 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.43 (7H, m), 4.07 (1H, m), 4.55 (1H, s), 5.15 (1H, d, J = 12.6Hz), 5.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.07 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.42 (1H, m), 8.39 (1H, s), 10.39 (1H, t, J = 5.4 Hz), 10.97 (1H, s).
o
Ejemplo K-15) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,7,9-tetrahidro-1 H-3a,4a,9a-triaza-ciclopenta[b]naftalen-6-carboxílico RMN (D SO-de) d: 2.19 (2H, quint, J = 7.5 Hz), 3.19 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.17 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 9.0Hz), 7.35 (2H, dd, J = 5.7 Hz, 8.7Hz), 8.47 (1H, s), 10.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.61 (1H, s). Ejemplo K-16) Ácido [7-(2,4-difluoro-bencilcarbamoil)-9- idroxi-2-metil-1 ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2 ,4]triazin-3-il]-acético RMN (DMSO-d6) d: 3.18 (3H, s), 3.70 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.42 (2H, s), 7.06 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.40 (1H, m), 8.43 (1H, s), 10.36 (1H, í, J = 5.7 Hz), 11.10 (1H, s). Ejemplo -17) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-metil-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 3.16 (3H, s), 3.55 (4H, s), 3.84 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.39 (2H, s), 7.07 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.35 (1H, s), 10.41 (1H, i, J = 4.5 Hz), 11.19 (1H, s). Ejemplo -18) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-dimetilcarbamoilmetil-9-hidroxi-2-metil-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-íetrahidro-2H-pirid[ ,2-
d][1,2,4]triaz¡n-7-carboxílico RMN (D SO-d6) d: 2.81 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.41 (2H, s), 7.07 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.40 (1H, m), 8.37 (1H, s), 10.39 (1H, t, J = 6.3 Hz), 11.10 (1 H, s). Ejemplo K-19) 2 ,4-DifIuoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1 - il)-2-oxo-etil]- ,8-dioxo- ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 2.16 (3H, s), 2.25 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.81 (1H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.38 (2H, s), 7.07 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.32 (1H, s), 10.43 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.08 (1H, s). Ejemplo K-20) Éster de ácido 2-[7-(2,4-difluoro-bencilcarbamoil)-9-hidroxi-2-metil-1 ,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1,2-d]|1,2,4]triazin-3-il]-etilo RMN (DMSO-d6) d: 3.11 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.14 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.07 (1H, s), 4.15 (1H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.42 (2H, s), 7.06 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.42 (1H, s), 10.40 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.04 (1H, s). Ejemplo K-21 ) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-3-(2-hidroxietil-etil)-2-met¡l-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-.etrahidro-2H-pirid[1 ,2-dJ[1 ,2 ,4]triazin-7-carboxílico
R N (DMSO-de) d: 2.90 (2H, s), 3.17 (3H, s), 3.53 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.81 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.37 (1H, br s), 5.42 (1H, br s), 7.06 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.42 (1H, m), 8.40 (1H, s), 10.39 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.10 (1H, s). Ejemplo K-22) Éster de ácido 2-[7-(2,4-difIuoro-bencilcarbamoil)-9-hidroxi-3-metil-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-pirid[ ,2-d][1 ,2,4]triazin-2-il]-ettlo RMN (DMSO-d6) d: 2.00 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.47 (1H, m), 4.22 (3H, m), 4.55 (2H, br s), 5.22 (1H, br s), 5.37 (1H, br s), 7.06 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, m), 8.40 (1H, s), 10.38 (1H, t, J = 6.3 Hz), 11.00 (1 H, s). Ejemplo K-23) 2 ,4-Difluoro-bencilamida de ácido 9- idroxi-2-(2-hidroxi-etil)-3-metil- ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 2.61 (3H, s), 3.20 (1H, br s), 3.62 (2H, br s), 3.89 (1H, br s), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.83 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.27 (1H, br s), 5.34 (1H, br s), 7.06 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.42 (1H, m), 8.39 (1H, s), 10.41 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.22 (1H, s). Ejemplo K-24) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-3-hidroximetil-2-(2-metoxi-etil)-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico
RMN (DMSO-de) d: 3.26 (3H, s), 3.55 (2H, m), 4.15 (1H, br s), 4.51 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.21 (1H, br s), 5.57 (1H, br s), 6.11 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.05 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.42 (1H, m), 8.35 (1H, s), 10.41 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.12 (1H, s). Ejemplo K-25) Metiléster de ácido [7-(2,4-difluoro-bencilcarbamoil)-9-hidroxi-3-metil-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-2-il]-acético RMN (DMSO-d6) d: 2.63 (3H, s), 4.28 (1H, br s), 4.56 (1H, br s), 4.56 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.34 (1H, br s), 5.35 (1H, br s), 7.07 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.42 (1H, m), 8.41 (1H, s), 10.34 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.60 (1H, s). Ejemplo K-26) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(2-etoxi-etil)-9- idroxi-2-metil-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 1.09 (3H, t, J = 6.6 Hz), 3.03 (2H, br s), 3.37 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.47 (2H, s), 4.54 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.36 (1H, br s), 5.38 (1H, br s), 7.07 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.38 (1H, s), 10.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.09 (1H, br s). Ejemplo K-27) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-3-(3-metoxi-propil)-2-metil-1,8-di oxo-1 ,3,4,8-tetra idro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 1.72 (2H, br s), 2.86 (2H, br s), 3.16 (3H, s),
3.21 (2H, br s), 4.55 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.37 (1H, br s), 5.43 (1H, br s), 7.06 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.50 (1H, s), 10.37 (1H, i, J = 5.7 Hz), 11.10 (1H, br s). Ejemplo K-28) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(2-acetilamino-etil)-9-hidroxi-2-metil-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetra idro-2H- irid[1 ,2-d][1 ,2,4].riazin-7-carboxMico R N (DMSO-d6) d: 1.80 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.15 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.54 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.36 (2H, br s), 7.06 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.93 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.42 (1H, s), 10.42 (1H, t, J = 4.8 Hz), 11.18 (1H, br s). Ejemplo -29) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(2-dimetilamino-etil)-9-hidroxi-2-metil-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetra idro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 2.10 (6H, s), 2.38 (2H, s), 2.85 (2H, s), 3.16 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.31 (1H, br s), 5.45 (1H, br s), 7.07 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.40 (1H, m), 8.35 (1H, s), 10.46 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.03 (1H, br s). Ejemplo K-30) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-3-(2-etoxi-etil)-1 ,8-dioxo-2-propil-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64 (2H, m), 3.00
(2H, í, J = 5.14 ??), 3.07 (1?, m), 3.20 (3?, s), 3.20 (1H, m), 3.42 (2H, m), 4.54 (2H, s), 5.22 (1H, d, 12.6 Hz), 5.48 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.09 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, m), 8.39 (1H, s), 10.39 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.13 (1H, br s) Ejemplo K-31) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2,3-dimetil-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico R N (CDCI3) d: 2.72 (3H, s), 3.26 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 2.7 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 8.32 (1H, s), 10.40 (1 H, br s). Ejemplo K-32) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2,3-dimetil- ,8-dioxo-4-(tetrahidro-furan-3-il)-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico (mezcla diastereomera aprox. 1:1) RMN-1 H (DMSO-d6) d: 1.60-1.70 (1H, m), 3.15 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.14-3.83 (m), 4.49-4.53 (2H, m), 5.40-5.50 (1H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 8.43 y 8.53 (1H, s), 10.30-10.40 (1H, br t), 11.30 (1H, br s). Ejemplo K-33) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2,3-dimetil-4-morfolin-4-ilmetil-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1,2,4]íriazin-7-carboxílico RMN-1H (DMSO-d6) d: 2.79 (3H, s), 3.27 (3H, s), 4.03-3.66 (m), 4.58 (2H, d, J = 5.71 Hz), 6.09 (1H, s), 7.26-7.16 (2H, m), 7.45-7.36 (2H, m), 8.57 (1H, s), 10.34 (1H, t, J = 6.04 Hz), 11.44
(1 H, br s). Ejemplo K-34) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9- idroxi-2,3-dimetil-1 ,8-dio«o-4-fenetil-1,3,4,8-te.ra idro-2H-pirid[1,2-d][1,2,4]triazin-7-carboxilico R N-1H (DMSO-d6) d: 2.72 (3H, $), 3.15-3.52 (m), 4.53 (2H, d, J = 2.7 Hz), 7.11-7.18 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 8.31 (1H, s), 8.51 (1 H, br s), 10.29 (1 H, br s). Ejemplo K-35) 4-Fluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-4-isopropil-2,3-dimetil-1 ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[ ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (DMSO-d6) d: 0.70 y 1.02 (cada 3H, d, J = 6.2 Hz), 2.63 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.25-3.52 (1H, m), 4.51 (2H, m), 5.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 8.46 (1H, s), 10.30-10.40 (1H, m), 11.27 (1H, br s). Ejemplo K-36) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-2-metil-1 ,8-dioxo- I , 3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]tnazin-7-carboxilico RMN-1H (DMSO-d6) d: 3.18 (3H, s), 4.50-4.70 (3H, m), 5.47 (1H, br s), 6.13 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.03-7.09 (1H, m), 7.19-7.27 (1H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.36 (1H, s), 10.41 (1H, t, J = 5.9 Hz),
I I .26 (1 H, brs). Ejemplo -37) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 9-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-2-
metil- ,8-dioxo-1 ,3,4,8-tetra idro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico R N-1H (D SO-d6) d: 2.98-3.14 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.46-3.62 (2H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.20-5.27 (2H, m), 6.75-6.90 (2H, m), 7.26-7.41 (1H, m), 8.26 (1H, s), 10.30-10.40 (1 H, br s). Ejemplo K-38) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-etil-9-hidroxi-2-metil-1 ,8-dioxo- ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[ ,2-d][ ,2,4jtriazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.85-3.08 (2H, m), 3.31 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.83-5.37 (2H, m), 6.75-6.87 (2H, m), 7.32-7.43 (1H, m), 8.34 (1H, br s), 10.30-10.45 (1H, m), 1.13-11.31 (1 H, m). Ejemplo K-39) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 2-etil-9-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-1 ,8-dioxo- ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1 ,2-d][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 1.35 (1H, t, J = 7.13 Hz), 3.28-2.90 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.75-5.58 (1H, m), 4.28-4.08 (1H, m), 4.69 (2H, d, J = 5.88 Hz), 5.48-5.05 (2H, m), 6.90-6.80 (2H, m), 7.47-7.36 (1H, m), 8.31 (1H, s), 0.50-10.41 (1H, m). Ejemplo K-40) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -hidroxi-2, 1 -dioxo-2,6,7,9,10,11 -hexa h id ro-8-oxa-4a, 5a, 10a-triaza-
ciclohepta[b]naftaIen-3-carboxílico RMN-1H (CDC ) d: 3.41 (2H, br s), 3.82 (2H, br s), 4.12 (2H, br s), 4.55 (2H, br s), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.95 (1H, br s), 5.32 (1H, br s), 6.75-6.83 (2H, m), 7.31-7.41 (1H, m), 10.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.31 (1H, br s). Ejemplo K-41) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -hidroxi-2, 11 -dioxo- 2,7,8,9,10,11-hexah id ro-6H-4a, 5a, 10a-tnazaciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico R N-1 H (CDCI3) d: 1.68 (1H, br s), 1.91 (4H, br s), 2.92 (1H, br s), 3.00 (1H, br s), 3.21 (1H, br s), 4.39 (1H, br s), 4.63 (2H, d,
J = 6.0 Hz), 4.82 (1H, br s), 5.22 (1H, br s), 6.79-6.82 (2H, m),
7.27-7.40 (1H, m), 8.30 (1H, s), 10.40 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.39
(1 H, br s). Ejemplo N- ) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)- 4,6-dioxo-1 - (piridin-2-ilmetil)-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxílico 0-1) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-eti!)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico Fórmula química 129
1) Utilizando el Compuesto 67 sintetizado de acuerdo con el método para sintetizar el Compuesto 65, se sintetizó el Compuesto 68 por el siguiente procedimiento. A una solución del Compuesto 67 (23.3 g, 49.4 mmol) en D F (230 mi) se agregó carbonato de potasio (13.7 g, 98.8 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Luego, se agregó 0-(2 ,4-dinitrofenil)-hidroxilamina (10.8 g, 54.4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó a la solución de reacción agua, ésta se extrajo con acetato de etilo, y se secó con sulfato de sodio. El solvente se extrajo por destilación, y el cristal resultante se lavó con éter dietílico para obtener 21.7 g (rendimiento del 90%) de (2-metoxi-etil)-amida de ácido 1-amino-3-benciloxi-5-[3-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-4-oxo-1 ,4-dihidro-piridin-2-carboxílico.
RMN (CDCI3) d: 3.25 (3H, s), 3.42 (2H, í, J = 4.9 Hz), 3.48 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.60 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.60 (2H, br s), 5.27 (3H, s), 6.74-6.84 (2H, m), 7.34-7.43 (6H, m), 7.77 (1H, br s), 9.37 (1H, br s), 10.38 (1H, t, J = 4.8 Hz). 2) A una solución del Compuesto 68 (10 g, 20.6 mmol) en tolueno (300 mi) se agregaron paraformaldehído (790 mg, 26.3 mmol) y ácido acético (3.16 g, 52.6 mmol), y la mezcla se calentó y agitó a 80°C durante 40 minutos. Después el enfriamiento, se extrajo por destilación el solvente. Además, el residuo no purificado se disolvió en D F (500 mi), y se agregó carbonato de cesio (257 g, 78.9 mmol) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 30 minutos. A la solución de reacción se agregó agua, y ésta se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, y se secó con sulfato de sodio. El solvente se extrajo por destilación, y el cristal resultante se lavó con éter dietílico para obtener 9.85 g (rendimiento del 96%) de 5-benciloxi-7-[3-(2,4-difluoro-fenil)- ropil]-3-(2-metoxi-etil)-2,3-dihidro-1 H-pirid[2, -f][1 ,2,4]triazin-4,6-diona 69. RMN (CDC!3) d: 3.34 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.62 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.29 (2H, s), 5.88 (1H, br s), 6.76-6.86 (2H, m), 7.29-7.42 (4H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 8.51 (1H, s), 10.41 (1H, t, J = 5.9 Hz). 3) De acuerdo con el método para sintetizar el Compuesto 15, se obtuvo 5-benciloxi-7-[3-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-3-(2-metoxi-etil)-1 -piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1 H-pirid[2, 1 -
f][1 ,2,4]triazin-4,6-d¡ona 70 (76.3 mg, 89%) a partir del Compuesto 69 (72.2 g). RMN (CDCI3) d: 3.28 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.80 (2H, br s), 3.30 (2H, br s), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.69 (2H, br s), 5.35 (1H, br s), 6.76-6.86 (2H, m), 7.29-7.39 (7H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz, 7.7 Hz), 8.32 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 4.2 Hz), 10.38 (1H, t, J = 6.0 Hz). 4) De acuerdo con el método para sintetizar el Ejemplo A-1, se obtuvo el Ejemplo N-1 (44.3 mg, 69%) a partir del Compuesto 70 (76.3 mg). RMN (CDCI3) d: 3.32 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.79 (2H, br s), 4.41 (2H, br s), 4.59 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.88 (2H, br s), 6.75-6.84 (2H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 10.28 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.67 (1H, br s). 5) De acuerdo con el método para sintetizar el Ejemplo A-1, se obtuvo el Ejemplo 0-1 (54.3 mg, 66%) a partir del Compuesto 69 (100 g). R N-1H (CDCI3) d: 3.37 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.70 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.72 (2H, d, J = 8.2
Hz), 5.91 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.76-6.84 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 8.43 (1H, s), 10.29 (1H, t, J = 6.0 Hz). De acuerdo con la misma manera como aquel del Ejemplo
N-1, se sintetizaron los siguientes Compuestos del Ejemplo N-2 a N-57.
Ejemplo N-2) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(4-fluoro-bencil)-5-hidroxi-1 -meíil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico R N (DMSO-d6) d: 2.71 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.68 (2H, s), 4.80 (2H, br s), 7.02-7.48 (7H, m), 8.24 (1H, s), 10.34 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.58 (1H, br s). Ejemplo N-3) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-isopropil-1-met.il-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.83 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.66 (1H, m), 4.79 (2H, s), 7.07 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.40 (1H, m), 8.28 (1H, s), 10.37 (1H, í, J = 5.7 Hz), 1 .94 (1 H, br s). Ejemplo N-4) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-tiofen-2-ilmetil-2,3,4,6-íeírahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 2.67 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.87 (4H, br s), 7.00-7.50 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.27 (1H, s), 10.28 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.40 (1H, br s). Ejemplo N-5) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-metoxi-propil)-1-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-
7-carboxílico R N (DMSO-de) d: 1.82 (2H, quint, J = 6.6 Hz), 2.86 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.52 (2H, i, J = 7.5, Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.80 (2H, br, s), 7.06 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, m), 8.26 (1H, s), 10.35 (1H, t, J = 5.4 Hz), 11.79 (1 H, br s). Ejemplo N-6) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][ ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 1.54-1.97 (4H, m), 2.88 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 14.4 Hz), 3.68 (2H, m), 3.79 (1H, dd, J = 8.1Hz, 15.0 Hz), 4.07 (1H, m), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.84 (2H, br s), 7.06 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.36 (1H, m), 8.26 (1H, s), 10.35 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.69 (1H, br s). Ejemplo N-7) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxt-3-(2-isopropoxi-etil)-1-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 1.06 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.88 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.60 (4H, m), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.82 (2H, br s), 7.06 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.28 (1H, s), 10.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.74 (1H, br s). Ejemplo N-8) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-isopropoxi-
propil)-1-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 1.07 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.81 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.38 (1H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.81 (2H, br s), 7.06 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.39 (1H, m), 8.27 (1H, s), 10.35 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.84 (1 H, br s). Ejemplo N-9) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-furan-2-ilmetil-5- idroxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico R N (DMSO-de) d: 2.70 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.74 (1H, s), 4.83 (2H, br s), 6.45 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.61 (s, 1H), 8.28 (1H, s), 10.29 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.50 (1H, br s). Ejemplo N-10) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-adamantan-1 -ilmetil-5-hidroxi-1 -metiI-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (D SO-de) d: 1.52 (8H, m), 1.94 (3H, br s), 2.88 (3H, s), 3.28 (2H, br s), 4.53 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.84 (2H, br s), 7.06 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.38 (1H, m), 8.24 (1H, s), 10.38 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.71 (1 H, br s). Ejemplo N-11 ) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-ciclopropil-5-hidroxi-1 -
metiI-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxtlico R N (DMSO-de) d: 0.81 (4H, m), 2.80 (1H, n ), 2.81 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7Hz), 4.72 (2H, br s), 7.05 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.39 (1H, m), 8.26 (1H, s), 10.34 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.87 (1 H, br s). Ejemplo N- 2) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(3-cloro-2-fluoro-bencil)-5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 2.81 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.80 (2H, s), 4.88 (2H, br s), 7.03-7.59 (6H, m), 8.31 (1H, s), 10.28 (1H, t, J = 65.7 Hz), 11.46 (1H, br s). Ejemplo N-13) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-ciclopropilmetil-5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) 5: 0.33 (2H, d, J = 4.8 Hz), 0.51 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.36 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.88 (2H, br s), 7.09 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.28 (1H, s), 10.34 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.76 (1H, br s). Ejemplo N-14) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 ,3-bis-ciclopropilmetil-5-hidroxi-1 -meíil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -
f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxílico RMN (D SO-d6) d: 0.31-1.09 (6H, m), 3.33 (4H, br s), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.97 (2H, br s), 7.08 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.39 (1H, m), 8.31 (1H, s), 10.34 (1H, t, J = 5.1 Hz), 11.80 (1H, br s). Ejemplo N-15) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1-metil-4,6-dioxo-3-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-i!)metil]-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-de) d: 1.56-190 (4H, m), 3.44-4.07 (5H, m), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.82 (2H, br s), 7.09 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.23 (1H, s), 10.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.71 (1H, br s). Ejemplo N-16) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-[(R)-1 - (tetra hidro-fu ra n-2-il)metil]-2, 3,4, 6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-de) d: 1.54-1.97 (4H, m), 2.88 (3H, s), 3.49 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 14.4 Hz), 3.68 (2H, m), 3.79 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 15.0 Hz), 4.07 (1H, m), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.84 (2H, br s), 7.06 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.36 (1H, m), 8.26 (1H, s), 10.35 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.69 (1H, br s). Ejemplo N-17) 2 ,4-Dif luoro-bencilamida de ácido 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, -
f][1 , 2,4] tri azi ?-7-car box Mico R N (D SO-d6) d: 2.71 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.60 (2H, s), 4.77 (2H, br s), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.05 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.40 (1H, m), 8.22 (1H, s), 10.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.65 (1H, br s). Ejemplo N-18) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(2-etoxi-etil)-5-hidroxi-1 -meíil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 1.10 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.88 (3H, s), 3.46 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.66 (2H, br s),
4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.83 (2H, br s), 7.05 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.31 (1H, s), 10.31 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.72 (1 H, br s). Ejemplo N-19) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (D SO-de) d: 1.79 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.22 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.90 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.42 (4H, m),
4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.84 (2H, br s), 7.06 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.32 (1H, s), 10.32 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.76 (1 H, br s). Ejemplo N-20) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(3-dodeciloxi-propil)-5-
id roxi- 1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 0.85 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.22 (20, br s), 1.44 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.54 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.82 (2H, br s), 7.07 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.31 (1H, s), 10.32 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.85 (1H, br s). Ejemplo N-21) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-[1 ,4]dioxan-2-ilmetil-5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico R N (DMSO-de) d: 2.89 (3H, s), 3.25-3.81 (9H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.84 (2H, br s), 7.06 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.42 (1H, m), 8.31 (1H, s), 10.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.64 (1H, br s). Ejemplo N-22) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-5-hidroxi-1 -meti l-4,6-dioxo-2, 3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2 , 1 -f][ ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 2.72 (3H, s), 4.23 (4H, s), 4.54 (2H, m), 4.55 (2H, s), 4.78 (1H, br s), 6.78-7.41 (6H, m), 8.25 (1H, s), 10.35 (1 H, s), 1 .66 (1 H, br s). Ejemplo N-23) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-[3-(2-etil-hexiloxi)-propilJ-5-hidroxi-1 -meíil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -
f][1 ,2,4]triazin-7-carboxí!ico RMN (DMSO-de) d: 0.82-1.40 (17H, m), 1.82 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.24 (2H, d, 5.7 Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.82 (2H, br s), 7.06 (1H, m), 7.25 (1 H, m), 7.41 (1H, m), 8.31 (1H, s), 10.32 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.85 (1 H, br s). Ejemplo N-24) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -butil-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][ ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 0.99 (3H, í, J = 7.39 Hz), 1.79-1.34 (4H, m), 3.14-3.00 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.83-3.62 (4H, m), 4.69 (2.2H, d, J = 6.21 Hz), 4.95-4.71 (1H, m), 6.92-6.79 (1H, m), 7.49-7.37 (1H, m), 8.51 (1H, s), 10.4 (1H, brt, J = 6.21 Hz), 11.82-11.53 (1H, brs). Ejemplo N-25) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -isopropil-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 1.19-1.01 (6H, brm), 3.38 (3H, s), 3.48 (1H, s), 3.68-361 (2H, m), 3.76-3.70 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 6.88 Hz), 4.91-4.83 (2H, m), 6.90-6.77 (2H, m), 7.46-7.35 (1H, m), 8.44 (1.4H, s), 10.40 (1H, brt, J = 6.88 Hz), 11.58 (1H, brs). Ejemplo N-26) 2 ,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5- idroxi-3-(2-metoxi-etil)-1 -
(3-metoxi-propil)-4,6-d ioxo-2, 3, 4, 6-tetra id ro-1 H-pirid[2, 1 -f][ ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 1.79 (2H, br s), 3.19 (1H, br s), 3.35 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 5.77 Hz), 3.65 (2H, t, J = 4.53 Hz), 3.74 (2H, br s), 4.66 (2H, d, J = 5.77 Hz), 4.94-4.70 (2H, m), 6.91-6.76 (2H, m), 7.45-7.34 (1H, m), 8.46 (1H, s), 10.39 (1H, br s), 11.77-11.46 (1 H, m). Ejemplo N-27) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-1 - (3-pirrol-1 - il-propil)-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 1.97 (2H, br s), 2.96 (2H, t, J = 7.22 Hz), 3.32 (3H, s), 3.73-3.57 (4H, m), 4.06 (2H, br s), 4.67 (2H, d, J = 4.20 Hz), 5.03-4.60 (2H, m), 6.19 (2H, t, J = 2.0 Hz), 6.65 (2H, t, J = 2.0 Hz), 6.91-6.79 (2H, m), 7.47-7.34 (1H, m), 8.46 (1H, s), 10.43-10.32 (1H, m), 11.68-11.47 (1H, m) Ejemplo N-28) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-1 -(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 2.50 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.87-3.60 (6H, m), 4.27 (1H, br s), 4.66 (2H, d, J = 6.04 Hz), 4.77 (1H, br s), 6.13 (1H, s), 6.92-6.75 (2H, m), 7.49-7.32 (2H, m), 8.45 (1H, s), 10.37 (1 H, br s), 11.69 (1 H, br s) Ejemplo N-29)
2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -^^-dinitrofeni -S-hidroxi-S-^-metoxi-etil .e-dioxo^.S^.e-tetrahidro-l H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (D SO-de) d: 3.22 (2H, br s), 3.36 (3H, s), 3.60 (2H, br s), 4.55 (2H, d, J = 9.40 Hz), 5.41 (2H, br s), 7.12-7.03 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 9.74 Hz), 7.31-7.21 (1H, m), 7.49-7.36 (1H, m), 8.47-8.38 (1H, m), 8.49 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 9.74 Hz), 10.23-10.20 (1H, m), 11.56 (1H, br s) Ejemplo N-30) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -etil-5-hidroxi-3-(3-metoxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-teírahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 1.19 (3H, í, J = 7.60 Hz), 1.99-1.91 (2H, m), 3.13 (2H, q, J = 15.19, 7.60 Hz), 3.35 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 5.62 Hz), 3.66 (2H, t, J = 7.22 Hz), 4.67 (2H, d, J = 7.72 Hz), 8.49 (1H, s), 10.41 (1H, br s), 11.73 (1H, br s) Ejemplo N-31) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-1 -(2-nitro-fenil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H- irid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 2.94 (3H, s), 3.39-3.32 (2H, m), 3.66 (2H, br s), 4.62 (2H, d, J = 6.21 Hz), 6.87-6.77 (3H, m), 7.41-7.31 (1H, m), 7.48 (1H, dt, J = 10.63, 3.99 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.76, 1.62 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.14, 1.59 Hz), 8.42 (1H, s), 10.26 (1H, t, J = 6.21 Hz)
Ejemplo N-32) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-1 - pirimidin-2-il-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 3.39 (3H, s), 3.72-3.41 (3H, m), 4.14-4.01 (2H, m), 4.71 (2H, d, J = 5.37 Hz), 5.25 (1H, d, J = 13.60 Hz), 6.15 (1H, d, J = 13.60 Hz), 6.92-6.81 (2H, m), 7.13 (1H, t, J = 4.11 Hz), 7.50-7.40 (1H, m), 8.57 (2H, d, J = 4.11 Hz), 8.60 (1H, s), 10.51-10.37 (1H, m), 11.49 (1H, br s) Ejemplo N-33) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-ciclopropilmetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 0.42-0.33 (2H, m), 0.70-0.60 (2H, m), 1.22-1.02 (1H, m), 3.54 (2H, d, J = 7.05 Hz), 4.41 (2H, br s), 4.65 (2H, d, J = 6.29 Hz), 4.93 (2H, br s), 6.90-6.79 (2H, m), 7.46-7.33 (3H, m), 7.84 (1H, td, J = 7.76-1.79 Hz), 8.34 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 4.87 Hz), 10.36 (1H, t, J = 6.29 Hz), 11.83 (1H, br s) Ejemplo N-34) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 53-ciclopropil-5-hidroxi-4,6-dioxo-1 - iridin-2-ilmetil-2,3,4,6-íetra idro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 1.07-0.94 (4H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.21 Hz), 4.74 (2H, br s), 6.91-6.77 (2H, m), 7.46-7.32 (3H, m), 7.80 (1H, td, J = 7.68, 1.73 Hz), 8.38 (1H, s),
8.64 (1H, d, J = 5.87 Hz), 10.36 (1H, t, J = 5.71 Hz), 12.06-1 .70 (1 H, m) Ejemplo N-35) 2,4-Difiuoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-1 -(4-nitro-fenil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1,2,4]tnazin-7-carboxiIico RMN (DMSO-de) d: 3.07 (3H, s), 3.37-3.30 (2H, m), 3.56 (2H, br s), 4.58 (1H, d, J = 5.87 Hz), 5.84-5.41 (2H, m), 7.15-7.07 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 10.24 Hz), 7.36-7.24 (1H, m), 7.52-7.42 (1H, m), 8.24 (2H, d, J = 9.40 Hz), 8.35 (1H, s), 10.37-10.21 (1 H, m), 11.63-11.34 (1 H, m) Ejemplo N-36) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-3-[(R)-1 -(tetrah idro-fu ra n-2-il)metil]-2, 3,4,6-tetra hidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 2.14-1.92 (4H, m), 3.35-3.15 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.63-3.48 (2H, m), 3.95-3.73 (2H, m), 4.19-3.98 (2H, m), 4.67 (1H, d, J = 5.54 Hz), 4.84 (1H, br s), 4.98 (1H, br s), 6.91-6.77 (1H, m), 7.47-7.32 (1H, m), 8.54 (1H, s), 10.46-10.36 (1H, m), 11.91-11.45 (1H, m) Ejemplo N-37) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(3-cloro-2-fluoro-bencil)-5-hidroxi-1 - (2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 3.24-3.01 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.55-3.49 (2H,
m), 4.66 (2H, d, J = 7.22 Hz), 4.81 (2H, br s), 4.85 (2H, br s), 6.89-6.77 (3H, m), 7.20-7.13 (1H, m), 7.49-7.32 (2H, m), 8.51 (1H, s), 10.44-10.28 (1H, m) Ejemplo N-38) 2,4-difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-3-[(S)-1 (tetrahidro-furan-2-M)metil]-2,3,4,6-tetrahidro-1 H- irid[2, 1 -f][1 ,2 ,4]tnazin-7-carboxHico RMN (CDCI3) d: 2.14-1.92 (4H, m), 3.35-3.15 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.63-3.48 (2H, m), 3.95-3.73 (2H, m), 419-3.98 (2H, m), 4.67 (1H, d, J = 5.54 Hz), 4.84 (1H, br s), 4.98 (1H, br s), 6.91-6.77 (1H, m), 7.47-7.32 (1H, m), 8.54 (1H, s), 10.46-10.36 (1H, m), 11.91-1 .45 (1 H, m) Ejemplo N-39) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-5- idroxi-1 -(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid [ , 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 3.06 (2H, br s), 3.33 (3H, s), 3.46 (4H, t, J = 5.00 Hz), 4.72-4.62 (2H, m), 6.01 (2H, s), 6.89-6.78 (2H, m), 7.45-7.32 (1H, m), 8.49 (1H, s), 10.39-10.36 (1H, m), 11.93- .50 (1 H, m) Ejemplo N-40) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-isopropoxi-etil)-1 - (2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 1.17 (6H, d, J = 6.21 Hz), 3.38 (3H, s), 3.82-
3.50 (5H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.87 Hz), 4.89 (2H, br s), 6.88-6.78 (2H, m), 7.44-7.34 (1H, m), 8.53 (1H, s), 10.41 (1H, t, J = 5.87 Hz) Ejemplo N-41) 2 ,4-DifIuoro-bencilamida de ácido 1-(4,6-difluoro-benzotiazolil-2-il)-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirid[2, 1 -f][ ,2,4]íriazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 3.34 (3H, s), 3.54 (3H, br s), 4.03 (1H, br s), 4.66 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.30 (1H, br s), 5.92 (1H, s), 6.78-6.88 (2H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.19-7.23 (1H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 8.64 (1H, s), 10.17 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.52 (1H, s). Ejemplo N-42) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-1 -prop-2-inil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 2.49 (1H, t, J = 2.5 Hz), 3.38 (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.77 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.96 (2H, d, J = 2.5 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.88 (2H, s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 8.53 (1H, s), 10.32 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.62 (1H, br s). Ejemplo N-43) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -furan-3-ilmetil-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 3.35 (3H, s), 3.63 (2H, d, J = 3.9 Hz), 3.70 (2H,
br s), 4.06 (2H, br s), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.74 (2H, br s), 6.45 (1H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.60 (1H, br s). Ejemplo N-44) 2,4-DifIuoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4, 6-d ioxo- 1 -tiofen-3-ilmeti 1-2,3,4, 6-tet ra idro-1 H-pirid[2, 1 -fJ[1,2,4]triazin-7-carboxiIico RMN (CDCI3) d: 3.34 (3H, s), 3.62 (2H, t, J = 3.9 Hz), 3.69 (2H, br s), 4.20 (2H, br s), 4.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.78 (2H, br s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 5.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 5.0 Hz), 8.22 (1H, s), 10.28 (1H, J = 6.2 Hz), 11.60 (1 H, br s). Ejemplo N-45) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -furan-2-ilmetil-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 3.36 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.74 (2H, br s), 4.20 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.76 (2H, br s), 6.27 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 3.2 Hz), 6.76-684 (2H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 1.9 Hz), 8.20 (1H, s), 10.29 (1H, t, J = 6.0 Hz). Ejemplo N-46) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-1 - tiofen-2-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxilico
RMN (CDCI3) d: 3.49 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.76 (2H, br s), 4.43 (2H, br s), 4.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.78 (2H, br s), 6.80-6.90 (2H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 5.1 Hz), 8.41 (1H, br s), 10.37 (1H, br s). Ejemplo N-47) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-1 -metilcarbamoilmetil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pi rid [2 , 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 2.89 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.35 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.72 (2H, br s), 4.61 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.87 (2H, br s), 6.72 (1H, br s), 676-6.85 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 8.49 (1H, s), 10.23 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.63 (1H, br s). Ejemplo N-48) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -fluorometil-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-d ioxo-2, 3,4, 6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 3.44 (3H, s), 3.72 (4H, br s), 4.61 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.80 (2H, s), 4.90 (2H, s), 4.77-4.87 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.52 (1H, s), 10.10 (1H, s), 11.65 (1H, br s). Ejemplo N-49) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -(4-fluoro-bencil)-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 3.32 (3H, s), 3.61 (2H, br s), 3.68 (2H, br s), 4.15 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.81 (2H, br s), 6.75-6.85
(2H, m), 7.07 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.23-7.36 (3H, m), 8.27 (1H, s), 10.24 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.60 (1H, br s). Ejemplo N-50) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(4-metoxi-bencil)-3-(2-metoxi-eiiI)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]íriazin-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 3.32 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.68 (2H, br s), 3.80 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.65 (2H, br s), 6.75-6.85 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.37 (1H, m), 8.28 (1H, s), 10.30 (1H, t, J = 5.7 Hz), 1.61 (1H, br s). Ejemplo N-51) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -bencil-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 3.31 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.68 (2H, br s), 4.17 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.68 (2H, br s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.25-7.39 (6H, m), 8.27 (1H, s), 10.28 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.61 (1H, br s). Ejemplo N-52) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5- idroxi-1 ,3-bis-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 3.34 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.61 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.72 (2H, br s), 4.64 (2H, d, J =
5.9 Hz), 4.84 (2H, br s), 6.75-6.84 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 8.51 (1H, s), 10.38 (1H, br s), 11.62 (1H, br s). Ejemplo N-53) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -dimetilcarbamoilmetil-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-d ioxo-2, 3,4, 6-tet ra hidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxiIico RMN (CDCI3) d: 3.04 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.77 (2H, br s), 3.96 (2H, br s), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.02 (2H, s), 6.80-6.89 (2H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 8.56 (1H, s), 10.39 (1H, br s), 11.60 (1H, br s). Ejemplo N-54) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(2-hidroxi-etil)-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 3.25 (2H, br s), 3.37 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.73 (2H, br s), 3.82 (2H, t, J = 4.2 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.90 (2H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 8.63 (1H, br s), 10.45 (1H, br s), 11.6 (1H, br s). Ejemplo N-55) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -ciclopropilmetil-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][ ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 0.00 (2H, br s), 0.60 (2H, m), 0.94 (1H, m), 2.93 (2H, br s), 3.38 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.74 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.83 (2H, br s), 6.79-6.88 (2H,
m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.56 (1H, s), 10.42 (1H, J = 5.9 Hz), 11.61 (1 H, br s). Ejemplo N-56) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-1-piridin-3-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (CDCI3) d: 3.37 (3H, s), 3.68 (2H, br s), 3.75 (2H, br s), 4.38 (2H, br s), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.88 (2H, br s), 6.79-6.88 (2H, m), 7.32-7.41 (1H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.94-7.97 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.74 (1H, br s), 10.26 (1H, t, J = 5.9 Hz). Ejemplo N-57) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -etil-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2 , 1 -f][ ,2,4]triazin-7-carboxilico R N (CDCI3) d: 1.17 (3H, t, 7.13), 3.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.36 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.71 (2H, br s), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.78 (2H, br s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 8.45 (1H, s), 10.38 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.59 (1H, br s). De acuerdo con la misma manera como aquella del Ejemplo 0-1, se sintetizaron los siguientes Compuestos del Ejemplo 0-2 a 0-13. Ejemplo 0-2) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(4-fluoro-bencil)-5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico
RMN (DMSO-d6) d: 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.64 (4H, br s), 7.02-7.44 (7H, m), 7.64 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.98 (1H, s), 10.52 (1H, s). Ejemplo 0-3) 2,4-DifIuoro-bencilarnida de ácido 5-hidroxi-3-isopropil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico R N (D SO-de) d: 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.62 (1H, m), 4.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.12 (1H, s), 10.41 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.94 (1 H, br s). Ejemplo 0-4) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-furan-2-ilmetil-2-ilmetil-5- idroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-de) d: 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.68 (4H, s), 6.44 (2H, m), 7.06 (1H, m), 7.27 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.64 (2H, s), 8.06 (1H, s), 10.43 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.56 (1H, br s). Ejemplo 0-5) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-3-tiofen-2-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 4.53 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.76 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.85 (2H, s), 7.00-7.40 (5H, m), 7.50 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, s), 10.32 (1H, t, J = 5.7 Hz),
11.58 (1 H, br s). Ejemplo 0-6) 2,4-Dif!uoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-3-[(S)-1 -(tetrahidro-furan-2-H)metil]-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RM (DMSO-d6) 6: 1.52-1.94 (4H, m), 3.46 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 14.1 Hz), 3.66 (2H, m), 3.79 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 14.4 Hz), 4.04 (1H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.75 (2H, d, J = 16.0 Hz), 7.07 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.15 (1H, s), 10.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.72 (1H, br s). Ejemplo 0-7) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5- idroxi-3-(2-morfolin-4-il-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 2.43 (2H, br s), 3.55 (4H, br s), 3.60 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.18 (1H, s), 10.35 (1H, t, J = 6.2 Hz), 11.79 (1H, br s). Ejemplo 0-8) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-3-[(R)-1 -(tetra hid o-fu ra n-2-il)meti 1-2,3 ,4, 6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico R N (DMSO-d6) d: 1.52-1.94 (4H, m), 3.46 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 14.1 Hz), 3.66 (2H, m), 3.79 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 14.4 Hz), 4.04 (1H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.75 (2H, d, J = 16.0 Hz),
7.07 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.15 (1H, s), 10.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.72 (1H, br s). Ejemplo 0-9) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5- idroxi-3-(2-isopiropoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 1.08 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.58 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.17 (1H, s), 10.36 (1H, i, J = 5.7 Hz), 11.73 (1 H, br s). Ejemplo 0-10) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5- idroxi-3-(3-isopropoxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico R N (DMSO-de) d: 1.06 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.78 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.53 (3H, m), 4.53 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.72 (2H, d, J = 13.5 Hz), 7.09 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.17 (1H, s), 10.36 (1H, t, J = 6.3 Hz), 1 .87 (1 H, br s). Ejemplo 0-11 ) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-metoxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-de) d: 1.59 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.15 (2H, t, J =
8.1 Hz), 3.28 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.50 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.95 (1H, s), 10.14 (1H, i, J = 6.0 Hz), 11.63 (1 H, br s). Ejemplo 0-12) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-de) d: 4.52 (6H, br s), 5.98 (2H, s), 6.84-7.77 (7H, m), 10.73 (1 H, br s). Ejemplo 0-13) 2 ,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-3-(2-piridin-2-il-etil)-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) 6: 2.62-2.50 (2H, m), 3.10 (1H, t, J = 7.30 Hz), 3.87 (1H, t, J = 7.39 Hz), 4.49 (1H, d, J = 6.88 Hz), 4.57 (3H, d, J = 5.88 Hz), 4.75 (2H, d, J = 7.89 Hz), 6.59-6.57 (1H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 7.33-7.23 (1H, m), 7.48-7.36 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.89 Hz), 7.76 (1H, td, J = 7.64, 1.85 Hz), 8.18 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 3.86 Hz), 10.42 (1H, t, J = 5.71 Hz), 11.71 (1H, br s). Ejemplo P- ) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -[2-(acetil-metil-amino)-etil]-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico
Fórmula química 130
1) Utilizando el Compuesto 71 sintetizado de acuerdo con el método para sintetizar el Compuesto 70, se sintetizó el Compuesto 72 por el siguiente procedimiento. A una solución del Compuesto 71 (200 mg, 0.369 mmol) en THF (10 mi) se agregaron trifenilfosfina (145 mg, 0.553 mmol), un azodicarboxilato de dietilo , 40% en peso de solución de tolueno (251 µ?, 0.553 mmol) y N-metil-o-nitrobencensulfonamida (120 mg, 0.553 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se extrajo por destilación, y el residuo resultante se purificó sometiendo a cromatografía de gel de sílice. Se obtuvo a partir de las fracciones eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:19 v/v), 143 mg (rendimiento del
52%) de N-{2-[5-benciloxi-7-[3-(2,4-dtfluoro-fenil)-propil]-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-pirid[2, 1 -f][1,2,4]tnazin-1-il]-etil}-N-metil-o-nitro-bencensulfonamida 72 como un aceite. R N (CDC!3) d 2.94 (3H, s), 3.13 (1H, br s), 1H, br s), 3.37 (3H, s), 3.62 (6H, br s), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.72 (2H, s), 5.29 (1H, br s), 5.35 (1H, br s), 6.77-6.87 (2H, m), 7.30-7.42 (4H, m), 7.57 (2H, dd, J = 1.5 Hz, 7.9 Hz), 7.64-7.70 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 8.08-8.05 (1H, m), 8.55 (1H, s), 10.40 (1H, t, J = 6.0 Hz). 2) A una solución del Compuesto 72 (106.6 mg, 0.144 mmol) y carbonato de potasio (99.5 mg, 0.72 mmol) en DMF (5 mi) se agregó bencenotiol (23.8 mg, 0.216 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 16 horas. A la solución de reacción se agregó agua, y esta se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se extrajo por destilación, y el residuo resultante se purificó sometiendo a cromatografía de gel de sílice. Se obtuvo a partir de las fracciones eluyendo con cloroformo-metanol (85:15 v/v), 39.1 mg (rendimiento del 49%) de 5-benciloxi-7-[3-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-3-(2-metoxi-etil)-1 - (2-metilamino-etil)-2,3-dihidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-4,6-diona 73 como un aceite. RMN (CDCI3) d: 2.56 (3H, s), 3.29 (2H, br s), 3.33 (3H, s), 3.65 (6H, br s), 4.62 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.72 (2H, br s), 5.32 (2H, br
s), 6.76-6.88 (2H, m), 7.29-7.40 (4H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 8.61 (1H, s), 10.47 (1H, t, J = 6.6 Hz). 3) A una solución del Compuesto 73 (45 mg, 0.081 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregaron trietilamina (24.6 mg, 0.243 mmol) y anhídrido acético (16.5 mg, 0.162 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se extrajo por destilación, y el residuo resultante se purificó sometiendo a cromatografía de gel de sílice. Se obtuvo a partir de las fracciones eluyendo con cloroformo-metanol (95:5 v/v), 4.80 mg (rendimiento del 100%) de N-{2-[5-benciloxi-7-[3-(2,4-difluoro-fenil)-propil]-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-p i r id [2 , 1 -f][1 ,2,4]-triazin-1 - il]-etil}-N-metil-acetamida 74 como un aceite. RMN (CDCI3) d: 2.14 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.36 (4H, br s), 3.61 (2H, br s), 3.70 (2H, br s), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.73 (2H, s), 5.31 (2H, br s), 6.77-6.87 (2H, m), 7.29-7.41 (4H, m), 7.55-7.58 (2H, m), 10.43 (1H, t, J = 5.9 Hz). 4) De acuerdo con el método para sintetizar el Ejemplo A-1, Ejemplo P-1 (46.1 mg, 75%) se obtuvo a partir del Compuesto
74 (72.2 mg). 2.13 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.75 (2H, br s), 4.64 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.89 (2H, s), 6.77-6.85 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 8.40 (1H, s), 10.38 (1H, t, J = 6.4 Hz), 1.65 (1 H, br s).
Ejemplo Q-1 ) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(2-metoxi-acetil)-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, -f][1 ,2,4]íriazin-7-carboxílico Fórmula química 131
1) A una solución de Compuesto 69 (150 mg, 0.301 mmol) en THF (2 mi) se agregaron cloruro de metoxiacetilo (327 mg, 3.010 mmol) y piridina (47.6 mg, 0.602 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C durante 30 minutos. Esto se templó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución de cloruro de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio. El solvente se extrajo por destilación, y el residuo resultante se purificó sometiendo a cromatografía de gel de sílice. Se obtuvo a partir de las fracciones que eluyen con cloroformo-metanol (97:3 v/v), 168.0 mg (rendimiento del 98%) del compuesto 75 del título como un aceite.
RMN-1H (CDCI3) d: 337 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.60 (3H, br s), 3.86 (1H, br s), 4.27 (2H, br s), 4.67 (2H, d, J = 6.04 Hz), 5.06-4.88 (2H, m), 5.51-5.20 (2H, m), 5.73-5.56 (1H, m), 6.92-6.79 (4H, m), 7.47-7.31 (4H, m), 7.64-7.57 (2H, m), 8.43 (1H, s), 10.28 (1H, t, J = 5.96 Hz) 2) De acuerdo con el método para sintetizar el Ejemplo A-1, se obtuvo el Ejemplo Q- (80 g, 57%) a partir del Compuesto 75 (168 mg). RMN-1H (CDCI3) d: 3.42 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.69-3.60 (2H, m), 3.87-3.70 (2H, m), 4.27 (2H, s), 4.69 (2H, d,
J = 5.88 Hz), 5.25-5.04 (1H, br m), 5.88-5.69 (1H, br m), 6.93- 6.79 (2H, m), 7.48-7.35 (1H, m), 8.42 (1.3H, s), 10.23 (1H, br s), 11.55-11.27 (1 H, m). De acuerdo con la misma manera como aquella del Ejemplo Q-1, se sintetizaron los siguientes Compuestos del
Ejemplo Q-2 a Q-15. Ejemplo Q-2) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -acetil-3-(4-fluoro-bencil)-5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2 , 1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxílico R N (D SO-d6) d: 2.00 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.63 (1H, br s), 4.71 (1H, br s), 5.29 (1H, br s), 5.55 (1H, br s), 7.03-7.44 (7H, m), 8.26 (1H, s), 10.25 (1H, t, J = 6.3 Hz), 11.23 (1H, br s). Ejemplo Q-3)
2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(4-fluoro-bencil)-5-hidroxi-1 -(2-metoxi-acetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2 , 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 3.21 (3H, s), 4.02 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.72 (2H, m), 5.22 (1H, br s), 5.38 (1H, br s), 7.04-7.46 (7H, m), 8.11 (1H, s), 10.39 (1H, t, J = 6.0 Hz). Ejemplo Q-4) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -benzoil-5-hidroxi-3-(2-metox¡-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico R N-1H (CDCI3) d: 3.05 (3H, s), 3.65-3.31 (4H, m), 4.69 (2H, d, J = 4.87 Hz), 5.58-5.22 (2H, m), 6.93-6.79 (2H, m), 7.48-7.36 (2H, m), 7.67-7.56 (2H, m), 7.78-7.69 (2H, m), 7.88-7.76 (2H, m), 8.46 (1H, s), 10.28 (1H, brt, J = 4.87 Hz), 11.58-11.34 (1H, m) Ejemplo Q-5) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(4-metoxi-benzoil)-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 3.04 (3H, s), 3.61-3.31 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.65 (1H, d, J = 7.32 Hz), 5.55-5.27 (2H, m), 6.90-6.75 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.45-7.29 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.69 Hz), 8.39 (1H, s), 10.29 (1H, br s), 11.61-11.30 (1H, m) Ejemplo Q-6) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -(4-fluoro-benzoil)-5-hidroxi-
3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2>3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico R N-1H (CDCI3) d: 3.09 (3H, s), 3.44 (2H, br s), 3.57 (2H, br s), 4.69 (0.9H, d, J = 5.29 Hz), 5.49-5.34 (0.8H, m), 6.91-6.80 (2H, m), 7.35-7.26 (2H, m), 7.47-7.36 (1H, m), 7.92-7.79 (2H, m), 8.45 (1H, s), 10.27 (1H, t, J = 5.29 Hz), 11.44 (1H, br s) Ejemplo Q-7) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-1 -(4-metil-benzoil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 2.51 (3H, s), 3.07 (2.9H, s), 3.46-3.36 (2H, m), 3.63-3.49 (2H, m), 4.69 (1H, d, J = 6.04 Hz), 5.42 (1H, br s), 6.91-6.79 (1.1H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.23 Hz), 7.45-7.39 (1H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.23 Hz), 8.46 (1H, s), 10.31 (1H, t, J = 6.04 Hz), 11.47 (1 H, br s) Ejemplo Q-8) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5- idroxi-1 -isobutiril-3-(2 = metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 1.29-1.19 (4H, m), 2.81 (1H, t, J = 6.97 Hz), 3.41 (3H, s), 3.74-3.59 (3H, m), 3.96-3.82 (1H, m), 4.68 (2H, d, J = 5.71 Hz), 5.09 (OH, d, J = 10.91 Hz), 5.65 (1H, d, J = 12.09 Hz), 6.93-6.80 (2H, m), 7.47-7.36 (1H, m), 8.44 (1H, s), 10.24 (1H, t, J = 12.09 Hz), 11.39 (1H, br s) Ejemplo Q-9)
2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -ciclopropancarbonil-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetra idro-1 H-p ir id [2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxíl¡co RMN-1H (CDCI3) d: 1.17-0.96 (6H, m) 1.51 (1H, s), 3.40 (3H, s), 3.62 (3H, br s), 4.08-3.96 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 7.39 Hz), 5.07-5.02 (1H, br m), 5.81-5.78 (1H, br m), 6.92-6.80 (2H, m), 7.48-7.36 (1H, m), 8.58 (1H, s), 10.25 (1H, t, J = 7.39 Hz), 11.47 (1 H, br s) Ejemplo Q-10) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -(fluran-2-carbonil)-5-hidroxi-3-(2-metoxi-eíil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico R N-1 H (CDCI3) d: 3.16 (3H, s), 3.51 (2H, br s), 3.68 (2H, br s), 4.67 (2H, d, J = 6.71 Hz), 5.36 (1H, br s), 6.02 (1H, br s), 6.68 (1H, s), 6.90-6.78 (2H, m), 7.46-7.34 (1H, m), 7.68 (1H, s), 8.43 (1 H, s), 10.27 (1 H, br s), 11.41 (1 H, br s) Ejemplo Q-11 ) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-1 - (tiofen-2-carbonil)-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]tnazin-7-carboxílico RMN-1 H (CDCI3) d: 3.12 (3H, s), 3.54-3.44 (2H, m), 3.69-3.61 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 6.55 Hz), 5.53-5.25 (1H, m), 5.88-5.62 (1H, m), 6.94-6.76 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J = 5.04, 4.40 Hz), 7.45-7.34 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 4.40, 1.10 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 5.04, 1.10 Hz), 8.43 (1H, s), 10.30-10.24 (1H, m)
Ejemplo Q-12) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-1-(2-oxo-2-íiofen-2-il-acetoxi)-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico R N-1 H (CDCI3) d: 3.11 (3H, s), 3.52 (2H, br s), 3.70 (1H, br s), 3.78 (1H, br s), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.28 (1H, br s), 5.75 (1H, br s), 6.77-6.87 (2H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.04 (1H, br s), 8.44 (3H, s), 10.20 (1 H, br s). Ejemplo Q-13) 7-(2,4-difluoro-bencilamida)-1 -dimetilamida de ácido 5- idroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1,2,4]triazin-1,7-dicarboxílico RMN-1 H (CDCI3) d: 3.08 (6H, s), 3.35 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.69 (2H, br s), 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.07 (2H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 8.30 (1H, s), 10.33 (1H, t, J = 5.7 z), 11.40 (1 H, br s). Ejemplo Q-14) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -metansulfonil-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]iriazin-7-carboxílico RMN-1 H (CDC ) d: 3.18 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.70 (1H, br s), 3.87 (1H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.49 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.77-6.86 (2H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 8.55 (1H, s), 10.10 (1H, í, 5.7 Hz), 11.55 (1H, br
s). Ejemplo Q-15) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -acetil-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico R N-1H (CDCI3) d: 2.20 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.60 (2H, br s), 3.67 (1H, br s), 3.81 (1H, br s), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.02 (1H, br s), 5.61 (1H, br s), 6.77-6.86 (2H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 8.43 (1H, s), 10.17 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.39 (1H, br s). La presente invención proporciona además los siguientes compuestos.
Fórmula química 132
Fórmula química 133
Fórmula química 134
<M27
Fórmula química 136
Fórmula química 138
Fórmula química 139
Fórmula química 140
Fórmula química 141
Fórmula química 143
Fórmula química 144
Fórmula química 145
Fórmula química 146
??
Fórmula química 149
Fórmula química 150
Fórmula química 151
Fórmula química 152
Nombres químicos y propiedades físicas de compuestos anteriores se muestran a continuación. Ejemplo N-59-1) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(3-hidroxi-3-metil-butil)-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 1.28 (6. OH, s), 1.60-1.78 (2. OH, m), 3.27 (2. OH, br s), 3.41 (3. OH, s), 3.63-3.82 (4. OH, m), 4.68 (2. OH, d, J = 5.71 Hz), 4.83 (2. OH, br s), 6.80-6.90 (2. OH, m), 7.38-7.45 (1.0H, m), 8.50 (1.0H, s), 10.41 (1.0, t, J = 5.62 Hz). Ejemplo N-60-1 ) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(5-metil-isoxazol- 3-ilmetil)-4,6-dioxo-3-[(S)-2-(tetrahid o-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetra idro-1H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 1.56-1.62 (1.0H, m), 1.92-2.01 (2. OH, m), 2.07-2.15 (1.0H, m), 2.50 (3. OH, s), 3.26 (1.0H, br s), 3.70-3.80 (1.0H, m), 3.82-3.92 (1.0H, m), 4.01-4.19 (3. OH, m), 4.30 (1.0H, br s), 4.66 (1.0H, br s), 4.67 (2. OH, d, J = 5.37 Hz), 4.91 (1.0H, br s), 6.12 (1.0H, s), 6.79-6.90 (2. OH, m), 7.35-7.43 (1.0H, m), 8.44 (1.0H, s), 10.30-10.40 (1.0H, m), 11.70 (1.0H, br s). Ejemplo N-61- ) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-1 -prop-2-inil-3-[(S)-2-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico R N-1H (CDCI3) d: 1.54-1.61 (1.0H, m), 1.92-2.01 (2. OH, m),
2.06-2.20 (1.0H, m), 2.51(1. OH, t, J = 2.47 Hz), 3.20 (2.0H, dd, J = 13.73, 8.52 Hz), 3.75-3.83 (1.0H, m), 3.88-3.96 (2.0H, m),
4.03- 4.20 (2.0H, m), 4.67 (2.0H, d, J = 5.77 Hz), 4.87 (1.0H, d, J = 13.46 Hz), 5.02 (1.0H, d, J = 13.46 Hz), 6.78-6.88 (2.0H, m), 7.35-7.43 (1.0H, m), 8.58 (1.0H, s), 10.36 (1.0H, Í, J= 7.00 Hz). Ejemplo N-62) 2.4- Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(3-metoxi-propil)-4,6-dioxo-3-[(S)-2-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico MN-1H (CDCI3) d: 1.55-1.63 (2. OH, m), 1.75-2.87 (1.0H, m), 1.90-2.00 (2.0H, m), 2.05-2.17 (1.0H, m), 3.17-3.28 (2.0H, m), 3.35 (3.0H, m), 3.70-4.15 (6.0H, m), 4.67 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.78 (1.0H, br s), 4.93 (1.0H, br s), 6.79.6.90 (2.0H, m), 7.35-7.44 (1.0H, m), 8.47 (1.0H, s), 10.40 (1.0H, t, J= 7.00 Hz). Ejemplo N-63) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-isopropoxi-etil)-1 - (5-metil-isoxazol-3-iImetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico R N-1H (CDCI3) 8: 1.15 (6.0H, d, J = 6.04 Hz), 2.50 (3.0H, m), 3.48-3.55 (1.0H, m), 3.59-3.65 (2.0H, m), 3.65-3.72 (2.0H, m), 3.77 (1.0H, br s), 4.28 (1.0H, br s), 4.67 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.67 (1.0H, br s), 4.79 (1.0H, br s), 6.12 (1.0H, s), 6.80.6.90 (2.0H, m), 7.37-7.42 (1.0H, m), 8.44 (1.0H, br s), 10.36 (1.0H, br s). Ejemplo N-64)
2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-metoxi-propil)-1 -(5-metil-isoxa20i-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1 H (CDCi3) 6: 1.93-2.01 (2. OH, m), 2.51 (3. OH, s), 3.33 (3. OH, s), 3.50 (2. OH, i, J = 7.00 Hz), 3.69 (2. OH, br s), 4.26 (1.0H, br s), 4.60-4.70 (1.0H, m), 4.68 (2. OH, d, J = 6.04 Hz), 6.14 (1.0H, s), 6.80-6.90 (2. OH, m), 7.35-7.46 (1.0H, m), 8.50 (1.0H, s), 10.37 (1.0H, br s), 11.80 (1.0H, br s). Ejemplo N-65) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-3-[(S)-1 - (tetrahidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid [2 , 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1 H (CDCI3) d: 1.92-2.01 (2. OH, m), 2.08-2.16 (1.0H, m), 3.31 (1.0H, br s), 3.75 (1.0H, q, J = 7.50 Hz), 3.86 (1.0H, q, J = 7.39 Hz), 4.05-4.21 (2. OH, m), 4.39 (1.0H, m), 4.64 (2. OH, d, J = 5.71 Hz), 4.73-4.92 (2. OH, m), 4.95-5.06 (2. OH, m), 6.80-6.88 (2. OH, m), 7.28-7.42 (3. OH, m), 7.81 (1.0H, t, J = 6.88 Hz), 8.26 (1.0H, s), 8.65 (1.0H, d,J=4.03 Hz), 10.32-10.35 (1.0H, m). Ejemplo N-66) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-1 -(6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1 H (CDCI3) d: 2.62 (3. OH, s), 3.37 (3. OH, s), 3.69 (2. OH, t, J = 4.62 Hz), 3.81 (2. OH, br s), 4.35 (2. OH, br s), 4.64 (2. OH, d, J = 5.71 Hz), 4.90 (2. OH, br s), 6.81-6.88 (2. OH, m), 7.15 (1.0H,
d, J = 7.72 Hz), 7.23 (1.0H, d, J = 7.72 Hz), 7.32-7.42 (1.0H, m), 7.69 (1.0H, t, J = 7.81 Hz), 8.21 (1.0H, s), 10.33 (1.0H, s). Ejemplo N-67) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-[(R)-1 -(tetra idro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetra idro-1H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1 H (CDCI3) d: 1.56-1.62 (1.0H, m), 1.92-2.01 (2.0H, m), 2.07-2.15 (1.0H, m), 2.50 (3.0H, s), 3.26 (1.0H, s), 3.70-3.80 (1.0H, m), 3.82-3.92 (1.0H, m), 4.01-4.19 (3.0H, m), 4.30 (1.0H, br s), 4.66 (1.0H, br s), 4.67 (2.0H, d, J = 5.37 Hz), 4.91 (1.0H, br s), 6.12 (1.0H, s), 6.79-6.90 (2.0H, m), 7.35-7.43 (1.0H, m), 8.44 (1.0H, s), 10.30-10.40 (1.0H, m), 11.70 (1.0H, br s). Ejemplo N-68) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-1 -prop-2-inil-3-[(R)-1 -(tetra id ro-fu ra n-2-il)metil]-2 ,3,4, 6-tetra idro-1 H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 1.54-1.61 (1.0H, m), 1.92-2.01 (2.0H, m), 2.06-2.20 (1.0H, m), 2.51 (1.0H, t, J= 2.47 Hz), 3.20 (2.0H, dd, J = 13.73, 8.52 Hz), 3.75-3.83 (1.0H, m), 3.88-3.96 (2.0H, m), 4.03-4.20 (2.0H, m), 4.67 (2.0H, d, J = 5.77 Hz), 4.87 (1.0H, d, J = 13.46 Hz), 5.02 (1.0H, d, J = 13.46 Hz), 6.78-6.88 (2.0H, m), 7.35-7.43 (1.0H, m), 8.58 (1.0H, s), 10.36 (1.0H, t, J= 7.00 Hz). Ejemplo N-69) 2 ,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(3-metoxi-propil)-4,6-dioxo-3-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-i!)metil]-2,3,4,6-
tetra id ro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico R N-1 H (CDCI3) d: 1.55-1.63 (2. OH, m), 1.75-1.87 (1.0H, m), 1.90-200 (2. OH, m), 2.05-2.17 (1.0H, m), 3.17-3.28 (2. OH, m), 3.35 (3. OH, s), 3.70-4.15 (6. OH, m), 4.67 (2. OH, d, J = 5.71 Hz), 4.78 (1.0H, br s), 4.93 (1.0H, br s), 6.79-6.90 (2. OH, m), 7.35-7.44 (1.0H, m), 8.47 (1.0H, s), 10.41 (1.0H, t, J= 7.00 Hz). Ejemplo N-70) 2.4- Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(6-metil-piridin-2-¡lmetil)-4,6-dioxo-3-[(S)-1 -(tetra idro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1 H (CDCi3) d: 1.52-1.61 (1.0H, m), 1.90-2.00 (2. OH, m),
2.05- 2.19 (1.0H, m), 2.57 (3. OH, s), 3.75 (1.0H, q, J= 7.23 Hz), 3.85 (1.0H, q, J = 7.42 Hz), 4.00-4.20 (2. OH, m), 4.34 (1.0H, br s), 4.62 (2. OH, d, J = 5.77 Hz), 4.77-5.05 (4. OH, m), 6.78-6.86 (2. OH, m), 7.12 (1.0H, d, J = 7.69 Hz), 7.18 (1.0H, d, J = 7.97 Hz), 7.25-7.40 (1.0H, m), 7.64 (1.0H, t, J = 7.83 Hz), 8.20 (1.0H, br s), 10.33 (1.OH, br s). Ejemplo N-71 ) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-3-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1 H (CDCI3) d: 1.92-2.01 (2. OH, m), 2.08-2.16 (1.0H, m), 3.31 (1.0H, br s), 3.75 (1.0H, q, J= 7.50 Hz), 3.86 (1.0H, q, J = 7.39 Hz), 4.05-4.21 (2. OH, m), 4.39 (1.0H, s), 4.64 (2. OH, d, J = 5.71 Hz), 4.73-4.92 (2. OH, m), 4.95-5.06 (2. OH, m), 6.80-6.88
(2. OH, m), 7.28-7.42 (3. OH, m), 7.81 (1.0H, d, J = 6.88 Hz), 8.26 (1.0H, s), 8.65 (1.0H, d, J=4.03 Hz), 10.32-10.35 (1.0H, m). Ejemplo N-72) 2.4- Difluoro-benciiamida de ácido 5-hidrox¡-1 -(6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dioxo-3-[(R)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][ ,2,4]triazin-7-carboxílico R N-1H (CDCI3) d: 1.52-1.61 (1.0H, m), 1.90-2.00 (2. OH, m),
2.05- 2.19 (1.0H, m), 2.57 (3. OH, s), 3.75 (1.0H, t, J= 7.23 Hz), 3.85 (1.0H, q, J = 7.42 Hz), 4.00-4.20 (2. OH, m), 4.34 (1.0H, br s), 4.62 (2. OH, d, J = 5.77 Hz), 4.77-5.05 (4. OH, m), 6.78-6.86 (2. OH, m), 7.12 (1.0H, d, J = 7.69 Hz), 7.18 (1.0H, d, J = 7.97 Hz), 7.25-7.40 (1.0H, m), 7.64 (1.0H, t, J = 7.83 Hz), 8.20 (1.0H, br s), 10.33 (1.OH, br s). Ejemplo N-73) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-isopropoxi-eíil)-4,6-dioxo-1- iridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetra idro-1H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxílico R N-1H (CDC ) d: 1.13 (6. OH, d, J = 6.21 Hz), 3.56-3.64 (1.0H, m), 3.68-3.71 (2. OH, m), 3.81 (2. OH, br s), 4.41 (2. OH, br s), 4.62 (2. OH, d, J = 6.21 Hz), 4.92 (2. OH, br s), 6.79-6.86 (2. OH, m), 7.31-7.42 (3. OH, m), 7.83 (1.0H, t, J = 7.97 Hz), 8.21 (1.0H, s), 8.65-8.67 (1.0H, m), 10.31 (1.0H, t, J= 10.00 Hz). Ejemplo N-74) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(3-etoxi-propil)-5-hidroxi-1 -(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-
p ir id [2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 1.14 (3. OH, t, J = 6.97 Hz), 1.90-2.00 (2. OH, m), 2.50 (3. OH, s), 3.46 (2. OH, q, J = 7.05 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.62 Hz), 3.70 (2. OH, br s), 4.26 (2. OH, br s), 4.60-4.71 (2. OH, m), 4.66 (2. OH, d, J = 6.04 Hz), 6.14 (1.0H, s), 6.78-6.88 (2. OH, m), 7.35-7.44 (1.0H, m), 8.49 (1.0H, br s), 10.39 (1.0H, br s). Ejemplo N-75) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-3-[(R)-1 -(íetra idro-furan-2-il)metil]-1 -tiofen-3-i I metí 1-2,3,4, 6-tet ra h id ro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 1.50-1.66 (1.0H, m), 1.89-2.03 (2. OH, m), 2.06-2.21 (1.0H, m), 3.20 (1.0H, br s), 3.78 (1.0H, dd, J = 15.19, 6.97 Hz), 3.83-3.93 (1.0H, m), 3.97-4.18 (2. OH, m), 4.25 (2. OH, br s), 4.59-4.66 (1.0H, m), 4.65 (2. OH, d, J = 5.54 Hz), 4.89 (1.0H, br s), 6.79-6.90 (2. OH, m), 7.13 (1.0H, d, J = 5.04 Hz), 7.19 (1.0H, d, J = 2.01 Hz), 7.33-7.41 (1.0H, m), 7.41-7.46 (1.0H, rn), 8.25 (1.0H, br s), 10.30-10.34 (1.0H, br rn), 11.69 (1.0H, br s). Ejemplo N-76) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-3-[(S)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1 -tiofen-3-ilmeti 1-2,3,4, 6-tet ra h id ro-1 H-pi rid [2 , 1 -f][ 1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDC ) 5: 1.50-1.66 (1.0H, m), 1.89-2.03 (2. OH, m), 2.06-2.21 (1.0H, m), 3.20 (1.0H, br s), 3.78 (1.0H, dd, J = 15.19,
6.97 Hz), 3.83-3.93 (1.0H, m), 3.97-4.18 (2. OH, m), 4.25 (2. OH, br s), 4.59-4.66 (1.0H, m), 4.65 (2.0H, d, J = 5.54 Hz), 4.89 (1.0H, br s), 6.79-6.90 (2.0H, m), 7.13 (1.0H, d, J = 5.04 Hz), 7.19 (1.0H, d, J = 2.01 Hz), 7.33-7.41 (1.0H, m), 7.41-7.46 (1.0H, m), 8.25 (1.0H, br s), 10.30-10.34 (1.0H, br m), 11.69 (1.0H, br s). Ejemplo N-77) 2 ,4-DifIuoro-benciIamida de ácido 1 -furan-2-ilmetiI-5-hidroxi-4,6-dioxo-3-[(S)-1 - (tetra hidro-fu ra n-2-il)met i l]-2, 3,4,6-tetra hidro-1 H-pirid[2, 1 -f][ ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 1.51-1.68 (1.0H, m), 1.91-2.02 (2.0H, m), 2.06-2.20 (1.0H, m), 3.22 (1.0H, s), 3.79 (1.0H, dd, J = 15.36, 6.97 Hz), 3.85-3.95 (1.0H, m), 4.01-4.35 (4.0H, m), 4.64 (2.0H, d, J = 5.87 Hz), 4.94 (2.0H, br s), 6.29 (1.0H, d. J = 3.02 Hz), 6.35 (1.0H, d, J = 1.85 Hz), 6.78-6.87 (2.0H, m), 7.32-7.42 (1.0H, m), 7.47 (1.0H, d, J = 1.85 Hz), 8.20 (1.0H, s), 10.31 (1.0H, t, J = 7.00Hz). Ejemplo N-78) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -furan-2-ilmetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-3-[(R)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)metil]-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico R N-1H (CDCI3) d: 1.51-1.68 (1.0H, m), 1.91-2.02 (2.0H, m), 2.06-2.20 (1.0H, m), 3.22 (1.0H, s), 3.79 (1.0H, dd, J=15.36, 6.97 Hz), 3.85-3.95 (1.0H, m), 4.01-4.35 (4.0H, m), 4.64 (2.0H, d, J = 5.87 Hz), 4.94 (2.0H, br s), 6.29 (1.0H, d. J = 3.02 Hz), 6.35
(1.0H, d, J = 1.85 Hz), 6.78-6.87 (2.0H, m), 7.32-7.42 (1.0H, m),
7.47 (1.0H, d, J = 1.85 Hz), 8.20 (1.0H, s), 10.31 (1.0H, t, J = 7.00Hz). Ejemplo N-79) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(2-etoxi-etil)-1 -furan-2-ilmetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pi rid [2 , 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 1.22 (3. OH, í; J = 6.97Hz), 3.55 (2. OH, q, J = 6.99 Hz) 3.68-3.84 (3. OH, m), 4.26 (2. OH, s), 4.65 (2. OH, d, J = 5.88 Hz), 4.85 (2. OH, br s), 6.30 (1.0H, d. J = 3.36 Hz), 6.38 (1.0H, d, J = 2.43 Hz), 6.79-6.90 (2. OH, m), 7.33-7.43 (1.0H, m),
7.48 (1.0H, d, J = 0.92 Hz), 8.22 (1.0H, s), 10.32 (1.0H, t, J = 7.00Hz), 11.66(1.OH, br s). Ejemplo N-80) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(3-etoxi-propil)- -furan-2-ilmetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 1.16 (3. OH, t, J = 7.05 Hz), 1.90-2.01 (2. OH, m), 3.47 (2. OH, q, J = 6.99 Hz), 3.54 (2. OH, t, J = 5.62 Hz), 3.70 (2. OH, br s), 4.23 (2. OH, s), 4.65 (2. OH, d, J = 5.54 Hz), 6.32 (1.0H, d. J = 2.85 Hz), 6.38 (1.0H, dd, J = 3.27, 1.76 Hz), 6.79-6.87 (2. OH, m), 7.32-7.44 (1.0H, m), 7.48 (1.0H, dd, J = 1.93, 0.76 Hz), 8.29 (1.0H, s), 10.34 (1.0H, t, J = 7.00Hz). Ejemplo N-81) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -furan-2-ilmetil-5-hidroxi-
4,6-dioxo-3-(3-propoxi-propil)-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 0.92 (3. OH, t, J = 7.39 Hz), 1.53-1.65 (2.0H, m), 1.92-2.03 (2.0H, m), 3.39 (2.0H, t, J = 6.71 Hz), 3.55 (2.0H, t, J = 5.54 Hz), 3.71 (2.0H, br s), 4.24 (2.0H, s), 4.61-4.85 (2.0H, m), 4.66 (2.0H, d, J = 5.88 Hz), 6.33 (1.0H, d, J = 3.36 Hz), 6.39 (1.0H, br s), 6.80-6.91 (2.0H, m), 7.33-7.44 (1.0H, m), 7.49 (1.0H, br s), 8.30 (1.0H, s), 10.33-10.36 (1.0H, br m). Ejemplo N-82) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metil-etil)-4,6-d i oxo-1 -(3-oxo-butil)-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1,2,4]triazin-7-carboxilico R N-1 H (CDCI3) d: 2.22 (2H, t), 2.24 (3H, s), 2.74 (2H, br), 3.40 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 3.68 Hz), 3.78 (2H, t, J = 3.68 Hz), 4.68 (2H, s, J = 5.71 Hz), 4.7 (2H, br), 6.77-6.91 (2H, m), 7.36 (1.0H, m), 8.40 (1.0H, s), 10.35 (1.0H, s), 11.66 (1.0H, br) Ejemplo N-83) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido -etil-5-hidroxi-3-(3-isopropil-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 1.16 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.22 Hz), 1.91-1.99 (2H, m), 3.15 (2H, q, J = 7.16 Hz), 3.58 (2H, t, J = 5.71 Hz), 3.59 (1H, q, J = 6.2 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.71 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.74 (2H, br), 6.81-6.90 (2H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 8.50 (1.0H, s), 10.43 (1H, s), 11.74 (1H, s).
Ejemplo N-84) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-3-tiofen-2-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4].riazin-7-carboxílico R N-1H (CDC ) d: 4.21 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.79 (2H, s), 5.01 (1H, s), 6.82-6.86 (1.0H, m), 7.03 (1H, dd, J = 5.20, 3.53 Hz), 7.11-7.12 (1H, m), 7.2 (1H, d, J = 7.72 Hz), 7.36-7.38 (2. OH, m), 7.77 (1H, td, J = 7.68, 1.73 Hz), 8.28 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.04 Hz), 10.30 (1H, t, J = 6.04 Hz). Ejemplo N-85) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-furan-2-ilmetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-1 - piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 4.24 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.82 (2H, br), 4.85 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J = 3.27, 1.93 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.36 Hz), 6.80-6.89 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.72 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.41-7.42 (1H, m), 7.77 (1H, td, J = 7.72, 1.68 Hz), 8.28 (1.0H, s), 8.65 (1H, d, J = 4.70 Hz), 10.30 (0.6H, t, J = 5.71 Hz). Ejemplo N-86) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-adamantan-1 -ilmetil-5- idroxi-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid [2 , 1 -f][ 1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 1.58-1.77 (15H, m), 2.03 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.80 (2H, br), 6.79-6.88 (2H, m),
7.33-7.40 (3H, m), 7.78 (1H, dt, J = 7.55, 1.68 Hz), 8.32 (1H, s), 8.63-8.66 (1H, m), 10.36 (1H, t, J = 5.88 Hz), 11.73 (1H, br). Ejemplo N-87) Dietiléster de ácido {2-[7-(2,4-difluoro-bencilcarbamoil)-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-pirid[2, 1-f][1 ,2,4]triazin-1 -iI]-eíil}-fosfónico R N-1H (CDCI3) d: 1.37 (6H, t, J = 7.14 Hz), 2.00 (2H, s), 3.34 (2H, br), 3.41 (3H, s), 3.66 (2H, br), 3.74 (2H, br), 4.15 (4H, q, J = 7.14 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.04 Hz), 4.82 (2H, s), 6.79-6.88 (2.1H, m), 7.37-7.42 (1.0H, m), 8.51 (1.0H, s), 10.36 (1.0H, t, J = 5.91 Hz), 11.58 (1 H, br). Ejemplo N-88) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirid[2, 1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 4.18 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.69 (2H, br), 4.73 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.83-6.88 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.72 Hz), 7.32-7.45 (3H, m), 7.75 (1H, td, J = 7.68, 1.79 Hz), 8.30 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 5.04 Hz), 10.32 (1H, t, J = 5.88 Hz). Ejemplo N-89) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(2,3-di idro-benzofuran-5-ilmeiil)-5-hidroxi-4,6-dioxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 3.22 (2H, t, J = 8.73 Hz), 4.19 (2H, s), 4.60
(2. OH, t, J = 8.64 Hz), 4.73 (4H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.39 Hz), 6.78-6.87 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.17-7.22 (2H, m), 7.31-7.41 (2H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.24 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 4.70 Hz), 10.29 (1H, t, J = 8.73 Hz), 11.78 (1H, br). Ejemplo N-90) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-5-hidroxi-4,6-1 -piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid [2 , 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 4.23 (3H, s), 4.27 (4H, s), 4.62 (2H, d, J = 6.04 Hz), 4.71 (4H, s), 6.78-6.87 (5H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.72 Hz), 7.34-7.42 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 6.71 Hz), 8.23 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 4.87 Hz), 10.30 (1H, d, J = 6.04 Hz), 11.81 (1H, br). Ejemplo N-91) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-[1 ,4]dioxan-2-ilmetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-1 - piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 3.32-3.98 (9H, m), 4.43 (2H, br), 4.63 (2H, d, J = 5.87 Hz), 4.94 (2H, br), 6.80-6.88 (2H, m), 7.32-7.45 (3H, m), 7.86 (1H, t, J = 8.73 Hz), 8.27 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 4.87 Hz), 10.30 (1.0H, d, J = 5.87 Hz), 11.60 (1H, br). Ejemplo N-92) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -(2-dietilamino-etil)-5-hidroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxílico
R N-1H (CDCI3) d: 1.03 (6. OH, t, J = 7.05 Hz), 2.56 (4H, q, J = 7.23 Hz), 2.66 (2H, t, J = 4.89 Hz), 3.16 (2H, br), 3.38 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 5.20 Hz), 3.76 (2H, br), 4.66 (2H, d, J = 5.87 Hz), 4.90 (2H, s), 6.79-6.88 (2H, rn), 7.35-7.43 (1H, m), 8.54 (1H, s), 10.40 (1.0H, t, J = 5.79 Hz). Ejemplo N-93) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-isopropil-propiI)-4,6-dioxo-1 - prop-2-iniI-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 1.13 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.91-1.99 (2H, m), 2.55 (1H, t, J = 2.52 Hz), 3.54 (2H, t, J = 5.71 Hz), 3.58 (1H, i, J = 6.21 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.71 Hz), 3.94 (2H, d, J = 2.35 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.87 Hz), 4.85 (2H, s), 6.79-6.88 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.57 (1H, s), 10.38 (1H, br), 11.74 (1H, br). Ejemplo N-94) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -(4-etil-4-hidroxi-hexil)-5- idroxi-3-(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triaz¡n-7-carboxílico R N-1H (CDCI3) d: 0.89 (6H, t, J = 7.39 Hz), 1.50 (4H, q, J = 7.39 Hz), 1.46-1.57 (4H, m), 3.09 (2H, br), 3.39 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 4.12 Hz), 3.74 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.80 (2H, br), 6.80-6.87 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 8.50 (1H, s), 10.41 (1.0H, í, J = 5.54 Hz), 11.60 (1H, br). Ejemplo N-95) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidrox¡-3-(3-
isopropoxipropn)-4,6-dioxo-1-piridin-2-ilrnetil-2,3,4,6-tetrahidiro-1 H-p¡rid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDC!3) d: 1.13 (6H, d, J = 6.13 Hz), 1.92-2.01 (2H, m), 3.52-3.60 (3H, ni), 3.75 (2H, br), 4.36 (2H, br), 4.66 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.81 (2H, br), 6.81-6.90 (2. OH, m), 7.35-7.43 (3H, m),
7.77- 7.84 (1H, m), 8.36 (1.0H, s), 8.66 (1H, d, J = 4.03 Hz), 10.38 (1 H, s), 11.87 (1 H, br). Ejemplo N-96) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5- idroxi-3-(2-metoxietil)-4,6-di oxo- -tiazol-4-ilmet i 1-2,3,4, 6-tetrah id ro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 3.39 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 4.53 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.03 Hz), 4.43 (2H, br), 4.65 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.90 (2H, br), 6.81-6.88 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 1.51 Hz), 10.32 (1H, t, J = 5.21 Hz), 11.68 (1H, br). Ejemplo N-97) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxietil)-1 -[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico R N-1H (CDCI3) d: 3.34 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 4.50 Hz), 3.75 (2H, br), 4.44 (2H, br), 4.62 (2H, d, J = 5.95 Hz), 4.89 (2H, br),
6.78- 6.85 (2H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.80 (1H, s), 10.25 (1H, t, J = 5.64 Hz). Ejemplo N-98)
2,4-Difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(2-metoxietil)-1 -(2-meíiltiazol-4-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 2.74 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 4.50 Hz), 3.76 (2H, t, J = 4.27 Hz), 4.27 (2H, br), 4.60 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.86 (2H, br), 6.76-6.85 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.29-7.37 (1H, m), 8.16 (1.0H, s), 10.26 (1H, t, J = 5.95 Hz), 11.65 (1H, br). Ejemplo N-99) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 1 -(3,5-dimeíilisoxazol-4-ilmetil)-5-hidroxi-3-(2-metoxietil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid [2.1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.63 (3H, br), 3.97 (3H, br), 4.62 (2H, d, J = 5.64 Hz), 4.75 (2H, br), 6.77-6.86 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 8.21 (1H, s), 10.22 (1H, t, J = 5.64 Hz), 11.57 (1H, br). Ejemplo N-100) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 1 -ciclopropilmetil-5-hidroxi-3-(3-isopropoxipro il)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid [2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 0.00 (2H, br), 0.58 (2H, br), 0.84-0.97 (1H, m), 1.10 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.86-1.94 (2H, m), 2.91 (2H, br), 3.47-3.57 (3H, m), 3.65 (2H, br), 4.64 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.77 (2H, br), 6.76-6.85 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 8.52 (1H, s), 10.38 (1H, t, J = 5.80 Hz), 11.70 (1H, br).
Ejemplo N-101) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-isopropoxipropil)-1-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1 H (CDCI3) d: 1.13 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.93-2.01 (2H, m), 3.4-3.59 (3H, m), 3.75 (2H, br), 4.49 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.86 (2H, br), 6.82-6.89 (2H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.85 (1H, s), 10.32 (1H, br). Ejemplo N-102) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-isopropoxipropil)-1-(2-metoxietil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1 H (CDC ) d: 1.13 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 3.25 (2H, br), 3.38 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 5.54 Hz), 3.56-3.60 (2H, m), 3.67 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 6.21 Hz), 4.82 (2H, br), 6.79-6.88 (2H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 8.51 (1H, s), 10.42 (1H, t, J = 6.04 Hz), 1.79 (1 H, br). Ejemplo N-103) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-isopropoxipropi l)-4,6-d ioxo- 1 -tiazol-4-ilmeti 1-2,3,4, 6-tetrah id ro-1 H-pirid[2,1-f][ ,2 ,4]triazin-7-carboxílico RMN-1 H (CDCI3) d: 1.12 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.91-2.00 (2H, m), 3.52-3.59 (3H, m), 3.74 (2H, br), 4.40 (2H, br), 4.64 (2H, d, J = 5.71 Hz), 4.82 (2H, br), 6.80-6.87 (2H, m), 7.31-7.41 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.34 (1H, t, J = 5.71 Hz), 11.84 (1H,
br). Ejemplo N-104) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 1 -(3,5-dimetilisoxazol-4-iImetil)-5-hidroxi-3-(3-isopropoxipropil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-p i rid [2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1 H (CDCi3) d: 1.09 (6H, d, J = 6.21 Hz), 1.87-1.95 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.49-3.57 (3H, m), 3.99 (2H, br), 4.65 (2H, d, J = 5.71 Hz), 4.65 (2H, br), 6.79-6.89 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 8.29 (1H, s), 10.29 (1H, t, J = 5.71 Hz), 11.77 (1H, br). Ejemplo N-105) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-isopropoxipropil)-1-(3-metoxipropil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro- H-pirid[2,1 -f][ ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1 H (CDCl3) d: 1.14 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.78 (2H, br), 1.88-1.97 (2H, m), 3.17 (2H, t, J = 6.71 Hz), 3.35 (3H, s), 3.46-3.58 (5H, m), 3.68 (2H, br), 4.66 (2H, d, J = 6.04 Hz), 4.71 (2H, br), 6.80-6.87 (2.4H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.46 (1H, s), 10.41 (1 H, t, J = 6.71 Hz), 11.75 (1 H, br). Ejemplo N-106) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-isopropoxipropil)-1-(5-metilisoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-p i rid [2, 1 -f][ ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN-1 H (CDCI3) d: 1.10 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.88-1.96 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.50-3.56 (3H, m), 3.71 (2H, br), 4.25 (2H, br), 4.66 (2H, d, J = 6.21 Hz), 4.66 (2H, br), 6.79-6.89 (2H, m),
7.35-7.43 (1H, m), 8.48 (1H, s), 10.37 (1H, t, J = 6.21 Hz), 11.85 (1H, br). Ejemplo N-107) 2,4-DifIuorobenciIamida de ácido 5-hidroxi-3-isopropiI-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil- 2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][ ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 1.30 (6H, d, J = 6.71 Hz), 4.27 (2H, br), 4.60 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.76 (2H, s), 4.90 (1H, q, J = 6.71 Hz), 6.75-6.84 (2H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.54, 6.86 Hz), 8.22 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 4.12 Hz), 10.31 (1H, t, J = 6.71 Hz), 11.89 (1H, br). Ejemplo N-108) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 5- idroxi-3-isopropil-1 -[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 1.32 (6H, d, J = 6.71 Hz), 4.35 (2H, br), 4.62 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.78 (2H, br), 4.92 (1H, q, J = 6.79 Hz), 6.76-6.85 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.82 (1H, s), 10.27 (1H, t, J = 6.79 Hz). Ejemplo N-109) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 1 -furan-3-ilmetil-5-hidroxi-3-(3-isopropoxipropil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 1.09 (6H, d, J = 6.10 Hz), 1.83-1.91 (2H, m), 3.48-3.55 (3H, m), 3.62 (2H, br), 4.06 (2.5H, s), 4.62 (2H, d, J =
5.80 Hz), 4.62 (2H, br), 6.45 (1H, s), 6.76-6.84 (2H, m), 7.31-7.39 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.68 Hz), 8.38 (1H, s), 10.33 (1H, t, J = 5.80 Hz), 11.75 (2H, br). Ejemplo N- 10) 2 ,4-DifluorobenciIamida de ácido 1 -furan-3-ilmetil-5- idroxi-3-(3-isopropoxipropiI)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico R N-1 H (CDCI3) d: 1.85-1.94 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.64 Hz), 3.61 (2H, br), 4.05 (2H, br), 4.62 (2H, d, J = 5.80 Hz), 4.62 (2H, br), 6.45 (1H, d, J = 1.07 Hz), 6.76-6.85 (2H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.48 (1H, t, J = 1.68 Hz), 8.37 (1H, s), 10.31 (1H, t, J = 5.80 Hz), 11.70 (1H, br). Ejemplo N-111 ) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 3-(2-etoxietil)-5-hidroxi-1 -(5-metilisoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-fj[1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1 H (CDC ) 6: 1.15 (3. OH, t, J = 7.02 Hz), 2.46 (3H, s), 3.48 (2.4H, q, J = 7.02 Hz), 3.65 (2H, t, J = 4.12 Hz), 3.75 (2H, br), 4.23 (2H, br), 4.63 (2H, d, J = 5.95 Hz), 4.74 (2H, br), 6.09 (1H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 8.40 (1H, s), 10.31 (1H, t, J = 5.95 Hz), 11.66 (1H, br). Ejemplo N-1 2) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-3-isopropil-1 -(5-metirisoxazol-3-ilmetil)-4>6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico
R N-1H (CDCI3) d: 1.33 (6H, d, J = 7.22 Hz), 2.52 (3H, s), 4.22 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.67 (2H, br), 4.91 (1H, q, J = 7.22 Hz), 6.15 (1H, s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.48 (1H, s), 10.38 (1H, t, J = 5.54 Hz), 11.89 (1H, br). Ejemplo N-1 3) 2,4-DifIuorobencilamida de ácido 1 -furan-3-ilmetil-hidroxi-4,6-dioxo-3-[(S)-1 - (tetrahidrofuran-2-il)metil]-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]iriazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 1.93-2.03 (3H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 3.19 (1H, br), 3.76-3.84 (1H, m), 3.87-3.94 (1H, m), 4.02-4.17 (4H, m), 4.66 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.66 (1H, br), 4.89 (1H, br), 6.49 (1H, s), 6.80-6.89 (2H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, s), 8.38 (1H, s), 10.35 (1H, br), 11.67 (1H, br). Ejemplo N-114) 2 ,4-Difluorobencilamida de ácido 5- idroxi-1 -(5-metilisoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-3-tiofen-2-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxilico RMN-1H (CDCI3) d: 2.47 (3H, s), 4.12 (2H, br), 4.65 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.65 (2H, br), 4.96 (2H, br), 6.01 (1H, s), 6.79-6.88 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 5.20, 3.36 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.85 Hz), 7.21-7.41 (2H, m), 8.41 (1H, s), 10.31 (1H, br), 11.56 (1H, br). Ejemplo N-1 5) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 3-furan-2-ilmetil-5-hidroxi-1 -(5-metilisoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-
pirid[2, 1 -f][ ,2,4]tnazin-7-carboxílico R ÍM-1H (CDCI3) d: 2.48 (3H, s), 4.17 (2H, br), 4.67 (2H, d, J = 6.21 Hz), 4.73 (2H, br), 4.81 (2H, br), 6.07 (1. H , s), 6.40 (1H, dd, J = 3.36, 1.85 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.36 Hz), 6.81-6.90 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 8.44 (1H, s), 10.32 (1H, br), 11.58 (1H, br). Ejemplo N-116) 2,4-Difluorobencilamida de ácido 1-furan-3-ilmetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-3-[(R)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metil]-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]iriazin-7-carboxiiico RMN-1H (CDCI3) d: 1.93-2.03 (3H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 3.19 (1H, br), 3.76-3.84 (1H, m), 3.87-3.94 (1H, m), 4.02-4.17 (4H, m), 4.66 (2H, d, J = 5.54 Hz), 4.66 (1H, br), 4.89 (1H, br), 6.49 (1H, s), 6.80-6.89 (2H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, s), 8.38 (1H, s), 10.35 (1H, br), 11.67 (1H, br). Ejemplo N-117) 2 ,4-Difluorobencilamida de ácido 1 -furan-2-ilmetil-5-hidroxi-3-(3-isopropoxipropil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirid[2,1-f][ ,2,4]triazin-7-carboxi!ico RMN-1H (CDC!3) d: 1.12 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.90-1.98 (2H, m), 3.51-3.59 (3H, m), 3.70 (2H, br), 4.24 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.71 Hz), 4.70 (2H, br), 6.32 (1H; d, J = 3.19 Hz), 6.37-6.39 (1H, m), 6.79-6.88 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.68 Hz), 8.30 (1H, s), 10.35 (1H, br), 11.80 (2H, br). Ejemplo N-118)
2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-metoxi-propil)-4,6-dioxo-1 -tiofen-2-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico R N (D SO-de) d: 1.85 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.54 (2H, í, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, d), 4.47 (2H, s), 4.98 (2H, br s), 6.98-7.59 (6H, m), 7.81 (1H, s), 10.17 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.86 (1H, s). Ejemplo N-119) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-(3-propoxi-propil)-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxílico RMN (D SO-de) d: 3.29 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.82 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.87 (3H, s), 3.29 (2H, t, J = 10 Hz), 3.42 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.51-3.55 (2H, m), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.80 (2H, s), 7.08 (01H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.27 (1H, s), 10.37 (1H, s). Ejemplo N-120) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il-metil)-5-hidroxi-1-metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirid[2, 1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 2.69 (3H, s), 3.16 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.54 (6H, m), 4.76 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.10 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.39 (1H, m), 8.22 (1H, s), 10.35 (1H, s). Ejemplo N-121) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -meíil-4,6-dioxo-3-
(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pi rid [2 , 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 1.61 (1H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.42-3.51 (6H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.84 (2H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.25 (1H, s), 10.38 (1H, s). Ejemplo N-122) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-furan-3-ilmetil-5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-1 - tiofen-2-¡lmetil-2,3,4,6-tetrah¡dro-1 H-pirid[2,1-f][ ,2,4]triazin-7-carboxílico R N (DMSO-de) d: 2.72 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.80 (1H, s), 6.54 (1H, s), 7.06 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.40 (1.0H, dd, J = 15.4, 8.6 Hz), 7.67 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.24 (1H, s), 10.30 (1H, t, J = 6.0 Hz). Ejemplo N-123) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetil)-5-hidroxi-1 - metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-íetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 2.82 (3H, s), 3.01 (1H, dd, J = 16.2, 6.6 Hz), 3.56-3.85 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.78-5.12 (4H, m), 6.77-6.86 (2H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 15.3, 8.6 Hz), 8.21 (1H, s), 10.39 (1H, s), 11.59 (1H, br s). Ejemplo N-124) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-
(3-fenoxi-propil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (D SO-de) d: 2.06 (2H, dd, J = 10.6, 4.0 Hz), 2.88 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.84 (2H, s), 6.90-7.30 (m, 8H), 8.26 (1H, s), 10.36 (1H, s). Ejemplo N-125) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-2,3,4,6-tetrahidro-1 H- irid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 1.24 (2H, m), 1.58 (1H, d, J = 12.4 Hz), 1.91 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.36 (4H, m), 3.85 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.83 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 9.5, 7.1 Hz), 7.19-7.27 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 15.4, 8.6 Hz), 8.29 (1H, s), 10.35 (1H, t, J = 5.5 Hz). Ejemplo N- 26) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-(2-propoxi-eiil)-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 0.84 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.48 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.60 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.83 (2H, s), 7.09 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.28 (1H, s), 10.34 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.73 (1H, br s). Ejemplo N-127) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-3-
(2-fenoxi-etil)-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (D SO-de) d: 2.87 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.95 (2H, s), 7.18 (8H, m), 8.31 (1H, s), 10.32 (1H, t, J = 6.0 Hz). Ejemplo N-128) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(3-etoxi-propil)-5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-íetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 1.08 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.87 (3H, s), 3.42 (4H, m), 3.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.82 (2H, s), 7.06 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.40 (1H, m), 8.30 (1H, s), 10.33 (1H, t, J = 6.0 Hz). Ejemplo N-129) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(2-dimetilamino-etil)-5-hidroxi-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 2.10 (6H, s), 2.82 (3H, s), 3.59 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.85 (2H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.31 (1H, s), 10.32 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.81 (1 H, br s). Ejemplo N-130) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-metoxi-propil)-4,6-dioxo-1 - pirid i ?-2-il metí 1-2,3,4, 6-íetrah id ro-1 H-pirid[2, -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico
RMN (DMSO-d6) d: 1.81-1.90 (2H, m), 3.24 (3.6H, s), 3.39 (2H, t, J = 7.13 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.13 Hz), 4.35 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.93 (2H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.19-7.36 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.81 (2H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 0.8 Hz), 10.18 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.80 (1H, br s). Ejemplo N-131) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5- idroxi-3-(3-metoxi-propil)-4,6-dioxo-1-prop-2-inil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-de) d: 1.85 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.53 (1H, s), 4.12 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.93 (2H, s), 7.07 (1H, m), 7.20-7.28 (1 H, m), 7.40 (1H, dd, J = 15.36, 8.64 Hz), 8.34 (1H, s), 10.28 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.79 (1 H, br s). Ejemplo N-132) 2 ,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(2-etoxi-etil)-5-hidroxi-4,6-dioxo-1 - piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, -f][1,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.39-3.70 (6H, m), 4.36 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.97 (2H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.19-7.36 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.77 (1H, s), 7.81 (1H, t, J = 8.0, 2.2 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 0.8 Hz), 10.16 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.73 (1H, s). Ejemplo N-133)
2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-(3-etoxi-propil)-5-hidroxi-4,6-dioxo-1 - pirid¡n-2-iImeíil-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (D SO-d6) d: 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.80-1.89 (2H, m), 3.39-3.45 (4H, m), 3.56 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, s, ), 4.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.93 (1H, s), 7.06 (1H, dt, J = 11.6, 4.3 Hz), 7.27 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (2H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 4.0 Hz), 10.17 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.81 (1H, s). Ejemplo N-134) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -ciclopropilmetil-5-hidroxi-3-(3-metoxi-propii)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -fj[1 ,2,4]triazin-7-carboxílico R N (DMSO-ds) d: 0.00 (2H, m), 0.37 (2H, s), 0.88 (1.H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.49 (2H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.89 (2H, s), 7.06 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.39 (1H, m), 8.30 (1H, s), 10.30 (1H, t, J = 5.9 Hz). Ejemplo N-135) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(2-metoxi-etil)-3-(3-metoxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]íriazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 1.76-1.85 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.33 (6H, m), 3.49 (2H, dd, J = 12.2, 5.0 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.84 (2H, s), 7.02-7.09 (1H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 15.3, 8.6 Hz), 8.20 (1H, s), 10.34 (1H, s).
Ejemplo N-136) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidrox¡- ,3-bis-(3-metoxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2 , 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 1.66 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 3.0 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.35-3.62 (6H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.87 (2H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 8.19 (1H, s), 10.33 (1H, t, J = 5.5 Hz). Ejemplo N-137) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-((S)-2-metoxi-1 -meíil-e.il)-1 -metil-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxílico R N (DMSO-d6) d: 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.78 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.33-3.43 (3H, m), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.81 (2H, m), 7.05 (1H, td, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 13.7, 5.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 15.3, 8.5 Hz), 8.23 (1H, s), 10.38 (1H, s), 11.82 (1 H, s). Ejemplo N-138) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-metoxi-propil)-4,6-dioxo-1 -ti azol-4-ilmeti 1-2,3,4, 6-tet ra h id ro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 1.88 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.56 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.42 (s, 2H), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.96 (2H, s), 7.07 (1H, m), 7.19-7.27 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 15.3, 8.6 Hz), 7.68 (1H, s), 7.69 (1H, s), 9.10 (1H, d, J =
1.7 Hz), 10.17 (1H, i, J = 6.0 Hz), 11.84 (1H, s). Ejemplo N-139) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5- idroxi-3-((S)-2-metoxi-1 -metil-etil)-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H- irid[2, 1 -f][1 ,2 ,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 1.20 (3H, br s), 3.25 (3H, s), 3.32 (2H, m), 3.44 (1H, m), 4.31 (1H, br s), 4.45 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.79 (1H, m), 4.95 (2H, s), 7.04-7.09 (1H, m), 7.19-7.34 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, s), 7.80 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 4.0 Hz), 10.14 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.88 (1H, s). Ejemplo N-140) 2 ,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-((S)-2-metoxi-1 -metil-etil)-1 - (5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4,6-dioxo-2, 3,4,6-tetrahidro-1H-pirid[2,1-f][1,2,4]tnazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 1.18 (3H, br s), 2.38 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.42-3.54 (3H, m), 4.30 (2H, br s), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.82 (2H, m), 6.41 (1H, s), 7.04-7.09 (1H, m), 7.24 (1H, dt, J = 13.7, 5.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 15.4, 8.7 Hz), 8.00 (1H, s), 10.19 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.84 (1H, s). Ejemplo N-141 ) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-metoxi-propil)-4,6-dioxo-1 -tiofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (D SO-d6) d: 1.84 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.40 (2H, t, J =
6.1 Hz), 3.55 (2H, í, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.84 (2H, br s), 7.04-7.39 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J = 4.9, 2.9 Hz), 7.79 (1H, s), 10.19 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.85 (1H, s). Ejemplo N-142) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-(3-isopropoxi-propiI)-4,6-dioxo-1 - .iofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-de) d: 1.46 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.76-1.84 (2H, m), 3.49 (4H, m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.83 (2H, m), 7.03-7.39 (6H, m), 7.56 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.80 (1H, s), 10.19 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.90 (1H, s). Ejemplo N-143) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-3-((S)-2-metoxi-1 -meíiI-eíil)-4,6-dioxo-1 -tiofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (D SO-de) d: 1.19 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.37-362 (3H, m), 4.21 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.74-4.90 (2H, m), 7.02-7.35 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.68 (1H, s), 10.16 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.92 (1H, s). Ejemplo N-144) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5- idroxi-4,6-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-2,3,4,6-íetrahidro-1 H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-de) d: 1.26 (2H, m), 1.61 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.95
(1H, m), 3.23 (4H, m), 3.85 (2H, d, J = 9.7 Hz), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.96 (2H, br s), 7.07 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (3, m), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 3.9 Hz), 10.18 (1H, t , J = 6.0 Hz), 1.80 (1H, s). Ejemplo N-145) 2,4-DifIuoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-3-[3-(2-oxo-1-iI)-propil]-1-tiofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirid [2 , 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 1.76-1.98 (4H, m), 2.22 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.22-3.44 (6H, m), 4.28 (2H; s), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.95 (2H, br s), 7.02-7.38 (5H, m), 7.56 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.76 (1H, s), 10.16 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.82 (1H, s). Ejemplo N-146) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -etil-5- idroxi-3-((S)-2-metoxi-1 - metil-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico R N (DMSO-d6) d: 1.06 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.05 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.43-3.56 (3H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.75 (1H, m), 4.84 (2H, s), 7.08 (1H, td, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 15.4, 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 13.6 Hz), 10.31 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.85 (1H, s). Ejemplo N-147) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-[1 ,4]dioxan-2-ilmetil-1 -etil-5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-
f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 3.10-3.78 (3H, m), 3.07-3.75 (11H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.84 (2H, s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 15.4, 8.6 Hz), 8.20 (1H, s), 10.35 (1H, t, J = 6.0 Hz). Ejemplo N-148) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1 -(2-metoxi-etil)-4,6-dioxo-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-de) d: 1.15-1.29 (2H, m), 1.57 (2H, d, J = 12.4 Hz),
I.91 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.25 (8H, m), 3.84 (2H, d, J = 11.3 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.90 (2H, br s), 7.06 (1H, dt, J =
II.6, 4.2 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 15.4, 8.6 Hz), 8.26 (1H, s), 10.28 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.73 (1H, s). Ejemplo N-149) 2 ,4-Difluoro-bencilamida de ácido 3-[ 1 ,4]dioxan-2-ilmetil-5-hidroxi-1 - (2-metoxi-etiI)-4,6-dioxo-2,3,4,6-teírahidro-1 H-pirid[2,1-f][1,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 3.20 (3H, s), 3.40-3.79 (13H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.89 (2H, m), 8.03-7.44 (3H, m), 8.25 (1H, s), 10.28 (1H, i, J = 6.0 Hz), 11.58 (1H, s). Ejemplo N-150) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-3-(3-propoxi-propil)-1 -tiofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico
RMN (DMSO-d6) d: 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (2H, id, J = 14.0, 7.2 Hz), 1.82 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.55 (2H, s), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.68-5.00 (2H, br s), 7.02-7.39 (5H, m), 7.56 (1H, dd, J = 4.9, 2.9 Hz), 7.79 (1H, s), 10.18 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.87 (1H, s). Ejemplo N-151) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-3-(2-propoxi-etil)-1 -tiofen-3-ilmetil-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-de) d: 0.84 (3H, s), 1.48 (2H, s), 3.64 (4H, m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, s), 7.25-7.37 (5H, m), 7.56 (1H, s), 7.76 (1H, s), 10.17 (1 H, s), 11.79 (1 H, s). Ejemplo Q-16) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -acetil-5-hidroxi-3-(2-isopropoxi-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetra idro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN-1 H (CDCl3) d: 1.18 (6. OH, d, J = 6.21 Hz), 2.23 (3.0H, s), 3.59-3.67 (4.0H, m), 3.96 (1.0H, br s), 4.67 (2.0H, d, J = 5.71 Hz), 4.95-5.11 (2.0H, m), 6.80-6.88 (2.0H, m), 7.35-7.45 (1.0H, m), 8.47 (1.0H, s), 10.21 (1.0H, t, J = 7.00 Hz). Ejemplo Q-17) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -acetil-5-hidroxi-3-(3-isopropoxipropil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico R N-1H (CDCI3) d: 1.12 (6H, d, J = 6.21 Hz), 1.88-1.96 (2H, m),
2.15 (3H, s), 3.49-3.59 (3H, m), 3.58 (1H, br), 4.67 (2H, d, J = 5.87 Hz), 4.93 (1H, br), 5.63 (1H, br), 6.81-6.89 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, br), 8.51 (1H, s), 10.22 (1H, t, J = 5.87 Hz), 11.62 (1H, br). Ejemplo Q-18) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -acetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-3-[(R)-1-(.etrahidrofuran-2-il)metil]-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1-fj[1 ,2,4]triazin-7-carboxilico RMN (DMSO-d6) d: 1.47-1.59 (1H, m), 1.79-1.99 (3H, m), 2.51 (3H, s), 3.40-3.49 (1H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 4.06 (1H, br), 4.55 (2H, d, J = 5.64 Hz), 5.37 (1H, br), 5.63 (1H, br), 7.07 (1H, t, J = 8.54 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 16.40, 6.02 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 15.56, 8.54 Hz), 8.32 (1H, s), 10.20 (1H, t, J = 5.72 Hz), 11.38 (1 H, br). Ejemplo Q-19) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -acetil-5-hidroxi-3-((S)-2-metoxi-1 -metil-etil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H- irid[2, 1-f][1 ,2,4]triazin-7-carboxilico R N (DMSO-de) d: 1.16 (3H, br s), 2.27 (3H, br s), 3.24 (3H, s), 3.38 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.67 (1H, br s), 5.12 (1H, br s), 5.68 (1H, br s), 7.03-7.44 (3H, m), 8.28 (1H, s), 10.28 (1H, s). Ejemplo Q-20) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -acetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-3-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2, 1 -
f][1,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 1.21 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.89 (1H, m), 2.25 (3H, br s), 3.21 (4H, m), 3.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.88 Hz), 5.31-5.65 (2H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 15.3, 8.6 Hz), 8.38 (1H, s), 10.22 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.44 (1H, s). Ejemplo Q-21 ) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -acetil-3-[1 ,4Jdioxan-2-ilmetil-5- idroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2,1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 2.30 (3H, s), 3.19-3.77 (9H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.31-5.44 (2H, m), 7.04-7.45 (3H, m), 8.25 (1H, s), 10.27 (1 H, s). Ejemplo Q-22) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -aceíil-5-hidroxi-3-(3-metoxi-propil)-4,6-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 H-pirid[2 , 1 -f][1 ,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 1.79 (2H, m), 2.24 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.52 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.24-5.61 (2H, m), 7.06 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.41 (1H, m), 8.37 (1H, s), 10.26 (1H, s). Ejemplo Q-23) 2,4-Difluoro-bencilamida de ácido 1 -acetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-3-[(S)-1 - (íetrahidrofuran-2-il)metil]-2,3,4,6-tetrahidro-1 H- irid[2, 1-f][1,2,4]triazin-7-carboxílico RMN (DMSO-de) d: 1.47-1.59 (1H, m), 1.79-1.99 (3H, m), 2.51
(3H, s), 3.40-3.49 (1H, m), 3.64-373 (2H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 4.06 (1H, br), 4.55 (2H, d, J = 5.64 Hz), 5.37 (1H, br), 5.63 (1H, br), 7.07 (1H, t, J = 8.54 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 16.40, 6.02 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 15.56, 8.54 Hz), 8.32 (1H, s), 10.20 (1H, t, J = 5.72 Hz), 11.38 (1H, br). La presente invención proporciona además el siguiente compuesto. Fórmula química 153
En el Compuesto (1-6) R4 y R22 se seleccionan de los siguientes sustituyentes, y la presente invención proporciona todos los compuesto que están formados a partir de aquellas combinaciones. R4: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 1 -adamantilmetilo, 2-adamantilmetilo, dodecahedranometilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, propoxietito, propoxipropilo, propoxibutilo, fenilo, picolilo, piperonilmetilo, bencilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, morfolinoetilo, fenoxietilo, fenoxipropilo, cubanometilo,
tiofenometilo, furanometilo, tetrahidrofuranometilo, dioxanometilo, tetrahidropiranometilo, piridilo, tiazo!metilo, oxazolmetilo, 1 ,2,4-oxadiazolmetilo, 1 ,3,4-oxadiazolmetilo,
R22: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -adamantilnmetilo, 2-adamantilmetilo, dodeca edranometilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, fenilo, picolilo, piperonilmetilo, bencilo, dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, morfolinoetilo, fenoxietilo, fenoxipropilo, cubanometilo, tiofenometilo, furanometilo, tetrahidrofuranometilo, dioxanometilo, tefrahidropiranometilo, piridilo, acetilo, metoxiacetito, benzoilo, cianometilo, 2,2,2-trifluorometilo, f riazolmetilo, tet razolmetilo, t iazolmet ilo, oxazolmetilo, 1,2,4-oxadiazolmetilo, 1 ,3,4-oxadiazolmetilo, neopentilo, carboranometilo, fluorometilo, dimef ilurea, metansulfonilo, bencensulfonilo, tiofensulfonilo, acetamidoetilo, alilo, propargilo, isoxazolmetilo, dimetiltiourea, crotilo, metoximet ilo, 8-coronaétermetilo, imidazolmetilo, metilpirrolmetilo. Ejemplo Experimental 1 La actividad inhibidora de integrasa VIH se investigó con base en el siguiente método de ensayo. (1) Preparación de solución de ADN Por el mismo método que aquel descrito en el Ejemplo
Experimental 1 de la WO 2004/024693, se prepararon una solución de sustrato de ADN (2 pmol/µ?) y una solución de ADN diana (5 pmol/µ?). Después de que cada solución de ADN diana se llevó a ebullición una vez, la temperatura fue disminuida lentamente a cadenas complementarias templadas, la cual se utilizó. Cada secuencia de un ADN sustrato y un ADN diana es como se describe en el mismo Ejemplo Experimental. (2) Medición de la velocidad de inhibición (valor de IC50) Se disolvió estreptavidina (fabricada por Vector Laboratories) en una solución amortiguadora de carbonato 0.1 M (composición: Na2C03 90 mM , NaHCC3 10 mM) a una concentración de 40 Mg/ml. Cada 50 µ? de esta solución se agregó a una cavidad de una inmunoplaca (fabricada por NUNC), y ésta se dejó reposar a 4°C durante la noche hasta absorber. Luego, cada cavidad se lavó con un amortiguador de fosfato (composición: NaCI 13.7 mM, KCl 0.27 mM, Na2HP04 0.43 mM, KH2P04 0.14 mM) dos veces, y 300 µ? de un amortiguador de fosfato que contiene 1 % de leche desnatada se agregó para bloquearlo durante 30 minutos. Además, cada cavidad se lavó con un amortiguador de fosfato dos veces, 50 mi de una solución de ADN sustrato (2 pmol/µ?) se agregó hasta absorber a temperatura ambiente durante 30 minutos mientras que se agitaba, y ésta se lavó con un amortiguador de fosfato dos veces, y, luego se destiló con agua una vez. Luego, a cada cavidad preparada como se describe
anteriormente se agregaron 12 µ? de un amortiguador (composición: MOPS 150 mM (pH 7.2), MnCI2 75 mM, 2-mercaptoetanol 50 mM, 25% de glicerol, 500 µ?/ml de una fracción V) de albúmina de suero bovino, y 51 µ? de una solución de reacción preparada a partir de 39 mi de agua destilada. Luego, se agregó 9 µ? de una solución de integrasa (30 pmol), y la mezcla se mezcló bien. A una cavidad se agregó como un control negativo (NC) 9 µ? de una solución diluyente (composición: MOPS 20 mM (pH 7.2), glutamato de potasio 400 mM, EDTA 1 mM, 0.1% de NP-40, 20% de glicerol, DTT 1 mM, urea 4 M), y ésta se mezcló bien utilizando un mezclador de placa. Después que se incubó la placa a 30°C durante 60 minutos, se descargó la solución de reacción, seguido por lavado con 250 µ? de un amortiguador de lavado (composición: MOPS 150 mM (pH 7.2), 2-mercaptoetanol 50 mM, 25% de glicerol, 500 µg/ml de fracción V) de albúmina de suero bovino tres veces. Luego, a cada cavidad se agregaron 12 µ? de un amortiguador (composición: 150 MOPS 150 mM (pH 7.2), MgCI2 75 mM, 2-mercaptoetanol 50 mM, 25% de glicerol, 500 µg/ml de una fracción V) de albúmina de suero bovino, y 53 µ? de una solución de reacción preparada a partir de 41 µ? de agua destilada. Además, se agregaron 6 µ? de una solución de un compuesto de prueba en DMSO a cada cavidad, y 6 µ? de DMS
se agregaron a cada cavidad como un control positivo (PC), seguido al mezclar bien utilizando un mezclador de placa. Después que la placa se incubó a 30°C durante 30 minutos, se agregó 1 µ? de un ADN diana (5 pmol/µ?), y ésta se mezcló bien utilizando un mezclador de placa. Después que se incubó cada placa a 30°C durante 10 minutos, la solución de reacción se descargó, seguido por lavado con un amortiguador de fosfato dos veces. Luego, un anticuerpo anti-digoxigenina marcado con fosfatasa alcalina (fragmento Fab de oveja: fabricado por Boehringer) se diluyó 2000 veces con una solución que diluye el anticuerpo, se agregaron 100 µ? del diluyente para unir a 30°C durante 1 hora, y éste se lavó sucesivamente con un amortiguador de fosfato que contiene 0.05% de Tween 20 dos veces, y un amortiguador de fosfato una vez. Luego, se agregaron 150 µ? de un amortiguador colorante de fosfatasa alcalina (composición: fosfato de paranitrofenilo 10 m M (fabricado por Vector Laboratories), MgCI2 5 mM, NaCl 100 mM, Tris-HCI 100 mM (pH 9.5)) para hacerse reaccionar a 30°C durante 2 horas, se agregaron 50 µ? de una solución de NaOH 1N hasta interrumpir la reacción, se midió una absorbancia (OD405 nm) de cada cavidad, y se obtuvo una velocidad de inhibición (IC50) de acuerdo con la siguiente ecuación de cálculo. Velocidad de inhibición (%) = 100[1-{(C abs.- NC abs.) / (PC ab.- NC abs.)}]
C abs.; absorbancia de cavidad del compuesto NC abs.: absorbancia de NC PC abs.: absorbancia de PC El compuesto presente muestra la actividad inhibidora fuerte de integrasa contra VIH. [Tabla 1]
Ejemplo de Formulación El término "ingrediente activo" significa el compuesto presente, un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo. (Ejemplo de Formulación 1) Se preparó una cápsula de gelatina dura utilizando los siguientes ingredientes: dosis (mg/cápsula) Ingrediente activo 250 Almidón (seco) 200 Esfearato de magnesio 10 Total 460 mg
(Ejemplo de Formulación 2) Se preparó una tableta utilizando los siguientes ingredientes: dosis (mg/tableta) Ingrediente activo 250 Celulosa (microcnstalina)400 Dióxido de silicio (ahumado) 10 Ácido esteárico 5 Total 665 mg Los ingredientes se mezclaron, y comprimieron para obtener tabletas, cada una pesando 665 mg.
Claims (1)
- EIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula: (caracterizado porque, R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariio-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquiio inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02, NRa (Ra es hidrógeno o alquilo inferior), -N= y =N-)); la línea quebrada representa la presencia o ausencia de un enlace; uno de B1 y B2 es CR20R21 y otro es NR22, donde la línea quebrada representa la ausencia de un enlace; cuando B2 es NR22, R4 y R22 tomados juntos pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido; cuando B2 es CHR21, R4 y R21 tomados juntos pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido; o B y B2 son cada uno independientemente C, CR23 o ??, donde B1 y B2 tomados juntos pueden formar un eterociclo opcionalmente sustituido; R20, R21, R22 y R23 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiio-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heferociclooxi opcionalmente sustituido, un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02, NR5 (R5 es independientemente seleccionado del mismo grupo de sustitución como R4), -N= y =N-), hidroxi, amino opcionalmente sustituido, atquilcarbonito inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, tiourea sustituida o sulfonilo sustituido), una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula: (caracterizado porque, el anillo G es heterociclo opcionalmente sustituido, R1 es hidrógeno o alquilo inferior, X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido, R14 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02, NR5 (R5 es independientemente seleccionado del mismo grupo de sustitución como R4), -N= y =N-), hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, tiourea sustituida o sulfonilo sustituido), de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 3. compuesto de la fórmula (caracterizado porque, R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heferocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02, NRa (Ra es seleccionado de hidrógeno o alquilo inferior), - = y =N-)); uno de B1 y B2 es CR20R21 y otro es NR22; R20, R2 y R22 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclo-aiquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmeníe sustituido, heterociclo-alquilcarbonilo opcionalmeníe sustituido, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarboniOo opcionalmente sustituido, tiourea sustituida o sulfonilo sustituido), de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvafo del mismo. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque B1 es CR20R21 y B2 es NR22 (R20, R21 y R22 son los mismos que se definieron de conformidad con la reivindicación 3). 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, sal farmacéuticamente aceptable, o solvafo del mismo, caracterizado porque B1 es NR22 y B2 es CR20R21 (R20, R21 y R22 son los mismos que se definieron de conformidad con la reivindicación 3). 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, sal farmacéuticamente aceptable, o solvafo del mismo, caracterizado porque B1 es NR22 (R22 es el mismo que se definió de conformidad con la reivindicación 3) y B2 es CH2- 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque B es NR22 (R22 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior, cicloalquilo opciona!mente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmenfe sustituido, arito opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmenfe sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo opcionalmenfe sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, fiourea sustituida o sulfonilo sustituido), y B2 es CH2. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque R4 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmenfe sustituido, arilo opcionalmenfe sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmenfe sustituido, heterociclo opcionalmenfe sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmenfe sustituido. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque B1 es NR22 (R22 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmenfe sustituido, arilo opcionalmenfe sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmenfe sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmenfe sustituido, arilcarbonilo opcionalmenfe sustituido, fiourea sustituida o sulfonilo sustituido), B2 es CH2 y R4 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquiio inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque B1 es NR22 (R22 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido (sustituyente: amino, alquilamino inferior, alcoxi inferior, ariloxi, ciano, halógeno, carbamoilo opcionalmente sustituido, acilamino-alquinilo inferior, hidroxi), cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, heterociclo aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido (sustituyente: alcoxi inferior), benzoilo opcionalmente sustituido (sustituyente: alcoxi inferior), sulfonilo sustituido (sustituyente: alquilo inferior, arilo, heterociclo)), B2 es CH2 y R4 es alquilo inferior opcionalmente sustituido (sustituyente: amino, alquilamino inferior, alcoxi inferior, ariloxi), cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, heterociclo aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido). 11. Un compuesto de la fórmula: (caracterizado porque, R es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido, el anillo C es heterociclo opcionalmente sustituido o carbociclo opcionalmente sustituido; B1 y B2 son independientemente C, CR23 o N; R es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, tiourea sustituida o sulfonilo sustituido), la línea quebrada representa la presencia o ausencia de un enlace; R4 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heferociclo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con un residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de CO, O, S, SO, S02, NRa (Ra es seleccionado de hidrógeno o alquilo inferior), -N= y =N-)); de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. compuesto de la fórmula (142) (caracterizado porque, R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo eteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido, el anillo H es heterociclo opcionalmente sustituido, R24 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heferociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, tiourea sustituida o sulfonilo sustituido), de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque R1 es hidrógeno o alquilo inferior. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque X es alquileno inferior; R2 es fenilo o fenilo sustituido con al menos halógeno. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es alquileno inferior; R2 es fenilo o fenilo sustituido con 1 a 2 halógeno; R3 es hidrógeno. 17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo. 18. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque es un agente anti-VIH. ESUHE Se describe un compuesto novedoso que tiene una actividad anti-viral, en particular una actividad inhibidora en VIH integrasa. También se describe un agente farmacéutico, en particular anti-VIH, que comprende el compuesto. El compuesto es representado por la fórmula (I): (I) en la que R1 representa un hidrógeno o alquilo inferior; X representa un alquileno inferior o similar; R2 representa un arilo que puede ser sustituido; R3 representa un hidrógeno, un halógeno, un hidroxi, o similar; R4 representa un hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede ser sustituido o similar; la línea punteada representa la presencia o ausencia de un enlace; uno de B y B2 representa CR20R21 y el otro representa NR22 en el que la línea punteada está presente, o B1 y B2 independientemente representan C, CR23 o N en donde la porción B y la porción B2 pueden juntas formar un anillo heterocíclico que puede ser sustituido; y R20, R21, R22 y R23 independientemente representan un hidrógeno, un alquilo inferior que puede ser sustituido, un cicloalquilo que puede ser sustituido, un cicloalquilo (inferior) alquilo que puede ser sustituido o similar.
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